Twardzina układowa – etiopatogeneza, diagnostyka, leczenie

Twardzina układowa – etiopatogeneza, diagnostyka, leczenie

diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics
2012 • Volume 48 • Number 4 • 441-453
Praca poglądowa • Review Article
Twardzina układowa – etiopatogeneza, diagnostyka,
leczenie
Systemic sclerosis – etiopathogenesis, diagnostics, treatment
Kornelia Kuźnik-Trocha, Katarzyna Winsz-Szczotka, Katarzyna Komosińska-Vassev,
Krystyna Olczyk
Katedra i Zakład Chemii Klinicznej i Diagnostyki Laboratoryjnej, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Streszczenie
Twardzina układowa (TU) jest chorobą tkanki łącznej, która charakteryzuje się uszkodzeniem naczyń, zaburzeniami immunologicznymi i nadmierną kumulacją składników macierzy pozakomórkowej w skórze i narządach wewnętrznych, w tym –
płucach, sercu, przewodzie pokarmowym oraz nerkach. Wspomniane zaburzenia, w miarę czasu trwania choroby, prowadzą
do niewydolności wielonarządowej, a w konsekwencji do śmierci chorego. Pomimo, iż prowadzone są intensywne badania
kliniczne, leczenie przyczynowe twardziny układowej jest wciąż niemożliwe i terapia modyfikująca przebieg choroby jest wciąż
nieskuteczna, to postępowanie terapeutyczne narządowo-swoiste przedłuża życie chorych oraz poprawia jego jakość.
Summary
Systemic sclerosis (SSc) is a connective tissue disease characterized by vascular injury, immunological abnormalities and
excessive accumulation of extracellular matrix components in the skin and internal organs, including lungs, heart, gastrointestinal tract and kidneys. The above-mentioned changes progressing with the disease duration lead to multiple organ failure,
and consequently to death. Despite intensive clinical investigations, causal treatment of SSc is still impossible and disease
modifying drug therapy remains ineffective but specific organ treatment increase the survival and improve health related quality of life.
Słowa kluczowe:twardzina układowa, włóknienie, cytokiny
Key words:systemic sclerosis, fibrosis, cytokines
Twardzina układowa (TU) (skleroderma) jest przewlekłą,
układową chorobą tkanki łącznej, z grupy kolagenoz, charakteryzującą się zaburzeniami immunologicznymi, nieprawidłowościami morfologii i funkcji drobnych naczyń krwionośnych, mniej lub bardziej wyrażonym procesem zapalnym,
a przede wszystkim postępującym włóknieniem skóry oraz
różnych narządów i układów, w tym – nerek, płuc, przewodu
pokarmowego, układu kostno-stawowego, układu sercowonaczyniowego oraz układu nerwowego [1, 2, 3, 4]. Wspomniane zaburzenia, w miarę czasu trwania choroby, prowadzą do niewydolności wielonarządowej, a w konsekwencji
do śmierci chorego [5, 4]. Ze względu na różnorodny i trudny
do przewidzenia przebieg kliniczny, skleroderma sprawia
duże trudności terapeutyczne, a dostępne metody leczenia
nie gwarantują skutecznej terapii, chociażby hamującej postęp złożonego procesu chorobowego [6].
Epidemiologia twardziny układowej
Twardzina układowa jest stosunkowo rzadko występującą
chorobą, bowiem dotyczy zaledwie 0,025% ogólnej populacji ludzi [1]. Według najnowszych danych szacunkowych,
w Polsce na sklerodermę choruje około 10 tys. osób [6].
W Europie oraz Japonii częstość występowania zachorowań na TU szacuje się na około 30-70 przypadków na
1000000, podczas gdy wyższy wskaźnik zachorowalności,
wynoszący średnio 240 przypadków na 1000000, odnotowuje się w USA [4, 7]. Omawiana choroba wykazuje nie
tylko predylekcje geograficzne, ale także i rasowe. Przejawiają się one zwiększoną zachorowalnością na omawianą
kolagenozę osób populacji afroamerykańskiej w porównaniu do osób rasy białej [3, 5, 2]. Ponadto twardzina układowa czterokrotnie częściej dotyczy kobiet niż mężczyzn
[3, 6, 8]. Pomimo, iż TU może rozpocząć się w każdym
wieku, to charakterystyczne symptomy choroby najczęściej
pojawiają się między 30 a 50 rokiem życia [6, 8]. Znacznie
rzadziej natomiast choroba ta rozpoznawana jest u dzieci
i ludzi starszych [6].
441
Twardzina układowa – etiopatogeneza, diagnostyka, leczenie
Etiologia i patogeneza twardziny układowej
Patogeneza twardziny układowej, z uwagi na jej złożoność,
wynikającą prawdopodobnie z udziału wielu różnych wzajemnie ze sobą oddziałujących czynników, nie jest do końca wyjaśniona. W etiologii twardziny układowej bierze się bowiem
pod uwagę podłoże genetyczne, czynniki środowiskowe,
nieprawidłowości w funkcjonowaniu naczyń krwionośnych,
utratę tolerancji immunologicznej, zaburzenia procesu biosyntezy i degradacji składników macierzy pozakomórkowej
tkanki łącznej oraz czynniki hormonalne [3, 9]. Obecnie
przyjmuje się, że występowanie choroby jest wynikiem złożonych interakcji pomiędzy jednym lub kilkoma czynnikami
środowiskowymi a predyspozycjami genetycznymi. Te genetyczno-środowiskowe interferencje przejawiają się nieprawidłowościami odczynowości komórkowej i humoralnej, przewlekłym procesem zapalnym z udziałem makrofagów oraz
limfocytów T i B, a także nadmiernym uwalnianiem cytokin
i czynników wzrostu [3, 10, 11]. Przedstawiona sekwencja
zdarzeń osiąga punkt kulminacyjny w biosyntezie swoistych
autoprzeciwciał oraz w postępującym procesie włóknienia
skóry, tkanek i narządów [10].
O udziale czynnika genetycznego w etiopatogenezie TU
może świadczyć ryzyko rodzinnego występowania twardziny (choć nie dziedziczonego według praw Mendla) oraz
nierzadkie występowanie tego schorzenia u osób blisko
spokrewnionych z chorymi na inne układowe choroby tkanki łącznej [1, 11, 12, 13]. Kolejnych dowodów dostarczają
badania wskazujące na zwiększoną częstotliwość występowania antygenów zgodności tkankowej (HLA) klasy II, tj.
HLA-DQB1 czy HLA-DRB1, u osób z twardziną układową w
porównaniu do osób zdrowych. Występowanie właśnie tych
antygenów HLA w sklerodermie wiąże się z obecnością swoistych przeciwciał znamiennych dla tej choroby. I tak allele
HLA-DRB1*01, HLA-DQB1*0501, HLA-DQB1*26 są charakterystyczne dla przeciwciał przeciwjądrowych – przeciw centromerom (ACA), natomiast HLA-DRB1*11, HLA-DRB1*15
oraz HLA-DQB1*0301 dla przeciwciała przeciw topoizomerazie I (Scl-70) [1, 12, 13, 14, 15]. Wspomniane przeciwciała
zostaną dokładnie opisane w dalszej części pracy.
W etiologii i patogenezie twardziny układowej bardzo istotną
– a wręcz kluczową – rolę odgrywają czynniki środowiskowe, mimo, iż mechanizmy dzięki którym inicjują one rozwój
choroby nie są w pełni poznane. Dowodzą tego liczne badania, które wykazały częstsze występowanie TU u osób
narażonych na kontakt z rozpuszczalnikami organicznymi
(benzenem, toluenem, trójchloroetylenem), chlorkiem winylu
czy żywicami epoksydowymi [1, 12, 16, 17, 18, 19, 20]. Wystąpienie objawów znamiennych dla sklerodermy powoduje
także pył krzemowy, na który narażeni są górnicy, a także silikon wszczepiany w formie implantów podczas plastycznych
zabiegów piersi u kobiet [1, 18, 20, 21]. Typowe twardzinowe
zaburzenia mogą również wywołać niektóre leki, jak: penicylamina, bleomycyna, β-blokery, L-hydroksytryptofan, pentazocyna, fenfluramina, karbidopa i prokainamid (Fortran) oraz
niektóre narkotyki, np. kokaina [1, 16, 18, 21, 22].
442
Poza udziałem czynników toksycznych, coraz częściej podkreśla się znaczenie przebytej infekcji w zapoczątkowaniu
twardziny układowej [1, 11, 19, 21, 23, 24, 25]. Jak wynika
bowiem z piśmiennictwa, czynniki zakaźne mogą spowodować przerwanie fizjologicznej tolerancji immunologicznej
ustroju wobec własnych antygenów i wyzwolić procesy autoimmunizacyjne [11, 26]. Dzieje się tak prawdopodobnie
dzięki zjawisku mimikry molekularnej, czyli zdolności do
upodabniania się determinantów antygenowych patogenu
do determinantów antygenowych organizmu gospodarza.
Powstające – w wyniku prawidłowej odpowiedzi na patogeny wywołujące infekcję – przeciwciała, są zdolne do reagowania z antygenami gospodarza. W związku z powyższym,
wytworzone przeciwciała wykazują reakcję krzyżową, tj.
obok niszczenia komórek patogenu atakują własne komórki, posiadające homologiczne epitopy (do białka wirusa) [11,
23, 25, 26]. Przedstawiony mechanizm przypuszczalnie tłumaczy w jaki sposób czynniki zakaźne mogą przyczyniać się
do rozwoju i progresji chorób autoimmunologicznych, w tym
sklerodermy. Związek zaś twardziny układowej z infekcjami
potwierdzają badania serologiczne, wskazujące na znaczne
podwyższenie miana przeciwciał specyficznych dla ludzkiego wirusa cytomegalii (hCMV), wirusa zapalenia wątroby
typu B (HBV), B19 parwowirusa oraz dla toksoplazma gondi
we krwi pacjentów z TU w porównaniu z osobami zdrowymi
[11, 23, 24, 25]. Niektóre z wymienionych przeciwciał (w tym
szczególnie anty-hCMV), jak wynika z badań doświadczalnych, prowadzonych na hodowlach komórkowych, mogą
indukować apoptozę komórek śródbłonka drobnych naczyń
(MVEC), prowadząc do zaburzeń mikrokrążenia, oraz – aktywować fibroblasty do nadmiernej biosyntezy składników
macierzy pozakomórkowej, a przez to zapoczątkować proces włóknienia, charakterystyczny dla TU [11, 23, 25, 27].
Nie tylko przeciwciała przeciwko czynnikom zakaźnym, ale
również i same patogeny mogą indukować procesy charakterystyczne dla twardziny układowej. I tak, zakażenie ludzkim hCMV prawdopodobnie wiąże się ze zwiększoną syntezą czynnika wzrostu tkanki łącznej (CTGF), który poprzez
aktywację fibroblastów może również brać udział w procesie
włóknienia [1, 2].
W chwili obecnej nie jest jasne, który z wspominanych
wcześniej elementów ma podstawowe znaczenie w patogenezie TU. Liczne jednak badania sugerują, iż następuje
ciąg zdarzeń patogenetycznych, zainicjowanych przez nieznane czynniki etiologiczne, prowadzący w początkowej
fazie choroby do wystąpienia pierwszych strukturalnych
i funkcjonalnych zmian w obrębie drobnych naczyń krwionośnych, wynikających z uszkodzenia MVEC poprzez naciekające komórki jednojądrzaste krwi [1, 2, 3, 9, 10, 21, 22].
