Zaburzenia liczby płytek krwi

diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics
2012 • Volume 48 • Number 4 • 455-460
Praca poglądowa • Review Article
Zaburzenia liczby płytek krwi
Platelet number disorders
Katarzyna Niemirowicz1, Beata Żelazowska – Rutkowska2, Jolanta Wysocka2, Halina Car1
Zakład Farmakologii Doświadczalnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Zakład Laboratoryjnej Diagnostyki Pediatrycznej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
1
2
Streszczenie
Znaczne zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość, trombocytopenia) manifestują się objawami skazy krwotocznej
z przedłużonym czasem krwawienia. Nadmierna ilość trombocytów nie jest także zjawiskiem korzystnym. Nasilone płytkotworzenie, nawet dziesięciokrotne, powoduje zwiększenie ilości i całkowitej masy megakariocytów. Stan ten przyczynia się do
nieprawidłowej budowy i zaburzonej funkcjonalności nowo wytworzonych płytek. W obecnej pracy omówiono główne przyczyny zaburzeń liczby płytek krwi, związane zarówno z zaburzeniami nabytymi i zespołami wrodzonymi, którym towarzyszą małopłytkowości lub stany nadmiernego płytkotworzenia. Przedstawiono także aspekty dotyczące metod oznaczania płytek krwi.
Summary
Significant reduction of platelets number (thrombocytopenia) manifests symptoms of haemorrhagic diathesis with prolonged
bleeding time. However, an excessive quantity of platelets is also not a favorable phenomenon. Excessive thrombopoiesis
(up to 10-fold increase) cause the increase of number and total weight of megakaryocytes. This contributes to the abnormal
structure and impaired function of newly produced platelets. In the present review we discussed the main causes of platelet
dysfunction, associated both, with the acquired disorders and congenital syndromes, which are accompanied by thrombocytopenia or excessive thrombopoiesis states. The aspects of platelet assays were also shown.
Słowa kluczowe:małopłytkowość, nadpłytkowość, płytki krwi
Key words:platelets, thrombocytopenia, thrombocytosis
Małopłytkowości
Małopłytkowość (trombocytopenia) jest to obniżenie liczby
płytek krwi poniżej wartości referencyjnych. Przy wartościach - poniżej 50 x 109/L – obserwuje się występowanie
wybroczyn i łatwego siniaczenia się, a przy współistniejących przeciwciałach przeciwpłytkowych możliwe jest wystąpienie krwotoku pod wpływem bodźców stresogennych.
Przy małopłytkowości samoistnej o podłożu immunologicznym, liczba płytek znajduje się poniżej poziomu 10 x 109 /L.
Konsekwencją takiej wartości są m.in. spontaniczne krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego. Stan taki może
wystąpić po lekach cytotoksycznych, w uszkodzeniach szpiku kostnego. Natomiast u noworodków donoszonych o małopłytkowości mówi się, gdy liczba płytek krwi jest poniżej
150 x 109/L, a u noworodków urodzonych przedwcześnie
poniżej 100 x 109/L. Trombocytopenia stanowi bardzo ważne
i aktualne zagadnienie w dziedzinie perinatologii. Niektórzy
autorzy wiążą występowanie wcześniaczej trombocytopenii
z niepełną ekspresją genu dla trombopoetyny (TPO) [1].
Małopłytkowość u noworodków dzieli się na wczesną i późną. Wczesna, występująca w pierwszych 72 godzinach od
porodu jest najczęściej wynikiem przejściowych zaburzeń
trombopoezy, bowiem zazwyczaj ustępuje samoistnie i nie
wymaga leczenia. Trombocytopenia późna ujawnia się po
72 godzinach życia noworodka i jej podłożem jest najczęściej współistnienie infekcji bakteryjnej lub martwicze zapalenie jelit. Taki stan wymaga leczenia pacjenta koncentratem krwinek płytkowych (KKP) [2].
Najczęstszymi skazami krwotocznymi u dzieci są skazy małopłytkowe. Niezależnie od bezpośredniej przyczyny choroba ta objawia się występowaniem wybroczyn i wylewów na
skórze i błonach śluzowych, a także krwawieniami z nosa,
dróg moczowych i z przewodu pokarmowego.
