Problemy interakcji lekowych w trakcie terapii przewlekłego

HEPATOLOGIA 2014; 14: 13–19
DOI: 10.5114/hepatologia.2014.42879
PRACA POGLĄDOWA
Problemy interakcji lekowych w trakcie terapii przewlekłego
zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C nowymi lekami
przeciwwirusowymi
Problems of drug-drug interactions in the treatment of chronic hepatitis C virus
with new antiviral drugs
Tadeusz W. Łapiński
Marek Koc
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny,
Białystok, Polska
ADRES DO KORESPONDENCJI: Tadeusz W. Łapiński, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny
w Białymstoku, ul. Żurawia 14,15-540 Białystok, e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
Wprowadzenie telaprewiru i boceprewiru – leków działających bezpośrednio przeciwwirusowo (direct acting antiviral –
DAA) – do leczenia chorych zakażonych genotypem 1 wirusa zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus – HCV) znacznie
poprawiło skuteczność terapii. Oba leki hamują replikację wirusa, ponieważ są inhibitorami NS3/4A proteazy wirusowej.
Są one metabolizowane przez izoenzymy CYP3A4, a boceprewir dodatkowo przez CYP3A5 cytochromu P450. Boceprewir
i telaprewir hamują enzymatyczne białko P-gp, które odpowiada za transport różnych leków w enterocytach, hepatocytach
i komórkach cewek nerkowych. U chorych kwalifikowanych do terapii trójlekowej, w skład której wchodzą DAA, często stosuje się różne leki, niezwiązane z zakażeniem HCV. Leki te mogą ulegać przemianom metabolicznym w cytochromie P450.
Konkurowanie leków w procesach metabolizmu cytochromu P450 może być niebezpieczne. Obecnie niewiele jest badań
pozwalających na praktyczną ocenę interakcji pomiędzy boceprewirem, telaprewirem a innymi lekami. Podstawą zaleceń
i spodziewanych niekorzystnych interakcji jest teoretyczna wiedza dotycząca metabolizmu leków. Nie zawsze jednak przesłanki teoretyczne są zgodne z obserwacjami klinicznymi. Z tego powodu należy koniecznie ściśle kontrolować interakcje
międzylekowe w trakcie terapii przeciwwirusowych.
SŁOWA KLUCZOWE: telaprewir, boceprewir, interakcje międzylekowe.
ABSTRACT
The introduction of telaprewir and boceprevir, as a direct acting antiviral drug (DAA) for the treatment of patients infected with HCV genotype 1 significantly improved the effectiveness of therapy. Both drugs inhibit viral replication because
they are inhibitors of viral protease NS3/4A. They are metabolized by CYP3A4 isozymes, and boceprevir for an additional
CYP3A5 of cytochrome P450. Boceprevir and telaprevir inhibit the enzymatic protein P-gp, which is responsible for the
transport of various drugs in the enterocytes, hepatocytes and renal tubular cells. Patients qualified for triple therapy
(which includes DAA) often require the use of various drugs, not associated with HCV infection. Used drugs undergo metabolism in the cytochrome P450 system. Competing in metabolism processes drug in cytochrome P450 can be dangerous.
Currently, there is little research to the practical evaluation of the interaction between boceprewir, telaprevir, and other
drugs. The basis of the recommendations and the expected adverse interaction is theoretical knowledge of their metabolism. However, not always the theoretical assumptions are consistent with clinical observations. This contributes to the
practical need to closely monitor as a reaction occurring drug-drug interaction during antiviral therapy.
KEY WORDS: telaprevir, boceprevir, drug-drug interaction.