W skład typowego dla twardziny układowej nacieku wchodzą głównie limfocyty T pomocnicze (Th), w mniejszym zaś
stopniu limfocyty T cytotoksyczne (Tc) oraz komórki NK [27,
28]. Te elementy morfotyczne biorą prawdopodobnie udział
w uszkodzeniu komórek śródbłonka naczyń na drodze bezpośredniej lub pośredniej – z pomocą cytokin [27, 28, 29,
30]. I tak, limfocyty Tc oraz komórek NK mogą bezpośrednio
niszczyć komórki drobnych naczyń krwionośnych indukując
w nich szlaki prowadzące do apoptozy. Aktywacja apoptozy natomiast może zachodzić poprzez dwa mechanizmy.
Pierwszy z nich to mechanizm związany z uwolnieniem zawartości cytoplazmatycznych ziaren, określanych jako ziarna cytolityczne, czyli z udziałem systemu perforyn/granzym.
Drugi zaś to mechanizm związany z aktywacją receptorów
dla cząsteczek nadrodziny TNF (czynnik martwicy nowotworów) obecnych na komórkach docelowych, głównie receptorów Fas (CD95, APO-1), receptorów dla TNF i receptorów
dla TRAIL, zawierających w części cytoplazmatycznej tak
zwaną domenę śmierci [5, 26, 27, 30]. Wchodzące w skład
nacieku komórki wytwarzają ponadto wiele innych cytokin,
tj. IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, transformujący czynnik wzrostu
β (TGF-β) i interferon γ (INF-γ), które – w sposób pośredni –
biorą udział w dalszym uszkodzeniu i aktywacji śródbłonka
[5, 21, 31, 32]. Aktywacja śródbłonka prowadzi zaś do przyciągania kolejnych elementów komórkowych z krwi i szpiku
kostnego oraz ich wędrówki do otaczających tkanek. Rekrutacja leukocytów (neutrofili, monocytów/makrofagów i limfocytów) oraz komórek plazmatycznych do miejsc objętych
procesem zapalnym jest regulowana współoddziaływaniem
tych komórek z komórkami śródbłonka, co częściowo wiąże
się z obecnością na ich powierzchni odpowiednich cząsteczek adhezyjnych (CAM) [3, 10, 31]. Molekuły adhezyjne są
indukowane zarówno przez różne cytokiny, jak też syntetyzowane de novo po aktywacji śródbłonka. CAM obecne na
leukocytach nazywane są cząsteczkami zasiedlania, zaś te
znajdujące się na komórkach śródbłonka – adresynami naczyniowymi, określającymi miejsce, w którym dochodzi do
diapedezy, czyli procesu przechodzenia leukocytów przez
śródbłonek naczyniowy. Zasiedlanie obwodowych tkanek
miękkich przez leukocyty stanowi złożoną kaskadę zdarzeń
z udziałem wspomnianych cząsteczek adhezyjnych, które
umożliwiają kotwiczenie, toczenie (oba procesy związane
z obecnością selektyny E i selektyny P na powierzchni komórek śródbłonka), ścisłą adhezję (związaną z indukowaną
chemokinami ekspresją cząsteczek ICAM i VCAM na komórkach endotelialnych) oraz transmigrację leukocytów. Udział
tych czynników w rozwoju procesu zapalnego wokół naczyń
krwionośnych oraz w zapoczątkowaniu procesu włóknienia
tkanek w przebiegu twardziny układowej potwierdzają badania wskazujące na zwiększoną ekspresję cząstek adhezyjnych LFA-1 na limfocytach, MAC-1 na leukocytach oraz selektyny E, selektyny P, integryn α2β1, ICAM-1 i VCAM-1 na
komórkach śródbłonka i/lub fibroblastach u pacjentów z TU
[1, 5, 10, 31, 33]. CAM są więc mediatorami interakcji leukocyt-śródbłonek/leukocyt-fibroblast z następowym uszkodzeniem ściany naczyń oraz włóknieniem warstwy środkowej.
Na odsłoniętej w wyniku niszczenia komórek śródbłonka
błonie wewnętrznej naczynia intensywnemu gromadzeniu ulegają ponadto monocyty, które ulegają transformacji
w uaktywnione makrofagi. Pobudzone monocyty i makrofagi
wraz z leukocytami syntetyzują i wydzielają wiele prozapal-
nych cytokin, tj. IL-1, IL-6, IL-12 i TNF-α, które w sposób
autokrynny i parakrynny aktywują kolejne makrofagi, przyspieszają dojrzewanie granulocytów oraz wywierają wpływ
na komórki układu immunologicznego, powodując aktywację limfocytów T rozpoznających antygen i przekształcenie
ich w kierunku limfocytów T cytotoksycznych oraz – stymulację limfocytów B i ich reorganizację w kierunku komórek
plazmatycznych, uwalniających immunoglobuliny. Ponadto,
cytokiny te są jednym z czynników pobudzających fibroblasty do syntezy kolagenu i innych składników macierzy pozakomórkowej oraz – zapoczątkowania procesu włóknienia [3,
5, 9, 10, 17, 22, 32, 34].
W omawianiu dróg patogenetycznych uszkodzenia naczyń
należy podkreślić rolę płytek krwi, które w odpowiedzi na
bodźce agregacyjne i zapalne, ulegają aktywacji i wydzielają
liczne substancje, modulujące funkcje ściany naczyniowej.
Do czynników tych należą: ADP, ATP, serotonina, fibrynogen,
trombospondyna, β-tromboglobulina, czynnik von Willebranda, czynniki krzepnięcia krwi V, XI oraz XIII, czynnik płytkowy 4, TGF-α i TGF-β, płytkowy czynnik wzrostu (PDGF),
IL-1β i IL-8 oraz P-selektyna [10, 22, 35, 36]. Wymienione
cząsteczki potęgują rozwój zaburzeń naczyniowych.
Efektem opisanych powyżej zmian, toczących się w obrębie
naczyń krwionośnych jest uszkodzenie komórek śródbłonka
z następowym ich złuszczeniem do łożyska naczyniowego
a także proliferacja błony wewnętrznej oraz pogrubienie
błony środkowej, wywołane działaniem profibrotycznych
cytokin, prowadzące w rezultacie do utraty elastyczności
i zwężenia światła naczyń krwionośnych. To z kolei powoduje ograniczenie przepływu krwi oraz zmniejszenie liczby
drożnych naczyń krwionośnych. Następstwem powyższych
patologicznych zmian jest niedotlenienie tkanek, mogące
prowadzić do ich martwicy [9, 21]. Ponadto, obserwowane
w przebiegu choroby zaburzenia angiogenezy, występujące
pomimo redukcji przepływu krwi i zmniejszonego utlenowania, skutkują niewystarczającym tworzeniem nowych naczyń [9, 10, 31, 37, 38]. Nieobjęte zaś procesem chorobowym naczynia krwionośne u chorych z TU rozszerzają się
i przerastają, powodując powstanie teleangiektazji, czyli tzw.
pajączków naczyniowych [2, 21, 22, 39].
Do aktywnych substancji biologicznych, biorących udział
w powstawaniu zmian naczyniowych należą także reaktywne formy tlenu (RFT), endotelina 1 (ET-1) oraz angiotensyna
II (ANG II). Pierwsze z wymienionych czynników powodują
uszkodzenie ściany naczyń krwionośnych, natomiast dwie
pozostałe substancje indukują – w wyniku stymulacji fibroblastów – nie tylko odkładanie się kolagenu w ścianach
naczyń krwionośnych, ale również włóknienie okołonaczyniowe oraz włóknienie systemowe – uważane za typowe
zmiany charakteryzujące twardzinę układową [9, 21, 22, 27,
38, 40, 41].
Źródłem RFT mogą być komórki fagocytujące, obecne
w miejscu nacieku zapalnego wokół naczyń krwionośnych,
które wraz z rozwojem zmian ogniskowych powodują gwałtowny wzrost zużycia tlenu, prowadząc do tzw. wybuchu od443
Twardzina układowa – etiopatogeneza, diagnostyka, leczenie
dechowego. Podczas tego procesu dochodzi do aktywacji
oksydazy NADPH, obecnej w błonach komórkowych fagocytów, a następnie do wytworzenia anionorodnika ponadtlenkowego oraz nadtlenku wodoru. Następstwem powstałego
szoku tlenowego jest dalsza generacja RFT. Reaktywne
formy tlenu powstają ponadto w następstwie niedotlenienia
tkanek, do którego dochodzi w wyniku postępującej waskulopatii w przebiegu sklerodermy. Wspomniane czynniki
uszkadzają ścianę naczyń krwionośnych przez peroksydację
lipidów, wchodzących w skład endotelialnych błon komórkowych oraz degradację kolagenu i proteoglikanów, będących
komponentami błony podstawnej [9, 31, 40, 42].
Endotelina 1 jest substancją wytwarzaną w nadmiarze przez
zaktywowane w wyniku toczącego się procesu zapalnego
komórki śródbłonka naczyń, która wykazuje działanie wazokonstrykcyjne oraz uczestniczy w procesach przebudowy tkanki łącznej. ET-1 w wyniku indukcji czynnika wzrostu tkanki łącznej CTGF lub aktywacji latentnego TGF-β
z udziałem trombospondyny I, stymuluje fibroblasty do syntezy kolagenu typu I i III, głównych składników macierzy pozakomórkowej (ECM) tkanki łącznej, a ponadto uczestniczy
w inhibicji ekspresji metaloproteinaz ECM, głównie kolagenazy śródmiąższowej (MMP-1), poprzez indukcję ekspresji
tkankowych inhibitorów metaloproteinaz (TIMP-1, TIMP-3)
[1, 2, 3, 9, 10, 22]. Podwójna zatem regulacyjna rola ET-1
w remodelingu tkanki łącznej polega na zdolności do pobudzania nadmiernej ekspresji mRNA kolagenu I i III, a także
na redukcji aktywności MMP-1, biorącej udział w degradacji tych białek włóknistych [1, 2, 38]. Endotelina 1 ponadto,
podobnie jak TGF-β, PDGF, CTGF, IGF-1 oraz ANG II, stymuluje zmianę fenotypu fibroblastów na miofibroblastyczny
[1, 2, 9, 22, 41]. Miofibroblasty poprzez wydzielanie cytokin,
chemokin, sekrecję czynników wzrostu, mediatorów stanu
zapalnego oraz ekspresję charakterystycznych receptorów,
odgrywają istotną rolę w rozwoju procesu twardzinowego
włóknienia. Obserwowana bowiem w przebiegu twardziny
układowej inhibicja apoptozy miofibroblastów, wynikająca
między innymi z zwiększonej ekspresji ET-1, skutkuje nadmierną biosyntezą i gromadzeniem w tkankach składników
macierzy pozakomórkowej, w tym kolagenu, glikozoaminoglikanów, tenescyny i fibronektyny [2, 10, 41, 43]. Zaktywowane miofibroblasty, wykazując ponadto zwiększoną
ekspresję cząsteczek adhezji ICAM-1 i VCAM, umożliwiają
zakotwiczenie się limfocytów, mastocytów i neutrofili na ich
powierzchni i w ten sposób uczestniczą w reakcjach zapalnych i immunologicznych [10, 43].
