(11) PL/EP 2026852 PL/EP 202 6852 T3
Transkrypt
(11) PL/EP 2026852 PL/EP 202 6852 T3
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 11.06.2007 07733748.3 (19) PL (11) PL/EP (13) (51) 2026852 T3 Int.Cl. A61L 27/06 (2006.01) A61L 27/36 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (54) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 12.01.2011 Europejski Biuletyn Patentowy 2011/02 EP 2026852 B1 A61L 27/04 (2006.01) A61L 27/54 (2006.01) Tytuł wynalazku: Metalowe implanty (30) (43) Pierwszeństwo: 12.06.2006 GB 0611437 15.01.2007 GB 0700713 Zgłoszenie ogłoszono: 25.02.2009 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2009/09 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.03.2012 Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/03 (73) Uprawniony z patentu: Accentus Medical plc, Didcot, GB PL/EP 2026852 T3 (72) Twórca(y) wynalazku: THOMAS CAMPBELL PRENTICE, Andover, GB MARTIN EDWARD LEE PICKFORD, Southampton, GB DAVID RICHARD LEWIS, Abingdon, GB ANDREW DEREK TURNER, Abingdon, GB (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Sebastian Walkiewicz LDS ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP.K. ul. Mysłowicka 15 01-612 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). 1 EP 2 026 852 B1 Z – 7992/11 5 Metalowe implanty [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy metalowych implantów wykorzystywanych w operacjach chirurgicznych, w przypadku których implant musi przynajmniej częściowo stykać się z kością, a w szczególności wprowadzania do takich implantów materiału 10 biobójczego w celu wyeliminowania lub kontrolowania zakażenia, jak również sposobu wytwarzania takich implantów. [0002] W różnych operacjach chirurgicznych wymagane jest wykorzystywanie implantów. W chirurgii protetycznej możliwe jest na przykład usunięcie rakowatej kości i zastąpienie jej metalowym implantem. Taki implant może być wykonany na przykład ze 15 stopu tytanu, który jest bardzo wytrzymały i stosunkowo lekki. Jeżeli część implantu powinna mieć możliwość przemieszczania się względem sąsiednich części ciała, w obecnym stanie techniki znane jest wykorzystywanie gładkiej i polerowanej powierzchni tej części. Jeżeli zaś część implantu powinna zostać wszczepiona do kości, w obecnym stanie techniki znane jest stosowanie napylanej termicznie powłoki zawierającej 20 hydroksyapatyt (co ujawniono na przykład w US 4 746 532), co ma na celu zwiększenie wzrostu kości znajdującej się na implancie. [0003] Potencjalnym problemem związanym z takimi implantami jest niebezpieczeństwo wystąpienia zakażenia. Tak jak to opisano w WO 2005/087982, metalowy implant wykonany z tytanu może zostać poddany obróbce mającej na celu 25 utworzenie warstwy powierzchniowej, która stanowi integralną część metalowego podłoża i zawiera materiał biobójczy. Sposób ten obejmuje trwające przynajmniej 30 minut anodyzowanie implantu w kwasie fosforowym przy napięciu przekraczającym 50 V w celu utworzenia warstwy powierzchniowej, a następnie przeprowadzenie wymiany jonowej w 2 celu W wprowadzenia korzystnym do warstwy rozwiązaniu przed powierzchniowej jonów przeprowadzeniem metalu obróbki biobójczego. polegającej na anodyzowaniu powierzchnia jest polerowana. Proces anodyzowania z wykorzystaniem określonego elektrolitu i określonej gęstości prądu zapewnia utworzenie na powierzchni 5 twardej powłoki wykonanej z ditlenku tytanu i posiadającej zwykle grubość około 0,14 µm, lecz znajdują się w niej wgłębienia o średnicy około 5 µm i głębokości około 0,4 µm, które wypełnione są tlenkiem tytanu (lub fosforanem