U noworodków jedną z częściej odnotowywanych przyczyn
występowania małopłytkowości jest podłoże alloimmunologiczne, dotyczy ono bowiem 1:1100 urodzonych noworodków
[3]. Patofizjologia tego zaburzenia polega na wytwarzaniu
przez matkę przeciwciał przeciw specyficznym antygenom
płytek płodu. Przeciwciała w klasie IgG przechodzą przez
łożysko, uczulają płytki płodu i powodują przyśpieszone ich
niszczenie przez fagocyty układu siateczkowo – śródbłonkowego płodu. Prowadzą tym samym do rozwoju alloimmu455
Zaburzenia liczby płytek krwi
nologicznej małopłytkowości noworodków – NAIT (neonatal
alloimmune thrombocytopenia) [4]. Z występowaniem tego
zjawiska ściśle związane są poważne konsekwencje kliniczne m.in. ryzyko okołoporodowego krwawienia śródczaszkowego skutkującego długoterminową niesprawnością neurologiczną [2].
Małopłytkowość autoimmunologiczna AITP (autoimmune
trombocytopenia) jest kolejnym rodzajem małopłytkowości
występującej u noworodków. Zjawisko to występuje u matek z AITP, produkujących przeciwciała przeciwko własnym
płytkom krwi, które mogą dostać się przez łożysko i powodować małopłytkowość u płodu. W przeciwieństwie do NAIT,
zaburzenie to cechuje się zazwyczaj łagodnym przebiegiem
i rozwija się u <1% dzieci z grupy ryzyka [5]. W przypadku
ciężkiej postaci niezbędne jest wdrożenie leczenia. Odnotowywano przypadki współwystąpienia u noworodków z ciężką
AITP wady rozwojowej kory mózgowej – polimikrogyrii [6].
Poza przyczynami mającymi swoją etiologię w układzie immunologicznym, w literaturze opisano także inne stany kliniczne prowadzące do wystąpienia trombocytopenii.
Jednym z takich stanów jest przewlekłe niedotlenienie, ale
także te występujące w okresie okołoporodowym. Objawy
małopłytkowości obserwowano u dzieci matek z cukrzycą,
z wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrostu czy też występującym zespołem HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets). Rzadko jednak jest to postać ciężka
i zwykle ustępuje samoistnie. Poza zaburzeniem ze strony
układu płytkotwórczego (zaburzona megakariopoeza) odnotowywano także dodatkowe zmiany hematologiczne w postaci obwodowej pancytopenii bądź neutropenii [7]. Kolejną
przyczyną prowadzącą do wystąpienia małopłytkowości są
zakażenia wrodzone, najczęściej wirusowe np.: wirusem różyczki, cytomegalii (CMV), opryszczki, enterowirusem i HIV.
W większości przypadków liczba płytek jest jednak umiarkowanie obniżona, a powrót do wartości prawidłowych obserwuje się w pierwszych tygodniach życia. U noworodków
zakażonych CMV opisano występowanie objawów dodatkowych w postaci: niskiej masy urodzeniowej, małogłowia,
hepatosplenomegalii oraz zwapnień wewnątrzczaszkowych
[8-10].
Małopłytkowość w pierwszych dniach życia może mieć także swoją przyczynę w infekcjach nabytych w okresie poporodowym. Szczególnie ciężkie postacie odnotowywano
w przypadku wystąpienia sepsy wywołanej przez bakterie
G (-). Głównym mechanizmem odpowiedzialnym za zużycie trombocytów jest współtowarzyszący posocznicy, zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego [11, 12]. Ten rodzaj trombocytopenii ze względu na ujawnienie zależne od
czasu urodzenia klasyfikuje się jako późny. Podobnie jest
w przypadku małopłytkowości indukowanej martwiczym zapaleniem jelit NEC (necrotizing enterocolitis). Schorzenie to
dotyczy najczęściej wcześniaków. Występująca trombocyto-
Tabela I.