Zmianom naczyniowym, pojawiającym się w początkowym
okresie choroby wokół drobnych naczyń tętniczych, towarzyszą zaburzenia odczynowości komórkowej i humoralnej.
Pierwsze z wymienionych przejawiają się naciekami okołonaczyniowymi, składającymi się głównie z limfocytów T,
komórek plazmatycznych i makrofagów. Ponadto dochodzi
do zachwiania równowagi pomiędzy subpopulacjami limfocytów T (z przewagą komórek T pomocniczych – Th) oraz
do wzrostu odsetka aktywowanych zarówno komórek T jak
444
i B [3, 5, 10, 22]. Aktywacja limfocytów Th zapoczątkowuje
szereg cytoplazmatyczno-jądrowych procesów biochemicznych, których rezultatem jest synteza różnorodnych cytokin
mających wpływ na zakres i nasilenie odpowiedzi immunologicznej. W fazie efektorowej odpowiedzi immunologicznej
proliferujące limfocyty dzielą się ze względu na produkowane cytokiny na subpopulacje Th1 i Th2. Aktywne limfocyty
Th1 wytwarzają IL-2, IFN−γ, TNF-α oraz czynnik stymulujący
tworzenie kolonii granulocytowo-makrofagowych (GM-CSF).
Cytokiny te są w głównej mierze odpowiedzialne za bezpośrednie efekty cytotoksyczne oraz pobudzenie makrofagów.
Z kolei subpopulacja limfocytów Th2 moduluje immunologiczną odpowiedź humoralną za pośrednictwem IL-4, IL-5
i IL-6, IL-10 oraz IL-13, które są niezbędne w procesie dojrzewania i różnicowania limfocytów B [3, 5, 26, 41, 44].
Dowodem na udział zaburzeń humoralnych w etiopatogenezie TU jest występowanie u chorych hipergammaglobulinemii, związanej z obecnością różnorodnych przeciwciał.
Swoiste przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), należące głównie do klasy IgG i IgM, są obecne u około 90% chorych na
twardzinę układową. Najważniejsze z nich to przeciwciała
przeciwko topoizomerazie I (anty-topo I, anty-Scl-70), które
stwierdza się u około 40% chorych oraz przeciwciała przeciwko centromerom (ACA), występujące u około 20–30%
pacjentów [3, 5, 8, 9, 10, 22, 32, 45]. U części chorych z TU
obecne są ponadto przeciwciała przeciw jednemu lub więcej podtypom polimerazy RNA (RNAP). W około 20% przypadków twardziny układowej stwierdza się współistnienie
anty-RNAP I i anty-RNAP III [3, 5, 8, 9, 10, 45]. Kolejnymi
przeciwciałami spotykanym u chorych na sklerodermę są
przeciwciała przeciw rybonukleoproteinom U3 i U1 (RNP).
Częstość występowania przeciwciał anty-U3RNP (in. przeciwciała przeciwko fibrylarynie) w TV wynosi 4-10%, natomiast anty-U1RNP – 2-14% [3, 8, 10, 22, 45]. Przeciwciała
przeciw antygenowi PM-Scl (anty-PM-Scl) i przeciwciała
przeciwko białku ku (anty-Ku), które również mogą pojawić
się w przebiegu sklerodermy, obserwuje się odpowiednio
u 4–11% oraz 2% pacjentów z TU [3, 10, 22, 32, 46]. Do
rzadko występujących w twardzinie układowej przeciwciał należą przeciwciała anty-Th/To, które można wykazać
u 2–5% pacjentów [3, 10, 22, 32, 45]. Uważa się, że chorzy
ACA-pozytywni mają korzystniejsze rokowanie niż osoby
chore na sklerodermę, u których wykryto inny typ przeciwciał
przeciwjądrowych [8].
W TU poza przeciwciałami przeciwjądrowymi mogą pojawić
się inne przeciwciała. Do bardziej znaczących należą przeciwciała antyfosfolipidowe (aPL), przeciw antygenom komórek śródbłonka (AECA), autoprzeciwciała przeciw receptorom dla PDGF (anty-PDGFR) oraz przeciwciała przeciwko
metaloproteinazom macierzy pozakomórkowej (anty-MMP1
i anty-MMP-3) [3, 5, 8, 9, 22, 27, 38, 47].
Na uwagę zasługują przeciwciała AECA, które podobnie jak
limfocyty T, kierują komórki endotelialne na drogę apoptozy, a przez to stanowią ważny czynnik w patogenezie zmian
naczyniowych, obserwowanych w przebiegu twardziny ukła-
dowej [3, 5, 9, 22, 27, 38] oraz – przeciwciała anty-PDGFR,
które pobudzając receptory dla PDGF, biorą udział w aktywacji fibroblastów, prowadząc tym samym do postępującego włóknienia i rozwoju choroby [3, 5, 9, 22, 47]. Także
przeciwciała anty MMP-1 i anty-MMP-3 obecne u osób z TU
prawdopodobnie odgrywają istotną rolę w procesie włóknienia, bowiem ich obecność prowadzi do spadku obrotu
macierzy pozakomórkowej poprzez hamowanie degradacji
a jednocześnie wzrost akumulacji włókien kolagenowych
w tkankach [3, 5, 9, 48].
Nie jest jednak wiadome czy wyżej wymienione przeciwciała
są czynnikiem patogennym w sklerodermie, czy epifenomenem wynikającym z utraty tolerancji immunologicznej. Obecne bowiem u pacjentów z TU autoprzeciwciała są w stanie
zniszczyć autoantygeny poprzez aktywację układu dopełniacza, indukcję immunofagocytozy oraz indukcję cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał [26].
Badania prowadzone w ciągu ostatnich lat wykazały, że limfocyty pomocnicze mogą różnicować się nie tylko w kierunku
Th1 i Th2, ale także w kierunku komórek zapalnych Th17,
odpowiedzialnych za reakcję przeciwbakteryjną i przeciwgrzybiczą, lub – komórek regulatorowych (Treg), związanych z wyciszeniem odpowiedzi swoistej i indukowaniem tolerancji immunologicznej [44, 47, 49, 50]. Ponadto, komórki
Th17 mogą wywodzić się nie tylko z limfocytów pamięci, ale
także z komórek regulatorowych Treg w obecności silnie
prozapalnej IL-6, której nadekspresję obserwuje się w przebiegu twardziny układowej [44, 50, 51]. Wspomniana interleukina odgrywa zatem podwójną rolę w rozwoju twardziny
układowej, bowiem poza działaniem profibrotycznym, może
stanowić przyczynę nieprawidłowości w zakresie populacji
limfocytów Th pro- i przeciwzapalnych [44]. Przesunięcie
równowagi w kierunku subpopulacji limfocytów Th17 na
niekorzyść regulatorowych komórek Treg, przejawiające się
ekspansją silnie prozapalnych komórek Th17 (szczególnie
we wczesnym okresie uogólnionej postaci choroby) i nieprawidłową liczbą/funkcją działających przeciwzapalnie limfocytów Treg [44, 47, 50, 52, 53], wydaje się pełnić zasadniczą
rolę w patogenezie TU. Jak wynika bowiem z piśmiennictwa,
u osób chorych na twardzinę układową dochodzi do wzrostu zarówno ilości komórek Th17 jak i stężenia syntetyzowanych przez nie cytokin, tj. IL-17 i IL-22 [44, 53, 54, 55].
Zarówno IL-17 jak i IL-22 są zdolne do indukowania syntezy wielu proza­palnych cytokin, w tym – TNF-α, IL-1, IL-6,
IL-8 [34, 54]. Postuluje się, iż rola komórek Th17 w procesie
twadzinowym sprowadza się do ich udziału w rozwoju procesu zapalnego, autoimmunizacji i ewentualnie wytwarzania
autoprzeciwciał (przy udziale cytokin) [53, 54]. Ważną rolę
w rozwoju omawianej choroby przypisuje się także komórkom Th22, niedawno wykrytym i zidentyfikowanym limfocytom T pomocniczym, syntetyzującym i uwalniającym w nadmiarze w przebiegu twardziny układowej IL-22 [53, 55].
Ważnym czynnikiem wpływającym na komórki układu odpornościowego oraz biorącym udział w regulacji odpowiedzi
immunologicznej, a także wykazującym efekty przeciwzapal-
ne jest witamina D. 1,25(OH)2D3 (kalcytriol; aktywna postać
witaminy D) wywołuje bezpośredni wpływ na funkcje zarówno limfocytów T, poprzez hamowanie proliferacji limfocytów
Th1, zwiększenie ilość komórek Th2 oraz zwiększenie ilość
komórek (Treg), jak i limfocytów B, poprzez indukcję apoptozy, hamowanie proliferacji oraz inhibicję syntezy przeciwciał
[56, 57]. Immunomodulujące działanie kalcytriolu sprowadza
się także do jego wpływu na syntezę i aktywność cytokin [56,
57, 58]. Ponadto witamina D wykazuje hamujący wpływ na
proliferację fibroblastów [58]. Wydaje się więc, iż obserwowane w przebiegu twardziny układowej zaburzenia immunologiczne mogą być także wynikiem niedoboru witaminy D.
Potwierdzeniem tej hipotezy wydają się być badania przeprowadzone na dużej populacji ludzi, stwierdzające niższe
stężenia witaminy D w surowicy krwi chorych na twardzinę
układową w porównaniu do osób zdrowych [56, 57, 58].
Dodatkowo na udział witaminy D w rozwoju TU wskazywać
może także wykazana odwrotnie proporcjonalna zależność
pomiędzy stężeniem tej witaminy we krwi chorych na twardzinę układową a wielkością zwłóknienia tkanki skórnej (wyrażoną wartością współczynnika Rodnana) [56].
Znaczącym źródłem czynników stymulujących układ immunologiczny jest także tkanka tłuszczowa, uważana obecnie
za jeden z największych gruczołów endokrynnych. Czynność endokrynna wymienionego typu tkanki łącznej wiąże
się z biosyntezą i wydzielaniem do krwi adipokin. To właśnie
liczne funkcje tych ostatnich cząsteczek w organizmie skutkują powiązaniami między tkanką tłuszczową a zaburzeniami metabolicznymi i zapalnymi chorobami autoimmunologicznymi, w tym twardziną układową. Choć rola adipokin
w etiopatogenezie TU nie jest w pełni jasna, to uważa się
że cząsteczki te, jako modulatory zapalenia, mogą stanowić
ogniwo łańcucha patogenetycznych zmian prowadzących do
ujawnienia się omawianej patologii [59]. Wykazano bowiem,
iż adiponektyna i leptyna – czynne biologicznie peptydy uwalniane do krwi przez adipocyty – u osób chorych na twardzinę
układową występują w stężeniach znacznie niższych w porównaniu do stężeń tych adipokin we krwi osób zdrowych
[59, 60, 61, 62, 63]. Stężenia omawianych peptydów we
krwi stanowią odzwierciedlenie czynnej endokrynologicznie
masy tkanki tłuszczowej, dlatego też ich obniżone wartości
sugerują, iż także w obrębie tkanki tłuszczowej dochodzi do
zastępowania czynnych komórek włóknami kolagenowymi,
a więc rozwojem procesu włóknienia. Jak wynika z naszych
badań, stężenie leptyny we krwi chorych z TU ujemnie koreluje z czasem trwania choroby oraz wartością wskaźnika
Rodnana [59]. Podobną zależność wykazali Tomcik i wsp.
