Zakażenia u chorych po przeszczepieniu narządu M. Durlik

Zakażenia u chorych po przeszczepieniu narządu M. Durlik

Zakażenia u chorych po przeszczepieniu narządu
Magdalena Durlik
Zakażenia należą do najczęstszych powikłań u biorców przeszczepów narządowych
i komórek krwiotwórczych. O rozwoju infekcji decydują wirulencja drobnoustroju z jednej
strony i podatność gospodarza – z drugiej. Ekspozycja na mikroorganizmy może być
środowiskowa lub endogenna. Na upośledzoną odpowiedź układu immunologicznego składa
się wiele czynników, w tym: stosowanie leków immunosupresyjnych, integralność barier (tj.
skóry i błon śluzowych), współistnienie innych chorób, neutropenia, limfopenia, zaburzenia
metaboliczne (cukrzyca, mocznica), niedożywienie.
Zakażenia u biorców przeszczepów cechują się zmniejszoną odpowiedzią zapalną, skąpo
objawowym przebiegiem klinicznym, szybkim zajęciem narządów i tkanek, występowaniem
nadkażeń albo nawrotów oraz uogólnianiem się choroby a także częstym przechodzeniem w
stan przewlekły. Nierzadko, częściej niż u osób immunokompetentnych, dochodzi do
zakażenia mieszaną florą obejmującą dwa lub więcej drobnoustrojów. Taki przebieg kliniczny nakazuje szybką diagnostykę i intensywne leczenie. Terapię zakażeń należy wdrożyć jak
najszybciej, stąd jest to najczęściej leczenie empiryczne, modyfikację przeprowadza się po
uzyskaniu wyników badań mikrobiologicznych. W ciężkich i średnio ciężkich infekcjach
należy zredukować immunosupresję. W celu zmniejszenia ryzyka zakażeń powszechnie stosuje się różne metody profilaktyki farmakologicznej lub immunizację czynną bądź bierną.
Profilaktyka może dotyczyć wszystkich chorych (uniwersalna) — o ile ryzyko zakażeń jest
duże, a przyjmowane leki są mało toksyczne, bądź też tylko grupy zagrożonej dużym
ryzykiem, ustalonej na podstawie oceny epidemiologicznej lub laboratoryjnej (profilaktyka
wybiórcza, leczenie wyprzedzające- preemptive therapy).
Ogólna charakterystyka zakażeń po przeszczepieniu narządów
Można wyróżnić trzy główne przedziały czasowe występowania zakażeń po transplantacji:

pierwszy miesiąc po przeszczepieniu;

przez okres 2-6 miesięcy po przeszczepieniu;

okres późny — po upływie 6 miesięcy od przeszczepienia.
Do większości zakażeń dochodzi w ciągu pierwszych 4-6 mies. po przeszczepieniu. W
pierwszym
miesiącu
po przeszczepieniu występują
1
głównie bakteryjne zakażenia
pooperacyjne, rzadziej zakażenia grzybicze związane z długotrwałym leczeniem zakażeń
bakteryjnych lub powikłaniami chirurgicznymi.
Postać kliniczna jest zróżnicowana: może to być zakażenie samej rany, jak również
głębokie zakażenie przeszczepionego narządu, zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego,
zapalenie dróg żółciowych oraz sepsa.
W okresie od 2. do 6. miesiąca po przeszczepieniu występują zakażenia oportunistyczne,
czyli drobnoustrojami powszechnymi w środowisku, ale chorobotwórczymi tylko dla osób
z obniżoną odpornością
lub patogenami, które u osób immunokompetentnych wywołują
łagodne infekcje, a u biorców – inwazyjne choroby o ciężkim przebiegu. Rozwój zakażenia
zależy od stopnia upośledzenia odpowiedzi immunologicznej. Zakażenia oportunistyczne
wywoływane są przez: CMV, herpeswirus 6 (human Herpes virus 6 — HHV-6), EBV, HVC,
HVB, HIV, zakażenia grzybicze — Candida, Aspergillus, Cryptococcus i Pneumocystis
ijroveci jak również rzadko przez Nocardia, Listeria, Legionella i Toxoplasma gondii.
Po upływie 6 miesięcy od przeszczepienia występują takie zakażenia, jak w ogólnej
populacji jednak stosowana immunosupresji sprzyja replikacji wirusów, które z czasem
wywołują uszkodzenia narządowe i nowotwory.
W etiologii późnych powikłań po przeszczepieniu, zależnych bezpośrednio od
immunosupresji, występują te same drobnoustroje, co w populacji pozostałych chorych
(aczkolwiek przebieg zakażeń jest cięższy i rokowanie gorsze); izoluje się również
drobnoustroje oportunistyczne, zarówno bakteryjne, jak i grzybicze, charakterystyczne dla
zakażeń u chorych z zaburzeniami odporności. Częściej występują zakażenia wywołane przez
paciorkowce z grupy Streptococcus viridans, dwoinki zapalenia płuc oraz szczepy oporne na
penicylinę. W przebiegu zakażeń OUN izoluje się Listeria monocytogenes i Nocardia spp. z
układu oddechowego i OUN oraz stwierdza zakażenia wirusowe dróg oddechowych (np.
wirusami grypy, paragrypy, RSV (respiratory syncytial virus) i zakażenia układu
moczowego. Taki profil zakażeń obserwuje się u 80% biorców.
Ryzyko infekcji oportunistycznych zwiększa się u biorców z częstymi epizodami ostrego
odrzucania lub odrzucania przewlekłego i zwiększoną immunosupresją podstawową; jako
przyczynę zakażenia należy wymienić: Pneumocystis, Listeria, Nocardia, Aspergillus,
Cryptococcus. Dotyczy to około 10% chorych po przeszczepieniu narządu.
Zakażenia wirusowe po przeszczepieniu narządów unaczynionych
Zakażenia wirusowe należą do najczęstszych powikłań u biorców przeszczepów
narządowych. Leki immunosupresyjne stosowane w zapobiegania i leczenia
2
procesu
odrzucania blokują najważniejszy etap obrony przeciwwirusowej, jakim jest odpowiedź
cytotoksycznych limfocytów T zależna od układu HLA. Sprzyja to reaktywacji zakażeń
utajonych, wzmożonej replikacji wirusów i uogólnianiu się zakażenia, a także zaostrza
przebieg kliniczny.
Źródłem zakażenia wirusowego może być środowisko szpitalne lub domowe,
przeszczepiony narząd lub wirusy znajdujące się w organizmie biorcy w stanie latencji.
Ocena stanu wirusologicznego potencjalnego biorcy obejmuje diagnostykę serologiczną w
kierunku: HIV, CMV, EBV, HCV, HBV (HBsAg, anty-HBs, anty-HBc). W przypadku
chorego, u którego wynik badania serologicznego jest ujemny, można rozważyć zastosowanie
szczepionek: MMR (odra, świnka, różyczka) oraz przeciwko poliomyelitis, HBV, grypie,
ospie wietrznej.
Zakażenie wirusowe może być przeniesione od dawcy do biorcy wraz z przeszczepionym
narządem. U potencjalnego dawcy przeszczepu przeprowadzana
jest diagnostyka
serologiczną w kierunku: HIV, HBV (HBsAg i anty-HBc), HCV, CMV, EBV. W żadnym
razie nie należy pobierać narządów od chorego zakażonego HIV. W Polsce nie pobiera się
także narządów od dawcy z dodatnim wynikiem testu na HBsAg. W szczególnych sytuacjach
dopuszczalne jest pobranie narządów, zwłaszcza nerek lub serca, od dawców zakażonych
HCV lub z obecnymi przeciwciałami anty-HBc. Zakażenia CMV oraz EBV nie
dyskwalifikują ani dawcy ani biorcy jednakże wskazane jest monitorowanie wirusologiczne
biorcy.
W razie stosowania szczepień po transplantacji (przeciwko WZW typu B, grypie) należy
pamiętać, że na skutek osłabionej odpowiedzi komórkowej i humoralnej u biorców nie
zawsze dochodzi do wytworzenia odporności. Podejmuje się próby częstszego stosowania
większych dawek szczepionki.
Szczepienie można rozpocząć po 6 miesiącach od transplantacji, wówczas bowiem
podstawowa immunosupresja jest zredukowana i istnieje większa szansa na skuteczną
immunizację. Wyjątek stanowi szczepienie przeciwko grypie, które należy przeprowadzić po
upływie jednego miesiąca po transplantacji.
Do wirusów wywołujących zakażenia u biorców przeszczepów należą:

