Pdf version

ARTYKUŁY REDAKCYJNE
Inhibitory konwertazy angiotensyny i blokery
receptora angiotensynowego w kardiologii
prewencyjnej – który lek stosować i czego oczekiwać
w świetle badania ONTARGET
John A. Cairns
Division of Cardiology, University of British Columbia, Vancouver, BC, Kanada
Niedawno opublikowane badanie ONTARGET [1] dostarczyło nowych ważnych danych na temat względnych korzyści
ze stosowania inhibitora konwertazy angiotensyny (angiotensin
converting enzyme – ACE) – ramiprylu, i blokera receptora angiotensynowego – telmisartanu, u osób obciążonych stosunkowo dużym ryzykiem incydentów związanych z miażdżycą,
ale bez niewydolności serca. Wyniki tego badania mają istotne znaczenie dla postępowania z takimi pacjentami.
Nadmierna aktywność układu renina‑angiotensyna­
‑aldosteron (RAA) odgrywa zasadniczą rolę w etiologii nadciśnienia tętniczego. Komórki przykłębuszkowe tętniczki doprowadzającej wydzielają reninę w odpowiedzi na obniżone ciśnienie perfuzji. Renina działa na swój substrat – angiotensynogen
(krążącą α‑globulinę wytwarzaną w wątrobie), odszczepiając od niej dekapeptyd – angiotensynę I, która jest następnie przekształcana enzymatycznie w oktapeptyd – angiotensynę II przez ACE, znajdującą się głównie w śródbłonku naczyń płucnych. Angiotensyna działa na wiele różnych tkanek,
głównie za pośrednictwem receptora AT1, chociaż niektóre
efekty jej działania mogą być hamowane poprzez pobudzanie
receptora AT2. Angiotensyna II wywiera działanie wazopresyjne przez bezpośrednie obkurczanie tętniczek oraz pobudzenie
syntezy aldosteronu w korze nadnerczy. Miejscowa produkcja
angiotensyny II zachodzi w wielu tkankach, w tym w śródbłonku, mózgu, sercu i korze nadnerczy. Zarówno uwalniana
do krwi z nerek, jak i wytwarzana in situ angiotensyna II wywiera też inne, potencjalnie szkodliwe działanie na śródbłonek
naczyń (stres oksydacyjny, dysfunkcja śródbłonka, miażdżyca, pęknięcie blaszki miażdżycowej), mięsień sercowy (apoptoza, przebudowa, włóknienie), kłębuszki nerkowe (zapalenie,
włóknienie) oraz zmniejsza wrażliwość tkanek na insulinę [2].
Adres do korespondencji:
Professor John A. Cairns, MD, FRCP, FACC, GLD Health Care Centre, Rm 9113, 2775
Laurel St., Vancouver, BC, Canada, V5Z 1M9, phone: 001‑604‑875‑4111 x 66708, fax:
001‑604‑875‑5611, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 06.05.2008. Przyjęta do druku: 15.05. 2008.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (6): 335‑338
Tłumaczył lek. Łukasz Strzeszyński
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008
Nadmierna stymulacja receptorów AT1 może się przyczyniać
nie tylko do nadciśnienia tętniczego, ale i do ostrych zespołów
wieńcowych, przerostu, dysfunkcji i rozstrzeni mięśnia sercowego, udaru mózgu, białkomoczu, niewydolności nerek i cukrzycy. Terapeutyczna blokada układu RAA stała się po raz
pierwszy możliwa dzięki inhibitorom ACE (angiotensin conver‑
ting enzyme inhibitors – ACEI). Leki te hamują działanie ACE,
ale nie wpływają na alternatywne szlaki enzymatyczne, takie
jak szlak chymazowy i szlak proteaz osoczowych [3]. Później
opracowano blokery receptora angiotensynowego (angiotensin
receptor blocker – ARB) w celu blokowania receptorów AT1, pośredniczących w potencjalnie szkodliwych działaniach angiotensyny II, niezależnie od jej pochodzenia. Konwertaza angiotensyny odpowiada również za rozkład bradykininy, której
stężenie we krwi się zwiększa podczas leczenia ACEI. Chociaż
wzrost stężenia bradykininy prawdopodobnie jest odpowiedzialny za kaszel, stosunkowo częsty skutek uboczny ACEI,
oraz odgrywa rolę w rzadko występującym powikłaniu, jakim
jest obrzęk naczynioruchowy, to ten polipeptyd wywiera potencjalnie korzystne działanie wazodylatacyjne, kardioprotekcyjne i przeciwprzerostowe, które może się nasilać podczas leczenia ACEI i przyczyniać do jego skuteczności [3].