[60] pomiędzy stężeniem adiponektyny a wartością wskaźnika Rodnana. Przedstawione fakty sugerują udział adipokin
w rozwoju wczesnej, przedklinicznej fazy choroby, jednakże
potwierdzenie tej tezy wymaga dalszych badań i krytycznej
weryfikacji danych.
Najnowsze doniesienia wskazują również na udział galektyny-3 (Gal-3) w rozwoju zmian twardzinowych [64]. Białko to
jest lektyną prozapalną syntetyzowaną w dużych ilościach
445
Twardzina układowa – etiopatogeneza, diagnostyka, leczenie
przez różne komórki w odpowiedzi na działanie czynników
zapalnych [65]. Gal-3 odgrywa ważną rolę w wielu procesach życiowych komórki, zarówno fizjologicznych, jak i patologicznych. Zaangażowana jest m.in. w procesy adhezji,
wzrostu i różnicowania komórek, włóknienia, angiogenezy
i apoptozy oraz pośredniczy w odpowiedzi immunologicznej [64, 65]. Obserwowany w przebiegu twardziny układowej spadek stężenia galektyny-3 we krwi, szczególnie
w wczesnej fazie choroby, a także istotny związek jej stężenia
z oceną zmian skórnych przemawiają za udziałem tego wielofunkcyjnego białka w patogenezie TU [64].
Wszystkie wymienione wyżej mechanizmy patogenetyczne
nie tłumaczą jednak zjawiska znacznie częstszego występowania twardziny układowej u kobiet niż u mężczyzn. Wspomniana zależność pozwala przypuszczać, iż w rozwoju TU
pewną rolę może odgrywać chromosom X. Jednym bowiem
z czynników, które odróżniają obie płci od siebie jest obecność dwóch chromosomów X u kobiet i tylko jednego u mężczyzn. Choć rola chromosomu X w odporności nie jest jednoznacznie określona, to przewaga występowania chorób
autoimmunologicznych u kobiet i wysoka zapadalność na te
choroby u osób z zaburzeniami liczby chromosomów X (zespół Turnera i Klinefeltera) mogą sugerować jego znaczący
wpływ na procesy immunologiczne [19, 66, 67]. Potwierdzają to badania przeprowadzone u kobiet chorych na twardzinę
układową, u których obserwowano zaburzenia polegające
na niejednakowej (nierównomiernej) inaktywacji chromosomów X w komórkach krwi, tzn. zamiast spodziewanej losowej inaktywacji chromosomów X pochodzenia matczynego
i ojcowskiego, jeden z chromosomów jest inaktywowany
częściej. Różny zaś poziom ekspresji genów z niejednakowo
aktywowanymi chromosomami X pochodzenia matczynego
i ojcowskiego w grasicy, prowadzić może do zmniejszonej
prezentacji określonych antygenów. W wyniku tego dojrzewające limfocyty T, nie mogąc wykształcić tolerancji wobec
tych antygenów, stają się prawdopodobnie jednym z czynników inicjujących proces autoimmunologiczny [66, 67].
Znacznie częstsze występowanie twardziny układowej u kobiet niż u mężczyzn wskazuje ponadto na udział czynników
hormonalnych w etiopatogenezie TU. Niższa zapadalność
na choroby autoimmunologiczne wśród mężczyzn może
wiązać się m.in. z obecnością chromosomu Y, zawierającego gen SRY. Wspomniany gen koduje białko SRY, będące
czynnikiem determinującym rozwój jąder w fazie płodowej.
Jądra z kolei są organem syntetyzującym testosteron, który
odpowiada za płeć somatyczną męską. Brak wspomnianego genu (obecność dwóch chromosomów X), powoduje, że
gonady płodowe przekształcają się w komórki pęcherzykowe jajnika, a w efekcie – wykształcenie się płci gonadalnej
żeńskiej, z następową produkcją żeńskich hormonów płciowych [19]. Androgeny (a szczególnie testosteron) obecne
u mężczyzn w stężeniach znacznie wyższych niż u kobiet,
wykazują działanie immunosupresyjne, podczas gdy żeńskie
estrogeny podnoszą reaktywność układu immunologicznego [19, 67]. Wspomniany wpływ hormonów płciowych na
446
funkcję układu immunologicznego, skutkuje m.in. wyższym
stopniem pobudzenia układu odporności nabytej, zarówno
komórkowej jak i humoralnej, u kobiet co stanowi o większym prawdopodobieństwie ich zachorowania na choroby
z grupy autoagresji w porównaniu do mężczyzn. Z drugiej
strony, wrodzona niespecyficzna odporność, która działa
szybciej i skuteczniej u mężczyzn, dodatkowo – poza hormonami płciowymi – chroni układ odporności nabytej osób
tej płci przed nadmierną stymulacją przez obce antygeny
i tym samym przed rozwojem reakcji autoimmunologicznych
[19, 67, 68].
W ostatnich 15-latach wysunięto także hipotezę, iż w patogenezie omawianej jednostki chorobowej, na którą jak już
wcześniej wspominano preferencyjnie częściej zapadają
kobiety, pewną rolę może odgrywać zjawisko mikrochimeryzmu, czyli obecności u jednej osoby dwóch populacji komórek różniących się genetycznie w przypadku gdy jedna
z tych populacji występuje w małej ilości [22, 69, 70, 71].
Źródłem fizjologicznego mikrochimeryzmu u kobiet mogą
być między innymi komórki płodowe, które w czasie ciąży
przechodzą przez łożysko do krwiobiegu matki i wykrywane są bądź w jej krwi, bądź też w jej tkankach nawet wiele
lat po porodzie [11, 19, 67, 69, 70, 72]. Również i komórki
matczyne są zdolne do przechodzenia przez łożysko – rozpoczynając od 13 tygodnia ciąży – do krążenia płodu, stając
się przyczyną występowania mikrochimeryzmu u dzieci, zarówno płci męskiej jak i żeńskiej. Jednakże z uwagi na fakt,
iż transport komórek płodu do krążenia matki jest większy
niż transport komórek matki do krwiobiegu płodu, a także,
że – jak już wcześniej wspomniano – kobiety, obok mikrochimerycznych komórek matczynych, posiadają dodatkowo
komórki płodowe, osoby płci żeńskiej cechują się znacznie
większym mikrochimeryzmem niż mężczyźni. Pomimo, iż
mikrochimeryzm jest zjawiskiem fizjologicznym, to jak się
przypuszcza, w obecności określonych czynników środowiskowych i genetycznych, może być przyczyną rozchwiania
równowagi układu immunologicznego gospodarza (matki)
i zapoczątkowania reakcji autoimmunologicznej. Jak wynika bowiem z literatury, w przebiegu chorób autoimmunologicznych, w tym szczególnie o cechach reakcji przeszczep
przeciwko gospodarzowi, czyli m.in. twardziny układowej,
obserwuje się istotnie większą liczbę komórek płodowych,
zarówno we krwi jak i w tkankach kobiet cierpiących na TU,
w porównaniu z kobietami zdrowymi [11, 19, 70]. Na udział
zwiększonego mikrochimeryzmu w rozwoju choroby wskazywać może również obecność komórek mikrochimerycznych o cechach limfocytów T i B w bioptatach zmienionej
chorobowo skóry kobiet z twardziną układową oraz reaktywność klonów limfocytów T pochodzenia płodowego, pozyskanych ze skóry i krwi kobiet chorych na sklerodermę,
wobec matczynych antygenów zgodności tkankowej HLA
[22, 71, 73]. Mikrochimeryzm więc, jako rodzaj przeszczepu
prezentującego w połowie obce antygeny, staje się obiektem
ataku systemu immunologicznego gospodarza, zależnym
w dużym stopniu od pokrewieństwa antygenów HLA ko-
mórek mikrochimerycznych i antygenów zgodności tkankowej matki. Świadczyć mogą o tym badania dowodzące,
iż kobiety chore na twardzinę układową są 9 razy częściej
zgodne pod względem HLA za swoimi dziećmi, a ryzyko rozwoju choroby u matki wzrasta dodatkowo, gdy dziecko jest
homozygotyczne w układzie zgodności tkankowej [67, 71].
Zakładając udział komórek mikrochimerycznych w rozwoju
reakcji autoimmunologicznej, mikrochimeryzm pochodzenia
matczynego może z kolei wyjaśniać występowanie twardziny układowej u mężczyzn oraz u kobiet, które nigdy nie
rodziły. Choć wszystkie opisane wcześniej zjawiska skłoniły
do wysunięcia przypuszczenia, że mikrochimeryzm, poprzez
zdolność do stymulowania układu immunologicznego gospodarza może być zaangażowany w patogenezę twardziny
układowej, to ostatnie badania zdają się nie potwierdzać wysuniętej wcześniej hipotezy, bowiem zwiększoną ilość komórek mikrochimerycznych wykazano nie tylko w tkankach objętych procesem twardzinowym, ale także i w tkankach bez
zmian stwardnieniowych u chorych na TU oraz w niektórych
tkankach pozyskanych od osób zdrowych oraz od pacjentów
z nieautoimmunologicznymi chorobami [73]. Obserwacje te
oraz coraz częstsze doniesienia o korzystnym działaniu komórek mikrochimerycznych w procesie regeneracji tkanek
wzbudziły wątpliwości czy zwiększony mikrochimeryzm jest
bezpośrednio zaangażowany w patogenezę twardziny układowej, czy też jest jedynie stanem poprzedzającym rozwój
TU, bądź też – czy jest już konsekwencją choroby, związanej z uczestnictwem komórek płodowych w odpowiedzi na
uszkodzenie [72, 73].
Obraz kliniczny twardziny układowej
Do najbardziej charakterystycznych objawów schorzenia
zalicza się tzw. twardą skórę – stąd określenie choroby –
skleroderma oraz obecność zmian troficznych w postaci nadżerek, owrzodzeń i ognisk martwicy skóry. Jednym
z wczesnych objawów klinicznych, choć nie znamiennym dla
TU, jest objaw Raynauda (RP), który może nawet o kilka lat
wyprzedzać wystąpienie pełnoobjawowej choroby [74, 75].
RP polega na obustronnych napadowych skurczach drobnych naczyń krwionośnych części dystalnych ciała, przejawiających się zmianą kolorytu (blednięciem i/lub sinieniem
z następowym zaczerwienieniem) skóry palców rąk i nóg,
z towarzyszącymi zaburzeniami ucieplenia wspomnianych
części ciała – od uczucia gorąca do zziębnięcia, a także zaburzeniami czucia głębokiego [75, 76, 77]. Czas trwania napadu skurczu może wynosić od kilku minut do kilku godzin,
zaś sam skurcz jest indukowany najczęściej niską temperaturą i stresem [75, 76, 77].