tytanu), co jest skutkiem procesu hydrolizy. Następnie możliwe jest wprowadzenie jonów srebra, głównie do materiału znajdującego się we wspomnianych wgłębieniach, co ma na celu zapewnienie 10 wymaganego działania biobójczego. Obróbka taka może być jednak wykorzystywana głównie w przypadku implantów wykonanych z tytanu. [0004] W WO 03/089023 ujawniono implant posiadający metalowe podłoże i warstwę powierzchniową stanowiącą integralną część metalowego podłoża, przy czym warstwa ta zawiera wprowadzony biobójczy metal taki jak srebro, który osadzany jest z 15 roztworu. Taka integralna warstwa powierzchniowa może być wykonywana z wykorzystaniem procesu anodyzowania. Może on prowadzić do utworzenia przyczepnej warstwy fosforanu, która może zostać zmodyfikowana w celu utworzenia warstwy hydroksyapatytu zapewniającego stymulację wzrostu kości. W WO 2006/058906 ujawniono urządzenia protetyczne utworzone w postaci podłoża wykonanego z dowolnego 20 rodzaju materiału i posiadającego powłokę wykonaną ze szkła, połączenia szkła i materiału ceramicznego lub materiału ceramicznego, które zanurzane są w wodnym roztworze zawierającym srebro. W WO 03/94774 ujawniono metalowe implanty posiadające tlenkową powłokę zawierającą fosforan wapniowy, który może stanowić hydroksyapatyt, przy czym powłoka może zawierać cząstki srebra stanowiące środek przeciwbakteryjny. 25 W publikacji autorstwa M. Shirkhanzadeha, Materials Letters, tom 24, 1995, strony 7-12 ujawniono powłoki hydroksyapatytowe znajdujące się na metalowych implantach i zawierających jony srebra. [0005] W niniejszym wynalazku udostępniono implant przeznaczony do zastosowań obejmujących przynajmniej częściowy kontakt z kością i obejmujący 3 metalową konstrukcję, gdzie powierzchnia metalowej konstrukcji posiada twardą anodyzowaną powłokę tlenkową, w której znajdują się niewielkie wgłębienia wypełnione materiałem absorbującym jony, przy czym wykorzystywana jest tu również ceramiczna powłoka zawierająca hydroksyapatyt osadzony na anodyzowanym tlenku przynajmniej na 5 części powierzchni metalowej konstrukcji, zaś w ceramicznej powłoce, anodyzowanej warstwie powierzchniowej lub obydwu tych elementach zawarte są jony srebra, które mogą być stopniowo wypłukiwane do płynów ustrojowych po przeprowadzeniu implantacji. [0006] Uważa się, że zastosowanie powłok hydroksyapatytowych powoduje 10 zwiększenie wrastania kości do implantu. Srebro jest materiałem biobójczym. Wydaje się, że obecność srebra w powłoce hamuje wrastanie kolagenu, nie zmniejszając równocześnie wrastania kości. W korzystnym rozwiązaniu część implantu stykająca się z kością posiada chropowatą powierzchnię, co również korzystnie wpływa na jego połączenie z kością. [0007] W niniejszym wynalazku udostępniono ponadto sposób wytwarzania 15 implantu przeznaczonego do zastosowań obejmujących przynajmniej częściowy kontakt z kością i obejmującego metalową konstrukcję, przy czym sposób obejmuje etap osadzania na przynajmniej części powierzchni metalowej konstrukcji ceramicznej powłoki zawierającej hydroksyapatyt, co dokonywane jest przez termiczne napylanie z wykorzystaniem plazmowego systemu napylającego, oraz etap wprowadzania do 20 ceramicznej powłoki jonów srebra, które mogą być stopniowo wypłukiwane do płynów ustrojowych po przeprowadzeniu implantacji. [0008] Srebro jest odpowiednim materiałem biobójczym, ponieważ nie jest ono szczególnie dobrze rozpuszczalne w płynach ustrojowych, co jest skutkiem obecności jonów chlorkowych i niskiej rozpuszczalności chlorku srebrowego. Ceramiczna powłoka 25 nie zawiera jonów innych pierwiastków, takich jak miedź, cyna, antymon, ołów, bizmut, cynk lub krzem. Jony srebra wprowadzane są do powłoki z wykorzystaniem wymiany jonowej, po przeprowadzeniu której powłoka nie jest wypalana, dzięki czemu jony srebra mogą być stopniowo wypłukiwane do płynów ustrojowych po przeprowadzeniu implantacji. 