wirusy Herpes: Herpes simplex (HSV-1, HSV-2), Varicella zoster, CMV, EBV,
HHV-6, HHV-7, HHV-8;

wirusy zapalenia wątroby: A, B, C, D, E;
3

enterowirusy (Coxsackie), adenowirusy, rotawirusy;

wirusy oddechowe: grypy, paragrypy, RSV;

retrowirusy: HIV, ludzki wirus T-limfotropowy (human T-lymphotropic virus —
HTLV-1, -2);

papowawirusy: wirus brodawczaka ludzkiego (human papillomauirus — HPV),
Polyoma JC, Polyoma BK;

parwowirusy: B19;

koronawirusy: wirus SARS (severe acute respiratory syndrome);

wirus Zachodniego Nilu (West Nile Virus).
Zakażenia wirusowe odgrywają szczególną rolę, gdyż nie tylko bezpośrednio oddziałują na
biorców przeszczepów i wywołują wiele różnych chorób (zapalenie: płuc, wątroby,
okrężnicy, opon mózgowych itd.), ale też pośrednio wpływają na przeżycie biorców i samych
przeszczepów, wywierając efekt immunomodulacyjny, który zwiększa ryzyko zakażeń
oportunistycznych (Pneumocystis, Listeria, Toxoplasma, Aspergillus). Ponadto wirusy biorą
udział w onkogenezie oraz w i przewlekłym uszkodzenia przeszczepu.
Zakażenie wirusem cytomegalii
Wirus cytomegalii należy do rodziny Herpesuiridae, pod-rodziny Betaherpesuiridae. Do
pierwotnego zakażenia dochodzi w dzieciństwie. Około 80% dorosłych jest nosicielami
CMV. Po pierwotnym zakażeniu wirus pozostaje w formie utajonej w monocytach i
makrofagach gospodarza. Wirus może ulec transmisji z przeszczepionym narządem lub
przetaczaną krwią. Na skutek leczenia immunosupresyjnego po transplantacji dochodzi do
reaktywacji i namnażania CMV u około 60—90% biorców.
Odróżnia się postać pierwotną i wtórną zakażenia CMV. Postać pierwotna to zakażenie
wirusem dawcy u biorcy, u którego wynik badania serologicznego był ujemny, natomiast
wtórna - to reaktywacja CMV u biorcy z dodatnim wynikiem badania serologicznego lub
nadkażenie pochodzącym od dawcy szczepem CMV.
Choroba CMV (objawy kliniczne replikacji wirusa) występuje u 8% biorców nerki, 29% –
wątroby, 25% – serca, 50% – trzustki, 22% – jelita cienkiego i 39% biorców płuco-serca.
Największe ryzyko wystąpienia choroby obserwuje się w przebiegu pierwotnej infekcji CMV.
Zakażenie rozwija się najczęściej w ciągu 1-4 miesięcy po przeszczepieniu, jeśli pacjent nie
otrzymuje profilaktyki anty-CMV. Częstość zakażeń zależy od stanu serologicznego dawcy i
biorcy, doboru w zakresie HLA, stosowanej immunosupresji, rodzaju przeszczepionego
4
narządu, rozwoju procesu odrzucania, zakażenia i odpowiedzi zapalnej (stymulacja TNF-α i
innych cytokin prozapalnych). Spośród leków immunosupresyjnych najsilniejszy wpływ na
reaktywację CMV ma globulina antytymocytarna.
Narządy przeszczepione są bardziej wrażliwe na działanie CMV niż narządy własne biorcy,
dlatego obserwuje się stany zapalne w przeszczepionej wątrobie, płucach, sercu, trzustce.
Uważa się, że CMV uszkadza przeszczep. Proces ostrego odrzucania i zakażenie CMV
wzajemnie na siebie oddziałują.
Zakażenie CMV może przebiegać bezobjawowo lub jako zespół objawów klinicznych (tzw.
choroba CMV) o różnym nasileniu. Choroba CMV przyjmuje postać wiremiczną, czyli
zespołu CMV (gorączka, bóle mięśni i stawów, osłabienie, leukopenia, małopłytkowość), lub
postać inwazyjną, obejmującą różne układy i narządy:

zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego (przełyku, żołądka, jelita
cienkiego, grubego) z takimi objawami, jak: dysfagia, nudności, wymioty, bóle
brzucha, biegunka, krwawienie, przedziurawienia;

zapalenie wątroby - najczęstsza postać u biorców przeszczepu wątroby — z
umiarkowanym wzrostem aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP) i
fosfatazy zasadowej (alkaline phosphatase — ALP), po upływie 2—4 dni również
aminotransferazy alaninowej (alaninę aminotransferase - ALT) i asparaginianowej
(aspartate aminotransferase - AST), z niewielkim zwiększeniem stężenia bilirubiny;

zapalenie trzustki;

śródmiąższowe zapalenie płuc (gorączka, duszność, suchy kaszel, hipoksemia, zmiany
śródmiąższowe w obrazie radiologicznym);

zapalenie mięśnia sercowego;

zapalenie mózgu;