HEPATOLOGIA
2014
13
Tadeusz W. Łapiński, Marek Koc
WSTĘP
Spośród 6 znanych obecnie genotypów HCV
w większości krajów Europy przeważa genotyp 1. Skuteczność terapii przeciwwirusowych opierających się
na pegylowanym interferonie (PEG-IFN) i rybawirynie (RBV) przeciwko wirusom o genotypie 1 wynosi
42–54% [1] i jest gorsza w porównaniu z wynikami leczenia chorych zakażonych genotypami 2 lub 3. Celem
badań nad nowymi lekami przeciwwirusowymi jest
poprawa ich aktywności przeciwwirusowej, zmniejszenie działań niepożądanych, skuteczność wobec wszystkich genotypów HCV. W 2011 roku dwa nowe leki: boceprewir i telaprewir, zostały zarejestrowane do terapii
chorych zakażonych genotypem 1 HCV. Oba preparaty są inhibitorami niestrukturalnej NS3/4A proteazy
wirusowej i działają aktywnie w stosunku do genotypu
1 HCV. Wprowadzenie tych leków zwiększyło odsetek
chorych uzyskujących trwałą odpowiedź wirusologiczną (sustained virological response – SVR) do około 80%. Jednocześnie jednak nowe leki spowodowały
znaczny wzrost występowania działań niepożądanych
w czasie leczenia. Do terapii przeciwwirusowej są kwalifikowane osoby z licznymi chorobami przewlekłymi,
takimi jak nadciśnienie, choroba niedokrwienna serca,
przewlekłe zapalenia jelit i żołądka, choroby endokrynologiczne, metaboliczne. Procesy wchłaniania oraz
metabolizm nowych leków przeciwwirusowych powodują duże prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji
z lekami, które są stosowane przez pacjentów z powodu różnych chorób przewlekłych. Czas terapii przeciwwirusowej wynosi od 6 do 12 miesięcy. W tym okresie
może dojść do problemów zdrowotnych wymagających zastosowania dodatkowych leków niezależnych
od choroby zasadniczej. Warto więc poznać najważniejsze, niebezpieczne interakcje występujące między
boceprewirem lub telaprewirem a innymi lekami.
BIOLOGICZNA AKTYWNOŚĆ BOCEPREWIRU
I TELAPREWIRU
Boceprewir będący inhibitorem proteazy NS3/4A
HCV jest metabolizowany przez aldo-, ketoreduktazy
(AKR), które są rozpuszczalnymi NAD (P) oksydoreduktazami. Aldo-, ketoreduktazy odgrywają zasadniczą
rolę w bioaktywacji lub detoksykacji leków, substancji
onkogennych oraz niektórych aldehydów. Są regulatorami stresu tlenowego oraz wpływają na równowagę
osmotyczną komórki. Cytochrom P450 składa się z grupy enzymów o aktywności monooksygenazy oznaczanych skrótem CYP. Ich rodzaj i aktywność kodowana
jest przez liczne geny. Największe stężenie cytochromu
P450 występuje w komórkach wątroby i nadnerczy. Boceprewir hamuje działania CYP3A4 i CYP3A5. CYP3A4
14
i CYP3A5 odpowiadają za przemiany steroidów, cholesterolu i lipidów. CYP3A4 wpływa na metabolizm
acetaminofenu, kodeiny, cyklosporyny, diazepamu,
erytromycyny, a CYP3A5 reguluje metabolizm nifedypiny, cyklosporyny i hormonów steroidowych. W badaniach doświadczalnych nie wykazano wpływu boceprewiru na inne izoenzymy cytochromu P450, takie
jak CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP2E1 [2].
Niezależnie od wpływu boceprewiru na CYP3A4A
i CYP3A5, hamuje on również działanie białka P-gp.
P-gp jest białkiem enzymatycznym występującym
w enterocytach, hepatocytach, komórkach cewek nerkowych części proksymalnej oraz niektórych innych
komórkach i odpowiada za transport takich leków,
jak kolchicyna, takrolimus, chinina, leki cytostatyczne
(winblastyna, rubidomycyna), lipidy, steroidy, ksenobiotyki, digoksyna, leki antyretrowirusowe, inhibitory
proteazy, NNRTI [3, 4]. Niedobór tego białka zmniejsza transport wymienionych leków.
Telaprewir, podobnie jak boceprewir, jest inhibitorem proteazy NS3 HCV. Lek jest metabolizowany
w wątrobie w procesach hydrolizy, oksydacji i redukcji.
Głównymi metabolitami telaprewiru są: kwas pirazynowy, α-ketoamid telaprewiru (związek niewykazujący aktywności) oraz R-diastereoizomer telaprewiru,
który cechuje się 30-krotnie mniejszą aktywnością
przeciwwirusową w porównaniu z telaprewirem. Telaprewir hamuje CYP3A4. Nie wpływa na czynność
izoenzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6,
jednak w przeciwieństwie do boceprewiru wykazuje
w niewielkim stopniu indukcję wobec izoenzymów
CYP2C, CYP3A i CYP1A [5].
