Rozpoznawanie i postępowanie w astmie w 2012 roku

Transkrypt

ARTYKUŁ REDAKCYJNY
Ryszarda Chazan
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych Pneumonologii i Alergologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik: prof. dr hab. n. med. R. Chazan
Rozpoznawanie i postępowanie w astmie w 2012 roku
Clinical diagnosis and management of asthma in 2012
Praca nie była finasowana
Pneumonol. Alergol. Pol. 2012; 80, 5: 375–382
Na astmę choruje około 8,6% dzieci i 5,4%
osób dorosłych. Duża zmienność objawów choroby często opóźnia rozpoznanie, ale z drugiej strony coraz większa wiedza lekarzy na temat choroby jest przyczyną „pozornego wzrostu” zachorowań na astmę w ostatnich latach, który wynika
z częstszego rozpoznawania choroby.
Raport The European Community Respiratory
Health Survey (ECRHS) opublikowany w 2004 roku
wskazywał, że w ciągu dekady częstość objawów
astmy pozostawała stabilna, a mimo to liczba rozpoznań zwiększała się [1]. Fakt ten potwierdzają
dane opublikowane w bieżącym roku, które pokazują, że rozpoznawalność astmy u dzieci rośnie,
a u osób dorosłych osiągnęła plateau [2].
Jak wynika z danych raportu National Asthma
Education and Prevention Program (NAEPP) [3], spośród dzieci, które miały objawy przed 3. rokiem
życia, większość była bez objawów po 6. roku życia.
Tym niemniej dzieci, u których stwierdzono
w 6. roku życia upośledzenie czynności płuc, prezentowały objawy astmy już przed 3. rokiem życia.
U dzieci poniżej 5. roku życia wyróżnia się
trzy rodzaje świszczącego oddechu [4]: świsty
wczesne przemijające, świsty wczesne utrzymujące się i świsty późne.
Wczesne świsty przemijające, z których dziecko często wyrasta w ciągu 3 lat, są często związane z wcześniactwem i paleniem tytoniu przez rodziców. Wczesne świsty nawracające utrzymujące się do 3. roku życia wiążą się z ostrymi zakaże-
niami wirusowymi układu oddechowego. Dzieci te
najczęściej nie mają cech atopii ani obciążającego
wywiadu rodzinnego, a objawy podmiotowe utrzymują się zwykle przez okres szkolny. Wiele z tych
dzieci pomimo nawracających epizodów świszczącego oddechu, indukowanych często infekcją wirusową, nie zachorowuje na astmę. Większość
z nich nie wymaga stałego leczenia wziewnymi glikokortykosteroidami, co niestety często ma miejsce przy błędnym rozpoznaniu [5].
Świsty lub inne objawy astmy o późnym początku często utrzymują się przez okres dzieciństwa
(intermittent severe wheezing) i w wieku dorosłym.
Osoby te mają zazwyczaj wywiad atopowy [6].
Warto zatem mieć na uwadze fakt, że „nie
wszystko co świszczy, jest astmą”. W różnicowaniu należy wziąć pod uwagę inne przyczyny nawracających świstów u dzieci: przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok, nawracające zakażenia wirusowe dolnych dróg oddechowych,
aspirację ciała obcego, refluks żołądkowo-przełykowy, dysplazję oskrzelowo-płucną, wady wrodzone powodujące zwężenie dróg oddechowych, zespół pierwotnej dyskinezji rzęsek, niedobory odporności, a także wrodzoną chorobę serca, mukowiscydozę czy gruźlicę.
Trudności w rozpoznawaniu astmy
Rozpoznanie astmy w każdym wieku opiera
się na obecności charakterystycznych objawów —
Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Ryszarda Chazan, Katedra i Klinika Chorób Wewnetrznych Pneumonologii i Alergologii WUM, ul. Banacha 1a,
02–097 Warszawa, tel.: (22) 599 25 62, faks: (22) 599 15 60, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła do Redakcji: 25.07.2012 r.
Copyright © 2012 Via Medica
ISSN 0867–7077
www.pneumonologia.viamedica.pl
375
Pneumonologia i Alergologia Polska 2012, tom 80, nr 5, strony 375–382
napadowej duszności oraz towarzyszących jej świstów i furczeń. Cechą charakterystyczną jest ich
zmienność w czasie, występowanie po narażeniu
na nieswoiste czynniki drażniące lub wysiłek fizyczny. Objawy zwykle nasilają się w nocy i wcześnie rano, często ustępują samoistnie lub po lekach.
Nie są to jednak objawy swoiste dla astmy.
Prawdopodobieństwo rozpoznania astmy
zmniejsza się, jeśli współwystępują: nasilone zawroty głowy, roztargnienie, obwodowe parestezje,
przewlekły produktywny kaszel — bez świstów
i duszności, prawidłowe badania przedmiotowe —
mimo zgłaszanych objawów, prawidłowa spirometria lub PEF (peak expiratory flow) podczas objawów, objawy pojawiają się tylko przy przeziębieniach, w wywiadzie obecna jest historia palenia
> 20 paczkolat oraz choroba serca.
Prawdopodobieństwo rozpoznania zwiększają: obniżenie parametrów czynności płuc
w seryjnych pomiarach, a zwłaszcza wykazanie odwracalności tych zaburzeń; stwierdzenie niskiej
wartości FEV1 (forced expiratory volume in 1 second) i PEF — bez innej znanej przyczyny. Jednak
prawidłowa spirometria nie wyklucza astmy.
U osób, które zgłaszają się z objawami astmy,
a czynność płuc jest prawidłowa, należy wykonać
test nadreaktywności oskrzeli (metacholina, histamina, mannitol) oraz obciążenie wysiłkiem (ergospirometrię). Przeciwwskazaniem do wykonania
testu nadreaktywności jest wartość FEV1 poniżej
1500 ml według American Thoracic Society (ATS)
i 1200 ml według European Respiratory Society (ERS).
Co pomaga w codziennej praktyce klinicznej
w rozpoznaniu astmy?
Najważniejszy jest obciążający wywiad rodzinny oraz występowanie innych chorób atopowych.