zapalenie siatkówki (>6 mies. po przeszczepieniu).
Najczęściej występuje zespół CMV, a z postaci narządowych częsta jest postać brzuszna,
którą należy różnicować z zatruciem pokarmowym, niepożądanymi działaniami leków
(zwłaszcza mykofenolanu mofetylu), chorobą wrzodową. Najgroźniejszy przebieg ma
śródmiąższowe zapalenie płuc.
Rozpoznanie choroby CMV opiera się na stwierdzeniu objawów klinicznych oraz wykryciu
obecności wirusa w narządzie lub wiremii. Zalecanymi metodami diagnostyki i
monitorowania wiremii CMV są: oznaczenie antygenemii pp65 lub wykrycie DNA CMV
metodą PCR (PCR ilościowy pozwala na monitorowanie leczenia). Oznaczanie przeciwciał
5
anty-CMV wykorzystuje się jedynie do określenia wyjściowego statusu serologicznego
dawcy i biorcy. Ze względu na stosowane leczenie immunosupresyjne biorcy mogą nie
wytwarzać immunoglobulin w klasie IgM lub proces jest opóźniony, a po ich wytworzeniu
czas utrzymywania się przeciwciał IgM jest długi, co utrudnia różnicowanie infekcji aktualnej
z przebytą.
W terapii choroby CMV lekiem z wyboru jest analog nukleozydowy – gancyklowir.
Wskazane jest monitorowanie poziomu wiremii raz w tygodniu i leczenie do zahamowania
replikacji CMV i uzyskania dwóch ujemnych wyników. W ciężkich postaciach do
gancyklowiru dodaje się hiperimmunoglobulinę anty-CMV lub poliwalentną IgG. W celu
zmniejszenia replikacji CMV wskazana jest redukcja leków (dawek) immunosupresyjnych.
W przypadkach z leukopenią podaje się czynniki wzrostu granulocytów (G-CSF), należy
również intensywnie leczyć nadkażenia bakteryjne i grzybicze. W przypadku oporności CMV
na gancyklowir polecany jest foskarnet.
Mechanizmy udziału zakażenia CMV w patogenezie przewlekłego odrzucania nie są w pełni
poznane. Wirus ten zakaża śródbłonek naczyń i komórki mięśni gładkich, inicjując proces
przewlekłego zapalenia. Opisano związek zakażenia CMV u ludzi z przewlekłą nefropatią
przeszczepu, zespołem zanikania kanalików żółciowych po transplantacji wątroby,
przewlekłym zapaleniem przeszczepu trzustki, waskulopatią przeszczepu serca oraz
zarostowym zapaleniem oskrzelików (bronchiolitis obliterans - BOS) u biorców płuca.
Efekt immunosupresyjny CMV przejawia się zwiększeniem ryzyka zakażeń grzybiczych,
Pnemocystis, a także innymi wirusami. Wirus cytomegalii może być również czynnikiem
patogenetycznym mikroangiopatii zakrzepowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego u
biorców przeszczepu nerkowego. Jego działanie pośrednie obejmuje także zwiększone ryzyko
sercowo-naczyniowe, cukrzycę potransplantacyjną i rozwój potransplantacyjnej choroby
limfoproliferacyjnej (posttransplant lymphoproliferative disease — PTLD). Należy
podkreślić, że skutki zakażenia CMV nie są związane z wielkością wiremii (która często jest
niewielka lub niewykrywalna w osoczu), replikacja zaś zachodzi na poziomie tkanek,
wywołując przewlekły stan zapalny. Należy podkreślić, że efekty pośrednie zakażenia CMV
nie są związane z wielkością wiremii (która często jest niewielka lub niewykrywalna w
osoczu), replikacja zaś zachodzi na poziomie tkanek, wywołując przewlekły stan zapalny.
Profilaktyka anty-CMV
ma na celu obniżenie częstości zakażenia i reaktywacji,
zapobieganie objawom klinicznym. Niedostępna jest szczepionka przeciw wirusowi CMV.
Najczęściej
stosowana jest profilaktyka farmakologiczna. Może ona być uniwersalna,
dotycząca wszystkich biorców, albo wybiórcza (nazywana leczeniem wyprzedzającym tzw.
6
„preemptive therapy”)
oparta o monitorowanie replikacji CMV. Podkreśla się, że obie
metody są porównywalnie skuteczne w zapobieganiu chorobie CMV, natomiast profilaktyka
uniwersalna zapobiega wielu efektom pośrednim zakażenia CMV, wpływając korzystnie na
przeżywalność pacjenta i przeszczepu. Leczenie wyprzedzające zapobiega natomiast później
infekcji CMV.
Z leków przeciwwirusowych zastosowanie znalazły: gancyklowir (postać iv), i
walgancyklowir (postać doustna)
Pacjenci wysokiego ryzyka Dawca+/Biorca- zawsze powinni otrzymać profilaktykę
uniwersalną, należy ją włączyć w ciągu 10 dni po transplantacji. Czas podawania profilaktyki
powinien być w przedziale od 3 do 6 miesięcy. Decyzja o stosowaniu terapii 3 miesięcznej
versus 6-miesięcznej jest indywidualizowana w zależności od wielkości immunosupresji i
stosowania indukcji przeciwciałami
antylimfocytarnymi. Minimum 6- miesięczna
profilaktyka jest zaleca u biorców płuca i jelita cienkiego (stosowana nawet 12 miesięcy).
Najczęściej zalecanym lekiem u biorców przeszczepów narządowych jest walgancyklowir;
można także we wczesnym okresie pooperacyjnym stosować gancyklowir iv. Biorcy serca,
płuca lub jelita cienkiego mogą wymagać skojarzonego stosowania leku przeciwwirusowego i
immunoglobuliny anty-CMV. U biorców seropozytywnych nerki, trzustki, wątroby i serca,
bez względu na status serologiczny dawcy zaleca się trzymiesięczną profilaktykę
lekiem
przeciwwirusowym. U biorców płuca i jelita cienkiego oraz indukowanym przeciwciałami
antylimfocytarnymi - można zastosować ten sposób postępowania w przedziale od trzech do
sześciu 6 miesięcy.
Biorcy seronegatywni otrzymujący seronegatywny narząd to grupa niskiego ryzyka choroby
CMV.
Masywne przetoczenia krwi zwiększają to ryzyko, dlatego też zaleca się CMV
negatywne produkty krwi lub pozbawione leukocytów. Jeśli doszło do przetoczeń wielu
jednostek krwi - można rozważyć profilaktykę przeciwwirusową.
W
przypadku
wyboru
zamiast
profilaktyki
uniwersalnej
metody
leczenia
wyprzedzającego zaleca się u biorców nerki, trzustki, wątroby serca monitorowanie CMV
PCR lub antygenemii raz w tygodniu przez 3 miesiące po transplantacji. Po stwierdzeniu
wiremii
należy włączyć terapeutyczną dawkę walgancyklowiru (2x900 mg/d) lub
gancyklowiru iv i kontynuować terapię do uzyskania przynajmniej jednego, lub dwóch
ujemnych wyników wiremii.
W związku z zalecaną przez ekspertów profilaktyką anty-CMV modyfikacji uległ
naturalny przebieg choroby. Obecnie rozpoznajemy późną chorobą CMV, rozwijającą się po
zaprzestaniu profilaktyki, zwłaszcza u biorców seronegatywnych otrzymujących zakażony
7
narząd. Zapobieganie później infekcji CMV może polegać na przedłużeniu profilaktyki lub
monitorowaniu wiremii i leczeniu wyprzedzającym.
Zakażenie wirusem opryszczki zwykłej
Infekcja wirusem opryszczki zwykłej (Herpes simplex virus - HSV) najczęściej jest
reaktywacją zakażenia latentnego. Zakażenie pierwotne następuje drogą bezpośredniego
kontaktu lub zostaje przeniesione wraz z przeszczepianym narządem. Wirus w formie
latentnej pozostaje w czuciowych zwojach nerwowych. Reaktywacja zakażenia HSV w
postaci zmian pęcherzykowych i wrzodziejących na skórze i błonach śluzowych jamy ustnej
lub narządów płciowych występuje u około 1/3 dorosłych i 8% dzieci, najczęściej w ciągu
pierwszego miesiąca po transplantacji. Wirus opryszczki może także powodować zapalenie
spojówek i rogówki oka, przełyku, płuc, wątroby i mózgu, a także zmiany uogólnione.
Większość przypadków zakażenia HSV przebiega łagodnie, ale opisuje się bolesne
owrzodzenia jamy ustnej z wtórnym nadkażeniem grzybiczym lub bakteryjnym. Lekiem z
wyboru jest acyklowir, stosowany również w profilaktyce zakażenia HSV przez pierwsze 3—
6 miesięcy po transplantacji. Jeżeli biorca otrzymuje walgancyklowir, to jest on skuteczny w
profilaktyce zarówno CMV jak i HSV a także całej grupy wirusów Herpes.
Zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV)
Przeciwciała anty-VZV (Varicella-zoster virus) są wykrywane u około 90% dorosłych
biorców. Reaktywacja VZV po transplantacji powoduje wystąpienie półpaśca. U biorcy
seronegatywnego pierwotna infekcja VZV rozwija się w postaci ospy wietrznej. Półpasiec
występuje w czasie 6 miesięcy po transplantacji u 5-13% dorosłych biorców. Leczeniem
z wyboru jest acyklowir, który należy podawać przez 10-14 dni
Zakażenie wirusem Epsteina-Barr (EBV)
Do zakażenia dochodzi w dzieciństwie, w większości przypadków jest bezobjawowe, u części
osób przebiega jako mononukleoza zakaźna. Około 90% osób dorosłych ma w surowicy