Podobnie jak boceprewir, telaprewir hamuje aktywność białka P-gp [5].
INTERAKCJE LEKÓW
Najczęstszym efektem interakcji między lekami
jest zwiększenie ich toksyczności, rzadziej zmniejszenie aktywności jednego lub obu preparatów. Wiąże się
to z wzajemnym oddziaływaniem na procesy wchłaniania oraz metabolizm leków. Szczególnie wyraźnie
jest to widoczne w grupie leków o wąskim indeksie
terapeutycznym, które charakteryzują się niewielką
różnicą pomiędzy minimalną a maksymalną dawką terapeutyczną. Interakcje pomiędzy takimi preparatami
mogą być niezwykle niebezpieczne, ponieważ utrzymanie stałego, odpowiedniego stężenia leku u chorych
jest podstawowym warunkiem skuteczności terapii.
Około 60% leków przyjmowanych drogą doustną
lub parenteralnie jest metabolizowanych przez CYP3A,
ten sam izoenzym, który jest hamowany przez boceprewir i telaprewir.
HEPATOLOGIA
2014
Problemy interakcji lekowych w trakcie terapii przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C nowymi lekami przeciwwirusowymi
ANALOGI NUKLEOTYDOWE
I NUKLEOZYDOWE STOSOWANE W TERAPII
OSÓB ZAKAŻONYCH WIRUSEM ZAPALENIA
WĄTROBY TYPU B
Współistnienie zakażenia HCV i zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (hepatitis B virus – HBV)
nie należy do rzadkości. Chorzy z takim zakażeniem
mogą mieć wskazania do jednoczesnej terapii obu
chorób. Analogi nukleotydowe i nukleozydowe (NA)
stosowane w leczeniu chorych przewlekle zakażonych
HBV hamują syntezę kwasów deoksynukleotydowych
odpowiedzialnych za syntezę białek metabolicznych
i energetycznych mitochondriów komórkowych.
Mogą w związku z tym zmniejszać aktywność cytochromu P450. Kliniczne objawy takiego działania wiążą
się z toksycznością mitochondrialną AN i objawiają
się w postaci miopatii, neuropatii, stłuszczenia wątroby, zapalenia trzustki, makrocytozy, hiperlaktemii,
kwasicy metabolicznej oraz uszkodzenia nerek. Jednak w praktyce klinicznej nie stwierdza się obecnie
żadnych istotnych klinicznie interakcji pomiędzy NA
a boceprewirem i teleprawirem. Jest to niezwykle ważne dla chorych leczonych długotrwale NA [6].
LEKI ANTYRETROWIRUSOWE
Odsetek osób zakażonych HCV w populacji chorych zakażonych HIV wynosi około 30%, ale wśród
osób przyjmujących dożylnie środki odurzające sięga
90%. Przebieg zakażenia HCV w tej grupie chorych
jest szybki, często w krótkim czasie dochodzi do włóknienia w wątrobie, a następnie jej marskości. Chorzy ci
stanowią grupę szczególnie wysokiego ryzyka rozwoju
raka pierwotnego wątroby. Leczenie przewlekłych zakażeń HCV u chorych zakażonych HIV powinno być
wdrażane jak najwcześniej, chociaż istotnym warunkiem jego skuteczności jest liczba CD4 > 200 komórek/
ml. Zasady terapii HCV u takich pacjentów są identyczne jak u chorych bez współzakażenia HIV. Problemy terapeutyczne pojawiają się w przypadku chorych
leczonych antyretrowirusowo, zakażonych HCV genotypem 1, kwalifikowanych do terapii trójlekowej. Jednoczesne leczenie lekami antyretrowirusowymi oraz
PEG-IFN, RBV i boceprewirem lub telaprewirem jest
możliwe, a ponadto wpływa na częstsze uzyskiwanie
SVR [7]. Dieterich i wsp. przeprowadzili badania dotyczące częstości występowania działań niepożądanych
u chorych leczonych PEG-IFN, RBV i telaprewirem
z jednoczesną terapią antyretrowirusową, w której
używano 3TC lub FTC oraz atazanawiru i efawirenzu. W wynikach stwierdzono podobną częstość występowania działań niepożądanych jak w grupie osób,
którym nie podawano leków antyretrowirusowych.