Najbardziej widoczną i reprezentatywną zmianą patologiczną
w przebiegu TU jest – wynikające z kumulacji włókien kolagenowych – stwardnienie skóry, głównie w postaci jej wygładzenia i pogrubienia, które szerzy się od najbardziej dystalnych
odcinków kończyn [39, 74, 78, 79]. Zmiany w obrębie skóry
we wczesnym okresie choroby dotyczą przede wszystkim
części obwodowych rąk, stóp i twarzy, ale z czasem rozsze-
rzają się na przedramiona, podudzia i klatkę piersiową, aby
w ostateczności objąć całe ciało. Początkowo skóra na palcach staje się napięta, gładka, ścieńczała i często jest określana jako „zbyt ciasna” [39, 78, 79]. W następstwie tego
pojawiają się przykurcze prowadzące do szponowatego zesztywnienia palców, czemu dodatkowo sprzyja proces włóknienia ścięgien [39, 78]. Ponadto bardzo często na opuszkach
palców pojawiają się owrzodzenia, które są istotnym problemem klinicznym ze względu na towarzyszący ból, infekcje
a także martwicę, wymagającą opracowania chirurgicznego
a nie rzadko amputacji paliczków [39, 75, 78].
Podobne zmiany skórne widoczne są w obrębie twarzy. Skóra staje się napięta, błyszcząca i wygładzona (maskowata),
z tendencją do miejscowych przebarwień. U chorych pojawiają się charakterystyczne promieniste zmarszczki wokół
ust oraz dochodzi do zwężenia czerwieni wargowej (microstomia) [24, 39, 78]. Ponadto, obserwuje się wystąpienie
zaniku skrzydełek nosa oraz pogrubienie i skrócenie powiek
utrudniające całkowite domknięcie oczu, z następowym nadmiernym wysychaniem spojówek i rogówek [6, 80].
Przebieg twardziny układowej jest przewlekły i postępujący.
W miarę czasu trwania choroby stopniowo pojawiają się kolejne objawy kliniczne ze strony zajmowanych przez proces
włóknienia układów i narządów wewnętrznych [12, 16, 78].
I tak, u ponad połowy chorych występuje dysfunkcja przewodu pokarmowego, przejawiająca się zaburzeniami jego motoryki i czynności wydzielniczych. Najczęściej zgłaszanymi
przez pacjentów z TU dolegliwościami, wynikającymi z utraty perystaltyki przełyku, są trudności w połykaniu pokarmów
stałych, czemu często towarzyszy refluks żołądkowo-przełykowy [75, 78, 81, 82].
Zajęcie płuc przez proces chorobowy należy do najczęstszych i najgorzej rokujących zmian w TU, bowiem powikłanie
to jest przyczyną około 16-22% zgonów. Związane jest ono
zarówno z włóknieniem, określanym też jako śródmiąższowa choroba płuc (ILD), jak i zmianami naczyniowymi, które
prowadzą do tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) [4, 8,
39, 75, 82].
W przebiegu TU mogą pojawiać się także objawy ze strony
nerek. Najlepiej poznaną kliniczną postacią zajęcia tego narządu w twardzinie układowej jest tzw. twardzinowy przełom
nerkowy (SRC), cechujący się nagłym początkiem, szybko
postępującą niewydolnością, podwyższonym stężeniem
reniny i gwałtownym wystąpieniem nadciśnienia tętniczego. Około połowa chorych z SRC wymaga dializoterapii,
a śmiertelność osiąga 10% [8, 21, 39, 75, 82]
U wielu chorych na twardzinę układową stwierdza się ponadto cechy zaniku mięśni, głównie szkieletowych, czemu
towarzyszy osłabienie siły mięśniowej [78].
Klasyfikacja twardziny układowej
Z uwagi na zróżnicowany przebieg procesu chorobowego
oraz obecność powikłań narządowych wyróżnia się dwie
główne postacie kliniczne twardziny układowej [3, 5, 8, 10,
16, 22, 39, 75, 81, 82, 83]:
447
Twardzina układowa – etiopatogeneza, diagnostyka, leczenie
1.Postać ograniczoną twardziny układowej (lSSc – limited
systemic sclerosis), w przebiegu której zajęcie skóry przez
proces chorobowy ograniczone jest do dłoni, stóp, przedramion, goleni i twarzy. LSSc charakteryzuje się długim
okresem trwającym nawet do kilku lat, pomiędzy początkiem choroby wyrażonym RP a stwardnieniem skóry. Ponadto ten kliniczny podtyp twardziny układowej ma bardzo powolny, przewlekły i postępujący przebieg. Często
u chorych z tą postacią sklerodermy stwierdza się obecność przeciwciał ACA, anty-U1RNP, anty-PM-Scl, anty-Th/
To w surowicy krwi, megakapilar w kapilaroskopii, a także
późne występowanie zwapnień podskórnych, teleangiektazji, zaburzeń wchłaniania lub nadciśnienia płucnego.
2.Postać uogólnioną twardziny układowej (dSSc – diffuse
systemic sclerosis), charakteryzującą się szybko narastającymi zmianami skórnymi, obejmującymi twarz,
tułów i obszary kończyn położone proksymalnie od łokci i kolan. Ta postać TU cechuje się także krótkim okresem czasu (poniżej roku) od momentu pojawienia się
pierwszego epizodu objawu Raynauda do wystąpienia
zauważalnego twardnienia skóry. Ponadto dSSc odznacza się wczesnym zajęciem, przez proces chorobowy,
narządów wewnętrznych, zwłaszcza płuc, serca i nerek
z typową kryzą nerkową. W badaniach serologicznych
przeprowadzonych u pacjentów z tą postacią choroby
stwierdza się w większości przypadków obecność przeciwciał anty-Scl-70, a także anty-U3RNP oraz anty-RNAP
I i III, zaś w badaniu kapilaroskopowym obecność obszarów awaskularyzacji.
Obie postacie kliniczne mają jednak podobne cechy wspólne, do których należy: stwardnienie skóry, włóknienie ograniczone lub uogólnione oraz zaburzenia immunologiczne
[83].
Rozpoznanie i diagnostyka twardziny układowej
Wstępne kryteria klasyfikacyjne twardziny układowej zostały
opracowane przez Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (obecnie ACR – American College of Rheumatology)
w 1980 roku (tabela I). Zgodnie z nimi obecność jednego
dużego lub dwóch małych kryteriów klasyfikuje dany przypadek jako TU z 97-procentową czułością i 98-procentową
swoistością [84]. Ze względu na stosunkowo niską czułość
kryteriów ACR we wczesnym okresie twardziny układowej
Tabela I
Kryteria kwalifikacyjne rozpoznawania twardziny układowej wg ACR
z 1980r [84]
Kryterium
Charakterystyka
Kryterium duże
Stwardnienie skóry obejmujące obszary proksymalne od stawów śródręczno-paliczkowych
(MCP) lub śródstopno-paliczkowych (MTP)
Kryterium małe
Sklerodaktylia (stwardnienie skóry dystalnie
od stawów śródręczno-paliczkowych)
Naparstkowate blizny lub ubytki tkanek
w obrębie opuszek palców
Przypodstawne włóknienie płuc
448
(zwłaszcza jej ograniczonej postaci), LeRoy i Medsger [85]
zaproponowali w 2001r. dodatkowe kryteria klasyfikacyjne,
pozwalające na rozpoznanie wczesnej postać TU u chorych,
u których stwierdzono obecność objawu Raynauda (badanie subiektywne) oraz mikroangiopatii typowej dla twardziny
układowej (nieprawidłowy wynik kapilaroskopii naczyń wału
paznokciowego – poszerzenie kapilar i zanik naczyń) lub
swoistych autoprzeciwciał w surowicy.
W 2009r. wspólny komitet EULAR (European League Against Rheumatism) oraz American College of Rheumatology
rozpoczął opracowanie nowych kryteriów klasyfikacyjnych
TU [83].
Dla rozpoznania twardziny układowej istotne znaczenie ma
ocena rozległości i stopnia zaawansowania zmian skórnych.
Zmiany te choć są widoczne gołym okiem i łatwo dostępne
do badania, sprawiają jednak duże trudności diagnostyczne. Spośród wielu opracowanych skal oceny grubości fałdu
skórnego najczęściej wykorzystywaną jest skala Rodnana,
oceniająca 74 obszary ciała. W praktyce klinicznej stosuje
się głównie zmodyfikowany indeks Rodnana, na podstawie którego ocenia się palpacyjnie możliwość ujęcia skóry
w fałd, przyjmując 0–3-stopniową skalę punktową, w 17 różnych obszarach ciała [8, 79, 82].
Diagnostyka twardziny układowej obejmuje rozpoznanie choroby oraz rozpoznanie powikłań narządowych tej choroby.
Wczesna diagnostyka zmian narządowych jest sprawą priorytetową w postępowaniu z chorymi na twardzinę układową
[82]. W celu wykrycia obecności zmian w poszczególnych
układach i narządach wewnętrznych wykonuje się podstawowe badania laboratoryjne oraz badania specjalistyczne.
W diagnostyce zmian w układzie pokarmowym istotne znaczenie mają: manometria przełyku, scyntygrafia przełyku,
endoskopia, badania radiologicznego z kontrastem, 24 godzinna pH-metrii, biopsja jelit z badaniem histopatologicznym oraz badania laboratoryjne obejmujące morfologię krwi
obwodowej (zwłaszcza stężenie hemoglobiny), proteinogram, oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz), oznaczenie stężenia żelaza i ferrytyny,
a także testy na zaburzenia wchłaniania [83, 86].
Nowoczesne instrumentalne techniki diagnostyczne pozwalają na rozpoznanie bardzo wczesnych stadiów głównego
zajęcia płuc, jakim jest śródmiąższowa choroba płuc. Tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości (HRCT) uwidacznia już w pierwszym okresie zmniejszenie powietrzności
miąższu płucnego objętego procesem zapalnym. Również
w tym okresie przydatna jest cytologiczna ocena materiału
uzyskanego z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL),
która wykazuje we wczesnym okresie zmian śródmiąższowych obecność procesu zapalnego, toczącego się w dolnym odcinku układu oddechowego pod postacią zapalenia pęcherzyków płucnych i – tkance śródmiąższowej pod
postacią zwiększenia całkowitej liczby komórek i odsetka
granulocytów (eozynofilia powyżej 5% stanowi niekorzystny
czynnik rokowniczy) oraz zwiększenia stężenia mediatorów
zapalnych. W stadium zaawansowanym choroby włóknie-
nie śródmiąższowe widoczne jest w obrazie radiologicznym
(RTG klatki piersiowej) [82, 87, 88, 89]. Pomocne są również testy czynnościowe płuc (spirometria, pletyzmografia
i ocena dyfuzji tlenku węgla) oraz biopsja z badaniem histopatologicznym [83, 86, 89]. W diagnostyce śródmiąższowej
choroby płuc przydatne wydają się być także badanie stężeń glikoproteiny KL-6 oraz białka A i D surfaktantu (PS-A
i PS-D), wytwarzanych i uwalnianych przez pneumocyty typu
II. Wykazano bowiem, iż związki te występują w zwiększonych ilościach we krwi osób chorych na twardzinę układową,
a szczególnie wysokie ich stężenia korelują z zwłóknieniem
płuc [10].