przeciwciała anty-EBV. Zakażenie utrzymuje się w limfocytach B w formie utajonej. Do
transmisji EBV dochodzi z przeszczepionym narządem – w przypadku seronegatywnego
8
biorcy rozwija się pierwotna infekcja EBV. Kliniczna postać niepowikłanego zakażenia EBV
to zespół mononukleozy (gorączka, bóle mięśni, gardła, głowy, powiększone szyjne węzły
chłonne).
Zakażenie
EBV
jest
odpowiedzialne
za
rozwój
potransplantacyjnej
choroby
limfoproliferacyjnej (post-transplant lymphoproliferative disease – PTLD). PTLD częściej
występuje u dzieci niż u dorosłych, zwykle w pierwszym roku po transplantacji. Replikację
EBV stwierdza się u 20-30% biorców przeszczepów.
W diagnostyce zakażenia EBV stosuje się testy serologiczne – oznaczanie przeciwciał
przeciw antygenowi kapsydowemu w klasie IgG i IgM, antygenowi wczesnemu EA w klasie
IgM i jądrowemu EBNA lub metodę biologii molekularnej (DNA EBV metodą PCR).
W hamowaniu replikacji EBV skuteczne są acyklowir i gancyklowir. Komórki zakażone
EBV są wrażliwe na leki przeciwwirusowe tylko w fazie lityczno-replikacyjnej; w fazie
onkogenno-latentnej cyklu EBV leki te nie działają. Wysoki poziom replikacji EBV w PBL
(peripheral blood lymphocytes) wyprzedza rozwój PTLD, dlatego w grupach biorców dużego
ryzyka zalecane jest monitorowanie wiremii i wybiórcze leczenie profilaktyczne (preemptive)
gancyklowirem lub acyklowirem. Narastanie wiremii EBV jest wskazaniem do redukcji
immunosupresji (o 50%). Leczenie przeciwwirusowe bez ograniczenia immunosupresji nie
jest skuteczne w zapobieganiu i leczeniu PTLD.
Zakażenie wirusem mięsaka Kaposiego
Częstość zakażenia HHV-8 w różnych populacjach wynosi 1-8%, w naszej szerokości
geograficznej dotyczy około 1% populacji. Po transplantacji, pod wpływem leczenia
immunosupresyjnego, możliwa jest reaktywacja zakażenia latentnego. U około 1-2% biorców
dochodzi do transmisji zakażenia HHV-8 z przeszczepionym narządem. U biorców
przeszczepu wirus ten jest odpowiedzialny za rozwój nowotworu – mięsaka Kaposiego.
W diagnostyce wirusologicznej zakażenia HHV-8 stosuje się badania serologiczne (ELISA,
IF) i/lub oznaczanie DNA HHV-8 metodą PCR. Nie ma skutecznego leku hamującego
replikację HHV-8. Podejmowane są próby stosowania gancyklowiru, cydofowiru
i foskarnetu. Najważniejszym postępowaniem w hamowaniu replikacji HHV8 i leczeniu
mięsaka Kaposiego jest redukcja immunosupresji. Zaleca się zamianę dotychczasowych
leków immunosupresyjnych na inhibitory mTOR (syrolimus, ewerolimus), które obok
działania immunosupresyjnego maja udowodnione działanie przeciwnowotworowe.
9
Zakażenie wirusem Polyoma BK
Wirusy Polyoma (BK – związany ze zmianami w nerkach i JC – wywołujący postępującą
wieloogniskową leukoencefalopatię)
należą do rodziny Papovaviridae. Do pierwotnego
zakażenia BKV dochodzi w dzieciństwie – drogą oddechową, przebieg jest bezobjawowy.
U 60-80% osób dorosłych stwierdza się swoiste przeciwciała. Wirus pozostaje w formie
latentnej w komórkach nabłonka dróg moczowych. Pod wpływem immunosupresji dochodzi
do jego reaktywacji i replikacji BKV w nabłonku, co można potwierdzić, stwierdzając
wirurię. Bezobjawowa wiruria występuje u 60% biorców nerki i 50% biorców szpiku. Część
pacjentów rozwija wiremię, która koreluje z rozwojem
śródmiąższowego zapalenia nerki
przeszczepionej (nefropatia BK), które prawie w 50% prowadzi
do niewydolności
przeszczepu. Częstość występowania nefropatii BK u pacjentów po transplantacji nerki jest
oceniana na 5-10%. Nie ma jednoznacznych dowodów na to, że wirus może powodować
podobną patologię we własnych nerkach u chorych z obniżoną odpornością. Najważniejszym
czynnikiem ryzyka jest intensywna immunosupresja, a szczególnie stosowanie takrolimusu
i mykofenolanu mofetylu (MMF). Jedynym objawem nefropatii BK jest pogorszenie
czynności przeszczepu. Rozpoznanie nefropatii oparte jest na obrazie histopatologicznym
i potwierdzeniu antygenów wirusa w badaniu immunohistochemicznym (wykorzystuje się
przeciwciała przeciwko homologicznemu wirusowi małpiemu SV40). Obraz morfologiczny
należy różnicować z procesem ostrego odrzucania. Błędne rozpoznanie odrzucania
przeszczepu może być powodem zwiększenia dawek leków immunosupresyjnych, co może
prowadzić do nasilenia objawów choroby i niewydolności nerki przeszczepionej. Nie leczona
nefropatia BK prowadzi do utraty przeszczepu w 50% przypadków.
Podstawowy schemat diagnostyki w kierunku zakażenia BKV obejmuje badanie moczu na
obecność tzw. decoy cells, czyli złuszczonych komórek nabłonkowych zakażonych wirusem,
badanie obecności wirusa we krwi i moczu
immunohistochemiczne
w kierunku
metodą ilościowego PCR oraz barwienie
obecności
antygenu
wirusa
w tkance
nerki
przeszczepionej.
W aktualnych schematach wczesnego wykrywania nefropatii BK zaleca się okresowe
badanie moczu w kierunku DNA BKV metodą ilościowego PCR
przez 1-2 lat po
przeszczepieniu. Żaden dostępny lek przeciwwirusowy nie jest skuteczny in vivo wobec
wirusa Polyoma BK. Jedyną formą leczenia o udokumentowanej efektywności jest redukcja
immunosupresji. Postępowanie takie jest jednak skuteczne jedynie w przypadku wczesnego
rozpoznania choroby. Przy braku poprawy po redukcji immunosupresji podejmuje się próby
10
leczenia cydofowirem, leflunomidem i fluorochinolonami. Przebyta nefropatia BK nie jest
przeciwwskazaniem do re transplantacji pod warunkiem, że u pacjenta nie stwierdza
replikacji wirusa (ujemny PCR dla BKV DNA w surowicy).
Zakażenie HIV
Wprowadzenie w 1996 roku terapii antyretrowirusowej HAART (highly active antiretroviral
therapy) znacznie poprawiło przeżycie chorych zakażonych HIV (human immunodeficiency
virus) i umożliwiło
przeszczepianie nerek i wątroby także w tej grupie pacjentów.
Warunkiem transplantacji jest skuteczna terapia antyretrowirusowa – niewykrywalna wiremia
HIV (< 50 kopii/ml przez co najmniej ostatnie 6 miesięcy) i niewystępowanie objawów
AIDS. Roczne i dwuletnie przeżycie pacjentów zakażonych HIV po transplantacji nerki jest
lepsze niż u pacjentów dializowanych HIV-dodatnich. Immunosupresja u pacjentów
leczonych HAART nie powoduje nawrotu replikacji HIV.
Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego
Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) należy do rodziny Papovaviridae. Zakaża keratynocyty.
U 85% biorców zakażonych HPV pojawiają się w ciągu 5 lat od przeszczepienia brodawki
płaskie i brodawki narządów płciowych (kłykciny kończyste). Są to zmiany nienowotworowe,
lecz mogą ulegać transformacji nowotworowej. Stanem przednowotworowym jest
brodawkowata dysplazja naskórka (epidermodysplasia verruciformis - EDV).
U biorców przeszczepów narządowych HPV jest czynnikiem zwiększającym ryzyko rozwoju
raka: szyjki macicy, pęcherza moczowego i okolicy ano-genitalnej (sromu, prącia, odbytu)
oraz skóry. Do wirusów onkogennych zalicza się typy 5 i 8 HPV związane z rakami skóry
twarzy i szyi oraz typy 16 i 18 występujące w komórkach nabłonka szyjki macicy.
Kłykciny kończyste leczy się miejscowo kwasem trójchlorooctowym, podofilotoksyną, 5fluorouracylem, nastrzyknięciami IFN-α. W wyniku leczenia zniszczeniu ulegają zmiany
makroskopowe, jednakże nie dochodzi do eradykacji wirusa. Stosuje się także chirurgiczne
wycięcie, laseroterapię, krioterapię i elektrokoagulację.
Trwają badania nad skutecznością szczepionki u chorych kwalifikowanych do zabiegu
transplantacji.
Zakażenie wirusami zapalenia wątroby
W patogenezie uszkodzenia wątroby u biorców przeszczepów narządowych najważniejszą
rolę odgrywają wirusy typu B i C, gdyż są one przyczyną przewlekłego zapalenia, marskości i
11
pierwotnego raka wątroby. Zapalenie wątroby opisuje się także w przebiegu zakażeń HSV,
CMV, EBV, jednakże w tych przypadkach nie przechodzi ono w postać przewlekłą.
Częstość zakażeń wśród chorych dializowanych w Polsce istotnie się zmniejszyła - do 12%
zakażonych HCV i do 2,5% zakażonych HBV, z czym wiąże się znaczne zmniejszenie
częstości zakażeń HBV i HCV u biorców przeszczepu nerki.
Zakażenie HBV lub HC V u biorcy nie stanowi przeciwwskazania do przeszczepienia nerki.