HEPATOLOGIA
2014
Ciekawym elementem badań była modyfikacja przez
badaczy dawki telaprewiru u chorych leczonych efawirenzem. Zwiększenie dawki telaprewiru do 1125 mg
co 8 godzin było konieczne w związku z oddziaływaniem efawirenzu na stymulację rozkładu telaprewiru,
a w konsekwencji na zmniejszenie jego stężenia [8].
Sulkowski i wsp. przeprowadzili badania oceniające
skuteczność i interakcje leków stosowanych u chorych
leczonych PEG-IFN, RBV i boceprewirem z jednoczesną terapią antyretrowirusową. Kryterium wyłączenia
z badań było stosowanie zydowudyny, stawudyny, didanozyny, efawirenzu, etawiryny i newirapiny. W terapii antyretrowirusowej uwzględniano atazanawir,
lopinawir, darunawir, raltegrawir. Nie stwierdzono
istotnych interakcji pomiędzy stosowanymi lekami
antyretrowirusowymi a lekami podawanymi w ramach terapii trójlekowej z użyciem boceprewiru [9].
Wstępne badania nad kojarzeniem terapii przeciwwirusowych z użyciem telaprewiru lub boceprewiru oraz
terapii antyretrowirusowych są zachęcające, wymagają
jednak dalszych badań.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Zakażenie HCV często występuje u chorych po
przeszczepieniu wątroby. Pacjenci ci stale otrzymują
leki immunosupresyjne, takie jak glikokortykosteroidy, cyklosporyna lub takrolimus. Pacjenci z różnymi
chorobami wymagającymi leczenia immunosupresyjnego stanowią szczególną grupę ryzyka zakażenia
HCV. Wśród tych osób często dochodzi do zakażenia
HCV i rozwoju przewlekłego stanu zapalnego. Chorzy
ci powinni być leczeni, jeśli mają wskazania do leczenia przeciwwirusowego i jeżeli możliwa jest taka terapia. Zarówno boceprewir, jak i telaprewir stosowane
w terapii trójlekowej w tej grupie chorych zmniejszają
klirens leków immunosupresyjnych. W badaniach farmakologicznych przeprowadzonych u osób zdrowych
czas połowicznego rozpadu cyklosporyny wzrasta
3-krotnie w przypadku podawania telaprewiru oraz
1,5-krotnie w przypadku podawania boceprewiru.
Jeszcze silniejszy wpływ zauważa się w przypadku stosowania takrolimusu, którego czas połowicznego rozpadu wzrasta 4-krotnie podczas stosowania telaprewiru i 2-krotnie w przypadku boceprewiru [10, 11].
Wyniki tych badań wskazują, że konieczne jest częste
monitorowanie stężenia preparatów immunosupresyjnych u osób leczonych DAA.
LEKI PRZECIWLĘKOWE I NASENNE
Często występujące zaburzenia snu oraz labilność
emocjonalna podczas interferonoterapii uzasadniają
próby przeciwdziałania tym zaburzeniom poprzez od-
15
Tadeusz W. Łapiński, Marek Koc
powiednią farmakoterapię. Należy jednak pamiętać,
że metabolizm benzodiazepin, najczęściej stosowanych obecnie leków nasennych, wiąże się z aktywnością CYP3A. Z tego też powodu u chorych w trakcie
terapii trójlekowej może wystąpić znaczne wydłużenie czasu eliminacji benzodiazepin, spotęgowanie ich
działania nasennego, uspokajającego, może pojawić się
ryzyko zaburzeń oddechowych. O szczególnym ryzyku wystąpienia zaburzeń oddechowych można mówić
w przypadku midazolanu. Wprawdzie metabolizm
niektórych leków, takich jak chloropromazyna, zależy
głównie od CYP1A2 i CYP2D6, w mniejszym stopniu
od CYP3A, jednak duże dawki tego leku mogą również wpływać na zaburzenia rytmu serca stwierdzane
w badaniu elektrokardiograficznym (EKG) w postaci
wydłużenia odcinka QT [12, 13].
Stosunkowo szeroko stosowany obecnie cital jest
lekiem przeciwdepresyjnym, który w niewielkim stopniu jest metabolizowany przez CYP3A4. Wydaje się, że
lek ten w uzasadnionych sytuacjach może być ostrożnie stosowany u osób z depresją leczonych przeciwwirusowo.