Pomiar ciśnienia w tętnicy płucnej (PHT) wykonany przy
użyciu echokardiografii dopplerowskiej lub cewnikowaniem
prawej komory serca jest badaniem wskazującym na istnienie tętniczego nadciśnienia płucnego [90, 91]. Sugeruje się
jednak, iż pomiar stężenia we krwi N-końcowego fragmentu
peptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP), dzięki swej
prostocie i dostępności, powinien być metodą przesiewową
i może być pomocny we wczesnym wykryciu PAH u chorych
na twardzinę układową, ze względu na taką samą wartość
diagnostyczną jak echokardiografia [10, 87, 90, 91]
Systematyczne monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi
oraz wyników badań laboratoryjnych, takich jak morfologia
krwi obwodowej z rozmazem, badanie ogólne moczu, klirens
kreatyniny czy stężenie kreatyniny w surowicy, pozwalają na
rozpoznanie wyjątkowo groźnego powikłania nerkowego,
jakim jest twardzinowy przełom nerkowy [82, 86]. Badaniem
potwierdzającym zmiany w nerkach jest biopsja z badaniem
histopatologicznym [86].
Badanie elektrokardiograficzne pozwala na uchwycenie zaburzeń rytmu i przewodzenia – częstych wczesnych symptomów zajęcia serca przez proces patologiczny [82].
Zmiany w układzie kostno-stawowo-mięśniowym stwierdza
się na podstawie badania radiologicznego rąk i stóp, elektromiografii, biopsji mięśni z badaniem histopatologicznym
oraz monitorując aktywność kinazy kreatynowej w surowicy
[83, 86].
Celem ogólnej oceny stanu pacjenta wykonuje się badania
laboratoryjne, obejmujące morfologię krwi obwodowej, stężenie hemoglobiny (wystąpienie niedokrwistości jest złym
czynnikiem rokowniczym), markery stanu zapalnego – informujące czy i jak duży stan zapalny toczy się w organizmie
– OB (podwyższone wartości korelują ze zwiększoną śmiertelnością), CRP (koreluje z ciężkością choroby, zaburzeniami czynności płuc i krótszym czasem przeżycia chorych),
a ponadto proteinogram, badanie moczu z analizą osadu
[78, 87]. Bardzo przydatna jest wartość wskaźnika niepełnosprawności (HAQ-DI), uzyskana z kwestionariusza oceny
stanu zdrowia, będącego instrumentem samooceny osób
chorych [8, 86].
W praktyce klinicznej prognozowanie przebiegu twardziny
układowej wymaga włączenia do diagnostyki czułych markerów, które pozwoliłyby na ocenę zarówno aktywności choroby jak i stopnia uszkodzenia układów i narządów, a także
monitorowanie wyników leczenia. Markery takie umożliwiłyby wczesną identyfikację chorych, wymagających intensywnej terapii. Jako krążące markery diagnostyczne proponuje
się oznaczanie szeregu różnych wskaźników, które odzwierciedlają zaburzenia związane z głównymi mechanizmami
patogenetycznymi w TU [8,10].
Z uwagi na fakt, iż w przebiegu twardziny układowej dochodzi do nadmiernej biosyntezy i kumulacji kolagenu
w tkankach, do oceny aktywności i ciężkości tej choroby wykorzystuje się oznaczenie produktów przemiany tego białka.
Wykazano bowiem, że surowicze stężenia C-końcowego
telopeptydu kolagenu typu I oraz N-końcowego propeptydu
prokolagenu typu III korelują ze wskaźnikiem zmian skórnych i włóknieniem płuc [8, 10]. Podobne zależności wykryto
również badając stężenia pirydynoliny i dezoksypirydynoliny
w moczu [8].
Krążące markery aktywności komórkowej, tj. cytokiny i ich
rozpuszczalne receptory wydają się być również dobrymi
wskaźnikami diagnostycznymi. Obserwowana w przebiegu
TU nadekspresja IL-6, sugeruje zastosowanie oznaczenia jej
stężenia we krwi jako markera zastępczego do oceny zmian
klinicznych, szczególnie u osób z śródmiąższową chorobą
płuc [51, 87]. Przydatność oznaczania tej cytokiny może
wiązać się także z wykazaną dodatnią korelacją pomiędzy
jej stężeniem we krwi a śmiertelnością chorych na twardzinę
układową [87]. Wykazany ponadto profibrotyczny efekt IL-6
na drodze „trans-przekaźnictwa” (trans signalling) na białka
macierzy pozakomórkowej dostarcza cennych informacji na
temat potencjalnego leczenia, hamującego włóknienie [51].
W ocenie ciężkości choroby i monitorowaniu przebiegu leczenia użytecznym badaniem wydaję się być także oznaczanie stężenia rozpuszczalnego receptora IL-2. Wykazano
bowiem, iż stężenie tego receptora we krwi chorych na twardzinę układową dodatnio koreluje z rozległością stwardnień
skóry oraz z aktywnością choroby [92].
Spośród ewentualnych markerów aktywacji i uszkodzenia
śródbłonka na uwagę zasługuje czynnik von Willebranda,
którego podwyższone stężenie w osoczu w przebiegu twardziny układowej wykazuje zależność z nasileniem choroby,
a także z zajęciem przez proces twardzinowy płuc [10]. Wysokie stężenie tego czynnika koreluje również z podwyższonym stężeniem endoteliny 1 we krwi chorych z TU, kolejnym
prawdopodobnym markerem diagnostycznym. Ednotelina 1
wydaje się być ważnym wskaźnikiem obecności tętniczego
nadciśnienia płucnego, bowiem stężenie tej substancji we
krwi chorych z TU dodatnio koreluje z wartością ciśnienia
skurczowego w tętnicy płucnej [10, 87]. Także i zastosowanie
terapii, polegającej na blokowaniu receptora dla endoteliny
1, a skutkującej poprawą objawów klinicznych i zwiększonym przeżyciem chorych, zdaje się potwierdzać słuszność
wykorzystania stężenia tej substancji jako cennego markera
w diagnostyce TU [10].
Innymi potencjalnymi cząsteczkami, mogącymi pełnić rolę
markerów dysfunkcji śróbłonka, mogą być rozpuszczalne
formy cząsteczek adhezyjnych, w tym selektyny E, selekty449
Twardzina układowa – etiopatogeneza, diagnostyka, leczenie
ny P, cząsteczek adhezyjnych komórek sródbłonka (VCAM1) oraz cząsteczek adhezji międzykomórkowej (ICAM-1),
których wzrost stężenia obserwuje się we krwi chorych na
twardzinę układową [10, 87].
Wskaźniki te w większości nie zostały jeszcze wprowadzone
do praktyki klinicznej, a ich przydatność wymaga dalszych
badań.
Leczenie twardziny układowej
U chorych na twardzinę układową mogą występować
zmiany będące wynikiem toczącego się procesu zapalnego – aktywna choroba, i zmiany związane z włóknieniem
– nieodwracalne uszkodzenie. Różnicowanie zaś pomiędzy okresem aktywnej choroby a nieodwracalnym etapem
uszkodzenia ma istotny wpływ na właściwe leczenie i jego
efekty, bowiem zahamowanie zmian patologicznych w przebiegu TU jest możliwe tylko we wczesnej fazie czyli aktywnej
postaci choroby [8]. Postępowanie terapeutyczne natomiast
w przypadku istniejącego już włóknienia ukierunkowane jest
na łagodzenie objawów oraz leczenie powikłań [93]. Dlatego też leczenie twardziny układowej jest wielokierunkowe
i skierowane na zahamowanie nadmiernej biosyntezy i kumulacji białek włóknistych, zahamowanie dysfunkcji w obrębie naczyń krwionośnych oraz inhibicję toczącego się procesu zapalnego [21, 93].
W celu zahamowania postępu choroby stosuje się preparaty
potencjalnie ograniczające włóknienie oraz leki immunosupresyjne. Dotychczas nie udowodniono jednak, że leczenie
to przynosi jednoznaczne, odległe korzyści. Do najczęściej
stosowanych leków u pacjentów z twardziną układową należą D-penicylamina i kolchicyna [21, 93, 94, 95].
Ponieważ u podstaw patogenetycznych choroby leżą zaburzenia odpowiedzi komórkowej i humoralnej, podjęto próby
leczenia cytostatykami. Nie udowodniono jednak, aby którykolwiek z leków immunosupresyjnych całkowicie odwracał
lub skutecznie hamował postęp choroby. Wśród preparatów immunosupresyjnych najczęściej stosowane są cyklofosfamid (CYC), metotreksat (MTX), mykofenolan mofetylu
(MMF) czy cyklosporyna A [21, 93, 94].
Z uwagi na fakt, iż opisane w przebiegu twardziny układowej leczenie immunosupresyjne nie przyniosło satysfakcjonujących wyników, do celów terapeutycznych wprowadzono
dodatkowo postępowanie narządowo-swoiste, skierowane
na łagodzenie objawów narządowych. Celem zaś terapii
narządowo-swoistej jest ochrona narządu, możliwie wczesne rozpoczęcie leczenia powstałych patologii i ewentualne remodelowanie zmian już powstałych, z uwzględnieniem kompleksowości i indywidualizacji postępowania.
I tak, leczenie objawu Raynauda (RP) jest ukierunkowane na
zapobieganie i hamowanie skurczu naczyń krwionośnych,
zaś lekami z wyboru są blokery kanału wapniowego: nifedypina, diltiazem i dłużej działająca pochodna – amlodypina
[96]. Także i stosowanie analogów prostacykliny, zwłaszcza
iloprostu, skutkuje zmniejszeniem nasilenia RP oraz przyspieszeniem gojenia owrzodzeń palców, powstałych w na450
stępstwie tego objawu [22, 97]. Bosentan natomiast, doustny
antagonista receptora dla endoteliny-1, łagodzi dolegliwości
spowodowane objawem Raynauda, a ponadto, pomimo że
nie jest skuteczny w gojeniu, zapobiega tworzeniu nowych
owrzodzeń [22, 97].
W terapii powikłań przełykowych sklerodermy zaleca się farmakoterapię, która polega na stosowaniu głównie inhibitorów pompy protonowej (omeprazolu) oraz metoklopramidu.
Leczenie zaburzeń funkcji dolnego odcinka przewodu pokarmowego w przebiegu TU polega natomiast na stosowaniu
okreotydu, stymulującego motorykę jelit oraz ograniczającego wzrost bakterii w jelitach oraz okresowej antybiotykoterapii, zmniejszającej objawy jelitowe poprzez hamowanie
nadmiernego rozwoju flory bakteryjnej. Najczęściej stosowanymi antybiotykami są: ampicylina, tetracyklina, trimetoprim
czy metronidazol [96, 98].
U chorych natomiast, którzy cierpią na włóknienie śródmiąższowe płuc postępowanie terapeutyczne nie jest jednoznacznie ustalone. W przypadkach o postępującym
przebiegu stosuje się leczenie farmakologiczne, podając
– opisany wcześniej – cyklofosfamid sam lub w połączeniu
z prednizonem, a także sam prednizon. Ponadto jako leczenie uzupełniające po zastosowaniu CYC w ILD podaje się
inny cytostatyk jakim jest azatiopryna [21, 95, 98]. Natomiast
w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego zalecane są
leki przeciwkrzepliwe oraz rozszerzające naczynia krwionośne, np. blokery kanału wapniowego. Niedawno stwierdzono
także, iż stosowanie bosentanu, poza opisanym wcześniej
działaniem na RP, korzystnie wpływa zarówno na poprawę
parametrów hemodynamicznych jak i tolerancję na wysiłek
fizyczny u chorych na twardzinowe nadciśnienie płucne.