Małopłytkowości dziedziczne z zachowaną funkcją płytek
Zespół
TAR
Charakterystyka zespołu
Literatura
• Małopłytkowość współistniejąca z brakiem kości promieniowych
• Anomalie w budowie kończyn dolnych, nerek, serca
• Leukocytoza i małopłytkowość <50 x 109/L – zablokowanie różnicowania megakariocytów na etapie
ich prekursorów
• Mikrodelecja na chromosomie 1q21.1
25
ARTUS
• Małopłytkowość amegakariocytowa z towarzyszącym kościozrostem kości promieniowej i łokciowej
• Mutacja w genie HOXA
26
CAMT
• Ciężka małopłytkowość <20 x 109/L – obniżona ilość megakariocytów i ich progenitorów z wysokim
poziomem TPO w osoczu
• Dziedziczona autosomalnie recesywnie, mutacja c-mpl
• Dodatkowo rozwija się niedokrwistość aplastyczna
27
Anemia
Fanconiego
•
•
•
•
Anemia z towarzysząca małopłytkowości, często pancytopenia
Wady szkieletu, serca, przebarwienia skórne, zaburzenia osobowości
Zwiększone ryzyko wystąpienia białaczki i innych chorób nowotworowych
Np. Delecja: del(21)(q22.11q22.13)
28
MYH9
• Niejednorodna grupa dziedzicznych trombocytopatii (anomalia May Hegglina, Sebastian, Epstein, zespół Fechtnera) z gigantycznymi trombocytami i małopłytkowość
• Dziedziczona autosomalnie dominująco, mutacja w genie MYH9
• Niewydolność nerek, zaburzenia słuchu, zaćma
29
Choroba
vWD 2B
• Zwiększone powinowactwo zmutowanego vWF do GPIB prowadzi do trombocytopenii, która może być
wywołana przez sytuacje stresowe
30
TTP plamica
• Homo lub heterozygotyczne mutacji w ADAMTS13
• Niedokrwistość hemolityczna z retikulocytozą, trombocytopenia, fragmentocyty we krwi, objawy neurologiczne
31
Skróty: TAR - thrombocytopenia with absent radius; ARTUS - amegakaryocytic thrombocytopenia with radioulnar synostosis; CAMT - congenital amegakaryocytic
thrombocytopenia; TTP - thrombotic thrombocytopenic purpura
456
Tabela II.
Małopłytkowości dziedziczne z zaburzoną funkcją płytek
Zespół
WAS
Wiskotta – Aldricha
Makrotrombocytopenia
Sprzężona z X
CHS
Chediak-Higashi
Charakterystyka zespołu
Literatura
Choroba recesywna sprzężona z płcią (X)
Mutacja w genie WAS
Nieefektywna trombopoeza i krótsza żywotność płytek
Mikrotrombocytopenia, neutropenia
Niedobory odporności, wypryski nawracające zapalenia górnych dolnych dróg oddechowych, choroby autoimmunologiczne
• Niedokrwistość hemolityczna, zespoły limfoproliferacyjne
32, 33
• Choroba recesywna sprzężona z płcią (X) Mutacja w GATA-1 (zamiana aminokwasów
w pozycji 208 Gly - Ser)
• Makrotrombocytopenia i anemia dyserytropoetyczna
34
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Choroba autosomalna recesywna
Mutacja LYST
„Duże” ziarnistości gęste w płytkach, trombocytopenia
Neutropenia i brak komórek NK
Nawracające zakażenia bakteryjne i grzybicze
35, 36
BBS
Bernarda – Souliera
• Bardzo rzadka choroba (1:1000000)
• Mutacja w genach kodujących GPIB / IX (GP1BB, GP1BA i GP9)
• Płytki olbrzymie, trombocytopenia
37
Jacobsona
(Parsie Trousseau)
• Mutacja genu FLI1 w postaci delecji 11q23.3
• Dysmegakariopoeza, małopłytkowość, olbrzymie ziarnistości α w płytkach
• Liczne wady wrodzone, zaburzenia psychomotoryczne
38
penia jest często znacząca <50 x 109/L, z towarzyszącymi
ciężkimi krwawieniami [13,14].
Głęboką trombocytopenię obserwuje się u osób z zespołem
Kasabach-Merritt. Jest to rzadkie zaburzenie układu krzepnięcia charakteryzujące się poza małopłytkowością, także
niedokrwistością hemolityczną i nadkrzepliwością [15,16].
Ponadto wszelkiego rodzaju wady metaboliczne mogą również przyczyniać się do rozwoju małopłytkowości. Stan ten
obserwowano m.in. u chorych z różnego rodzaju kwasicami metabolicznymi [17,18]. Ponadto stany małopłytkowości
mogą być wywołane przez substancje egzogenne. Do grupy
tych substancji zaliczamy przede wszystkim leki takie jak:
heparyna, chinina, wankomycyna, trimetoprim, sulfametoksazol, gentamycyna, kwas walproinowy, digoksyna, tiazydy,
niesteroidowe leki przeciwzapalne – kwas acetylosalicylowy
i indometacyna. Stan taki jest zazwyczaj przejściowy i mija
po zaprzestaniu terapii. Poza tym, niektóre zabiegi jak np.:
fototerapia, wymienna transfuzja krwi oraz pozaustrojowe
natlenianie membranowe (ECMO) mogą także prowadzić
do stanu trombocytopenii [19-23].
Trombocytopenia może występować jako dodatkowy objaw
w zespołach mieloproliferacyjnych [24]. Jej obecność jest
zazwyczaj wynikiem wyparcia linii megakariocytarnej przez
linię która uległa nadmiernej proliferacji. Podobną sytuację
obserwuje się w zespołach limfoproliferacyjnych. Obserwowana małopłytkowość spowodowana jest głównie nacieczeniem szpiku kostnego przez komórki układu chłonnego tzw.:
małopłytkowość z wyparcia oraz małopłytkowość spowodowaną hipersplenizmem.