LEKI STOSOWANE W TERAPII CHOROBY
WRZODOWEJ
Codzienne narażenie na stres, nieregularne odżywianie, brak odpoczynku są czynnikami ryzyka rozwoju zapalenia błony śluzowej oraz wrzodu żołądka.
U większości pacjentów z chorobą wrzodową żołądka
występuje zakażenie Helicobacter pylori, bakterii odpowiedzialnej za nasilenie tych zmian chorobowych.
Pacjenci zakażeni HCV i leczeni przeciwwirusowo
z użyciem DAA często zgłaszają dolegliwości żołądkowe. Chorzy ci mogą być leczeni inhibitorami pompy protonowej blokującymi wydzielanie kwasów. Ich
działanie polega na zahamowaniu ATP-azy, enzymu
znajdującego się w komórkach okładzinowych błony
śluzowej żołądka. Enzym ten jest niezbędny do wytworzenia kwasu solnego. Wszystkie leki z tej grupy są metabolizowane przez wątrobę, głównie przez
układ cytochromu P450. Za ich metabolizm odpowiada
głównie izoenzym CYP2C19 biorący udział prawie
całkowicie w przemianach omeprazolu, esomeprazolu, w 50% lanzoprazolu i 15–20% rabeprazolu. Izoenzymem uzupełniającym, a niekiedy wykazującym
główną aktywność w przemianach inhibitorów pompy
protonowej (80–85% w przypadku lanzoprazolu) jest
CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków z boceprewirem lub telaprewirem może nasilać ich działanie
proporcjonalnie do przemian danego leku zależnych
od aktywności izoenzymu CYP3A4. Najmniejsze powinowactwo do układu cytochromu P450 ma pantoprazol. Jest metabolizowany głównie przez transfera-
16
zę siarczanową niezwiązaną z układem izoenzymów
CYP.
Inną grupą leków stosowanych w terapii pacjentów
z chorobą wrzodową są antagoniści receptora H2. Ich
działanie polega na blokowaniu receptora histaminergicznego, czego efektem jest zablokowanie syntezy
kwasu solnego. Większość z tych leków ulega metabolizmowi przez izoenzymy cytochromu P450. Spośród
tych leków cymetydyna jest jednym z najsilniejszych
inhibitorów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1 i CYP3A4. Cymetydyna, blokując aktywność
izoenzymu CYP3A4, może wpływać na wzrost stężenia boceprewiru lub telaprewiru do wartości toksycznych [14].
Niezależnie od stosowania leków zmniejszających
syntezę kwasu solnego, pacjenci z chorobą wrzodową
powinni mieć prowadzoną eradykację Helicobacter pylori, co wymaga podawania antybiotyków.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Wiele leków przeciwarytmicznych może hamować
CYP3A4. Należy do nich często stosowany amiodaron.
Jednoczesne podawanie telaprewiru lub boceprewiru
z amiodaronem wpływa na wzrost jego stężenia. Duże
stężenie amiodaronu skutkuje wystąpieniem działań
niepożądanych podobnych jak przy przedawkowaniu
leku [15].
Wyniki badań nad jednoczesnym podawaniem digoksyny z telaprewirem wykazały wzrost maksymalnego stężenia (Cmax) i pola powierzchni pod krzywą
zależności stężenia digoksyny we krwi od czasu (area
under the curve – AUC) o 50% i 85%. Z tego też powodu, jeśli istnieje konieczność jednoczesnego podawania
tych leków, zaleca się stosowanie digoksyny początkowo w małych dawkach terapeutycznych. W późniejszym okresie dawki digoksyny można zwiększyć pod
ścisłą kontrolą jej stężenia we krwi [16]. Jednoczesne
podawanie digoksyny i boceprewiru zwiększa Cmax
i AUC digoksyny o 19% i 18%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków z powodu możliwości występowania poważnych działań niepożądanych
digoksyny [17]. Hamowanie przez boceprewir i telaprewir aktywności P-gp wpływa na 1,5-krotny wzrost
stężenia digoksyny w surowicy.
Jednoczesne stosowanie telaprewiru i lidokainy
wpływa na znaczny wzrost jej stężenia w surowicy.
Wiąże się to ze zmniejszeniem metabolizmu lidokainy w wyniku hamowania aktywności CYP3A4 przez
telaprewir. Jednoczesne podawanie obu leków może
powodować groźne powikłania objawiające się zaburzeniami rytmu serca. W przypadku boceprewiru
znacznie rzadziej dochodzi do niekorzystnego działania lidokainy.