W licznych badaniach klinicznych u chorych na nadciśnienie tętnicze wykazano skuteczność ACEI w obniżaniu ciśnienia tętniczego [4], a także w zmniejszaniu umieralności całkowitej i z przyczyn sercowo‑naczyniowych oraz częstości
udaru mózgu i choroby nerek [4‑6]. Te obserwacje dotyczące chorych z nadciśnieniem stały się impulsem do podjęcia badań, w których wykazano zmniejszenie umieralności i progresji niewydolności serca u chorych z objawami klinicznymi niewydolności serca [7,8], a także zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego zgon i niewydolność
serca u osób ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (left ventricular ejection fraction – LVEF), bez klinicznie jawnej niewydolności serca [9]. Następnie seria badań z krótkim
okresem obserwacji wykazała niewielką skuteczność w świeżym zawale serca – metaanaliza tych badań wskazuje na statystycznie istotne zmniejszenie 30‑dniowej umieralności
o 7% [10]. W kilku dłużej trwających badaniach dotyczących leczenia po świeżym zawale serca ACEI okazały się sku-
Inhibitory konwertazy angiotensyny i blokery receptora angiotensynowego…
1
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
teczne u chorych z klinicznie jawną niewydolnością serca [11],
z niewydolnością serca lub dysfunkcją lewej komory [12], lub
ze zmniejszoną LVEF bez klinicznie jawnej niewydolności serca [13]. Zaobserwowanie zmniejszonej częstości zawału serca i ostrych zespołów wieńcowych u chorych uczestniczących
w badaniach klinicznych nad niewydolnością serca, a także coraz większa wiedza o roli angiotensyny II w przeroście mięśnia sercowego i dysfunkcji śródbłonka [14] – stały się powodem zaplanowania badania HOPE [15]. Uczestnicy tego badania byli obciążeni zwiększonym ryzykiem incydentów związanych z miażdżycą (w wywiadach choroba wieńcowa, udar
mózgu, miażdżyca tętnic obwodowych albo cukrzyca i jeden
dodatkowy czynnik ryzyka sercowo‑naczyniowego), ale nie
stwierdzono u nich zmniejszonej LVEF ani niewydolności serca. Przydzielono ich losowo do grupy otrzymujących ramipryl
10 mg/d albo do grupy placebo i obserwowano przez średnio 5 lat; badanie przeprowadzono metodą podwójnie ślepej
próby. Ramipryl znamiennie zmniejszył częstość zawału serca,
udaru mózgu i zgonu z przyczyn sercowo‑naczyniowych ocenianych łącznie (RR: 0,78), a także szeregu odrębnych punktów końcowych, w tym zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (RR:
0,84), zgonu z przyczyn sercowo‑naczyniowych (RR: 0,74),
zawału serca (RR: 0,80), udaru mózgu (RR: 0,68), powikłań
związanych z cukrzycą (RR: 0,84) i świeżo rozpoznanej cukrzycy (RR: 0,66). Podobne wyniki uzyskano w badaniu EUROPA, porównującym peryndopryl z placebo [16]. Chociaż
w badaniu PEACE [17] porównanie trandolaprylu z placebo
wykazało statystycznie nieistotne zmniejszenie częstości głównego punktu końcowego (HR: 0,96), to łączna analiza tych 3
badań wskazuje na znamienną redukcję, przy czym nie stwierdzono istotnej niejednorodności badań [18].