Małopłytkowość może mieć także podłoże genetyczne. Tromocytopenie dziedziczne dzieli się na dwie zasadnicze grupy
tj: z zachowaną funkcją płytek i z ich dysfunkcją. Przykłady
zespołów zaliczanych do obu typów dziedzicznych małopłytkowości zestawiono w tabeli I [25-31] i II [32-38].
Istotnym problemem diagnostycznym jest także zjawisko
pseudotrombocytopenii. Małopłytkowość rzekoma jest zjawiskiem polegającym na zafałszowanym obniżeniu liczby krwinek płytkowych (PLT) w badaniu morfologii krwi pobranej na
sól kwasu etylenodiamina tetraoctowego (EDTA). Najczęściej
opisywanym w literaturze jak i występującym w rutynowej
praktyce laboratoryjnej jest zjawisko pseudotrombocytopenii
(PTCP) indukowanej obecnością przeciwciał przeciw płytkowych EDTA – zależnych. Częstość występowania PTCP
ocenia się wg rożnych autorów na 0,09% do 0,21% [39],
od 1 przypadku na 1000 do 1 na 10 000 [40]. Obniżenie
to obserwowane jest zarówno w badaniach wykonywanych
w automatycznych analizatorach hematologicznych jak też
w przypadkach oceny liczby płytek w komorze Bűrkera.
Przyczyną błędnych wyników może być: zlepianie PLT (małopłytkowość rzekoma – EDTA zależna [41], choroba von
Willebranda typ IIB [30], nieprawidłowości w pobraniu i przygotowaniu krwi do badania), przyłączanie PLT do krwinek
białych (zjawisko satelitaryzmu PLT) [42]. Niemniej, należy
dodać, że do małopłytkowości rzekomej może dochodzić
w wyniku nieprawidłowego pobrania i przygotowania krwi do
badania np. zastosowania zbyt małej ilości antykoagulantu
lub na skutek niewłaściwego wymieszania próbki krwi.
Nadpłytkowości
Nadpłytkowość to nadmierna liczba płytek we krwi powyżej
wartości referencyjnych (norma: 150-400 x 109/L). Stan taki
zaburza przepływ krwi w naczyniach, krew staje się bardziej
gęsta i może być przyczyną powikłań zakrzepowo-zatorowych.
457
Zaburzenia liczby płytek krwi
Za wystąpienie trombocytozy odpowiedzialne są trzy główne
patomechanizmy. Nadpłytkowość może być wrodzona, wtórna (odczynowa), a także może być związana bezpośrednio
z rozrostem klonalnym. Przyczyny i stany prowadzące do
nadpłytkowości zestawiono w tabeli III.
Najczęściej obserwuje się wtórny wzrost liczby płytek krwi
leżący u podstaw zaburzeń ogólnoustrojowych. W tym
przypadku wzrost liczby trombocytów związany jest głównie
z wzrostem stężeń: TPO, IL-6, IL-3, IL-11, IL-8 i SCF oraz
amin katecholowych. Podwyższenie stężeń tych cytokin
obserwuje się w m.in. ostrych stanach zapalnych i zakażeniach [43].
W literaturze opisywano także nadpłytkowość rodzinną FT
(familial thrombocytosis). Za przyczynę tego stanu najprawdopodobniej odpowiedzialna jest mutacja w genie dla TPO,
prowadząca w konsekwencji do nadprodukcji tego hormonu.
Dziedziczenie odbywa się w sposób autosomalny dominujący bądź sprzężony z chromosomem X. Inne doniesienia sugerują, iż FT może być także związana z mutacjami w genie
Mpl i Jak2 [44-47].
Nadpłytkowość może mieć także charakter klonalny. Jednym z przykładów jest nadpłytkowość samoistna ET (essential thrombocythemia). Schorzenie to klasyfikuje się obok
przewlekłej białaczki szpikowej CML (chronic myelogenous
leukemia), czerwienicy prawdziwej PV (polycythemia vera)
i metaplazji szpiku AMM (agnogenic myeloid metaplasia), do
przewlekłych zespołów mieloproliferacyjnych ze zwiększoną
liczbą płytek krwi i wzmożoną proliferacją megakariocytów.
Częstość występowania ET to nawet 2,5 / 100 000 przypadków [48]. ET zazwyczaj dotyka osoby między 50 a 70
rokiem życia, z równym rozkładem płci, choć wśród nich istnieje przewaga kobiet w wieku 30-50 lat [49]. Mediana czasu
przeżycia u większości pacjentów jest bliska wieku skorygowanego w populacji normalnej.