HEPATOLOGIA
2014
Problemy interakcji lekowych w trakcie terapii przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C nowymi lekami przeciwwirusowymi
Sotatol jest lekiem stosowanym w poważnych nadkomorowych i komorowych zaburzeniach rytmu serca. Lek jest metabolizowany przy udziale cytchromu
P450, a w przypadku skojarzenia z telaprewirem obserwuje się znaczny wzrost jego stężenia. Mogą wówczas
wystąpić liczne działania niepożądane, takie jak osłabienie siły mięśniowej, omdlenia, bezsenność, stany
depresyjne, wymioty, biegunka, wysypki skórne, zaburzenie widzenia [18].
Często stosowane w terapii nadciśnienia, choroby
niedokrwiennej serca i zaburzeń rytmu β-adrenolityki,
takie jak propranolol, pindolol, labetalol, atenolol, nie
powodują istotnych interakcji w skojarzeniu z telaprewirem i boceprewirem. Większość z tych leków, tak jak
metoprolol, jest metabolizowana przez CYP2D6, na
który nie wpływa telaprewir i boceprewir.
W terapii nadciśnienia często używany jest karwedilol, nieselektywny inhibitor receptorów β1- i β2adenergicznych. Lek ten jest blokerem glikoproteiny P,
co może wpływać na wzrost stężenia zarówno karwedilolu, jak i telaprewiru lub boceprewiru. Uważa się, że
karwedilolu, tak jak większości inhibitorów receptorów β1- i β2-adenergicznych, nie powinno się stosować
u chorych leczonych DAA.
Obecnie liczba badań oceniających interakcje pomiędzy telaprewirem, boceprewirem oraz innymi lekami nie jest duża. Bardzo często zwraca się uwagę na
możliwość wystąpienia niekorzystnych interakcji na
podstawie wiedzy o metabolizmie leków, a nie badań
klinicznych (tab. 1.).
LEKI PRZECIWBAKTERYJNE
I PRZECIWGRZYBICZE
U chorych leczonych przeciwwirusowo zdarzają się zakażenia bakteryjne związane z koniecznością
antybiotykoterapii. Jedną z głównych przyczyn jest
zmniejszenie odpowiedzi immunologicznej na zakażenia bakteryjne wynikające z zaangażowania układu
immunologicznego w walkę z zakażeniem wirusowym. W zakażeniach bakteryjnych u chorych leczonych boceprewirem lub telaprewirem należy stosować
skuteczną antybiotykoterapię. Konieczność stosowania antybiotykoterapii u chorych leczonych przeciwwirusowo nie jest znamiennie częstsza w porównaniu
z populacją ogólną. Ze względu na fakt, że w Polsce
antybiotykoterapię stosuje się u 75% chorych z zapaleniami górnych dróg oddechowych [19], równie często
stosowane są antybiotyki z podobnych wskazań infekcyjnych u chorych będących w trakcie terapii przeciwwirusowej.
Do antybiotyków uznawanych za bezpieczne przy
jednoczesnym stosowaniu z PEG-IFN, RBV i boceprewirem lub telaprewirem zalicza się β-laktamy, aminoglikozydy, tetracykliny (tab. 2., 3.).