Do takiego zabiegu dyskwalifikuje jedynie marskość wątroby; można wówczas rozważyć
jednoczasowe przeszczepienie wątroby i nerki. W przypadku zakażenia HCV u potencjalnych
biorców należy podjąć próbę leczenia przeciwwirusowego (IFN klasyczny lub pegylowany;
rybawiryna ze względu na efekt hemolityczny nie jest zalecana) w okresie dializ przed
transplantacją. Jednak niepowodzenie leczenia nie dyskwalifikuje potencjalnego biorcy, gdyż
rokowanie co do przeżycia chorego zakażonego HCV jest lepsze po transplantacji niż przy
kontynuacji dializoterapii. Biorcom nerki lub serca HBsAg-pozytywnym należy podawać
profilaktycznie analog nukleozydowy lub nukleotydowy (wskazany entekawir lub tenofowir,
w praktyce często stosowana jest lamiwudyna, która obarczona jest wysokim ryzykiem
rozwoju oporności) od dnia transplantacji, a u biorców z izolowanym dodatnim wynikiem
anty-HBc należy monitorować HBV DNA co 3 miesiące i rozpocząć leczenie w razie
pojawienia się replikacji.
Marskość w przebiegu zakażenia HBV jest uznanym wskazaniem do przeszczepienia wątroby
(5-10% transplantacji tego narządu na świecie). Do nawrotu zakażenia HBV u biorców
replikujących dochodzi w 90-100% przypadków; u 50-75% biorców, którzy w dniu
przeszczepienia są HBV DNA(-), replikacja pojawia się w ciągu 2 miesięcy po transplantacji.
Do zakażenia de novo dochodzi u 10% biorców. Ryzyko infekcji HBV w przeszczepionej
wątrobie pobranej od dawcy HBsAg(-) i anty-HBc(+) wynosi 50-80%.
U biorców wątroby zakażonych HBV zaleca się przewlekłą bierną immunizację polegającą
na podawaniu ludzkiej swoistej immunoglobuliny anty-HBV (hepatitis B immune globulin —
HBIG). Immunoglobulinę podaje się i.v. w dawce 10000 j.m. w fazie ahepatycznej, następnie
i.v. 10000 j.m./d w ciągu pierwszego tygodnia, potem z częstotliwością zapewniającą stężenie
anty-HBs w przedziale 100—150 j.m./l (zamiast i.v. można podawać i.m. 2000 j.m. raz na 1-2
mies.). Wraz z HBIG należy stosować przewlekle lamiwudynę (lub inne analogi
nukleotydowe bądź nukleozydowe, najlepiej entekawir albo tenofowir)), zmniejsza to
bowiem częstość nawrotów do 10%. Zastosowanie HBIG z lamiwudyną zapewnia 5-letnie
przeżycie u 80% biorców.
Marskość
wątroby
związana
z zakażeniem
12
HCV
jest
najczęstszą
przyczyną
przeszczepienia wątroby na świecie. Nawrót infekcji HCV po przeszczepieniu jest bardzo
częsty (95%) i zwykle natychmiastowy. Poziom wiremii HCV RNA po przeszczepieniu jest
istotnie wyższy, w porównaniu z okresem przed transplantacją. Ostre zapalenie wątroby typu
C jest stwierdzane pomiędzy 2. a 5. miesiącem po transplantacji. Przewlekłe wirusowe
zapalenie wątroby jest rozpoznawane u 50% biorców po 2 latach, u 70% – po 5 latach,
a marskość wątroby u 10-40% – po 5 latach. Progresja choroby wątroby w kierunku
marskości po transplantacji jest szybsza w porównaniu z ogólną populacją. Czynniki
wpływające na przebieg wirusowego zapalenia wątroby C po przeszczepieniu są następujące:
wiek dawcy, genotyp HCV, polimorfizm genu dla IL28, liczba epizodów odrzucania, dawka
immunosupresji, poziom HCV RNA przed przeszczepieniem i po przeszczepieniu, wiek
biorcy, indeks aktywności zapalnej w biopsji w pierwszym roku i koinfekcje z CMV, HIV lub
HBV. Zakażenie HCV jest przyczyną zwiększonej chorobowości i śmiertelności oraz utraty
przeszczepu po transplantacji wątroby. U biorców HCV(+) z przewlekłym zapaleniem
przeszczepionej wątroby częściej obserwuje się występowanie zakażeń grzybiczych, cukrzycy
i PTLD.
Nie ma skutecznej metody profilaktyki i leczenia zakażenia HCV w przeszczepionej
wątrobie. Podejmowane są próby leczenia przed transplantacją, we wczesnym okresie po
transplantacji, jak i później, w czasie przewlekłego zapalenia wątroby, potwierdzonego
wynikiem badania histopatologicznego. Obecnie standardem terapii jest pegylowany IFN
w skojarzeniu z rybawiryną, najczęściej w zredukowanej dawce (200-600 mg), ze względu na
objawy uboczne.
Opinie dotyczące momentu rozpoczęcia leczenia, kwalifikacji pacjentów do terapii, czasu
jej trwania oraz kryteria oceny skuteczności są niejednolite. Tylko nieliczni pacjenci,
z przewidywanym dłuższym czasem oczekiwania na przeszczepienie, są leczeni przed
transplantacją. Eliminacja HCV RNA przed przeszczepem znacznie poprawia rokowanie po
zabiegu, jednak ze względu na złą tolerancję terapii u chorych z zaawansowaną marskością
rzadko udaje się ją przeprowadzić zgodnie z zaleceniami (dawka i czas leczenia). Zanik
wiremii uzyskuje się u około 20% leczonych.
Stosowanie terapii w czasie pierwszych
tygodni po transplantacji nie jest zalecane.
Tolerancja IFN- rybawiryny jest zła, często występują niedokrwistość, leukopenia,
trombocytopenia, ciężkie powikłania infekcyjne i niewydolność nerek. Istnieje również
ryzyko rozwoju procesu odrzucania. Często współistnieją wirusowe zapalenie z reakcją
immunologiczną/autoimmunologiczną – są one trudne do różnicowania i stwarzają problemy
terapeutyczne.
Stosowanie
we
wczesnym
13
okresie
wysokich
dawek
leków
immunosupresyjnych może ograniczać skuteczność terapii. Większość autorów uważa, że
leczenie należy wdrażać dopiero w przypadku klinicznie i histopatologicznie potwierdzonego
wirusowego zapalenia wątroby z postępującym włóknieniem (zazwyczaj po upływie 6
miesięcy po transplantacji). Stosowanie czynników stymulujących erytropoezę i czynników
wzrostu GSF znacznie poprawia skuteczność terapii – zanik HCV RNA uzyskano u 25-60%
biorców leczonych pegylowanym IFN i rybawiryną. Jedyną metodą leczenia niewydolności
przeszczepu wątroby w przebiegu nawrotu zakażeń HBV lub HCV jest retransplantacja.
Rokowanie jest gorsze niż po pierwszym przeszczepieniu. Przełomem w terapii HCV są leki
o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym DAA (direct antiviral agents). Inhibitory
wirusowej proteazy (boceprevir, telaprevir) już zostały zarejestrowane i znalazły
zastosowanie w programach terapii trójlekowej,
rybawiryną.
są stosowane w skojarzeniu z IFN i
Dostępne są także wyniki pierwszych badań klinicznych u biorców wątroby
terapii skojarzonej z wysokim odsetkiem SVR sięgającym 78%. Kolejne generacje leków
DAA, do których należą inhibitory polimerazy i białek niestrukturalnych HCV są w trakcie
badań klinicznych i stwarzają nadzieję terapii skojarzonej bez konieczności stosowania IFN.
W 2014 roku w FDA i EMEA został zarejestrowany sofosbuvir (inhibitor polimerazy RNA).
Nowe terapie mają szanse dramatycznie poprawić rokowanie chorych zakażonych HCV.
Źródłem zakażenia HBV lub HCV może być przeszczepiony narząd. Do rutynowych badań
potencjalnego dawcy powinno należeć oznaczanie markerów serologicznych HBV (HBsAg i
anty-HBc) oraz HCV (anty-HCV). W zasadzie nie powinno się pobierać do przeszczepienia
zakażonych narządów, jednak w niektórych ośrodkach dokonuje się tego z powodu niedoboru
narządów. W Polsce dawca HBsAg-seropozytywny jest dyskwalifikowany, natomiast można
dokonać
przeszczepienia
nerki
od
HCV-negatywnego
dawcy
biorcy
HCV-RNA-
pozytywnemu. U biorców nerki ryzyko przeniesienia zakażenia od HBsAg-negatywnego i
anty-HBc-pozytywnego dawcy nie przekracza 3%, jednak narząd ten powinien być
przeszczepiony biorcy HBsAg-datniemu lub anty-HBs/anty-HBc-pozytywnemu.
Zakażenia grzybicze
W naszej szerokości geograficznej najczęściej patogenne są grzyby z rodzaju Candida i
Aspergillus oraz rzadziej
Cryptococcus oraz Pneumocystis. Zakażenie drożdżakami
występuje we wczesnym okresie pooperacyjnym i zazwyczaj towarzyszy infekcji bakteryjnej,
najczęściej jest endogenne. Aspergillus, Cryptococcus i Pnumocystis są
typowymi
zakażeniami oportunistycznymi. Zakażenia grzybicze mogą mieć postać kliniczną grzybic
14
powierzchownych skóry i
przydatków
oraz błon śluzowych lub inwazyjnych grzybic
układowych (IFI - invasive fungal infection) charakteryzujących się inwazją naczyniową i
rozsiewem krwiopochodnym.
Rozpoznanie zakażeń grzybiczych utrudnia ograniczona
czułość i swoistość testów diagnostycznych, powszechna obecność grzybów w środowisku,
niecharakterystyczny przebieg kliniczny. Rozpoznajemy grzybicę na podstawie:

Wykrycia grzybów, zarodników w badaniu histopatologicznym, cytologicznym,
preparacie bezpośrednim materiału
pobranego drogą aspiracji lub biopsji z
normalnie sterylnego miejsca. Jednak często biopsja jest niemożliwa a z kolei
ujemny wynik hist-pat nie wyklucza IFI.

Dodatniej hodowli materiału pobranego sterylnie (drenaż< 24 h) z normalnie
sterylnego miejsca
wykazującego kliniczne lub obrazowe nieprawidłowości.
Fungemia w przypadkach kandydozy jest obecna u 50% chorych, Aspergillus
nigdy nie hoduje się z krwi. Problemem pozostaje różnicowanie rzeczywistego
zakażenia z kolonizacją, kontaminacją a także długi czas hodowli.
W praktyce w diagnostyce zakażeń grzybiczych wykorzystuje się metody wykrywania
antygenów, przeciwciał lub techniki biologii molekularnej (PCR):

Mannan- to polischardowy komponent błony komórkowej Candida, uwalniany jest w
czasie IFI. Testy
antygen/przeciwciała Candida cechuje
czułość 80-100% dla
Candida albicans i 40-50% dla Candida crusei.

Galaktomannan- to polisacharyd błony komórkowej Aspergillus. Uwalniany podczas
IFI,
obecny w surowicy, BAL-u, płynie CNS.
Fałszywie
dodatnie
(piperacillin/tazobactam,
wyniki
mogą
być
Czułość testu wynosi 30-56%.
związane
amoxicillin-clavulanate),
dializą,
z
antybiotykoterapią
innymi
infekcjami
grzybiczymi. Fałszywie ujemne wyniki- z leczeniem przeciwgrzybiczym, niskim
ładunkiem grzyba.