Pomocne są proste i czułe alergenowe testy
skórne. Jednak dodatnie testy nie świadczą o chorobie, a tylko potwierdzają obecność atopii. Pomiar stężenia swoistego IgE w surowicy również potwierdza
obecność atopii (po wykluczeniu innych przyczyn)
i nie przewyższa wiarygodnością wyników testów
skórnych. Niektóre osoby mają swoiste przeciwciała
IgE, ale nie występują u nich objawy podmiotowe.
W każdej definicji astmy jako cechy charakterystyczne choroby wymienia się przede wszystkim
objawy: świszczący oddech, duszność, ucisk
w klatce piersiowej i kaszel oraz obecność zmiennej obturacji dróg oddechowych. We wcześniejszych definicjach wymieniano dodatkowo nadreaktywność oskrzeli i proces zapalny. Nie udało się
jednak wykazać między nimi stałej korelacji ani
określić najbardziej przydatnego pomiaru i powiązania go z manifestacją kliniczną [5].
376
Czy astma to jedna choroba,
czy zespół objawów?
Od dawna powraca pytanie, czy astma to jedna choroba czy też zespół manifestacji klinicznych.
Większość badaczy stoi na stanowisku, że jest to
raczej zespół różnych i rozmaicie powiązanych ze
sobą objawów wyrażających różne fenotypy [7]. Już
przed kilkunastoma laty Martinez i wsp. na podstawie kohortowego badania Tucson-birth kohort
wskazywali na różną częstość rozwoju astmy
w zależności od czasu wystąpienia pierwszych objawów choroby [8]. W raporcie PRACTALL (Practical allergy) opublikowanym w 2008 roku zaproponowano fenotypową klasyfikację astmy, która
uwzględnia czynnik sprawczy (virus induced, exercise induced, alergen induced unresolved asthma).
Jednocześnie wskazano, że podział ten należy
uwzględnić przy wyborze terapii [9]. Te obserwacje potwierdziły opublikowane w tym roku wyniki badaczy francuskich, którzy poszukiwali fenotypu ciężkiej astmy [10]. Do analizy wykorzystano wyniki badania dzieci z astmą przewlekłą
w wieku 6–12 lat z programu prowadzonego w Paryżu w latach 1998–2009 (Trousseau Asthma Program). Wyniki analizowano poza okresem zaostrzeń choroby. Zidentyfikowano w badanej grupie trzy fenotypy astmy. Pierwszy klaster (ponad
30%) to astma z ciężkimi zaostrzeniami i licznymi
alergiami. W tej grupie więcej dzieci miało nadwrażliwość na alergeny wziewne i pokarmowe,
eozynofilię i bazofilię oraz bardziej niekontrolowany przebieg choroby pomimo wysokich dawek
wziewnych glikokortykosteroidów (wGKS) oraz
częstsze hospitalizacje z powodu zaostrzeń. Drugi klaster (około 20%) stanowiły starsze dzieci,
z najwyższym wskaźnikiem BMI (body mass index), niższą od pozostałych grup wartością FEV1,
wyższym odsetkiem neutrofilów oraz z wyższym
stężeniem immunoglobulin z wyjątkiem IgE.
Trzeci klaster (około 50%) stanowiły dzieci
z astmą łagodną. Wśród dzieci z astmą ciężką wyróżniono dwa fenotypy: alergiczny i obturacyjny. Autorzy ci uważają, że podział ten powinien
być pomocny przy wyborze sposobu leczenia.
W fenotypie alergicznym powinno stosować się
dodatkowo leki antyalergiczne (anty IgE), a w fenotypie obturacyjnym leki przeciwzapalne
(z wyboru makrolidy — z uwagi na częsty udział
bakterii atypowych) [10].
U dorosłych osób około 9% wszystkich rozpoznań astmy stanowi AERD (aspirin-exacerbated
respiratory disease), tak zwana astma aspirynowa
z charakterystyczną triadą objawów: skurczem
oskrzeli, zapaleniem zatok oraz obecnością polipów nosa [11]. W ostatnim czasie rośnie też liczba
Ryszarda Chazan, Rozpoznawanie i postępowanie w astmie w roku 2012
osób z astmą zawodową, grupa ta stanowi około 10%
wśród wszystkich chorych na astmę. Występowanie
astmy zawodowej należy rozważyć u każdej osoby
(zwłaszcza niepalącej), u której wystąpią nowe objawy: nieżyt nosa, kaszel lub świszczący oddech, oraz
obserwuje się związek między występowaniem objawów i pobytem w miejscu pracy. Charakterystyczne jest nasilenie objawów w miejscu pracy oraz poprawa lub ustępowanie poza miejscem pracy [12].
Ostatnie wyniki badań epidemiologicznych
i doświadczalnych wskazują, że czynnikiem ryzyka
astmy może być otyłość, choć nie we wszystkich populacjach udało się potwierdzić taką zależność [13].
Wyniki wielu badań wskazują na korelację stopnia
nadreaktywności oskrzeli i ciężkości przebiegu astmy z otyłością [14], a z drugiej strony leczenie otyłości korzystnie wpływa na przebieg astmy [15].
Otyłość może być także przyczyną gorszej
odpowiedzi na powszechnie stosowane leczenie
i powodować trudności w uzyskaniu kontroli astmy. Uważa się, że otyłość jest stanem, w którym
dochodzi do zmniejszonej wrażliwości na GKS.
Przypuszcza się, że jest to spowodowane zwiększoną produkcją cytokin prozapalnych. Wysunięto hipotezę, że związek otyłości z astmą, atopią
i chorobami autoimmunizacyjnymi to rezultat
zmniejszonej tolerancji immunologicznej wywołanej przez zmienione w otyłości stężenia adipokin i cytokin (zwiększone stężenie leptyny, IL-6
[interleukin 6] i TNF-a [tumor necrosis factor a],
a obniżone IL-10). Interleukina 6 i leptyna zmniejszają proliferację i aktywność limfocytów regulatorowych Treg, co skutkuje obniżeniem się tolerancji immunologicznej w stosunku do antygenów
i zmianą równowagi w układzie immunologicznym w kierunku produkcji cytokin typu Th2.