4 [0009] W korzystnym rozwiązaniu część powierzchni stykająca się z kością jest przed nałożeniem ceramicznej powłoki poddawana obróbce mającej na celu uzyskanie chropowatej powierzchni. [0010] Ceramiczna powłoka posiada zwykle biały kolor. W korzystnym 5 rozwiązaniu jony srebra stosowane są w takiej postaci, która nie powoduje zmiany barwy ceramicznej powłoki, jak również nie zmienia swojego koloru pod wpływem upływu czasu lub działania światła. Hydroksyapatyt może na przykład zawierać Ag2HPO4, który ma biały kolor. Jony materiału biobójczego mogą być absorbowane na drodze wymiany jonowej, z wykorzystaniem wodnego roztworu o niewielkim stężeniu jonów srebra, które 10 korzystnie jest mniejsze niż 1,0 mM i korzystnie nie jest mniejsze niż 0,01 mM. W rozwiązaniu alternatywnym możliwe jest w zasadzie wprowadzanie kationów srebra do hydroksyapatytu przed jego zastosowaniem do wykonania powłoki na implancie, co dokonywane jest na przykład przez zetknięcie z rozpuszczalną solą srebra lub wspłóstrącanie przy pożądanym poziomie domieszkowania, jednakże etap napylania 15 plazmowego może spowodować zmniejszenie stopnia, do jakiego srebro może być wypłukiwane z powłoki końcowej. [0011] W przypadku implantu wykonanego ze stopu na bazie tytanu powierzchnia może być również poddana obróbce mającej na celu absorbowanie jonów srebra przez anodyzowanie zasadniczo całej powierzchni konstrukcji implantu, co przeprowadzane jest 20 na przykład przez przynajmniej 30 minut w kwasie fosforowym przy napięciu przekraczającym 50 V i prądzie nie większym niż 20 mA/cm2, dzięki czemu uzyskiwana jest tlenkowa warstwa powierzchniowa, w której znajdują się niewielkie wgłębienia wypełnione materiałem absorbującym jony. Następnie możliwe jest wprowadzenie jonów srebra, głównie do materiału wypełniającego wspomniane wgłębienia, co ma na celu 25 zapewnienie działania biobójczego. Pomimo, że etap anodyzowania nie jest normalnym sposobem obróbki powierzchni przed osadzaniem hydroksyapatytu, niespodziewanie stwierdzono jednak, że hydroksyapatyt bardzo dobrze przywiera do bardzo twardej powłoki tlenkowej z niewielkimi wgłębieniami. Być może jeszcze bardziej zaskakujące jest, że powłoka wykonana z hydroksyapatytu nie wstrzymuje wypłukiwania jonów srebra 5 z anodyzowanej powierzchni, co zapewnia biobójcze działanie implantu znajdującego się w ciele człowieka lub zwierzęcia. [0012] Przeprowadzenie anodyzowania przy napięciu przekraczającym 50 V i ograniczeniu prądu ma dwa efekty: utworzenie gęstej i twardej warstwy powierzchniowej 5 o grubości uzależnionej głównie od wartości napięcia, jak również utworzenie w powierzchni płytkich wgłębień, które wypełnione są nieco miększym i bardziej porowatym materiałem. Stężenie kwasu fosforowego korzystnie wynosi przynajmniej 1 M, korzystniej od 2 do 3 M, przy zastosowaniu korzystnych napięć w procesie anodyzowania. Przeprowadzana następnie absorpcja jonów metalu biobójczego zachodzi głównie do 10 materiału znajdującego się w płytkich wgłębieniach, dzięki czemu kontrolowanie całkowitej ilości materiału biobójczego przez sterowanie wartością napięcia anodyzowania i czasem trwania tego procesu, co zapewnia sterowanie liczbą i rozmiarem płytkich wgłębień. [0013] Anodyzowanie może być