1-3D glukan- to polischardowy komponent błony komórkowej wielu grzybów w
tym Candida i Aspergillus (nie Mucor i Cryptococcus), uwalniany do krwi w czasie
IFI. Czułość testu- 50%-80%, swoistość 80-99%. Fałszywie dodatnie wyniki są
związane z materiałami z celulozy, antybiotykoterapią, bawełnianymi bandażami,
gazą. Test znalazł zastosowanie także w diagnostyce Pneumocystis ijroveci
 Antygeny Cryptococcus wykrywane są w surowicy lub płynie mózgowo-rdzeniowym
metodami LA (latex agglutination), EIA, LFA (lateral flow assay).
 Kwasy nukleinowe wykrywane są metodą RT PCR, cechuje je duża
15
czułość i
swoistość, jenak testy te nie są powszechnie stosowane z powodu braku standaryzacji,
trudności w różnicowaniu kolonizacji i IFI, duże ryzyko kontaminacji.
Do dostępnych leków przeciwgrzybicznych należą: amfoterycyna B (jedyny lek
grzybobójczy), azole (flukonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol), echinokandyny.
Kandydoza
Rozwój zakażenia jest zwykle poprzedzony kolonizacją błon śluzowych przewodu
pokarmowego. Candida powoduje powierzchowne, ograniczone zapalenie skóry i błon
śluzowych (najczęściej jama ustno-gardłowa, zapalenie przełyku oraz zapalenie pochwy i
sromu) lub dochodzi do inwazji uogólnionej drogą naczyń krwionośnych. Postacie kliniczne
często zależą od rodzaju przeszczepionego narządu i operowanego miejsca, mogą przybierać
postać: posocznicy (często odcewnikowej), ropnia w jamie brzusznej, zakażenia układu
moczowego, zapalenia zespolenia tchawiczo-oskrzelowego. W leczeniu zakażeń Candida
stosuje się flukonazol, itrakonazol, worykonazol, echinokandyny.
Aspergiloza
Aspergillus jest wszechobecny w środowisku człowieka i w warunkach szpitalnych. Łatwo
kolonizuje błony śluzowe górnych dróg oddechowych i zatok. Wrota zakażenia to układ
oddechowy, z płuc Aspergillus szerzy się na wszystkie narządy: wątroba, mózg, nerki, serce,
osierdzie, przewód pokarmowy, stawy, kości. W Uogólnionej aspergilozie śmiertelność
sięga 65%-92%. Lekiem z wyboru jest worykonazol, w ciężkich postaciach stosuje leczenie
skojarzone z amfoterycyną lub echinokandyną.
Kryptokokoza
Cryptococcus neoformans wywołuje zakażenie w odległym okresie po przeszczepieniu
narządu, zazwyczaj nerki. Najczęściej rozwija się zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z
obecnością zmian ogniskowych w mózgu, a także zapalenie płuc (współistniejące z postacią
mózgową w ok. 40% przypadków). Uogólniona postać z ogniskami przerzutowymi w
tkankach miękkich i innych narządach występuje rzadko. Skuteczne w leczeniu są flukonazol,
itrakoazol, amfoteryczna B.
Bardzo istotne w leczeniu IFI jest wczesne rozpoznanie i jak najszybsze wdrożenie terapii.
W połowie przypadków leczenie przeciwgrzybiczne włącza się kiedy rozpoznanie IFI jest
prawdopodobne a nie potwierdzone. Zawsze należy pamiętać o redukcji immunosupresji.
16
Profilaktyka zakażeń grzybiczych jest zalecana jedynie w grupach ryzyka, powszechne
jej stosowanie nie jest rekomendowane
ze względu na narastają oporność grzybów na
dostępne leki.
Pneumocystoza
Pneumocystis jiroveci wywołuje zapalenie płuc w ciągu 6 miesięcy po transplantacji u
10% biorców. Jest to zapalenie śródmiąższowe
oddechowej. W zapobieganiu
i szybko prowadzi do niewydolności
i leczeniu infekcji
Pneumocystis jiroveci
stosuje się
trimetoprim z sulfametoksazolem (TMP/SMX). Po transplantacji biorcy narządów powinni
otrzymywać trimetoprim/sulfametoksazol przez co najmniej 6 miesięcy.
Zakażenia bakteryjne
We wczesnym okresie po transplantacji zakażenia bakteryjne związane są z zabiegiem
operacyjnym i powikłaniami chirurgicznymi. Źródłem drobnoustrojów są zakażenie
przeniesione od dawcy lub normalna flora biorcy. Dawca przebywający w oddziale
intensywnej terapii jest narażony na nabywanie drobnoustrojów o znacznej oporności na
wiele leków, a w okresie przedzgonnym wysiew drobnoustrojów do krwi jest zjawiskiem
powszechnym. Drugie źródło zakażenia – normalna flora biorcy narządu, pochodząca z
przewodu pokarmowego i dróg oddechowych może być odmienna od występującej u osób
zdrowych z dominacją opornych i potencjalnie patogennych szczepów Gram-ujemnych,
gronkowców i enterokoków. Etiologia wczesnych zakażeń po przeszczepieniu narządu nie
różni się od innych zakażeń pooperacyjnych wywołanych głównie przez bakterie, a w
powikłanej postaci — przez grzyby. Udział poszczególnych grup bakterii może być jednak
zróżnicowany w zależności od rodzaju przeszczepionego narządu i postaci klinicznej
powikłania. W zakażeniach wewnątrzbrzusznych po przeszczepieniu nerki, trzustki i nerki
oraz wątroby dominują pałeczki Gram-ujemne. U chorych otrzymujących w okresie
okołooperacyjnym leki aktywne wobec beztlenowców udział tych bakterii w zakażeniu jest
mniejszy, z wyjątkiem powikłań związanych z przetoką jelitową i powtórną operacją. We
wczesnym okresie zakażenia częściej występują pałeczki jelitowe z rodzaju Enterobacter,
Escherichia coli, a także Klebsiella pneumoniae, natomiast w powikłanej postaci długotrwale
leczonego zakażenia: Pseudomonas, Acinetobacter, Serratia i Stenotrophomonas oraz wyselekcjonowane
szczepy
oporne
na
podstawowe
cefalosporyny,
fluorochinolony
i
aminoglikozydy. Enterokoki (Enterococci), wykrywane zwykle w zakażeniach mieszanych,
oraz Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (methicillin resistant Staphylococcus
17
aureus - MRSA) izoluje się częściej w zakażeniach będących powikłaniem późnym oraz w
przypadku sepsy. U chorych długo dializowanych przed przeszczepieniem istnieje istotnie
większe ryzyko występowania enterokoków opornych na wankomycynę (vancomycinresistant Enterococcus — VRE). W zakażeniach układu moczowego występują najczęściej
Escherichia coli i inne pałeczki jelitowe o znacznej oporności na antybiotyki. Wczesne
zakażenia u biorców przeszczepu serca dotyczą głównie zapalenia płuc; ich etiologia jest
podobna jak w przypadku zakażeń wewnątrzbrzusznych. Staphylococcus aureus izoluje się
głównie w przebiegu zapalenia śródpiersia, natomiast z krwi: Staphylococcus epidermidis i
inne gatunki koagulazoujemne oporne na metycylinę. Bakterie beztlenowe izoluje się rzadko,
z wyjątkiem Clostridium difficile w zakażeniach przewodu pokarmowego związanych
najczęściej z antybiotykoterapią.
Częstość zakażeń w odległym czasie po przeszczepieniu u chorych z dobrą czynnością
przeszczepu jest zbliżona do występującej w normalnej populacji, chociaż ich przebieg może
być cięższy i rokowanie gorsze. Częściej występują zakażenia wywołane przez oporne na
penicylinę paciorkowce z grupy Streptococcus viridanas, gronkowce, w tym szczepy MRSA,
oporne na antybiotyki beta laktamowi i enterokoki oporne na penicyliny. Rzadko występują
groźne zakażenia centralnego układu nerwowego wywołane przez Listeria monocytogenes i
nokardioza układu oddechowego.
Zakażenia układu moczowego są najczęściej występującym powikłaniem po
przeszczepieniu nerki (35 – 80%). Pogarszająca się czynność nerki, zmniejszenie diurezy i
wzrost stężenia kreatyniny mogą być pierwszym objawem zakażenia. Przy zajęciu miąższu
nerki występuje wysoka gorączka z dreszczami i bólem brzucha. Wśród czynników ryzyka
ważne są nawracające zakażenia przed przeszczepieniem, powikłania urologiczne,
utrzymywanie cewnika w pęcherzu i obecność refluksu do wszczepionego moczowodu,
uszkodzenie nerki niedokrwienno-reparfuzyjne. U pacjentów z nawracającym zakażeniem
częściej opisuje się rozwój przewlekłej dysfunkcji
przeszczepu (włóknienie tkanki
śródmiąższowej). Wyróżnia się następujące postacie kliniczne zakażeń układu moczowego:

Wczesne, występujące w okresie pierwszych 3– 4 miesięcy po transplantacji, są
związane z zakażeniem miąższu nerki i przy opóźnionym leczeniu z rozwojem posocznicy.

Późne zakażenia w odległym czasie po transplantacji, są wstępujące i ograniczone do
błony śluzowej pęcherza.