Odpowiedzi na pytanie, czy otyli chorzy stanowią odrębny fenotyp astmy, poświęcona jest praca edukacyjna Ziory i wsp. zamieszczona w aktualnym numerze PiAP [16]. Bardzo interesującą
pracę dotyczącą związku astmy z nadwagą opublikowano w lipcu bieżącego roku. W grupie dzieci i młodzieży amerykańskiej (4.–18. rż.) z ciężką
astmą nadwagę wykazano u ponad 40%, jednak
stopień otyłości nie korelował ze stopniem ciężkości astmy. W tej grupie u około 30% dzieci
stwierdzono też zaburzenia oddychania podczas
snu, które 3,6 raza częściej dotyczyły dzieci
z astmą ciężką [17].
Duże trudności diagnostyczne w każdym wieku sprawia tak zwany kaszlowy wariant astmy,
w którym kaszel jest często jedynym objawem choroby. Rozpoznanie sugeruje nasilenie objawów po
wysiłku, obecność eozynofili w plwocinie oraz
stwierdzenie nadreaktywności oskrzeli. W różni-
cowaniu należy zawsze brać pod uwagę inne rozpoznania alternatywne przede wszystkim eozynofilowe zapalenie oskrzeli.
W rozpoznaniu różnicowym przyczyny kaszlu należy także uwzględnić: przewlekłe zapalenie
zatok przynosowych i spływanie wydzieliny po
tylnej ścianie gardła, dysfunkcję fałdów głosowych,
refluks żołądkowo-przełykowy oraz kaszel wywoływany przez inhibitory ACE (angiotensin-converting-enzyme) [4, 5].
Duszność napadowa — wiodący objaw choroby, też nie jest specyficznym objawem astmy.
W różnicowaniu przyczyn duszności należy
uwzględnić przewlekłą obturacyjną chorobę płuc,
obturację górnych dróg oddechowych i aspirację
ciała obcego, dysfunkcję fałdów głosowych, nieobturacyjne choroby płuc, pozapłucne przyczyny
duszności, na przykład niewydolność serca, a także zespół hiperwentylacji i napady paniki [4].
Kontrola przebiegu choroby
Wyniki badań prowadzonych na świecie
i w Polsce wskazują, że pomimo stosowanego leczenia nie udaje się uzyskać pełnej kontroli przebiegu astmy. Wyniki pierwszych międzynarodowych badań (Asthma Insights & Reality in Europe
[AIRE] i AIRECEE [Asthma. Insights & Reality in
Central and Eastern Europe]) oceniających wyniki
leczenia chorych na astmę pokazały, że pełną kontrolę choroby osiągało mniej niż 5% chorych [18].
Wiele wysiłku włożono w uzyskanie poprawy
tej kontroli. Edukowano jednocześnie personel
medyczny oraz pacjentów. Badanie obserwacyjne
przeprowadzone w Europie po prawie 10 latach
(Francja, Niemcy, Włochy, Hiszpania i Wielka Brytania) wykazały, że można uzyskać dobrą kontrolę astmy u ponad 50% chorych [19].
Wyniki badań ankietowych przeprowadzonych
w Polsce wykazały, że tylko około 20% chorych
miało astmę kontrolowaną, 47% częściowo kontrolowaną, 32% niekontrolowaną, a stopień kontroli
tylko w niewielkim stopniu przekładał się na liczbę wizyt lekarskich. Dane o prawie 11 000 chorych
zebrane przez 1250 lekarzy podstawowej opieki
zdrowotnej Polsce przedstawione zostały przez
Brożka i wsp. [20] w obecnym numerze PiAP
w artykule pt.: „Profil dorosłych chorujących na
astmę w Polsce — wyniki badania Pulmo Screen”.
Czy można poprawić kontrolę choroby?
Ostatnio opublikowane dokumenty dotyczące postępowania w astmie u dzieci [5] negatywnie
podsumowały zarówno profilaktykę pierwotną, jak
i wtórną.
377
Profilaktyka pierwotna
Zgodnie z najnowszymi wytycznym profilaktyka pierwotna praktycznie nie istnieje.
Z powodu braku dowodów nie zaleca się kobietom w ciąży: unikania alergenów wziewnych,
ograniczeń dietetycznych, suplementacji oleju rybnego (kwasy omega 3), suplementacji selenu ani
witaminy E (brak badań). Probiotyki stosowane
w ciąży nie zmniejszają ryzyka astmy [21]. Nie zaleca się również, z powodu braku dowodów, przedłużonego karmienia piersią powyżej 4 miesięcy
[22] ani stosowania mleka modyfikowanego [23].
Nie wykazano też korzystnego wpływu soi [24].
choroby. Polega ono, według wytycznych BTS
2012 i The Global Initiative for Asthma — GINA
2011 [4, 5], na:
1. partnerskiej relacji między chorym a lekarzem,
która obejmuje stałą edukację chorego, opracowanie indywidualnego planu leczenia w odpowiedzi na zmiany poziomu kontroli;
2. identyfikacji czynników ryzyka i zmniejszeniu
ekspozycji na te czynniki;
3. leczeniu adekwatnym do stopnia ciężkości
i utrzymania kontroli choroby oraz monitorowaniu leczenia (ocena kontroli);
4. leczeniu zaostrzeń.
Profilaktyka wtórna
Profilaktyka wtórna również nie przyniosła
oczekiwanych korzyści.
Pięcioletnia suplementacja oleju rybiego
u dzieci z grup ryzyka pozostawała bez wpływu na
rozwój astmy i choroby atopowe [25]. Wyniki badań obserwacyjnych wskazywały, że niedostateczną podaż witaminy C, witaminy E i selenu wiąże z częstszym zachorowaniem na astmę [26]. Jednak suplementacja witaminy C [27], witaminy E [28]
oraz selenu nie wykazała klinicznych korzyści
u chorych na astmę [29]. Leczenie refluksu pozostawało bez wpływu na objawy astmy i wyniki badań
czynnościowych układu oddechowego [30]. Z uwagi
na brak ewidentnych korzyści — nie rekomenduje
się też probiotyków w celu zapobiegania astmie [31].
Bardzo popularne są w ostatnim czasie metody
służące zmniejszaniu stężenia roztoczy w otoczeniu.
Nie wykazano jednak wpływu zmniejszenia liczby
roztoczy kurzu na ciężkość przebiegu astmy [32].
Szczepienia przeciwko grypie u dzieci nie zaostrzają przebiegu astmy, poprawiają w nieznacznym stopniu jakość życia dzieci chorych na astmę
tylko w pierwszym okresie infekcji [33]. Trzeba
przy tym pamiętać, że odpowiedź immunologiczna u leczonych dużymi dawkami GKS może być
zmieniona [34].