Klinicznie, ET charakteryzuje występowanie objawów naczynioruchowych (bóle głowy, zaburzenia widzenia, kołatanie ser-
ca, dystalne parastezje, erytromegalia), powikłań zakrzepowych, nawracających poronień, a także transformacja choroby
w zwłóknienie szpiku z metaplazją szpikową lub w ostrą białaczkę szpikową [50]. Objawy ET manifestują się u około
połowy chorych, u pozostałych przebieg jest bezobjawowy.
Poziom TPO w ET nie różni się znacząco od poziomu tego
hormonu w odczynowej trombocytozie lub trombocytozie
związanej z innymi zaburzeniami szpikowymi [52]. Prawidłowy poziom TPO w ET został powiązany z jego nieefektywnym działaniem, ponieważ ekspresja receptora c-MPL na
płytkach i megakariocytach jest istotnie obniżona, co określa
się jako TPO-oporność [53, 54]. W związku z powyższym
zarówno wzrost stężenia TPO jak i obniżenie c-MPL nie są
specyficznymi wykładnikami w patogenezie ET [55, 56].
W przebiegu ET poza utrzymującym się długotrwale
wzrostem liczby płytek >600 x 109/L, o nieprawidłowym
kształcie i wielkości oraz zaburzonej czynności manifestującej się upośledzoną agregacją pod wpływem adrenaliny, ADP i kolagenu, u chorych stwierdza się umiarkowana leukocytozę obojętnochłonną i bazofilię. Stężenie
hemoglobiny zazwyczaj jest prawidłowe lub nieznacznie
podwyższone, jednak na skutek przewlekłych krwawień
z przewodu pokarmowego może wtórnie rozwinąć się niedokrwistość z niedoboru żelaza. Ponadto, u tych chorych obserwuje się podwyższone stężenie kwasu moczowego oraz
wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej granulocytów (FAG).
Powyższe cechy ET wymagają różnicowania z innymi chorobami mieloproliferacyjnymi.
W zespołach mieloproliferacyjnych, w przewlekłej białaczce
szpikowej (około 30% przypadków), czerwienicy prawdziwej
i nadpłytkowości samoistnej, stwierdza się zwiększoną liczbę
PLT, która wynika z nasilonego ich wytwarzania. Natomiast
w zespołach limfoproliferacyjnych obserwuje się małopłytkowość spowodowaną głównie nacieczeniem szpiku kostnego
przez komórki układu chłonnego, tzw.: małopłytkowość z wyparcia oraz małopłytkowość spowodowaną hipersplenizmem.
Tabela III.
Klasyfikacja nadpłytkowości [na podstawie 51].
Typ
Wtórna (odczynowa)
(RT –reactive thrombocytosis)
Rodzinna
(FT - Familial thrombocytosis)
Klonalna
(CT- Clonal thrombocytosis)
458
Przyczyny
Ostra utrata krwi
Niedobór żelaza
Usunięcie śledziony
Nowotwory lite (płuc, trzustki)
Przewlekły alkoholizm
Leczenie małopłytkowości
Przewlekłe stany zapalene i choroby zakaźne(choroby jelit, tkanki łącznej, gruźlica, przewlekłe
zapalenie płuc)
• Ostre stany zapalne
• Reakcja na leki: winkrystyna, epinefryny, kwas all-trans-retinowy, cytokiny i czynniki wzrostu
• Niedokrwistość hemolityczna
•
•
•
•
•
•
•
• Mutacje w genach kodujących TPO, Mpl i Jak2
•
•
•
•
Nadpłytkowość samoistna
Czerwienica prawdziwa
Przewlekła białaczka szpikowa
Zwłóknienie szpiku
Metody oznaczania płytek krwi
W 1840 roku, Alfred Done opisał po raz pierwszy trombocyty. Od tego czasu stale podejmowane są próby ustalenia
wiarygodnej i wystandaryzowanej metody liczenia tych komórek. Wśród obecnie stosowanych metod oznaczania płytek krwi w rutynowej diagnostyce laboratoryjnej wykorzystywane są analizatory hematologiczne, w których stosowane
są dwie metody: konduktometryczna i fotooptyczna. Podstawę metody konduktometrycznej stanowi pomiar przewodnictwa elektrycznego zależnego od liczby i wielkości komórek,
natomiast w przypadku metody fotooptycznej poza pomiarem przewodnictwa mierzona jest impedancja, rozproszenie
i załamanie światła. Wykraczając poza obszar podstawowej diagnostyki laboratoryjnej, w celu bardziej szczegółowej
analizy zastosowanie znajduje także metoda immunologiczna. Pozwala ona między innymi na precyzyjne określenie
liczby płytek krwi, ekspresji receptorów płytkowych oraz
zmiany kształtu płytek. Ponadto stosuje się ją do badania
fizjologii, aktywacji i reaktywności płytek oraz ich oddziaływania z leukocytami i komórkami śródbłonka, co pozwala
na wykazanie satelitaryzmu płytkowego, będącego jedną
z przyczyn pseudotrombocytopenii. Dodatkowo dzięki cytometrii możliwe jest określenie liczby płytek retikulocytarnych
w badanych próbkach na podstawie obecności resztkowego
mRNA. Poza tym, zastosowanie substancji wiążących jony
wapniowe pozwala na oznaczenie jego stężenia wewnątrz
płytki. Dzięki tej metodzie możliwe jest również oznaczenie
frakcji zużytych płytek i agregatów płytkowych z jednoczesnym określeniem, czy zbudowane są one jedynie z trombocytów czy zawierają również domieszkę leukocytów [57,
58].