TABELA 1. Leki, których podawanie razem z telaprewirem i boceprewirem jest
przeciwwskazane ze względu na możliwość nasilenia ich działania
Klasa leków
Leki
przeciwbólowe
kodeina, fentanyl, metadon, tramadol
przeciwarytmiczne
amiodaron, digoksyna, lidokaina
przeciwnadciśnieniowe amlodypina, nifedypina, nikardypina
przeciwdepresyjne
fluoksetyna, sertralina
przeciwmigrenowe
dihydroergotamina, ergotamina, rizatrypan
przeciwhistaminowe
difenhydramina, hydroksyzyna
przeciwwrzodowe
cymetydyna, ranitydyna, lanzoprazol
statyny
rozuwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna,
simwastatyna
nasenne
diazepam, midazolam, zopiklon, klonazepam,
fenobarbital, fenytoina
przeciwcukrzycowe
metformina
TABELA 2. Antybiotyki niewykazujące istotnych interakcji z telaprewirem i boceprewirem
Grupa
Leki
Dodatkowe informacje
β-laktamowe;
peptydowe
cefalosporyny, penicyliny, imipenem, meropenem,
bacytracyna, polimyksyny
aminoglikozydy;
glikolipidy
streptomycyna, gentamycyna, neomycyna, monomycyna
linkozamidy
linkomycyna, klindamycyna
obserwowana jest idiosynkrazja wpływająca na neutropenię,
agranulocytozę, trombocytopenię
tetracykliny; antracykliny;
benzochinony
chlorotetracyklina, oksytetracyklina, tetracyklina,
daunorubicyna, aklarubicyna, mitomycyna
hamują transport lipidów
pochodne cykloalkanów;
nukleozydy, polietery;
związki aromatyczne
cykloheksymid, polioksyna, lasalocyd,
chloramfenikol, gryzeofulwina
polienowe
amfoterycyna B
HEPATOLOGIA
2014
mogą wywoływać neutropenię, utrudniają aktywację
czynników krzepnięcia VII, IX, X
17
Tadeusz W. Łapiński, Marek Koc
TABELA 3. Antybiotyki powodujące niekorzystne interakcje z telaprewirem i boceprewirem
Grupa
Leki
Dodatkowe informacje
makrolidy właściwe
erytromycyna, oleandomycyna, wykazują powinowactwo i hamują izoenzym CYP3A4, w badaniu EKG obserwuje się wydłużenie
klarytromycyna,
odstępu QT, mogą powodować częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, kołatanie serca,
troleandomycyna
bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunkę, wzrost aktywności aminotransferazy alaniny, wzrost
stężenia bilirubiny, zapalenie trzustki, pokrzywkę, wysypki skórne, agranulocytozę
ketolidy
telitromycyna
wykazują powinowactwo i hamują izoenzym CYP3A4, powodują wydłużenie odstępu QT,
przyspieszenie akcji serca, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, bóle głowy, zaburzenia
smaku, zaburzenia widzenia, ostrą niewydolność wątroby
ansamycyny
rifambutyna, rifampicyna
indukują izoenzym CYP3A4, co wpływa na zmniejszenie rzeczywistego stężenia telaprewiru
w surowicy, wpływają na mniejszą skuteczność leczenia przeciwwirusowego
pochodne imidazolu
ketokonazol, itrakonazol,
pozakonazol, worykonazol,
flukonazol
wykazują powinowactwo i hamują izoenzym CYP3A4, w przypadku stosowania dużych dawek
obserwuje się wydłużenie odstępu QT (worykonazol, pozakonazol, ketokonazol) i częstoskurcz
komorowy typu torsade de pointes (worykonazol, pozakonazol), wzrost stężenia aminotransferazy
alaniny i bilirubiny, bradykardię zatokową
fluorochinolony
ciprofloksacyna, norfloksacyna, hamują aktywność izoenzymów CYP1A2 i CYP3A4, mogą powodować wydłużenie odstępu QT,
sparfloksacyna
nudności, wymioty, wzrost stężenia aminotransferazy alaniny, uczucie oszołomienia, bóle i zawroty
głowy, drgawki, pokrzywkę, nadwrażliwość na światło
Jednym z lepiej poznanych antybiotyków wykazujących interakcje z telaprewirem i boceprewirem jest
rifampicyna. Jest ona silnym induktorem CYP3A nasilającym metabolizm telaprewiru i boceprewiru, co
w konsekwencji wpływa na zmniejszenie aktywności
przeciwwirusowej tych leków [13].
Zupełnie odmiennie działa ketokonazol, będący
inhibitorem CYP3A. W przypadku konieczności leczenia ketokonazolem pacjentów będących w trakcie
terapii DAA należy rozważyć zwiększenie dawek telaprewiru lub boceprewiru, aby zapewnić dostateczne
stężenie leków będące podstawą skutecznej aktywności przeciwwirusowej [20].
U chorych zakażonych HCV genotypem 1 telaprewir i boceprewir są lekami istotnie poprawiającymi
skuteczność terapii przeciwwirusowych. Ich optymalne i bezpieczne wykorzystanie wymaga jednak szerokiej wiedzy klinicznej i farmakologicznej. Jest to niezbędne dla zminimalizowania toksyczności zarówno
tych leków, jak i leków stosowanych z różnych innych
przyczyn na stałe lub okresowo w trakcie terapii przeciwwirusowej.