Alternatywne szlaki przemiany angiotensyny I w angio­
tensynę II, których ACEI nie hamują, stanowią potencjalne
ograniczenie skuteczności tych leków. U chorych w trakcie
długotrwałej terapii ACEI stwierdzono w surowicy stężenie
angiotensyny II zbliżone do poziomu sprzed leczenia, a ponadto wykazano, że synteza angiotensyny II w mięśniu sercowym zachodzi także podczas leczenia ACEI [2]. Dobrze znanym skutkiem ubocznym ACEI jest stosunkowo częsty suchy
kaszel, a sporadycznie zdarza się potencjalnie groźny dla życia
obrzęk naczynioruchowy. Mocne było więc uzasadnienie dla
poszukiwań bezpośrednich blokerów receptora angiotensyny
II. Leki z tej grupy są równie skutecznie, jak ACEI w kontroli nadciśnienia tętniczego [4,19], ale jest mało danych o ich
względnej skuteczności odnośnie do ważnych klinicznych
punktów końcowych, takich jak zgon, zawał serca i udar mózgu [19]. U chorych z przewlekłą niewydolnością serca porównanie ARB z placebo w badaniu CHARM‑Alternative [20]
i w kilku mniejszych badaniach oraz w metaanalizie [21]
wykazało zmniejszenie umieralności całkowitej (OR: 0,83)
i częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca (OR:
0,64). Bezpośrednie porównanie ARB i ACEI w badaniach
ELITE [22], ELITE II [23] oraz w kilku mniejszych badaniach i w metaanalizie [21] nie wykazało znamiennych różnic w umieralności całkowitej (OR: 1,06) i hospitalizacji z po2
wodu niewydolności serca (OR: 0,95). Ponadto porównano
ARB i ACEI w świeżym zawale serca i w niewydolności serca.
Nie stwierdzono znamiennych różnic w umieralności całkowitej i hospitalizacji z powodu niewydolności serca między losartanem a kaptoprylem w badaniu OPTIMAAL [24] ani między walsartanem a kaptoprylem w badaniu VALIANT [25].
Przed badaniem ONTARGET nie dokonano bezpośredniego
porównania ARB z ACEI w populacji podobnej do tej w badaniu HOPE.
Istnieje kilka mechanizmów, dzięki którym skojarzenie ACEI z ARB mogłoby być skuteczniejsze niż monoterapia którymkolwiek z tych leków. Można przypuszczać, że leczenie skojarzone mogłoby dać większy efekt wazodylatacyjny lub silniej hamować działanie angiotensyny II w tkankach,
z dodatkową korzyścią w postaci większego stężenia bradykininy [2]. W badaniu ValHeFT przeprowadzonym u chorych z przewlekłą niewydolnością serca walsartan w skojarzeniu z ACEI znamiennie zmniejszył częstość występowania złożonego punktu końcowego (zgon i stany chorobowe) w porównaniu z samym ACEI [26]. W badaniu CHARM‑Added
u chorych z przewlekłą niewydolnościa serca i upośledzoną
czynnością lewej komory kandesartan w skojarzeniu z ACEI
znamiennie zmniejszył częstość głównego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo‑naczyniowych i hospitalizacja
z powodu niewydolności serca) w porównaniu z samym ACEI
(HR: 0,85, p = 0,011) [27]. Natomiast w badaniu VALIANT,
przeprowadzonym u chorych z niewydolnością serca wikłającą
świeży zawał serca, leczenie skojarzone walsartanem i kaptoprylem nie było skuteczniejsze od leczenia samym kaptoprylem w zmniejszaniu umieralności całkowitej (HR: 0,98, p =
0,73), a częściej powodowało skutki niepożądane.