Jak wynika z bazy Cochrane, istnieje bardzo
mało przekonujących dowodów na rekomendację
szczepień przeciw pneumokokom u dzieci chorych [35].
Zgodnie z wytycznymi British Thoracic Society
(BTS) z 2012 roku [5] wszystkie podstawowe szczepienia u dzieci mogą być prowadzone zgodnie
z kalendarzem — nie zwiększają ryzyka astmy i nie
wpływają niekorzystnie na jej przebieg.
Zasady leczenia
Leczenie astmy
Astmy nie można wyleczyć, ale prawidłowe
postępowanie umożliwia zwykle dobrą kontrolę
378
Terapia przewlekłej astmy u dotychczas nieleczonych osób należy rozpocząć od stopnia 2 lub
w przypadku nasilonych objawów od stopnia 3
(kat. A wg EBM [evidence based medicine]).
Jeśli aktualnie stosowane leczenie nie zapewnia kontroli, powinno być intensyfikowane do
chwili, aż zostanie osiągnięta kontrola objawów
(terapia step-up). Jeśli dobra kontrola utrzymuje się
przez 3 miesiące, można zmniejszyć intensywność
leczenia (terapia step-down).
Na każdym etapie leczenia w celu szybkiego
zniesienia objawów stosuje się leki doraźne: > 12.
roku życia (kat. A wg EBM), 5.–12. rok życia (kat. B
wg EBM), < 5. roku życia (kat. D wg EBM ) [4, 5].
Lekami pierwszego rzutu w każdej postaci astmy przewlekłej są wGKS.
Wyniki badań przeprowadzonych w każdej
grupie wiekowej wykazały, że odpowiedź na leczenie wGKS w monoterapii lub leczenie skojarzone
wGKS plus LABA (long acting beta2-agonist) jest
skuteczniejsze niż monoterapia: LABA lub LTRA
(leukotriene receptor antagonists) czy inne połączenia, na przykład wGKS plus LTRA. Jednak, ordynując leki, należy pamiętać o indywidualnej odpowiedzi każdego chorego na leczenie.
Wykazano, że u chorych, u których nie uzyskano kontroli niskimi dawkami wGKS można
uzyskać dobrą odpowiedź w poszczególnych grupach chorych, stosując różne schematy leków:
wGKS plus LABA, wGkS plus LTRA lub podwójną
dawkę wGKS [36]. Te wyniki wskazują, że należy
poszukiwać czynników predykcyjnych różnej odpowiedzi. Podejmuje się wiele prób zastosowania różnych markerów biologicznych do monitorowania efektywności leczenia. Jedną z prób jest wykorzystanie
różnic fenotypowych w subpopulacji limfocytów
nTreg do różnicowania pomiędzy pacjentami chorymi na ciężką i umiarkowaną-łagodną. Temu zagadnieniu poświęcona jest praca Kraszuli i wsp. pt. „Wykorzystanie wielokolorowej cytometrii przepływowej do
identyfikacji markerów czynnościowych limfocytów
nTreg u chorych na ciężką astmę oskrzelową. Identyfikacja nTreg u chorych na ciężką astmę”, zamieszczona w bieżącym numerze czasopisma [37].
Fakt stwierdzenia różnic fenotypowych może
potwierdzić dysfunkcję limfocytów nTreg i wskazać na potencjalne markery (FoxP3, CD152, CCR5),
które mogą być użyte do monitorowania efektywności leczenia astmy oskrzelowej, a zwłaszcza ciężkich postaci choroby.
Leczenie astmy u kobiet w ciąży
Część kobiet w ciąży nie jest w Polsce leczona właściwie, często kobiety odstawiają leki —
z obawy przed uszkodzeniem płodu. Leczenie kobiet w ciąży i w okresie połogu nie różni się zasadniczo od ogólnie przyjętych standardów. W zaostrzeniu oraz łagodnej astmie z wyboru stosuje
się krótko działające ß2-mimetyki (SABA, short
acting beta 2 -agonist), w astmie umiarkowanej
wGKs lub wGKS plus SABA, a u kobiet z objawami w nocy — LABA, najlepiej salmeterol. Wyniki
dużych badań prospektywnych potwierdziły bezpieczeństwo stosowania wGKS, brak wpływu na
występowanie wad u płodu [38]. W umiarkowanej i ciężkiej postaci astmy, kontrolując stężenie
leku, można również bezpiecznie stosować teofilinę. Bezpieczne są również kromony. Nie zaleca
się leków antyleukoterienowych (antyLTR) [38].
Odpowiednie leczenie zmniejsza ryzyko powikłań
ciąży związanych z niekontrolowaną astmą, takich jak: rzucawka, przedwczesny poród oraz niekorzystny wpływ na płód.
Monitorowanie leczenia
Obecnie najczęściej posługujemy się kwestionariuszem Asthma Control Test (ACT), w którym
ocenia się nasilenie objawów astmy, oraz pomiarem szczytowego przepływu wydechowego (PEF)
[4, 5]. Kwestionariusz ACT stosuje się powyżej 12.
roku życia.
Wartości PEF oceniane za pomocą różnych
mierników — znacznie się różnią. Najlepszy pomiar uzyskany (w okresie bezobjawowym) powinien być wartością referencyjną do monitorowania wyników leczenia.
Osiągnięcia terapeutyczne w ostatnich lat
Glikokortykosteroidy wziewne (wGKS)
Glikokortykosteroidy wziewne, które dzisiaj
wydają się być „złotym standardem” w terapii astmy, ciągle są przedmiotem badań klinicznych,
w których ocenia się wpływ na przebieg astmy oraz
bezpieczeństwo stosowania.