przeprowadzane przy napięciu tak wysokim jak 15 500 V lub 750 V, lecz w korzystnym rozwiązaniu przeprowadzane jest przy napięciu wynoszącym od 50 V do 150 V. Czas trwania procesu może dochodzić do 24 godzin, lecz w korzystnym rozwiązaniu jest to nie więcej niż 12 godzin, na przykład 0,5 godziny, 2 godziny lub 6 godzin. Jedną z zalet płynących z przeprowadzania procesu anodyzowania przy napięciu mieszczącym się powyższym zakresie jest to, że nie powoduje ono 20 uszkodzenia wykończenia powierzchni – jeżeli część powierzchni została wypolerowana przed anodyzowaniem w celu nadania połysku, połysk ten zostanie zachowany po przeprowadzaniu procesu anodyzowania wysokonapięciowego. Inaczej jest w przypadku anodyzowania niskonapięciowego, które powoduje zmętnienie lub zmatowienie powierzchni. 25 [0014] Metalowe konstrukcje implantów protetycznych wykonywane są zwykle ze stali nierdzewnej, stopu tytanu lub stopu kobaltu/chromu. Standardowe stopy wykorzystywane w tych zastosowaniach składają się z 90% tytanu oraz 6% aluminium i 4 % wanadu (brytyjska norma 7252) lub od 26,5 do 30% chromu, od 4,5 do 7% molibdenu oraz odpowiedniej ilości kobaltu (brytyjska norma 7252 – część 4), aczkolwiek 6 powyższe przykłady nie stanowią ograniczenia niniejszego wynalazku. Metalowe konstrukcje takich implantów protetycznych mogą być również wykonywane z metali takich jak niob, tantal i cyrkon oraz ich stopów. Niezależnie od materiału, z którego wykonywane są metalowe konstrukcje, możliwe jest nakładanie na nie powłok 5 hydroksyapatytowych zawierających biobójcze jony. [0015] Przykładowe wykonanie wynalazku zostanie poniżej bardziej szczegółowo opisane w odniesieniu do załączonych rysunków, na których: fig. 1 przedstawia widok z boku implantu przeznaczonego do wykorzystania jako proteza proksymalnej kości piszczelowej. 10 [0016] Implant przeznaczony do wykorzystania jako proteza proksymalnej kości piszczelowej obejmuje konstrukcję 10 wykonaną ze stopu tytanu (Ti/A1/V). Składa się ona z trzech części: górnej części 12, która przeznaczona jest do zastąpienia proksymalnej części kości piszczelowej i rozszerza się przy górnym końcu 13 w celu utworzenia dolnej części stawu kolanowego, oraz części dolnej 14 o mniejszej średnicy, która przeznaczona 15 jest do umieszczenia w odpowiadającym jej otworze wykonanym w pozostałej części kości piszczelowej. Należy zdawać sobie sprawę z tego, że konstrukcja implantu 10 posiada wymiary dobrane pod kątem danego pacjenta. Po przeprowadzeniu implantacji dolna sekcja 15 górnej części 13 styka się z kością, a zatem pożądane jest połączenie kości z powierzchnią sekcji 15. 20 [0017] W korzystnym rozwiązaniu konstrukcja implantu 10 jest wypolerowana mechanicznie lub z wykorzystaniem technologii polerowania elektrolitycznego, dzięki czemu wszystkie powierzchnie są błyszczące. Powierzchnia posiada barwę jasnoszarą. Powierzchnia dolnej sekcji 15 poddawana jest następnie oczyszczaniu strumieniowociernemu z wykorzystaniem sproszkowanego korundu, przy czym pozostałe powierzchnie 25 osłaniane są z wykorzystaniem standardowych elementów osłaniających stosowanych w technologii oczyszczania strumieniowo-ciernego, co ma na celu zabezpieczenie dokładnie wypolerowanej powierzchni. Oczyszczanie strumieniowo-cierne przeprowadzane jest w taki sposób, by uzyskać chropowatość powierzchni wynoszącą około Rz = 4,2 µm. Następnie elementy osłaniające są usuwane. Konstrukcja implantu 10 czyszczona jest 7 ultradźwiękowo z wykorzystaniem acetonu stanowiącego fazę ciekłą, wodnego roztworu wodorotlenku sodowego o stężeniu 1 M, a