Redukcję oporu płucnego oraz poprawę tolerancji wysiłku
powoduje także epoprostenol (prostacyklina). Stosowanie
jednak tego leku jest ograniczone z uwagi na konieczność
podawania go w ciągłym wlewie dożylnym. Także i sitaxentan, selektywny antagonista receptora endoteliny-1, oraz
sildenafil, antagonista fosfodiesterazy, wydają się być kolejnymi obiecującymi lekami, mogącymi znaleźć zastosowanie
w terapii chorych na twardzinę układową i PAH [4, 21, 39].
Leczenie natomiast twardzinowego przełomu nerkowego
polega na szybkim zastosowaniu leków zmniejszających ciśnienie, co prowadzi do stabilizacji lub poprawy czynności
nerek. Najskuteczniejszymi lekami są inhibitory konwertazy
angiotensyny II, tj. kaptopril, enalpril, lizynopril oraz losartan.
W narastającej niewydolności nerek konieczna jednak może
okazać się dializa [21, 39, 96, 98].
Poza leczeniem farmakologicznym, stosowanym w przebiegu twardziny układowej, bardzo przydatna wydaje się być
także fototerapia, która poprzez naświetlanie promieniowaniem UVA (λ=340-400 nm) skóry, powoduje jej zmiękczenie
oraz redukcję grubości [22, 95, 97].
Nową możliwością leczenia twardziny układowej, stosowaną
jednak tylko u wybranych chorych z gwałtownie postępującą uogólnioną postacią twardziny układowej oraz wczesnym
zajęciem przez proces chorobowy narządów wewnętrznych
(płuc, serca i nerek), gdy nieskuteczne jest konwencjonalne leczenie, a rokowanie złe, jest autologiczny przeszczep
komórek macierzystych (ASCT), poprzedzony podaniem
dużych dawek leków immunosupresyjnych. ASCT zwiększa
przeżycie i ma pozytywny wpływ na stan skóry, płuc, nerek
i serca. Jest to jednak nadal metoda eksperymentalna, obarczona ryzykiem śmiertelnych powikłań, a kwalifikacja chorych do jej stosowania odbywa się tylko w wyspecjalizowanych ośrodkach [21, 22].
Leczenie sklerodermy obok typowej farmakoterapii powinno obejmować także edukację chorego, polegającą przede
wszystkim na informowaniu pacjenta o istocie choroby, jej
przebiegu, postępującym charakterze i rokowaniu, ale także
na instruowaniu o niekorzystnym wpływie niektórych czynników środowiskowych na jej rozwój. Chorzy powinni bowiem
wiedzieć, iż palenie tytoniu, ekspozycja na niskie temperatury otoczenia bez odpowiedniej ochrony głównie dłoni
i stóp oraz – powstawanie urazów dystalnych części kończyn
(w tym pracy przy urządzeniach wibrujących) przyspieszają
rozwój sklerodermy. W leczeniu TU ważną rolę odgrywają
także zabiegi fizjoterapeutyczne, terapia zajęciowa, kinezyterapia i psychoterapia, które mogą prowadzić do poprawy sprawności i codziennej aktywności chorych, a przez to
przyczyniać się do polepszenia jakości i ogólnego stylu życia tych osób [28, 73, 99,100].
Piśmiennictwo
1. Varga J, Abraham D. Systemic sclerosis: a prototypic multisystem fibrotic disorder. J Clin Invest 2007; 117: 557-67.
2. Varga J. Systemic sclerosis: an update. Bull NYU Hosp Jt Dis
2008; 66: 198-202.
3. Kraaij MD, van Laar JM. The role of B cells in systemic sclerosis. Biologics 2008; 2: 389-95.
4. Hassoun PM. Therapies for scleroderma-related pulmonary arterial hypertension. Expert Rev Respir Med 2009; 3: 187-196.
5. Gu YS, Kong J, Cheema GS et al. The immunobiology of systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum 2008; 38: 132-60.
6. Misterska M, Szulczyńska-Gabor J, Helak A i wsp. Twardzina
układowa współistniejąca z przewlekłym zapaleniem wątroby.
Opis przypadku. Post Dermatol Alergol 2007; 24, 3: 144–149.
7. Carlsson A, Wuttge DM, Ingvarsson J et al. Serum protein profiling of systemic lupus erythematosus and systemic sclerosis
using recombinant antibody microarrays. Mol Cell Proteomics
2011; 10: M110.005033.
8. Lis-Święty A, Brzezińska-Wcisło L. Twardzina układowa – czynniki prognostyczne, aktywność i ciężkość choroby. Przegl Dermatol 2010; 97: 398-405.
9. Abraham DJ, Krieg T, Distler J et al. Overview of pathogenesis
of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: iii3-7.
10. Castro SV, Jimenez SA. Biomarkers in systemic sclerosis. Biomark Med 2010; 4: 133-47.
11. Radić M, Martinović Kaliterna D, Radić J. Infectious disease as
aetiological factor in the pathogenesis of systemic sclerosis.
Neth J Med 2010; 68: 348-53.
12. Assassi S, Arnett FC, Reveille JD et al. Clinical, immunologic,
and genetic features of familial systemic sclerosis. Arthritis
Rheum 2007; 56: 2031-2037.
13. Arora-Singh RK, Assassi S, del Junco DJ et al. Autoimmune diseases and autoantibodies in the first degree relatives of patients
with systemic sclerosis. J Autoimmun 2010; 35: 52-57.
14. Simeón CP, Fonollosa V, Tolosa C et al. Association of HLA
class II genes with systemic sclerosis in Spanish patients. J
Rheumatol 2009; 36: 2733-2736.
15. Joung CI, Jun JB, Chung WT et al. Association between the
HLA-DRB1 gene and clinical features of systemic sclerosis in
Korea. Scand J Rheumatol 2006; 35: 39-43.
16. Sierakowski S, Kowal-Bielecka O, Gindzieńska-Sieśkiewicz E.
Twardzina układowa. Reumatologia 2004; 42: 59-69.
17. Domysławska I, Ciołkiewicz M, Kowal-Bielecka O i wsp. Współistnienie zespołu twardzinopodobnego i samoistnego włóknienia szpiku u 54-letniej pacjentki. Pol Arch Med Wewn 2007; 117:
370-373.
18. Ciołkiewicz M, Domysławska I, Ciołkiewicz A i wsp. Współistnienie twardziny układowej, zespołów twardzinopodobnych i chorób nowotworowych. Pol Arch Med Wewn 2008; 118: 119-126.
19. McCombe PA, Greer JM, Mackay IR. Sexual dimorphism in autoimmune disease. Curr Mol Med 2009; 9: 1058-1079.
20. Mora GF. Systemic sclerosis: environmental factors. J Rheumatol 2009; 36: 2383-2396.
21. Morgiel E, Krywejko J, Wiland P. Immunological aspects of systemic sclerosis and new strategies in therapy. Adv Clin Exp Med
2008; 17: 441–446.
22. Yamamoto T. Scleroderma – pathophysiology. Eur J Dermatol
2009; 9: 14-24.
23. Lunardi C, Dolcino M, Peterlana D et al. Antibodies against human cytomegalovirus in the pathogenesis of systemic sclerosis:
a gene array approach. PLoS Med 2006; 3: e2. DOI: 10.1371/
journal. pmed.0030002.
24. Chopyak V, Synenky O, Synenka M i wsp. Twardzina układowa
skojarzona z zakażeniem wirusem cytomegalii – opis przypadku. Reumatologia 2007; 45: 425–427.
25. Varani S, Landini MP. Cytomegalovirus-induced immunopathology and its clinical consequences. Herpesviridae 2011; 2: 1-14.
26. Gutkowski K, Pluta A, Pluta A i wsp. Choroby o podłożu autoimmunizacyjnym. Przew Lek 2008; 6: 82-88.
27. Kahaleh B. The microvascular endothelium in scleroderma.
Rheumatology (Oxford) 2008; 47: v14-15.
28. Kurhańska-Flisykowska A, Wyganowska-Świątkowska M, Bittner P. Rehabilitacja mięśniowa w sklerodermii – opis przypadku.
Dental Forum 2010; 1: 101-103.
29. Gindzieńska−Sieśkiewicz E, Klimiuk PA, Kowal−Bielecka O:
Aspekty immuno-patologiczne twardziny układowej. Pol Merkur
Lek 2005; 19: 800–803.
30. Lasek W, Malejczyk J. Mechanizmy cytotoksyczności limfocytów. In: Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W, Stokłosa T. Immunologia. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa, 2011: 241-249.
31. Dziankowska-Bartkowiak B, Torzecka JD, Waszczykowska E.
Wpływ zaburzeń angiogenezy i waskulogenezy na rozwój twardziny układowej – przegląd piśmiennictwa. Post Dermatol Alergol 2006; 23; 5: 224–227.
32. Scala E, Pallotta S, Frezzolini A et al. Cytokine and chemokine
levels in systemic sclerosis: relationship with cutaneous and
internal organ involvement. Clin Exp Immunol 2004; 138: 540546.
33. Dziankowska-Bartkowiak B, Żebrowska A, Erkiert-Polguj A
i wsp. Wybrane selektyny i integryny w zmianach skórnych twardziny układowej. Post Dermatol Alergol 2007; 6: 256–262.
34. Hasegawa M, Takehara K. Potential Immunologic Targets for
Treating Fibrosis in Systemic Sclerosis: A Review Focused on
Leukocytes and Cytokines. Semin Arthritis Rheum 2012; doi:10.1016/j.semarthrit.2012.03.014
35. Śliwińska-Stańczyk P. Rola płytek krwi w procesach zapalnych.
Reumatologia 2005; 43: 85-88.
36. Ramirez GA, Franchini S, Rovere-Querini P et al. The role
of platelets in the pathogenesis of systemic sclerosis. Front Immunol 2012; 3: 160. 37. Beyer C, Schett G, Gay S et al. Hypoxia in the pathogenesis of
systemic sclerosis. Arthritis Res Ther 2009; 11: 220.
38. Sulik A, Lewczuk A, Kochanowicz J i wsp. Twardzina układo-
451
Twardzina układowa – etiopatogeneza, diagnostyka, leczenie
wa z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego – ocena zmian
w mózgu za pomocą badania rezonansu magnetycznego. Reumatologia 2010; 48: 410-415.
39. Li Q, Sahhar J, Littlejohn G. Red flags in scleroderma. Aust Fam
Physician 2008; 37: 831-834.
40. Komosińska K, Olczyk K, Winsz K. Rola wolnych rodników
w etiopatogenezie twardziny układowej. Post Hig Med Dośw
1997; 51: 285-303.
41. Wynn TA. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J
Pathol 2008; 214: 199-210.
42. Erre GL, Passiu G. Antioxidant effect of Iloprost: current knowledge and therapeutic implications for systemic sclerosis. Reumatismo 2009; 61: 90-97.
43. Garncarczyk A, Jurzak M, Gojniczek K. Charakterystyka endogennych peptydów – endotelin i ich rola w procesach chorobowych przebiegających z włóknieniem tkanek. Wiad Lek 2008;
61: 126-134.
44. O’Reilly S, Hügle T, van Laar JM. T cells in systemic sclerosis:
a reappraisal. Rheumatology (Oxford) 2012; 51: 1540-1549.
45. Puszczewicz M. Przeciwciała przeciwjądrowe w twardzinie
układowej – charakterystyka antygenowa i znaczenie kliniczne.
Reumatologia 2006; 44: 169-175.