Podsumowując, w zależności od liczby trombocytów w organizmie obserwuje się różnego rodzaju zaburzenia manifestujące się przy małopłytkowości - objawami skazy krwotocznej i zaburzeniem przepływu w naczyniach – przy ich
nadmiarze. W związku z powyższym oznaczanie ilości płytek krwi stanowi istotny parametr stanowiący o stanie zdrowia chorego.
Piśmiennictwo:
1. Nakayama H, Ihara K, Hikino S, et al. Thrombocytosis in preterm infants: a possible involvement of thrombopoietin receptor
gene expression. J Mol Med (Berl) 2005; 83: 316-320.
2. Chakravorty S, Roberts I. How I manage neonatal thrombocytopenia. Br J Haematol. 2012; 156: 155-162.
3. Turner ML, Bessos H, Fagge T, et al. Prospective epidemiologic study of the outcome and cost-effectiveness of antenatal
screening to detect neonatal alloimmune thrombocytopenia due
to anti-HPA-1a. Transfusion 2005; 45: 1945-1956.
4. McQuilten ZK, Wood EM, Savoia H, et al. A review of pathophysiology and current treatment for neonatal alloimmune thrombocytopenia (NAIT) and introducing the Australian NAIT registry.
Aust N Z J Obstet Gynaecol 2011; 51: 191-198.
5. Bussel JB. Fetal and neonatal cytopenias: what have we
learned? Am J Perinatol 2003; 20: 425-431.
6. Lopriore E, Te Pas AB, Steggerda SJ, et al. Polymicrogyria in
a neonate with severe autoimmune thrombocytopenia: rare co-
incidence or related disorder? Prenat Diagn 2007; 1: 87-89.
7. Roberts I, Murray NA. Neonatal thrombocytopenia. Semin Fetal
Neonatal Med 2008; 13: 256 - 264.
8. Hohlfeld P, Forestier F, Kaplan C, et al. Fetal thrombocytopenia: a retrospective survey of 5,194 fetal blood samplings. Blood
1994; 84: 1851-1856.
9. Leung AK, Sauve RS, Davies HD. Congenital cytomegalovirus
infection. J Natl Med Assoc 2003; 95: 213-218.
10. Yinon Y, Farine D, Yudin MH. Screening, diagnosis, and management of cytomegalovirus infection in pregnancy. Obstet Gynecol Surv 2010; 65: 736-743.
11. Charoo BA, Iqbal JI, Iqbal Q, et al. Nosocomial sepsis-induced
late onset thrombocytopenia in a neonatal tertiary care unit:
a prospective study. Hematol Oncol Stem Cell Ther 2009; 2:
349-353.
12. Bhat MA, Bhat JI, Kawoosa MS, et al. Organism-specific platelet response and factors affecting survival in thrombocytopenic
very low birth weight babies with sepsis. J Perinatol 2009; 29:
702-708.
13. Kenton AB, O’Donovan D, Cass DL, et al. Severe thrombocytopenia predicts outcome in neonates with necrotizing enterocolitis. J Perinatol 2005; 25: 14-20.
14. Sáenz de Pipaón Marcos M, Rodríguez Delgado J, Martínez
Biarge M, et al. Low mortality in necrotizing enterocolitis associated with coagulase-negative Staphylococcus infection. Pediatr
Surg Int 2008; 24: 831-835.
15. Wakabayashi S, Yamaguchi K, Kugimiya T, et al. Successful
anesthetic management for resection of a giant hepatic hemangioma with Kasabach-Merritt syndrome using FloTrac system.