następnie spłukiwana wodą dejonizowaną. [0018] Oczyszczona konstrukcja implantu 10 jest następnie zanurzana w mieszanym roztworze kwasu fosforowego o stężeniu od 1 M do 5 M, na przykład 2,1 M, i 5 poddawana przez 2 godziny anodyzowaniu przy napięciu wynoszącym maksymalnie 100 V i prądzie wynoszącym maksymalnie 10 mA/cm2, co ma na celu utworzenie powłoki powierzchniowej wykonanej z tlenku i fosforanu tytanu. Prąd początkowo wykazuje skłonność do przekraczania powyższej wartości, a więc jest on ograniczany – po upłynięciu kilku minut prąd zmniejsza się do wartości mniejszej niż graniczna, co jest 10 wynikiem utworzenia na powierzchni gęstej warstwy dielektrycznej, dzięki czemu podczas pozostałego czasu przeprowadzania procesu wartość prądu jest stabilna i niska. Na powierzchni utworzona zostaje twarda powierzchniowa warstwa tlenkowa o różnych barwach, co jest wynikiem zjawiska interferencji – na początkowym etapie procesu anodyzowania barwa powierzchni zmienia się od purpurowo/niebieskiej przez niebieską, 15 zieloną, żółtą, pomarańczową, zaś ostatecznie powierzchnia przyjmuje barwę czerwoną. Anodyzowanie przy napięciu wynoszącym 100 V powoduje utworzenie warstwy o grubości około 0,14 µm (140 nm). Anodyzowana konstrukcja implantu 10 jest następnie ponownie spłukiwana wodą dejonizowaną. [0019] Konstrukcja implantu 10 jest następnie zanurzana w mieszanym roztworze 20 azotanu srebrowego o stężeniu 0,1 M i pozostawiana w nim na 2 godziny. W wyniku wymiany jonowej powłoka powierzchniowa adsorbuje pewną ilość srebra. Wynikiem zastosowania wysokiego napięcia i anodyzowania niskoprądowego w elektrolicie zawierającym kwas fosforowym jest utworzenie na powierzchni twardej anodyzowanej warstwy tlenkowej o grubości wynoszącej zwykle 0,14 µm, przy czym znajdują się w niej 25 wgłębienia o średnicy wynoszącej zwykle około 5 µm i głębokości wynoszącej zwykle około 0,4 µm, które wypełnione są tlenkiem tytanu będącym wynikiem hydrolizy z miejscowo rozpuszczonego tytanu. Wgłębienia takie posiadają zasadniczo kołowy przekrój poprzeczny i stanowią od około 15% do około 20% obszaru powierzchni. Techniki analizy powierzchni potwierdziły, że po przeprowadzeniu obróbki obejmującej wymianą jonową 8 adsorbowane srebro związane jest przy powierzchni z fazą tlenku/fosforanu tytanu. Srebro jest w niewielkim stopniu absorbowane przy zewnętrznej powierzchni twardej warstwy, zaś w większym stopniu przez bardziej porowaty materiał znajdujący się we wgłębieniach. [0020] Wynikiem trwającego 2 godziny procesu anodyzowania przy napięciu 5 100 V jest zatem utworzenie twardej i zwartej warstwy tlenkowej, której grubość uzależniona jest od napięcia (napięcie 1 V odpowiada około 1,4 nm), przy czym barwa tej warstwy zależna jest od jej grubości oraz zachowanej mikrostruktury powierzchni (pewne części są wypolerowane, natomiast inne części są chropowate). Wgłębienia znajdujące się w powierzchni mają rozmiary o skali mikroskopowej, nie mają więc wpływu na jej 10 wygląd. Do anodyzowanych powierzchni możliwe jest wprowadzenie srebra w ilości od 0,1 do 20 µg/cm2, przy czym zwykle jest to od około 5 do około 9 µg/cm2. [0021] Wszystkie błyszczące powierzchnie konstrukcji implantu 10 są następnie osłaniane odporną na działanie wysokiej temperatury taśmą wykonaną z tkanego włókna szklanego, przy czym powierzchnia osłaniana jest do około 50 mm od krawędzi 15 błyszczącej części, zaś do osłonięcia krawędzi błyszczącej części wykorzystywany jest pas srebrnej folii o szerokości 100 mm, który częściowo nałożony jest na taśmę wykonaną z włókna szklanego. Jest on