Wyniki badań prowadzonych u dzieci przed
kilkoma laty wykazały, że regularne lub okresowe
leczenie wziewnymi wGKS przez 2–3 lata nie zapobiega nawrotom objawów astmy po odstawieniu
leczenia [39]. Wyniki badania Childhood Asthma
Management Program (CAMP), w którym porównano długoterminową (5-letnią) skuteczność leczenia budezonidem w porównaniu z nedokromilem,
wykazały różnicę w wyniku post FEV1 (pomiar po
leku rozkurczowym) na korzyść budezonidu, ale tylko przez pierwsze 3 lata, natomiast po 4 i 5 latach
nie było już różnic między grupami [40]. Podobnie
wynik 5-letniego badania START przeprowadzonego u młodzieży i dorosłych ze świeżo rozpoznaną
astmą wykazał, że chorzy w grupie leczonej budezonidem mieli wprawdzie mniejszą liczbę ciężkich
napadów astmy w stosunku do grupy otrzymującej
placebo, ale wartość FEV1 po leku rozkurczowym po
pięciu latach była taka sama w obu grupach [41]. Jeśli
jednak wyodrębniono z całej badanej populacji grupę osób z bardzo ciężkimi napadami astmy, to w grupie tej chorzy leczeni budezonidem mieli mniejszy
spadek FEV1. Autorzy wyciągnęli wniosek, że skoro
ciężkie zaostrzenia wiążą się z obniżaniem wartości
FEV1, to przewlekłe leczenie budezonidem może
zmniejszyć naturalny spadek FEV1 [41].
Pod koniec ubiegłego wieku prof. Barnes powiedział „wGKS rozwiązałyby problem astmy, gdyby nie ich objawy niepożądane”, stąd też stałe poszukiwanie leku z tej grupy, który działałby silnie
w drogach oddechowych, a pozbawiony był działania systemowego. Nowym lekiem najbardziej
zbliżonym do idealnego wGKS wydaje się być cyklezonid [42]. Jest to lek miejscowo aktywowany
w nabłonku dolnych dróg oddechowych przez esterazy, charakteryzuje się niską biodostępnością
systemową oraz niskim ryzykiem działań niepożądanych lokalnych i systemowych przy długotrwałym stosowaniu, nawet w dużych dawkach [42, 43].
Terapia skojarzona LABA/wGKS w jednym
inhalatorze
Metaanaliza wyników badań wykazała, że długo działające betamimetyki (LABA) stosowane
w monoterapii mogą zwiększać ryzyko powikłań kardiologicznych, w tym nagłych zgonów [5]. Leczenie skojarzone LABA/wGKS nie zwiększa liczby
zgonów ani z przyczyn ogólnych, ani zależnych od
astmy, redukuje natomiast liczbę hospitalizacji.
Metaanalizy wielu badań wykazały, że kombinacja LABA/wGKS w jednym inhalatorze zmniejsza
ryzyko poważnych działań niepożądanych, co jest
przede wszystkim wynikiem lepszej współpracy
chorego z lekarzem i stosowania się chorego do zaleceń oraz redukuje śmiertelność [5]. W trakcie ba-
379
dań klinicznych są nowe połączenia LABA/wGKS
do stosowania jeden raz dziennie vilanterol trifenate /fluticasone fuorate [44]. Obecnie zgodnie z wytycznymi [4, 5] jako leczenie z wyboru zaleca się
LABA jako terapię dodaną do wGKS u dorosłych
i dzieci > 5. roku życia przed zwiększeniem dawki
do 400 ug BDP/24 h, a bezwzględnie przed zwiększeniem dawki BDP do 800 ug (w wieku > 12 lat
kat. A wg EBM, w wieku 5–12 lat kat. B wg EBM).
Z wyboru jako terapią dodaną do wGKS dla dzieci
w wieku < 5. roku życia są LTRA (kat. B wg EBM).
Terapia SMART — single-inhaler
maintenance and reliever therapy
Na podstawie wyników badań klinicznych
wykazano, że zastosowanie doraźne kombinacji
(formoterol/budezonid) u chorych długotrwale leczonych tą kombinacją spowodowało zmniejszenie liczby i ciężkości ostrych zaostrzeń [45].
Dzisiaj znane są już racjonalne przesłanki dla
tej formy terapii, ponieważ wGKS używane jako
terapia na żądanie działają szybko przeciwzapalnie, a również zapobiegają rozwojowi procesu zapalnego, który sprzyja ostrym zaostrzeniom [46].
Z systematycznego przeglądu bazy Cochrane wynika, że terapia SMART jest skuteczna u chorych
na astmę umiarkowaną i ciężką, chociaż badania
dające pewność skuteczności w ciężkiej astmie nie
zostały przeprowadzone [47]. Strategia SMART nie
jest zalecana u osób nadużywających SABA oraz
tych, u których trudno rozpoznać czy choroba się
pogarsza. Potrzebne są badania, które potwierdziłyby skuteczność terapii SMART u chorych, którzy nie przyjmują leków długotrwale i nie stosują
się do zaleceń [48].
Czy można uzyskać podobny stopień
kontroli, stosując małe dawki wGKS
w podobny sposób jak duże?
Wyniki badań są nadal niejednoznaczne.
Część badaczy wykazała brak korelacji pomiędzy
wielkością dawki GKS a nasileniem objawów, stopniem nadreaktywności, wynikami badań czynnościowych czy stężeniem FeNO. Wyniki innych
badań wskazują na taką zależność. W krótkiej obserwacji małe dawki wGKS do stosowania raz na
dobę pozwalają osiągnąć kontrolę choroby w podobnym stopniu jak duże. Istnieje potrzeba dalszych długoterminowych badań oceniających
wpływ długotrwałego stosowania wGKS.
Konsensus BTS 2012 [5] zaleca dawkowanie
wziewnych glikortykosteroidów we wszystkich
grupach wiekowych 2 razy dziennie (wyjątek stanowi cyklezonid 1 × dziennie) (kat. A wg EBM).
Jednak dobrą kontrolę można także uzyskać, po-
380
dając całą dawkę jeden raz na dobę (kat. A wg
EBM).
Rodzaj inhalatora
Wprowadzenie hydrofluoroalkanu jako nośnika zamiast chlorofluorokarbonu spowodowało, że
aerozol ma mniejsze cząsteczki i jest bardziej prawdopodobne, że będzie zdeponowany w drobnych
drogach oddechowych [49].
Zastosowanie nowej technologii modulite ultrafine particles zapewnia dobrą penetrację cząsteczek do drobnych dróg oddechowych [50].