Masui 2011; 60: 1326-1330.
16. Hall GW. Kasabach-Merritt syndrome: pathogenesis and management.Br J Haematol 2001; 112: 851-862.
17. Gilbert-Barness E, Barness LA. Isovaleric acidemia with promyelocytic myeloproliferative syndrome. Pediatr Dev Pathol 1999;
2: 286-291.
18. Burlina AB, Bonafe L, Zacchello F. Clinical and biochemical approach to the neonate with a suspected inborn error of amino
acid and organic acid metabolism. Semin Perinatol 1999; 23:
162-173.
19. Bay A, Oner AF, Dogan M, et al. A child with vancomycin-induced thrombocytopenia. J Emerg Med 2006; 30: 99-100.
20. Olah Z, Kerenyi A, Kappelmayer J, et al. Rapid-onset heparininduced thrombocytopenia without previous heparin exposure.
Platelets 2012 Feb 6. [Epub ahead of print]
21. Garbe E, Andersohn F, Bronder E, et al. Drug-induced immune thrombocytopaenia: results from the Berlin Case-Control
Surveillance Study. Eur J Clin Pharmacol 2011 Dec 21. [Epub
ahead of print]
22. Pollak U, Yacobobich J, Tamary H, et al. Heparin-induced thrombocytopenia and extracorporeal membrane oxygenation: a case
report and review of the literature. J Extra Corpor Technol 2011;
43: 5-12.
23. Dittberner T, Schöttler E, Ranze O, et al. Heparin-induced thrombocytopenia: a complication in extracorporeal photochemotherapy (photopheresis).J Am Acad Dermatol 2002; 47: 452-453.
24. Konkle BA. Acquired disorders of platelet function. Hematology
Am Soc Hematol Educ Program. 2011; 2011: 391-396.
25. Klopocki E, Schulze H, Strauss G, et al. Complex inheritance
pattern resembling autosomal recessive inheritance involving
a microdeletion in thrombocytopenia-absent radius syndrome.
Am J Hum Genet 2007; 80: 232-240.
26. Horvat-Switzer RD, Thompson AA. HOXA11 mutation in amegakaryocytic thrombocytopenia with radio-ulnar synostosis
syndrome inhibits megakaryocytic differentiation in vitro. Blood
Cells Mol Dis 2006; 37: 55-63.
27. Ballmaier M, Germeshausen M. Congenital amegakaryocytic
thrombocytopenia: clinical presentation, diagnosis, and treat-
459
Zaburzenia liczby płytek krwi
ment. Semin Thromb Hemost 2011; 37: 673-681.
28. Byrd RS, Zwerdling T, Moghaddam B, et al. Monosomy
21q22.11-q22.13 presenting as a Fanconi anemia phenotype.
Am J Med Genet A 2011; 155A: 120-125.
29. Kunishima S. Autosomal dominant macrothrombocytopenia
with leukocyte inclusion bodies and MYH9 disorders. Rinsho
Byori 2009; 57: 365-370.
30. Loffredo G, Baronciani L, Noris P, et al. von Willebrand disease
type 2B must be always considered in the differential diagnosis of genetic thrombocytopenias with giant platelets. Platelets
2006; 17: 149-152.
31. Kokame K, Miyata T. Genetic defects leading to hereditary
thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin Hematol 2004;
41: 34-40.
32. Albert MH, Notarangelo LD, Ochs HD. Clinical spectrum,
pathophysiology and treatment of the Wiskott-Aldrich syndrome.
Curr Opin Hematol 2010 Nov 11. [Epub ahead of print]
33. Ochs HD, Filipovich AH, Veys P, et al. Wiskott-Aldrich syndrome:
diagnosis, clinical and laboratory manifestations, and treatment.
Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15(1 Suppl): 84-90.
34. Del Vecchio GC, Giordani L, De Santis A, et al. Dyserythropoietic anemia and thrombocytopenia due to a novel mutation in
GATA-1. Acta Haematol 2005; 114: 113-116.
35. Gunay-Aygun M, Huizing M, Gahl WA. Molecular defects that
affect platelet dense granules. Semin Thromb Hemost 2004; 30:
537-547.
36. Nagle DL, Karim MA, Woolf EA, et al. Identification and mutation
analysis of the complete gene for Chediak-Higashi syndrome.
Nat Genet 1996; 14: 307-311.
37. Zieger B, Jenny A, Tsakiris DA, et al. A large Swiss family with
Bernard-Soulier syndrome - Correlation phenotype and genotype. Hamostaseologie 2009; 29: 161-167.