Przewlekła postać zakażenia często rozwijająca się we wczesnym okresie po
przeszczepieniu u chorych z upośledzoną czynnością nerki, otrzymujących duże dawki
18
glikokortykosteroidów. Leczenie tej postaci jest trudne i rokowanie dotyczące przeżycia
przeszczepu złe.
Wskazana jest profilaktyka zakażeń układu moczowego TMP/SMX 480 mg/24 godziny lub
960 mg/48 godzin przez pierwsze 6 miesięcy po transplantacji. Nie zaleca się leczenia
bezobjawowej bakteriurii.
Profilaktyczne
stosowanie
antybiotyków
w
chirurgii
transplantacyjnej
jest
powszechnie przyjętą metodą postępowania, jednakże wybór leku i okres jego podawania są
zróżnicowane w poszczególnych ośrodkach.
Leczenie zakażeń bakteryjnych powinno być zgodne z otrzymanym wynikiem
antybiogramu, do tego czasu stosuje się terapię empiryczną, monitoruje się stan kliniczny
pacjenta, stężenia CRP (białko C-reaktywne) i prokalcytoniny.
Narastającym problemem w transplantologii są wielolekooporne szczepy bakterii gram
ujemnych (MDR- miltidrug resistant) takie jak Klebsiella pnumoniae, Pseudomonas
aeruginosa czy Acinetobacter. W tego typu zakażeniach (zwłaszcza opornych na
karbapenemy) próbuje się stosować leczenie skojarzone kilkoma antybiotykami w dużych
dawkach i przedłużonych wlewach (kolistyna, tigecyklina).
Zakażenia gronkowcowe
najczęściej występują
w ciągu 3 pierwszych miesięcy po
transplantacji, stwierdza się wysoki odsetek kolonizacji u czekających na przeszczepienie,
zwłaszcza hemodializowanych, około 70% zakażeń gronkowcowych to MRSA, MRSA
odpowiada za 15%-38% bakteriemii po transplantacji. Najczęstsze postacie kliniczne to
zakażenia miejsca operacyjnego (biorcy wątroby), zapalenia płuc po transplantacji płuca
(40%-80%), posocznica. Do czynników ryzyka zaliczamy zabieg operacyjny w ciągu
ostatnich 2 tygodni, przedłużający się pobyt w ICU, zakażenie wirusem cytomegalii,
obecność ciał obcych (dreny, cewniki),
kolonizację przed lub po transplantacji, nowa
kolonizacja zwiększa ryzyko infekcji w porównaniu przewlekłą. W leczeniu zakażeń MRSA
stosuje się wankomycynę, daptomycynę, linezolid, SMX/TMP, klindamycynę, tigecyklinę,
ceftarolinę, telawacynę, rimfapicynę.
Enterococcus (najczęściej E. faecium i E. faecalis) oporny na wankomycynę (VRE)
powoduję kolonizację biorców przeszczepu w 3,4%- 55%, rzadziej objawowe zakażenie ( 411%), infekcja
najczęściej rozwija się w pierwszym miesiącu po transplantacji i jest
typowym zakażeniem wewnątrzszpitalnym, czynniki ryzyka to kontakt z pacjentami lub
personelem, u których stwierdza się kolonizację VRE, stosowanie antybiotyków
(glikopeptydy, cefalosporyny II i III generacji), pobyt w oddziale intensywnej opieki, sonda
19
do żywienia, dializy po transplantacji, zakażenie C.difficile, CMV, HCV. Rozpoznajemy
VRE jeśli MIC dla wankomycyny >32 μg/mL. Nosicieli VRE należy izolować, nie wdraża
się leczenia, trapię
stosuje się tylko w objawowej infekcji (linezolid, daptomycyna,
tigecyklina) , kolonizacja VRE nie jest przeciwwskazaniem do transplantacji i nie ma zaleceń
do stosowania profilaktyki antybiotykowej okołooperacyjnej dla nosicielstwa VRE.
Narastającym problemem oddziałów szpitalnych jest zakażenie Clostridium difficile (CDI).
Jest to pałeczka Gram+, beztlenowa, wytwarzająca zarodniki i produkująca egzotoksyny (A i
B). Nosicielstwo stwierdza się u 3%
ogółu populacji oraz u 35%
pacjentów
hospitalizowanych, CDI odpowiada za 10-25% biegunek związanych z antybiotykami, 75%
zapaleń jelita grubego związanego ze stosowaniem antybiotyków, 90% przypadków
rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego. Zachorowalność na CDI u pacjentów po
przeszczepieniu narządów miąższowych wynosi:
3-7% po przeszczepieniu wątroby,
3,5-16% po przeszczepieniu nerki,
1,5-7,8% po przeszczepieniu nerki i trzustki,
15% po przeszczepieniu serca,
7-31% po przeszczepieniu płuc;
nieuformowanego stolca, nie znajdującego
CDI rozpoznajemy w przypadku jednego
uzasadnienia w żadnej innej przyczynie, występującego w tym samym czasie, co pozytywny
wynik testu na toksynę CD. Do rozwoju choroby związanej z zakażeniem CD dochodzi na
skutek zaburzenia prawidłowej flory jelitowej, najczęściej na skutek antybiotykoterapii. Do
antybiotyków o największym ryzyku rozwoju CDI zaliczmy klindamycynę, cefalosporyny,
ampicylinę i amoksycylinę, fluorochinolony. Diagnostykę CDI należy przeprowadzać tylko u
objawowego chorego, pobierać biegunkowy stolec. W praktyce nie wykorzystuje się hodowli
beztlenowej ale test cytotoksyczności komórek i testy immunoenzymatyczne wykrywające
toksyny CD. Przebieg kliniczny łagodny do średnio ciężkiego charakteryzuje się łagodną
biegunką, bólem brzucha o niewielkim nasileniu, nie towarzyszą objawy ogólnoustrojowe;
ciężki charakteryzuje się występowaniem obfitej biegunki (15-20 wypróżnień / 24h), silnych
bólów brzucha, gorączki (>38,5st.C), leukocytozy (>15 G/L), elewacji CRP oraz innych
objawów ogólnoustrojowych; ciężki powikłany to objawy jak wyżej plus powikłania pod
postacią niedrożności jelit, toksycznego rozdęcia okrężnicy, wstrząsu septycznego. Leczenie
obejmuje zaprzestanie stosowania antybiotykoterapii, ewentualnie zmiana na antybiotyk o
mniejszym spektrum lub antybiotyk z grupy mniejszego ryzyka wywołania CDI,
antybiotykoterapie skierowaną przeciw C. difficile, leczenie chirurgiczne (kolectomia).
20
Zalecana terapia to metronidazol doustnie 3x500 mg, wankomycyna doustnie w dawkach
4x125 mg-4x500 mg, w ciężkich postaciach metronidazol iv 3x 500 mg. Nowym skutecznym
lekiem jest fidaksomycyna. W przypadku nawrotów można rozważyć rifaximin.
Częstym powikłaniem u biorców przeszczepów są zapalenia płuc, w pierwszy
miesiącu
po transplantacji patogenem są bakterie Gram-ujemne (E.coli, P.aeruginosa,
K.pneumoniae) i Staph. Aureus, zakażenia oportunistyczne
w okresie 1-6 miesięcy po
transplantacji wywołują Legionella sp, Nocardia sp., Mycoplasma, Chlamydia. Późne
zapalenia płuc wywołują Pneumococcus, H.influenzae.
Typowym zakażeniem oportunistycznym jest toksoplazmoza, może mieć miejsce
reaktywacja, zwłaszcza u biorcy serca lub transmisja od seropozytywnego dawcy. Bez
profilaktyki 50% seronegatywnych biorców serca rozwija objawowe zakażenie pierwotne,
20% biorców wątroby,
<1% biorców nerki. Objawy kliniczne
to zapalenie mięśnia
sercowego, osierdzia, zapalenie płuc, zapalenie opon m-r i mózgu, zapalenie błony
naczyniowej oka. Infekcja najczęściej rozwija się w ciągu 2 miesięcy po transplantacji. W
leczeniu podawane schematy zawierają pyrimetamina+sulfadiazyna+ ac.folicum lub
klindamycyna+pyrimetamina+ac.folicum, w profilaktyce stosowany jest SMX/TMP.
Gruźlica
Częstość występowania gruźlicy u biorców narzadów wynosi od 1-4%. Zazwyczaj ma miejsce
reaktywacja, rzadziej zakażenie pierwotne lub przeniesione od dawcy. Gruźlica rozwija się w
pierwszym roku po transplantacji, lokalizacja płucna występuje w 50% przypadków, w 20%
dotyczy przewodu pokarmowego, w 30% postać jest rozsiana. Terapia powinna być
czterolekowa (RIF, EMB, PZA, INH) ze względu na częste występowanie szczepów
wielolekoopornych. Należy pamiętać o interakcjach leków przeciwprątkowych z CNI. U osób
kwalifikowanych do transplantacji z wywiadem gruźlicy lub kontaktu należy wykonać test
Quantiferon TB (dowód na kontakt z prątkiem gruźlicy), który nie różnicuje zakażenia latentnego od
czynnej gruźlicy ale wynik dodatni testu może być wskazaniem do 9-cio miesięcznej terapii. Próba
tuberkulinowa (śródskórna) ze względu na obniżoną odpowiedź komórkową wypada ujemnie
i nie jest przydatna w diagnostyce gruźlicy.
U biorców narządów opisywane są także zakażenia mykobakteriami (płuca, skóra, kości),
które są oporne na klasyczne leki przeciwprątkowe, a wrażliwe na fluorochinolony, makrolidy
czy cefalosporyny.
21