Systematyczny przegląd wyników badań
(n ~2500 osób) wykazał, że odsetek chorych dobrze stosujących inhalator pMDI wynosił 23–43%,
DPI 53–59% pMDI + spacer 55–57%. Po szkoleniu wyniki ulegają poprawie: pMDI 63%, breath-actuated MDI — 75% DPI — 65%, ale nadal bardzo duży odsetek chorych źle inhaluje lek [51]. Zaleca się przepisanie inhalatora tylko przeszkolonym osobom.
Na podstawie analiz stwierdzono, że efektywność pMDI + spacer jest taka sama jak DPI u osób
> 12. roku życia (kat. A wg EBM) w wieku 5–12 lat
(kat. A wg EBM). Wybór inhalatora należy zawsze
pozostawić preferencji pacjenta [5], co niestety bardzo rzadko dotyczy tych leczonych w Polsce.
Leki antymuskarynowe (tiotropium)
Wyniki ostatnio publikowanych badań klinicznych wykazały, że tiotropium dodany do LABA
u chorych na ciężką astmę powoduje u części z nich
dodatkowy efekt bronchodilatacyjny [52].
Dodanie tiotropium chorym z niedostatecznie
kontrolowaną astmą za pomocą wGKS/LABA, poprawia wyniki badań czynnościowych, ale pozostaje bez wpływu na objawy [53]. Natomiast u chorych z genotypem receptora b2 — Arg16/Arg16, którzy gorzej odpowiadają na b2-mimetyki, stosowanie tiotropium raz dziennie było podobnie efektywne jak salmetreolu 2 razy dziennie [54].
Wyniki tych badań sugerują, że podobnie jak
w zaostrzeniu astmy dodaje się bromek ipratropium,
tak w ciężkiej przewlekłej astmie niekontrolowanej
wGKS/LABA warto dołączyć tiotropium, zwłaszcza
u osób w podeszłym wieku, z utrwaloną obturacją.
Terapia anty IgE
Wyniki wielu badań wieloośrodkowych potwierdziły skuteczność humanizowanego przeciwciała anty IgE (omalizumabu) w niekontrolowanej
astmie [55]. Omalizumab zmniejszał liczbę ciężkich zaostrzeń i hospitalizacji o 25%, w ciężkiej
IgE-zależnej astmie. Jednak dobrą odpowiedź wykazano tylko u chorych z całkowitym stężeniem
IgE 70–300 jm./ml. Z uwagi na wysoki koszt rekomenduje się leczenie testowe przez okres 3–4 miesięcy, w celu wyłonienia osób odpowiadających na
leczenie tak zwanych good responders [56].
Niestety, pomimo intensywnych analiz nie ma
klinicznych mierzalnych biomarkerów, które oceniałyby dobrą odpowiedź. Zwykle z leczenia wyklucza się osoby z astmą nieatopową, chociaż są
dowody na lokalną produkcję IgE w drogach oddechowych przynajmniej u części z nich. Dlatego
należałoby przeprowadzić badania w grupie chorych z ciężką astmą nieatopową często trudną do
uzyskania kontroli [57].
Towarzystwa GINA i BTS rekomendują [4, 5]
stosowanie omalizumabu w dawkach dostosowanych do stężenia IgE co 2–4 tygodnie podskórnie.
Całkowite IgE musi być < 1300 jm./ml u osób między 6. a 12. rokiem życia, < 1500 jm./ml u osób
> 12. roku życia. Nie ma szczegółowych rekomendacji, jak długo stosować leczenie. Aktualnie brakuje danych na temat efektywności i bezpieczeństwa u chorych z IgE > 700 jm./ml.
Inne leki biologiczne
W proces zapalny jest zaangażowanych ponad
100 różnych mediatorów, dlatego wydaje się mało
prawdopodobnym żeby zablokowanie jednego
z nich było efektywne w leczeniu astmy.
Wziewne glikokortykosteridy bardzo skutecznie
blokują syntezę wielu mediatorów zapalnych, ale
u chorych na ciężką astmę są znacznie mniej skuteczne, stąd nadzieja, że leczenie skojarzone wGKS plus antagonista ważnego mediatora może przynieś korzyść
chorym. Wiele z tych leków, które niedawno budziły
nadzieje, już okazało się klinicznie nieskuteczne.
Przeciwciało anty TNF-a (golimumab) wykazuje niewielkie korzyści w ciężkiej astmie, a jednocześnie wysokie ryzyko rozwoju nowotworu [58].
Monoklonalne przeciwciało anty IL-5 (mepolizumab) zastosowane w dwóch badaniach jako
terapia dodana u chorych na ciężką, źle kontrolowaną astmę, z wysoką eozynofilią — wykazało
mniej ciężkich zaostrzeń w grupie leczonej w stosunku do przyjmującej placebo. [59, 60]. Istnieje
jednak potrzeba dalszych badań potwierdzających
skuteczność i bezpieczeństwo tego leku.
Pewne nadzieje budzi nowy lek — monoklonalne przeciwciało anty IL-13 (lebrikizumab) Wykazano,
że hamuje wczesną i późną fazę alergiczną u chorych
na łagodną astmę [61] oraz poprawia wyniki badań
czynnościowych płuc u chorych na ciężką astmę
z wysokim stężeniem osteopontyny w surowicy [62].
W trakcie badań III fazy znajduje się bardzo
obiecujący związek blokujący kompleks IL-4/IL-13/
/STAT6 Oh CK [63].
Termoplastyka
W ciężkiej astmie dochodzi do hipertrofii
i hiperplazji mięśni gładkich oskrzeli, co odpowiada za ich skurcz. Zastosowanie termoplastyki, która polega na podgrzewaniu przez fiberoskop do
65°C segmentalnych i subsegmentalnych oskrzeli,
powoduje zmniejszenie masy mięśni o 50%. Wyniki licznych badań potwierdziły skuteczność tej
metody w zmniejszeniu nasilenia objawów,
zmniejszeniu liczby zaostrzeń, poprawę HRQoL
jednak bez wpływu na nadreaktywność oskrzeli.
Ocenę wyników utrudniają duży odsetek poprawy
po symulowanym zabiegu (placebo) oraz zmienny wpływ termoplastyki na markery czynnościowe [64].
Podsumowanie
Astma jest chorobą o zmiennym przebiegu.