Badanie ONTARGET [1,28] zaplanowano w celu po­
równania skuteczności ramiprylu (ACEI), telmisartanu (ARB)
i ich skojarzenia wśród osób bez klinicznie jawnej niewydolności serca i bez udokumentowanej zmniejszonej LVEF, obciążonych stosunkowo dużym ryzykiem powikłań związanych
z miażdżycą. U chorych stosowano leczenie o potwierdzonej
skuteczności (w tym 61,6% chorych otrzymywało statynę,
56,9% – β‑bloker, a 80,9% – lek przeciwpłytkowy); populację chorych dobrano tak, aby była podobna do tej w badaniu
HOPE. Przeprowadzono porównanie mające wykazać, że telmisartan jest nie mniej skuteczny niż ramipryl (non‑inferiority),
czyli że telmisartan zapewni podobną ochronę przed powikłaniami związanymi z miażdżycą jak ramipryl i będzie właściwą alternatywą dla chorych nietolerujących ACEI. Zakładano również, że teoretyczna przewaga ARB nad ACEI (całkowita blokada działania angiotensyny II i być może lepsza tolerancja, a więc i lepsze przestrzeganie przyjmowania leku przez
pacjentów) może skutkować większą ogólną skutecznością,
co planowano ocenić w analizie wyższości (superiority), gdyby wykazano, że telmisartan nie jest mniej skuteczny od ramiprylu. W tym porównaniu planowano ustalić, czy skojarzenie
ARB i ACEI ma przewagę terapeutyczną nad każdym lekiem
z osobna, co mogłoby być wynikiem pełnej blokady angio-
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (6)
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
tensyny II (przez ARB) z równoczesnym nasileniem działania
bradykininy (przez ACEI).
Przez 56 miesięcy (mediana) obserwowano łącznie 25 577
osób; stopień przestrzegania zaleceń przyjmowania badanych
leków był bardzo wysoki. Nie stwierdzono różnic między grupą przyjmującą sam telmisartan i grupą przyjmującą sam ramipryl pod względem częstości głównego złożonego punktu
końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo‑naczyniowych, zawał serca, udar mózgu i hospitalizację z powodu niewydolności serca (RR: 1,01, 95% CI: 0,94–1,09). Górna granica 97,5% CI dla ryzyka względnego była mniejsza niż założony próg non‑inferiority (1,13), co wskazuje, że telmisartan
nie jest gorszy od ramiprylu (p = 0,004) i pozwala uzyskać
około 95% korzyści, jakie niesie stosowanie ramiprylu w porównaniu z placebo. Nie było znamiennych różnic w częstości występowania którejkolwiek składowej złożonego punktu
końcowego. RR dla terapii skojarzonej w porównaniu z ramiprylem wyniosło 0,99 (95% CI: 0,92–1,07). W obu porównaniach (telmisartan vs ramipryl i terapia skojarzona vs ramipryl)
wartości ryzyka względnego były podobne we wszystkich
podgrupach, w tym wyodrębnionych na podstawie występowania chorób układu krążenia i cukrzycy, różnych wartości skurczowego ciśnienia tętniczego, różnego ryzyka według
skali HOPE, różnego wieku oraz płci.
Telmisartan odstawiano rzadziej niż ramipryl (23% vs
24,5%, RR: 0,94, p = 0,02), zwłaszcza z powodu kaszlu (1,1% vs 4,5%, RR: 0,26, p <0,001) i obrzęku naczynio­
ruchowego (0,1% vs 0,3%, RR: 0,4, 95% CI: 0,01), natomiast
częściej niż ramipryl z powodu objawowej hipotonii (2,7% vs
1,7%, RR: 1,54, p <0,001). Leczenie skojarzone przerywano
znamiennie częściej niż leczenie samym ramiprylem z powodu objawów hipotonii, omdleń, biegunki i upośledzenia czynności nerek.
Brak korzyści z leczenia skojarzonego w porównaniu ze stosowaniem samego ramiprylu w badaniu ONTARGET zgadza
się z wynikami badania VALIANT [25], w którym stosowano
walsartan i kaptopryl u chorych z niewydolnością serca dość
wcześnie po zawale serca. W tym badaniu wykazano równoważność walsartanu i kaptoprylu, a skojarzenie obu leków nie
dawało większych korzyści niż monoterapia którymkolwiek
z nich. Natomiast wyniki badania ONTARGET odnośnie
do terapii skojarzonej w pewnym stopniu są odmienne od wyników dwóch niedawnych badań [26,27] i metaanalizy [21].