46. Cavazzana I, Ceribelli A, Quinzanini M et al. Prevalence and
clinical associations of anti-Ku antibodies in systemic autoimmune diseases. Lupus 2008; 7: 727-732.
47. Yamamoto T. Autoimmune mechanisms of scleroderma and
a role of oxidative stress. Self Nonself 2011; 2: 4-10.
48. Jinnin M. Mechanisms of skin fibrosis in systemic sclerosis. J
Dermatol 2010; 37: 11-25. 49. Wojas J. Pajtasz-Piasecka E. Oddziaływanie komórek dendrytycznych z limfocytami T regulatorowymi. Postepy Hig Med
Dosw (Online) 2010; 64: 167-174.
50. Kosmaczewska A, Swierkot J, Ciszak L i wsp. Rola subpopulacji limfocytów pomocniczych Th1, Th17 i Treg w patogenezie
reumatoidalnego zapalenia stawów z uwzględnieniem przeciwzapalnego działania cytokin Th1. Postepy Hig Med Dosw (Online) 2011; 65: 397-403.
51. Khan K, Xu S, Nihtyanova S et al. Clinical and pathological significance of interleukin 6 overexpression in systemic sclerosis.
Ann Rheum Dis 2012; 71: 1235-1242.
52. Antiga E, Quaglino P, Bellandi S et al. Regulatory T cells in the
skin lesions and blood of patients with systemic sclerosis and
morphoea. Br J Dermatol 2010; 162: 1056-1063.
53. Mathian A, Parizot C, Dorgham K et al. Activated and resting
regulatory T cell exhaustion concurs with high levels of interleukin-22 expression in systemic sclerosis lesions. Ann Rheum
Dis 2012; 71: 1227-1234.
54. Truchetet ME, Brembilla NC, Montanari E et al. Increased frequency of circulating Th22 in addition to Th17 and Th2 lymphocytes in systemic sclerosis: association with interstitial lung disease. Arthritis Res Ther 2011; 13: R166.
55. Truchetet ME, Allanore Y, Montanari E et al. Prostaglandin I2
analogues enhance already exuberant Th17 cell responses in
systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2012; doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-201400.
56. Arnson Y, Amital H, Agmon-Levin N et al. Serum 25-OH vitamin
D concentrations are linked with various clinical aspects in patients with systemic sclerosis: a retrospective cohort study and
review of the literature. Autoimmun Rev 2011; 10: 490-494.
57. Antico A, Tampoia M, Tozzoli R et al. Can supplementation with
vitamin D reduce the risk or modify the course of autoimmune
diseases? A systematic review of the literature. Autoimmun
Rev 2012; doi.org/10.1016/j.autrev.2012.07.007.
58. Vacca A, Cormier C, Mathieu A et al. Vitamin D levels and potential impact in systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2011;
29: 1024-1031. 59. Winsz-Szczotka K, Kuźnik-Trocha K, Komosińska-Vassev K
452
i wsp. Leptyna w surowicy krwi u osób chorujących na twardzinę
układową. Ann Acad Med Siles 2011; 65; 42-48.
60. Tomčík M, Arima K, Hulejová H et al. Adiponectin relation to skin
changes and dyslipidemia in systemic sclerosis. Cytokine 2012;
58: 165-168.
61. Riccieri V, Stefanantoni K, Vasile M et al. Abnormal plasma levels of different angiogenic molecules are associated with different clinical manifestations in patients with systemic sclerosis.
Clin Exp Rheumatol 2011; 29: 46-52.
62. Arakawa H, Jinnin M, Muchemwa FC et al. Adiponectin expression is decreased in the involved skin and sera of diffuse cutaneous scleroderma patients. Exp Dermatol 2011; 20: 764-766.
doi: 10.1111/j.1600-0625.2011.01310.
63. Lakota K, Wei J, Carns M et al. Levels of adiponectin, a marker
for PPAR-gamma activity, correlate with skin fibrosis in systemic
sclerosis: potential utility as biomarker? Arthritis Res Ther 2012;
14: R102.
64. Taniguchi T, Asano Y, Akamata K et al. Serum levels of galectin-3: possible association with fibrosis, aberrant angiogenesis,
and immune activation in patients with systemic sclerosis. J
Rheumatol 2012; 39: 539-544.
65. Pokrywka M, Lityńska A. Budowa i funkcje biologiczne galektyny-3. Część I. Post Biol Kom 2010; 4: 677-684.
66. Ozbalkan Z, Bagişlar S, Kiraz S et al. Skewed X chromosome
inactivation in blood cells of women with scleroderma. Arthritis
Rheum 2005; 52: 1564-1570.
67. Rak J. Mikrochimeryzm, płeć i choroby autoimmunologiczne.
Kosmos 2008; 57: 19-28.
68. Dale E, Davis M, Faustman DL. A role for transcription factor NF-κB
in autoimmunity: possible interactions of genes, sex, and the immune response. Adv Physiol Educ 2006; 30: 152-158.
69. Sapadin AN, Esser AC, Fleischmajer R. Immunopathogenesis
of scleroderma – evolving concepts. Mt Sinai J Med 2001; 68:
233-242.
70. Johnson KL, Nelson JL, Furst DE et al. Fetal cell microchimerism in tissue from multiple sites in women with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2001; 44: 1848-1854.
71. Scaletti C, Vultaggio A, Bonifacio S et al. Th2-oriented profile of
male offspring T cells present in women with systemic sclerosis
and reactive with maternal major histocompatibility complex antigens. Arthritis Rheum 2002; 46: 445-50.
72. Szaryńska M. Mikrochimeryzm płodowo-matczyny i jego znaczenie kliniczne. Post Biol Kom 2007; 34: 85-102.
73. Jimenez SA, Artlett CM. Microchimerism and systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol 2005; 17: 86-90.
74. Balbir-Gurman A, Markovits D, Nahir AM et al. Ischemic finger
ulcer as a presenting symptom of systemic sclerosis. Isr Med
Assoc J 2005; 7: 531-532.
75. Więsik-Szewczyk E, Olesińska M. Współczesny obraz kliniczny
twardziny układowej. Pol Merk Lek 2010; 28: 416-420.
76. Levien TL. Advances in the treatment of Raynaud’s phenomenon. Vasc Health Risk Manag 2010; 6: 167-177.
77. Saigal R, Kansal A, Mittal M et al. Raynaud’s phenomenon. J
Assoc Physicians India 2010; 58: 309-313.
78. Hinchcliff M, Varga J. Systemic sclerosis/scleroderma: a treatable multisystem disease. Am Fam Physician 2008; 78: 961968.
79. Kowal-Bielecka O, Domysławska I, Sierakowski S. Ocena zmian
skórnych u chorych na twardzinę układową: uwagi praktyczne
i znaczenie kliniczne. Reumatologia 2005; 43: 310-312.
80. Gomes B, Santhiago MR, Magalhães P et al. Ocular findings in
patients with systemic sclerosis. Clinics (Sao Paulo) 2011; 66:
379-385.
81. Wielosz E, Borys O, Zychowska I et al. Gastrointestinal involvement in patients with systemic sclerosis. Pol Arch Med Wewn
2010; 120: 132-136.
82. Sierakowska M, Sierakowski S, Doroszkiewicz H i wsp. Dole-
gliwości ze strony narządów wewnętrznych chorych na twardzinę układową w świetle wybranych badań diagnostycznych. Pol
Merk Lek 2011; 30: 116-120.
83. Kowal-Bielecka O, Bielecki M. Twardzina układowa. W: Puszczewicz M (red.). Wielka interna. Reumatologia. Medical Tribune Polska, Warszawa, 2010: 127-141.
84. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis
(scleroderma). Subcommittee for Scleroderma Criteria of the
American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic
Criteria Committee. Arthritis Rheum 1980; 23: 581–590.
85. LeRoy EC, Medsger T. Criteria for the classification of early systemic sclerosis. J Rheumatol 2001; 28: 1573-1576.
86. Kowal-Bielecka O, Kuryliszyn-Moskal A. Twardzina układowa.
Reumatologia 2012; 2: 124-129.
87. Lota HK, Renzoni EA. Circulating biomarkers of interstitial lung
disease in systemic sclerosis. Int J Rheumatol 2012; 121439.
88. Bartosiewicz M. Zmiany śródmiąższowe w płucach w przebiegu
twardziny układowej, chorób zapalnych mięśni, zespołu Sjögrena oraz mieszanej choroby tkanki łącznej. Post N Med. 2011;
4: 324-331.
89. Spiera RF, Gordon JK, Mersten JN et al. Imatinib mesylate
(Gleevec) in the treatment of diffuse cutaneous systemic sclerosis: results of a 1-year, phase IIa, single-arm, open-label clinical
trial. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1003-1009.
90. Więsik-Szewczyk E, Olesińska M. Tętnicze nadciśnienie płucne
w praktyce reumatologa: podstępny początek – poważne konsekwencje. Znaczenie wczesnego rozpoznania. Reumatologia
2010; 48: 293-300.
91. Kowal-Bielecka O. Powikłania naczyniowe twardziny układowej.
Reumatologia 2012; 50: 1-8.
92. Lis-Święty A, Brzezińska-Wcisło L, Wcisło-Dziadecka D. Badanie stężenia rozpuszczalnego receptora interleukiny-2
w surowicy chorych na twardzinę układową przed leczeniem
i po leczeniu immunosupresyjnym. Dermatologia Kliniczna
2006; 8: 165-169.
93. Więsik-Szewczyk E, Olesińska M. Postępowanie z chorymi na
twardzinę układową. Pol Merk Lek 2010; 28: 421-423.
94. Goldin J, Elashoff R, Kim HJ et al. Treatment of sclerodermainterstitial lung disease with cyclophosphamide is associated
with less progressive fibrosis on serial thoracic high-resolution
CT scan than placebo: findings from the scleroderma lung study.
Chest 2009; 136: 1333-1340.
95. Pogorzelska-Antkowiak A, Antkowiak R. Problemy diagnostyczne i terapeutyczne twardziny ograniczonej. Wiad Lek 2006; 59:
392-395.
96. Sicińska J, Rudnicka L. Współczesne metody leczenia twardziny układowej. Część II. Leki wpływające na zaburzenia krążenia
obwodowego i włóknienie. Pol Merk Lek 2008; 25: 196-200.
97. Clarke JT, Werth VP. Rheumatic manifestations of skin disease.
Curr Opin Rheumatol 2010; 22: 78-84.
98. Zandman-Goddard G, Tweezer-Zaks N, Shoenfeld Y. New therapeutic strategies for systemic sclerosis – a critical analysis of
the literature. Clin Dev Immunol 2005; 12: 165-173.
99. Stamm TA, Mattsson M, Mihai C et al. Concepts of functioning
and health important to people with systemic sclerosis: a qualitative study in four European countries. Ann Rheum Dis 2011;
70: 1074-1079.
100.Kuryłek A, Steuden S, Bogaczewicz J i wsp. Uwarunkowania
jakości życia chorych na twardzinę układową. Reumatologia
2008; 46: 84-90.
Adres do korespondencji:
Dr n. med. Kornelia Kuźnik-Trocha
Katedra i Zakład Chemii Klinicznej i Diagnostyki Laboratoryjnej
Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
41-200 Sosnowiec, ul. Jedności 8
Tel. +48 32 3641153
e-mail: [email protected]
Zaakceptowano do publikacji: 31.10.2012
453