Nie istnieje jeden wskaźnik, za pomocą którego
można ocenić jej kontrolę, dlatego obowiązujące
zalecenia zwracają uwagę na kompleksowość i indywidualizację tej oceny. Aktualnie można powiedzieć, że wGKS mają większy wpływ na kontrole
objawów, czynność płuc i inne oceniane wskaźniki niż nowe leki biologiczne. Wiele nowych leków
jest w fazie badań klinicznych.
Konflikt interesów
Autorka nie zgłasza konfliktu interesów.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Chinn S., Jarvis D., Burney P. i wsp. Increase in diagnosed
asthma but not in symptoms in the European Community Respiratory Health Survey. Thorax 2004; 59: 646–651.
Ambrosino N. Paggiaro P. The Management of asthma and
chronic obstructive pulmonary disease current status and future perspectives. Expert. Rev. Resp. Med. 2012; 6: 117–127.
Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. National Asthma Education and Prevention Program, Third Expert Panel on the Diagnosis and Management of Asthma. NHLBI (US) 2007.
GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated December 2011.
British Thoracic Society guidelines asthma 2012.
Fithpatrick A.M., Teague W.D., Meyers D.A i wsp. Heterogeneity of
severe asthma in children in NIH/NHLBI Severe Asthma Research Program. Allergy Clinical Immunol. 2011; 127: 382–389.
Wenzel S. Asthma defining of the persistent phenotypes. Lancet 2006; 368: 804–813.
Martinez F.D., Wright A.L., Taussig L.M i wsp. Asthma and
wheezing in the first six years of life. N. Engl. J. Med. 1995; 353:
133–138.
Bacharier L.B., Boner A., Carlsen K.H. i wsp. Diagnosis and
treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008; 63: 5–34.
Just J., Gouvis-Echraghi R., Rouve S. i wsp. Two novel severe
asthma phenotypes identified during childhood using a clustering approach. Eur. Respir. J. 2012; 40: 55–60.
Chang J.E., White A., Simon R.A., Stevenson D.D. Aspirin-exacerbated respiratory disease; burden of disease. Allergy
Asthma. Proc. 2012; 33: 117–121.
Baur X.; on behalf of the ERS Task Force on the Management of
Work-related Asthma. The management of work-related asth-
381
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
382
ma guidelines: a broader perspective. Respir Rev. 2012; 21:
125–139.
Ford E.S. The epidemiology of obesity and asthma. J. Allergy
Clin. Immunol. 2005; 115: 897–909.
Chinn S., Jarvis D., Burney P. Relation of bronchial responsiveness
to body mass index in the ECRHS. Thorax 2002; 57: 1028–1033.
Stenius-Aarniala B., Poussa T., Kvarnstrom J. i wsp. Immediate
and long term effects of weight reduction in obese people with
asthma: a randomized controlled study. BMJ 2000; 320: 827–832.
Ziora D., Sitek P., E Machura E., Ziora K. Otyłość a astma oskrzelowa — czy istnieje odrębny fenotyp astmy? Pneumonol.
Alergol. Pol. 2012; 80: 454–462.
Ross K.R., Storfer-Isser A., Hart M.A. i wsp. Sleep-disordered
breathing is associated with asthma severity in children. J. Pediatr. 2012; 160: 736–742.
Rabe K.F., Vermeire P.A., Soriano J.B., Maier W.C. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in
Europe (AIRE) study. Eur. Respir. J. 2000; 16: 802–807.
Demoly P., Paggiaro P., Plaza V. i wsp. Prevalence of asthma
control among adults in France, Germany, Italy, Spain and the
UK. Eur. Respir. Rev. 2009; 18: 105–112.
Brożek G.M,. Nowak M., Pierzchała W., Zejda J.E. Profil
dorosłych chorych chorujących na astmę w Polsce. Wyniki badania Pulmo Screen. Pneumonol. Alergol. Pol. 2012; 80: 402–411.
Kramer M.S., Kakuma R. Maternal dietary antigen avoidance
during pregnancy or lactation, or both, for preventing or treating atopic disease in the child (Cochrane Review). W: The Cochrane Library, Issue 3, 2006; Ltd .
Sears M.R., Greene J.M., Willan A.R. i wsp. Long-term relation
between breastfeeding and development of atopy and asthma
in children and young adults: a longitudinal study. Lancet 2002;
360: 901–907.
Osborn D.A., Sinn J. Formulas containing hydrolyzed protein
for prevention of allergy and food intolerance in infants (Cochrane Review). W: The Cochrane Library, Issue 4, 2006.
Osborn D.A., Sinn J. Soy formula for prevention of allergy and
food intolerance in infants (Cochrane Review). W: The Cochrane Library, Issue 4, 2006.
Mihrshahi S., Peat JK., Webb K. i wsp. Effect of omega-3 fatty
acid concentrations in plasma on symptoms of asthma at 18
months of age. Pediatr. Allergy Immunol. 2004; 15: 517–522.
Tricon S. Willers S.M. Smit H.A. i wsp. Nutrition and allergic
disease. Clin. Exp. Allergy Reviews 2006; 6: 117–118.
Ram F.S., Rowe B.H., Kaur B. Vitamin C supplementation for asthma (Cochrane Review). W: The Cochrane Library, Issue 3, 2004.
Pearson P.J., Lewis S.A., Britton J., Fogarty A. Vitamin E supplements in asthma: a parallel group randomized placebo controlled trial. Thorax2004; 59: 652–556.
Allam M.F., Lucane R.A. Selenium supplementation for asthma
(Cochrane. Review). W: The Cochrane Library, Issue 2, 2004.
Gibson P.G., Henry R., Coughlan J.L. Gastro-oesophageal reflux
treatment for asthma in adults and children Cochrane Library,
Issue 2, 2003.
Helin T., Haahtela S., Haahtela T. No effect of oral treatment
with an intestinal bacterial strain, Lactobacillus rhamnosus
(ATCC 53103), on birch-pollen allergy: a placebo-controlled
double-blind study. Allergy 2002; 57: 243–246.
Gøtzsche P.C., Johansen H.K., Schmidt L.M., Burr M.L. House
dust mite control measures for asthma (Cochrane Review).
W: The Cochrane Library, Issue 4, 2004.
Bueving H.J., van der Wouden J.C., Raat H. i wsp. Influenza
vaccination in asthmatic children: Effects on quality of life and
symptoms. Eur. Respir. J. 2004; 24; 925–931.