W badaniu ValHeFT [26] dodanie walsartanu do różnych
ACEI zmniejszyło częstość zgonów i innych zdarzeń klinicznych łącznie, a w CHARM‑Added [27] dodanie kandesartanu
do różnych ACEI zmniejszyło łączną częstość zgonów z przyczyn sercowo‑naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Jednakże projekt tych badań istotnie się różnił od projektu badania ONTARGET, ponieważ włączano
do nich chorych z niewydolnością serca nie w pełni kontrolowaną za pomocą ACEI, a jego stosowanie nie było uregulowane w protokole badania, lecz zależało od decyzji lekarza
i prawdopodobnie się wiązało z nieosiągnięciem odpowiedniej dawki maksymalnej. Większa częstość zaprzestania lecze-
nia i występowania skutków ubocznych (dysfunkcji nerek, hiperkaliemii, objawowej hipotonii) w grupie terapii skojarzonej w badaniu ONTARGET zgadza się z wynikami przeglądu
4 wcześniejszych badań nad skojarzeniem ACEI i ARB u chorych z niewydolnością serca, czy to przewlekłą, czy też stanowiącą powikłanie świeżego zawału serca [29].
Jakie jest znaczenie kliniczne wyników badania ONTARGET? Przede wszystkim wykazano przekonująco równoważność telmisartanu i ramiprylu w prewencji ważnych zdarzeń
naczyniowych u osób obciążonych stosunkowo dużym ryzykiem, ale bez rozpoznanej niewydolności serca. Wdrażając blokadę układu RAA u takich pacjentów, lekarz ma obecnie wybór między równie skutecznymi lekami, a podejmując decyzję
o zastosowaniu któregoś z nich, musi uwzględnić takie czynniki, jak nieco odmienne profile skutków ubocznych i koszt. Badanie ONTARGET dostarczyło ilościowego porównania rapmiprylu i telmisartanu pod względem częstości występowania
kaszlu, obrzęku naczynioruchowego i objawów hipotonii. Chorym nietolerującym ACEI należy przepisywać raczej telmisartan
niż ramipryl. Nie ma pewności, czy korzyści związane ze stosowaniem telmisartanu odnoszą się do całej grupy ARB, czy tylko
do tego leku, obecnie więc telmisartan będzie ARB pierwszego
wyboru w tej populacji. I wreszcie – badanie ONTARGET wykazało, że w populacji chorych obciążonych dużym ryzykiem incydentów związanych z miażdżycą, ale bez niewydolności serca,
teoretycznie atrakcyjna kombinacja ACEI i ARB nie daje większych korzyści niż którykolwiek lek w monoterapii, lecz powoduje więcej skutków ubocznych.
Piśmiennictwo
1. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for
vascular events. N Engl J Med. 2008; 358: 1547‑1559.
2. Unger T, Stoppelhaar M. Rationale for double renin‑angiotensin‑aldosterone system
blockade. Am J Cardiol. 2007: 100: 25J‑31J.
3. Urata H, Healy B, Stewart RW, et al. Angiotensin II‑forming pathways in normal and
failing human hearts. Circ Res. 1990; 66: 883‑890.
4. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. National Heart, Lung, and Blood Institute
Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment
of High Blood Pressure. National High Blood Pressure Education Program
Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee
on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure:
the JNC 7 report. JAMA. 2003; 289: 2560‑2572.
5. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, et al. Health outcomes associated with various
antihypertensive therapies used as first‑line agents: a network meta‑analysis.
JAMA 2003; 289:2534‑2544.
6. Turnbull F. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of dif‑
ferent blood‑pressure‑lowering regimens on major cardiovascular events: results
of prospectively‑designed overviews of randomised trials. Lancet. 2003; 362:
1527‑1535.
7. The CONSENSUS trial study group. Effects of enalapril on mortality in severe conges‑
tive heart failure; results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival
Study (CONSENSUS). N Engl J Med. 1987; 316: 1429‑1435.
8. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left
ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991; 325:
293‑302.
9. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development
of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection frac‑
tions. N Engl J Med. 1992; 327: 685‑691.
10. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE inhibi‑
tors in the early treatment of acute myocardial infarction: systematic overview
Inhibitory konwertazy angiotensyny i blokery receptora angiotensynowego…
3
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
of individual data from 100 000 patients in randomized trials. Circulation. 1998; 97:
2202‑2212.
11. Pfeffer MA, Braunwald E, Moyé LA, et al. Effect of captopril on mortality and mor‑
bidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: re‑
sults of the Survival and Ventricular Enlargement trial. N Engl J Med. 1992; 327:
669‑677.
12. Kober L, Torp‑Pedersen C, Carlsen JE, et al. A clinical trial of the angiotensin‑con‑
verting‑enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction
after myocardial infarction. N Engl J Med. 1995; 333: 1670‑1676.
13. Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril
on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical
evidence of heart failure. Lancet. 1993; 342: 821‑828.
14. Lonn EM, Yusuf S, Jha P, et al. Emerging role of angiotensin‑converting enzyme in‑
hibitors in cardiac and vascular protection. Circulation. 1993; 90: 2056‑2069.
15. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angio‑
tensin‑converting‑enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high‑risk
patients. N Engl J Med. 2000; 342: 145‑153.
16. The European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable
Coronary Artery Disease Investigators, Efficacy of perindopril in reduction of cardio‑
vascular events among patients with stable coronary artery disease: randomized,
double‑blind, placebo‑controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet.
2003; 362: 782‑788.
17. The PEACE Trial Investigators. Angiotensin‑converting‑enzyme inhibition in stable
coronary artery disease. N Engl J Med. 2004; 351: 2058‑2068.
18. Dagenais GR, Pogue J, Fox K, Simoons ML, Yusuf S. Angiotensin‑converting‑enzyme
inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or
heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet. 2006; 368: 581‑588.
19. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, et al. Systematic review: comparative ef‑
fectiveness of angiotensin‑converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor
blockers for treating essential hypertension. Ann Intern Med. 2008; 148: 16‑29.
2 0. Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, et al. Effects of candesartan in patients with
chronic heart failure and reduced left‑ventricular systolic function intolerant to an‑
giotensin‑converting‑enzyme inhibitors: the CHARM‑Alternative trial. Lancet. 2003;
362: 772‑776.
2 1. Lee VC, Rhew DC, Dylan M, Badamgarav E, Braunstein GD, Weingarten SR.
Meta‑analysis: Angiotensin‑receptor blockers in chronic heart failure and high‑risk
acute myocardial infarction. Ann Int Med 2004; 141: 693‑704.
2 2. Pitt B, Segal R, Martinez FA, et al. Randomised trial of losartan versus captopril
in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study,
ELITE). Lancet. 1997; 349: 747‑752.
2 3. Pitt B, Poole‑Wilson PA, Segal R, et al. Effect of losartan compared with captopril
on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial–
the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet. 2000; 355: 1582‑1587.
2 4. Dickstein K, Kjekshus J. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity
in high‑risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised
trial, Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan.
Lancet. 2002; 360: 752‑760.
2 5. Pfeffer MA, McMurray JJV, Velazquez EJ, et al. Valsartan, captopril, or both in myo‑
cardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both.
N Engl J Med. 2003; 349: 1893‑1906.
2 6. Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin‑receptor blocker valsar‑
tan in chronic heart failure. N Engl J Med. 2001; 345: 1667‑1675.
2 7. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients
with chronic heart failure and reduced left‑ventricular systolic function taking an‑
giotensin‑converting‑enzyme inhibitors: the CHARM‑Added trial. Lancet. 2003;
362: 767‑771.
2 8. Teo K, Yusuf S, Sleight P, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of 2
large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combina‑
tion in high‑risk patients: the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with
Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE
Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET/TRANSCEND) trials.
Am Heart J. 2004; 148: 52‑61.
2 9. Phillips CO, Kashani A, Ko DK, et al. Adverse effects of combination angiotensin II
receptor blockers plus angiotensin‑converting enzyme inhibitors for left ventricular
dysfunction: a quantitative review of data from randomized clinical trials. Arch
Intern Med. 2007; 167: 1930‑1936.
4
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (6)