następnie zakrywany folią wykonaną z niklu (co ma na celu zmniejszenie niebezpieczeństwa uszkodzeń podczas obróbki). Chropowata powierzchnia (sekcji 15) pokrywana jest następnie hydroksyapatytem w procesie napylania plazmowego, 20 aż do uzyskania powłoki o grubości około 800 µm. Dzięki folii wyeliminowano możliwość osadzania hydroksyapatytu na błyszczących powierzchniach, jak również oświetlanie błyszczących powierzchni promieniowaniem ultrafioletowym wytwarzanym przez plazmę, co mogłoby zmniejszyć adsorbcję jonów do metalu – nie stanowi to problemu w przypadku powierzchni chropowatych, ponieważ są one chronione przez osadzony 25 hydroksyapatyt. [0022] Elementy osłaniające są następnie usuwane, zaś implant poddawany jest końcowemu oczyszczaniu ultradźwiękowemu, podczas którego jako rozpuszczalnik wykorzystywany jest alkohol izopropylowy. Implant jest wtedy gotowy do wszczepienia pacjentowi. Niespodziewanie stwierdzono, że hydroksyapatyt dobrze przywiera do twardej 9 powłoki tlenkowej, zaś powłoka hydroksyapatytowa znajdująca się na chropowatej powierzchni nie uniemożliwia stopniowego wypłukiwania jonów srebra z anodyzowanej warstwy do otaczających ją płynów ustrojowych po przeprowadzeniu implantacji, dzięki czemu wszelkie bakterie znajdujące się w pobliżu implantu są natychmiast zabijane. 5 Wyeliminowano zatem zakażenie powodowane przez implant. Powłoka hydroksyapatytowa zwiększa również wzrost kości na implancie. Hydroksyapatyt ma postać powłoki o białej barwie. [0023] Po osadzeniu powłoki hydroksyapatytowej jest ona zanurzana w rozcieńczonym roztworze soli srebra, na przykład wodnym roztworze azotanu srebra o 10 stężeniu 0,33 mM (0,00033 M). W korzystnym rozwiązaniu roztwór przygotowywany jest z wykorzystaniem wody dejonizowanej. W przypadku tak niskich stężeń jonów srebra wymiana jonowa z hydroksyapatytem zachodzi w ograniczonym stopniu, przy jednoczesnym powstawaniu Ag2PO4, który posiada białą barwę. Stwierdzono na przykład, że zawartość srebra w powłoce hydroksyapatytowej po jej dwugodzinnym zanurzeniu w 15 temperaturze 20°C wynosi około 5,9 µg/cm2. Zawartość srebra rośnie wraz z wzrostem stężenia srebra w roztworze: w przypadku dwugodzinnego zanurzenia w roztworze azotanu srebra o stężeniu 0,5 mM w temperaturze 20°C zawartość srebra wynosiła około 22,9 µg/cm2, podczas gdy w przypadku zanurzenia w roztworze azotanu srebra o stężeniu 1,0 mM zawartość srebra wynosiła około 48,4 µg/cm2. Jeżeli pożądana zawartość mieści 20 się w zakresie od 5 do 10 µg/cm2, można ją osiągnąć z wykorzystaniem roztworu o stężeniu od około 0,3 mM do około 0,4 mM. Na drodze eksperymentalnej stwierdzono, że zawartość srebra P (wyrażona w µg/cm2) w zależności od stężenia srebra w roztworze C (stężenie molowe) wyrażona jest wzorem: 25 log P = (1,1334 x log C) + 5,5 gdzie logarytmy mają podstawę 10. [0024] Ilość absorbowanego srebra nie jest znacząco uzależniona od temperatury (przynajmniej w zakresie temperatur pokojowych), nie jest również znacząco uzależniona 10 od czasu zanurzenia, przynajmniej w przypadku zanurzenia trwającego co najmniej 0,5 godziny. Stwierdzono, że opisane powyżej dwugodzinne zanurzenie prowadzi do absorpcji od około 5% do około 15% jonów srebra znajdujących się w roztworze. [0025] Jeżeli stężenie roztworu azotanu srebra jest tak duże jak 1 mM, występuje 5 nieznaczne odbarwienie powłoki hydroksyapatytowej. Jeżeli zaś powłoka hydroksyapatytowa zanurzana jest w takich samych warunkach w roztworze azotanu srebra o stężeniu 10 mM, powierzchnia the się jasnożółta, co związane jest z powstawaniem fosforanu