Hanania N.A., Sockrider M., Castro M. i wsp. Immune response
to influenza vaccination in children and adults with asthma:
effect of corticosteroid therapy. Journal of Allergy Clinical Immunology 2004; 113: 717–724.
Sheikh A., Alves B., Dhami S. Pneumococcal vaccine for
asthma(Cochrane Review). W: The Cochrane Library, Issue 1, 2002.
Lemanske R.F. Step-up therapy for children with incontrolled asthma receiving inhaled corticosteroids. NEJM 2010; 362: 975–985.
Kraszula Ł., Eusebio M.O., Kupczyk M., Kuna P., Pietruczuk.
M. Wykorzystanie wielkokomorowej cystometrii przepływowej
do identyfikacji markerów zapalnych limfocytów nTreg
u chorych na ciężka astmę oskrzelową. Pneumonol. Alergol.
Pol. 2012; 80: 389–401.
Rey E. Boulet LPh. Asthma in pregnancy. BMJ 2007; 334:
582–585.
Gilbert T.W. Long-term inhaled corticosteroids in preschool
children at high risk for asthma N. Engl. J. Med. 2006; 354:
1985.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
Strunk R.C. Long-term budesonide or nedocromil treatment,
once discontinued, does not alter the course of mild to moderate asthma in children and adolescents J. Pediatr. 2009; 154:
682–687.
O’Byrne P.M., Pedersen S., Lamm C.J. i wsp. Severe exacerbations and decline in lung function in asthma. Am. J. Respir.
Crit. Care. Med. 2009; 179: 19–24.
Nave R. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile
of inhaled ciclesonide. Clin. Pharmacokinet. 2009; 48: 243–252.
Deeks E.D., Perry C.M. Ciclesonide: a review of its use in the
management of asthma. Drugs. 2008; 68: 1741–1770.
Cazzola M., Calzetta L., Matera M.G. Beta(2)-adrenoceptor agonists: current and future direction. Br. J. Pharmacol. 2011; 163:
4–17.
Humbert M., Andersson T.L., Buhl R. Budesonide/formoterol
for maintenance and reliever therapy in asthma. Allergy 2008;
63: 1567–1580.
Erin E.M., Zacharasiewicz A.S., Nicholson G.C. i wsp. Rapid
anti-inflammatory effect of inhaled ciclesonide in asthma: a randomised, placebo-controlled study. Chest 2008; 134: 740–745.
Cates C.J., Lasserson T.J. Combination formoterol and budesonide as maintenance and reliever therapy versus inhaled steroid maintenance for chronic asthma in adults and children.
Cochrane Database Syst Rev. 2009; 2: CD007313.
Papi A., Caramori G., Adcock I.M., Barnes P.J. Rescue treatment in asthma. More than as-needed bronchodilation. Chest
2009; 135: 1628–1633.
Gentile D.A., Skoner D.P. New asthma drugs: small molecule
inhaled corticosteroids. Curr. Opin. Pharmacol. 2010; 10:
260–265.
Paggiaro P., Nicolini G., Papi A. Extrafine beclomethasone
dipropionate/formoterol hydrofluoroalkane-propelled inhaler in
asthma. Expert Rev. Respir. Med. 2012; 6: 117–127.
Brocklebank D., Ram F., Wright J. Comparison of the effectiveness of inhaler devices in asthma and chronic obstructive airways disease: a systematic review of the literature. Health Technol. Assess 2001; 5: 1–149.
Petrs S.P., Kunselman S.J., Icitovic N. Tiotropium bromide step
up therapy for adults with uncontrolled asthma NEJM 2010;
363: 1715–1726.
Kerstjens H.A., Disse B., Schroder-Babo W. i wsp. Tiotropium
improves lung function in patients with severe uncontrolled
asthma: a randomized controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 128: 308–314.
Bateman E.D., Kornmann O., Schmidt P. i wsp. Tiotropium is
non inferior to salmeterol in maintaining improved lung function in B16-Arg/Arg patients with asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 128: 315–322.
Rodrigo G.J., Neffen H., Castro-Rodriguez J.A. Efficacy and safety of subcutaneous omalizumab vs placebo as add-on therapy
to corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review. Chest 2011; 139: 28–35.
Hanania N.A., Alpan O., Hamilos D.L. i wsp. Omalizumab in
severe allergic asthma inadequately controlled with standard
therapy: a randomized trial. Ann. Intern. Med. 2011; 154:
573–582.
Takhar P., Corrigan CJ., Smurthwaite L. i wsp. Class switch
recombination to IgE in the bronchial mucosa of atopic and
non-atopic patients with asthma. J. Allergy Clin. Immunol.
2007; 119; 213–218.
Wenzel S.E., Barnes P.J., Bleecker E.R. A Randomized, Doubleblind, Placebo-controlled Study of Tumor Necrosis Factor-a
Blockade in Severe Persistent Asthma. AJRCCM 2009; 179: 549–
558.
Haldar P., Brightling Ch.E., Hargadon B. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. NEJM 2009; 360:
973–984.
Nair P., Pizzichini M.M.M., Kjarsgaard M. i wsp. Mepolizumab
and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. NEJM
2009; 360: 985–993.
Gauvreau G.M., Boulet L.Ph., Coccroft D.W. Effect of IL13
blockade on allergen induced air way response in mild atopic
asthma. AJCCM 2011; 183: 1007–1014.
Corren J., Lemanske R.F., Hanania N.A. Lebrikizumab
treatment in adults with asthma. NEJM. 2011; 365: 1088–
–1098.
Geba G.P., Molfino N. Investigational therapeutics targeting the
IL-4/IL-13/STAT-6 pathway for the treatment of asthma.
Eur. Respir. Rev. 2010; 19: 46–54.
Cox G. Bronchial thermoplasty for severe asthma. Curr. Opin.
Pulm. Med. 2011; 17: 34–38.

Rozpoznawanie i postępowanie w astmie w 2012 roku

Transkrypt

Podobne dokumenty

Astma: Oswajanie się ze „świszczącym oddechem”

Rola lekarzy rodzinnych w leczeniu chorób układu oddechowego

Pdf version

Leczenie zaostrzenia astmy oskrzelowej w pomocy

Ekonomika astmy w Polsce –analiza problemu