PIŚMIENNICTWO
1. Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis
C: a randomized study of treatment duration and ribavirin
dose. Ann Intern Med 2004; 140: 346-55.
2. Merck. Victrelis (boceprevir) prescribing information. 2011
http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/v/victrelis/
victrelis_pi.pdf
3. Ghosal A, Yuan Y, Tong W, et al. Characterization of human
liver enzymes involved in the biotransformation of boceprevir,
a hepatitis C virus protease inhibitor. Drug Metab Dispos 2011;
39: 510-21.
18
4. Garg V, Chandorkar G, Yang Y, et al. The effect of CYP3A inhibitors and inducers on the pharmacokinetics of telaprevir in
healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2013; 75: 431-9.
5. Vertex. Incivek (telaprevir) prescribing information. 2011
http://pi.vrtx.com/files/uspi_telaprevir.pdf
6. Chevaliez S, Rodriguez C, Pawlotsky JM. New virologic tools
for management of chronic hepatitis B and C. Gastroenterology
2012; 142: 1303-13.
7. Jennings CL, Sherman KE. Hepatitis C and HIV co-infection:
new drugs in practice and in the pipeline. Curr HIV/AIDS Rep
2012; 9: 231-7.
8. Dieterich D, Soriano V, Sherman K, et al. Telaprevir in combination with pegylated interferon-alfa-2a+RBV in HCV/
HIV-co-infected patients: a 24-week treatment interim analysis. In: 19th conference on retroviruses and opportunistic infections, Seattle, WA, March 5–8; 2012 [abstract 46].
9. Sulkowski MS, Pol S, Cooper C, et al. Boceprevir + pegylated
interferon + ribavirin for the treatment of HCV/HIV co-infected patients: end of treatment (Week 48) interim results. Seattle,
WA: CROI; 2012, Abstract.
10. Garg V, van Heeswijk R, Eun Lee J, et al. Effect of telaprevir on
the pharmacokinetics of cyclosporine and tacrolimus. Hepatology 2011; 54: 20-7.
11. Hulskotte EGJ, Gupta S, Xuan F, et al. Pharmacokinetic interaction between the HCV protease inhibitor boceprevir and the
calcineurin inhibitors cyclosporine and tacrolimus. 16th Annual Meeting of HepDART, Koloa, Hawaii, 2011, Abstract 123.
12. Sockalingam S, Tseng A, Giguere P, et al. Psychiatric treatment
considerations with direct acting antivirals in hepatitis C. BMC
Gastroenterol 2013; 13: 86.
13. Chu X, Cai X, Cui D, et al. In vitro assessment of drug-drug
interaction potential of boceprevir associated with drug metabolizing enzymes and transporters. Drug Metab Dispos 2013; 41:
668-81.
14. www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/Drug InteractionsLabeling/ ucm080499.htm
15. http://pi.vrtx.com/files/uspi_telaprevir.pdf. Retrieved May 23,
2011.
16. Garg V, Chandorkar G, Farmer HF, et al. Effect of telaprevir on
the pharmacokinetics of midazolam and digoxin. J Clin Pharmacol 2012; 52: 1566-73.
HEPATOLOGIA
2014
Problemy interakcji lekowych w trakcie terapii przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C nowymi lekami przeciwwirusowymi
17. Jumes P, Feng HP, Xuan F, et al. Pharmacokinetic interaction
between the HCV protease inhibitor boceprevir and digoxin in
healthy adult volunteers. Seventh international workshop on
clinical pharmacology of hepatitis therapy, Cambridge, 2012
[abstract PK_05].
18. Lee JE, van Heeswijk R, Alves K, et al. Effect of the hepatitis
C virus protease inhibitor telaprevir on the pharmacokinetics
of amlodipine and atorvastatin. Antimicrob Agents Chemother
2011; 55: 4569-74.
19. Panasiuk L, Lukas W, Paprzycki P, et al. Antibiotics in the treatment of upper respiratory tract infections in Poland. Is there
any improvement? J Clin Pharm Ther 2010; 35: 665-9.
20. Crauwels H, van Heeswijk RP, Stevens M, et al. Clinical perspective on drug-drug interactions with the non-nucleoside
reverse transcriptase inhibitor rilpivirine. AIDS Rev 2013; 12:
87-101.
HEPATOLOGIA
2014
19