srebra – stwierdzono, że w takich warunkach zawartość srebra wynosi około 555 µg/cm2. Taka zawartość srebra jest wyższa niż wymagana dla 10 zapewnienia zadawalających właściwości biobójczych implantu, zaś żółte zabarwienie jest nieestetyczne, istnieje również niebezpieczeństwo przybrania przez powłokę koloru szarego w przypadku wystawienia jej na działanie światła (jest to wynikiem fotoredukcji jonów srebra do srebra). [0026] Należy zdawać sobie sprawę, że wprowadzanie jonów srebra do 15 hydroksyapatytu może być przeprowadzane w opisany powyżej sposób niezależnie od tego, z jakiego metalu wykonana jest konstrukcja. Powłoka hydroksyapatytowa może być wykonywana na anodyzowanym tytanie (tak jak to opisano powyżej), tytanie nie poddanym procesowi anodyzowania, stopie kobaltu i chromu lub dowolnym innym metalu nadającym się do tego celu. 20 [0027] W przypadku dokonania modyfikacji opisanego powyżej procesu, metalowy implant wykonany z tytanu poddawany jest anodyzowaniu w celu nadania powierzchni zdolności do wymiany jonowej; chropowata część powierzchni pokrywana jest następnie hydroksyapatytem; po czym przeprowadzana jest wymiana jonowa z wykorzystaniem części powierzchni pokrytych hydroksyapatytem oraz części powierzchni nie poddanych 25 obróbce, co dokonywane jest z wykorzystaniem dostatecznie dużego stężenia jonów srebra, by zarówno w częściach pokrytych hydroksyapatytem, jak i częściach nie podanych obróbce uzyskać zawartość większą niż 2 µg/cm2. [0028] Wprowadzenie srebra zarówno do powłoki hydroksyapatytowej, korzystnie nie więcej niż 30 µg/cm2, jak i do powierzchni metalowego implantu zapewnia 11 zwiększenie ilości srebra, która może być wypłukiwana do płynów ustrojowych po przeprowadzeniu implantacji, a więc również polepszenie biobójczych właściwości implantu. [0029] Po przeprowadzeniu implantacji do ciała pacjenta jony srebra są stopniowo 5 wypłukiwane z powłoki hydroksyapatytowej do otaczających ją płynów ustrojowych, dzięki czemu uzyskano właściwości biobójcze. Stwierdzono, że szybkość wypłukiwania może być kontrolowana z wykorzystaniem rozpuszczalności chlorku srebrowego. Przeprowadzono eksperyment z wykorzystaniem powłoki hydroksyapatytowej zawierającej srebro i znajdującej się na konstrukcji wykonanej ze stopu kobaltu i chromu, 10 która została na dwa tygodnie zanurzona w 500 ml wodnego roztworu NaCl o stężeniu 0,9%, mieszanego i utrzymywanego w temperaturze 35°C. [0030] Każdego dnia pobierano próbkę o 50 ml w celu przeprowadzenia analizy, zastępując ją świeżym roztworem NaCl (co odpowiada na przykład stopniowej wymianie mazi stawowej wokół stawu). W tym przykładzie początkowa zawartość srebra wynosiła 15 około 60 µg/cm2 (około dwukrotnie więcej, niż maksymalny pożądany poziom). W czasie trwania eksperymentu zmierzone stężenie srebra w roztworze pozostawało na poziomie od około 0,4 do około 0,6 ppm – jest to wartość zgodna ze stężeniem oczekiwanym na podstawie rozpuszczalności chlorku srebrowego, która wynosi 0,48 ppm (srebra). Czas zachowania właściwości biobójczych po przeprowadzeniu implantacji może być zatem 20 kontrolowany przez prędkość utraty płynów z otoczenia miejsca wszczepienia implantu, jak również przez początkową zawartość srebra (która w opisanym powyżej eksperymencie zmniejszyła się w ciągu dwóch tygodni o około 16%). ACCENTUS MEDICAL PLC, WIELKA BRYTANIA 25 PEŁNOMOCNIK: 12 EP 2 026 852 B1 Z – 7992/11 Zastrzeżenia patentowe 1. Implant odpowiedni do zastosowań obejmujących przynajmniej częściowy kontakt z kością, zawierający obejmujący metalową konstrukcję, gdzie