38. Mattina T, Perrotta CS, Grossfeld P. Jacobsen syndrome. Orphanet J Rare Dis 2009; 7: 4-9.
39. Gearge JM, Rizvi MA. Thrombocytopenia. Williams Hematology Red. Beutler E. VI edition, McCrawth Medical Publishing,
New York 2001; 1495-1539.
40. Bussel J, Cines D. Immune thrombocytopenic purpura, neonatal
alloimmune
41. thrombocytopenia, and post-transfusion purpura. In Hematology basic princioles and practice. Red Hoffman R. IVth edition
Elsevier Churchil Livingstone Philadelphia Pensylvania 2005;
2269-2285.
42. Bizzaro N., Brandalise M. EDTA dependent pseudothrombocytopenia. Association with antiplatelet and antiphospholipid
antibodies. Am J Clin Pathol 1995; 103: 103-107.
43. Bizzaro N. Platelet satellitosis to polymorphonuclears: cytochemical, immunological and ultrastructural characterization
of eight cases. Am J Clin Pathol. 1992; 36: 235-242.
44. Hsu HC, Tsai WH, Jiang ML, et al. Circulating levels of thrombopoietic and inflammatory cytokines in patients with clonal and
reactive thrombocytosis. J Lab Clin Med 1999; 134: 392-397.
45. Teofili L, Giona F, Torti L, et al. Hereditary thrombocytosis
caused by MPLSer505Asn is associated with a high thrombotic
risk, splenomegaly and progression to bone marrow fibrosis.
Haematologica 2010; 95: 65-70.
46. Liu K, Martini M, Rocca B, et al. Evidence for a founder effect of
the MPL-S505N mutation in eight Italian pedigrees with hereditary thrombocythemia. Haematologica 2009; 94: 1368-1374.
47. El-Harith el-HA, Roesl C, Ballmaier M, et al. Familial thrombocytosis caused by the novel germ-line mutation p.Pro106Leu in
the MPL gene. Br J Haematol 2009; 144: 185-194
48. Skoda RC. Thrombocytosis. Hematology Am Soc Hematol Educ
Program 2009; 159-167.
49. Mesa RA, Silverstein MN, Jacobsen SJ, et al. Population-based
incidence and survival figures in essential thrombocythemia
and angiogenic myeloid metaplasia: an Olmsted County Study,
460
1976–1995. Am J Hematol 1999; 61: 10–15.
50. Tefferi A. Recent progress in the pathogenesis and management of essential thrombocythemia. Leukemia Res 2001; 25:
369–377.
51. Fenaux P, Simon M, Caulier MT, et al. Clinical course of essential thrombocythemia in 147 cases. Cancer 1990; 66: 549-556.
52. Schafer AI. Thrombocytosis and thrombocythemia. Blood Rev
2001; 15: 159-166.
53. Espanol I, Hernandez A, Cortes M, et al. Patients with thrombocytosis have normal or slightly elevated thrombopoietin levels.
Haematologica 1999; 84: 312-316.
54. Horikawa Y, Matsumura I, Hashimoto K, et al. Markedly reduced
expression of platelet c-mpl receptor in essential thrombocythemia. Blood 1997; 90: 4031-4038.
55. Yoon SY, Li CY, Tefferi A. Megakaryocyte c-Mpl expression in
chronic myeloproliferative disorders and the myelodysplastic
syndrome: immunoperoxidase staining patterns and clinical correlates. Eur J Haematol 2000; 45:1700-1704.
56. Wang JC, Chen C, Lou LH, et al.Blood thrombopoietin, IL-6 and
IL-11 levels in patients with agnogenic myeloid metaplasia. Leukemia 1997; 11: 1827-1832.
57. Tamura H, Ogata K, Luo S, et al. Plasma thrombopoietin (TPO)
levels and expression of TPO receptor on platelets in patients
with myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1998; 103:
778-784.
58. Harrisom P. Platelet function analysis. Blood Rev. 2005; 19: 111123.
59. Ratomski K., Żak J., Kasprzycka E, et al. Ocena liczby płytek
różnymi metodami pomiarowymi. Pol. Merk. Lek., 2010; XXVIII,
167; 379 - 386.
Praca wykonana w ramach projektu „Studiuję, badam, komercjalizuję - program wsparcia doktorantów UMB” współfinansowanego
przez Unię Europejską w ramach EFS.
Autor do korespondencji:
Mgr Katarzyna Niemirowicz
Zakład Farmakologii Doświadczalnej
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
15-295 Białystok, ul. Szpitalna 37
Tel. 857485554
e-mail: [email protected]
Zaakceptowano do publikacji: 01.08.2012