powierzchnia metalowej konstrukcji posiada twardą anodyzowaną powłokę tlenkową, w której znajdują się niewielkie wgłębienia wypełnione materiałem absorbującym jony, przy czym wykorzystywana jest tu również ceramiczna powłoka zawierająca hydroksyapatyt osadzony na anodyzowanym tlenku przynajmniej na części powierzchni metalowej konstrukcji, zaś w ceramicznej powłoce, anodyzowanej warstwie powierzchniowej lub obydwu tych elementach zawarte są jony srebra, które mogą być stopniowo wypłukiwane do płynów ustrojowych po przeprowadzeniu implantacji. 2. Implant według zastrzeżenia 1, w którym metalowa konstrukcja zawiera tytan. 3. Implant według zastrzeżenia 1 albo 2, w którym w części implantu stykającej się z kością metalowa konstrukcja posiada chropowatą powierzchnię, przy czym na chropowatej powierzchni znajduje się ceramiczna powłoka. 4. Implant według dowolnego z zastrzeżeń od 1 do 3, w którym zawartość jonów srebra w ceramicznej powłoce wynosi od 0,1 do 30 µg/cm2. 5. Sposób wytwarzania implantu odpowiedniego do zastosowań obejmujących przynajmniej częściowy kontakt z kością i zawierającego metalową konstrukcję, przy czym sposób obejmuje etap osadzania ceramicznej powłoki zawierającej hydroksyapatyt na przynajmniej części powierzchni metalowej konstrukcji, co dokonywane jest przez termiczne napylanie z wykorzystaniem plazmowego systemu napylającego, oraz etap 13 wprowadzania do ceramicznej powłoki jonów srebra, które mogą być stopniowo wypłukiwane do płynów ustrojowych po przeprowadzeniu implantacji. 6. Sposób według zastrzeżenia 5, w którym metalem użytym do wykonania metalowej konstrukcji jest głównie tytan, zaś metalowa konstrukcja jest przed osadzaniem ceramicznej powłoki poddawana anodyzowaniu dla utworzenia twardej powłoki tlenkowej, w której znajdują się niewielkie wgłębienia wypełnione materiałem absorbującym jony. 7. Sposób według zastrzeżenia 5 obejmujący ponadto poddawanie przynajmniej części powierzchni metalowej konstrukcji obróbce nadającej chropowatość, która przeprowadzana jest przed osadzaniem ceramicznej powłoki. 8. Sposób według zastrzeżenia 6 obejmujący ponadto poddawanie anodyzowanej powierzchni wymianie jonowej mającej na celu absorpcję srebra, która przeprowadzana jest przed osadzaniem ceramicznej powłoki. 9. Sposób według zastrzeżenia 6 albo 8 obejmujący ponadto poddawanie przynajmniej części powierzchni metalowej konstrukcji obróbce nadającej chropowatość, która przeprowadzana jest przed poddaniem anodyzowaniu. 10. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń od 5 do 9, w którym zawartość jonów srebra w ceramicznej powłoce wynosi od 0,1 do 30 µg/cm2. 11. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń od 5 do 10, w którym jony srebra wprowadzane są do osadzonej powłoki ceramicznej na drodze wymiany jonowej przeprowadzanej przez zanurzenie implantu z nałożoną powłoką w roztworze zawierającym jony srebra. 12. Sposób według zastrzeżenia 11, w którym wymiana jonowa z ceramiczną powłoką przeprowadzana jest z wykorzystaniem wodnego roztworu o stężeniu jonów srebra wynoszącym od 0,00001 M do 0,001 M. 13. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń od 5 do 12, w którym podczas napylania termicznego części powierzchni metalowej konstrukcji, które nie powinny zostać pokryte ceramiczną powłoką, osłaniane są najpierw za pomocą elementów osłaniających, które zawierają w sobie metalową folię. 14 14. Implant wykonany z wykorzystaniem sposobu określonego w dowolnym z zastrzeżeń od 5 do 13. ACCENTUS MEDICAL PLC, WIELKA BRYTANIA PEŁNOMOCNIK: 15 EP 2 026 852 B1 Z – 7992/11