Macierzyste komórki nowotworowe

Macierzyste komórki nowotworowe
– przekleństwo i nadzieja
Choroby nowotworowe stanowią obecnie coraz częstszą przyczynę zgonów
zarówno w Polsce jak i na całym świecie. Pomimo wielu lat badań nadal
brak jest skutecznych metod terapii. Za występowanie przerzutów,
nawroty nowotworów oraz niewrażliwość komórek rakowych na
konwencjonalną terapię najprawdopodobniej odpowiedzialne są tzw.
macierzyste komórki nowotworowe (ang. cancer stem cells, CSCs).
Rozpoznanie i charakterystyka tej populacji komórek daje nadzieje na
opracowanie nowych, ukierunkowanych na CSCs metod terapii, które
pozwoliłyby na przezwyciężenie problemów związanych z nieskutecznością
obecnie stosowanych metod leczenia i ochroniłyby pacjentów przed
nawrotem choroby.
Co to są macierzyste komórki nowotworowe?
Za macierzyste komórki nowotworowe uznaje się małą populację komórek, które
posiadają zdolność do samoodnowy i różnicowania, a więc mogą dać początek
wszystkim typom komórek ogólnej populacji nowotworowej [1].
Charakterystyczną cechą CSCs jest ich zdolność do inicjacji zmian
nowotworowych po przeszczepieniu ich do organizmów zwierzęcych, stąd często
w literaturze anglojęzycznej określane są jako TICs (ang. tumor-initiating cells).
Naukowcy sugerują, że to właśnie obecność CSCs jest przyczyną
nieskuteczności obecnie stosowanych terapii antynowotworowych, pojawiania
się przerzutów i nawrotów choroby (po okresie remisji wywołanej
konwencjonalną terapią).
Pierwsze przesłanki wskazujące na istnienie CSCs pochodzą z 1963 roku, kiedy to
Bruce i Van der Gaag zaobserwowali, że niewielka liczba komórek mysiego
chłoniaka była zdolna do proliferacji in vivo [2]. W latach 90-tych XX wieku
naukowcom udało się już wyodrębnić frakcję komórek wykazujących cechy CSCs z
ogólnej populacji komórek ostrej białaczki szpikowej (AML). Jedynie niewielka
grupa komórek AML, która wykazywała ekspresję markerów CD34+ CD38-, była
zdolna do wywołania nowotworu po wprowadzeniu ich do organizmów myszy z
wywołanym niedoborem odporności [3,4]. Od tego czasu występowanie CSCs
stwierdzono także m.in. w nowotworach prostaty, płuc, jajnika, mózgu, pęcherza
moczowego, trzustki, głowy i szyi, jelita grubego, okrężnicy czy wątroby.
Skąd się biorą macierzyste komórki nowotworowe?
Pochodzenie CSCs pozostaje na chwile obecną kwestią niewyjaśnioną. Jedna z
zaproponowanych teorii zakłada, że powstają one w konsekwencji nagromadzenia
się licznych mutacji w „normalnych” komórkach macierzystych (ang. normal stem
cells, NSCs), bądź w bardziej zróżnicowanych komórkach progenitorowych.
Koncepcja ta bazuje na występowaniu pewnych podobieństw pomiędzy CSCs a
komórkami macierzystymi, takich jak np. ekspresja markerów, fenotyp komórek
czy ich funkcja. Dodatkowo CSCs wykazują (tak jak NSCs) zdolność do
asymetrycznego podziału i dają początek dwóm populacjom komórek: jedną z nich
stanowią komórki zdolne do samoodnowy i inicjacji nowotworów (tak jak
rodzicielska CSC), natomiast druga populacja to komórki, które ulegają jedynie
różnicowaniu. Inna teoria sugeruje, że CSCs mogą wywodzić się z dojrzałych
komórek somatycznych, które na skutek działania różnych genetycznych i
epigenetycznych czynników uległy transróżnicowaniu (ang. transdifferentiation,
nieodwracalna przemiana zróżnicowanej komórki jednego typu w inny typ
komórki zróżnicowanej) lub odróżnicowaniu (ang. dedifferentiation,
wyspecjalizowana, zróżnicowana komórka powraca do stadium
niezróżnicowanego) [1, 5].
CSCs a NSCs – podobne ale jednak inne
CSCs posiadają część cech wspólnych z NSC, jednak wykazują także pewne
swoiste właściwości. Podobieństwo przejawia się nie tylko w zdolności do
samoodnowy i różnicowania w różne typy komórek, ale także w niskiej aktywności
proliferacyjnej i odporności na działanie czynników, które uszkadzają DNA.
Ponadto CSCs wykazują ekspresję markerów powierzchniowych
charakterystycznych dla komórek macierzystych jak np. CD24, CD133 czy CD44,
a także ekspresję genów zaangażowanych w proces samoodnowy komórek
macierzystych (Sox-1, Notch, Oct4). Natomiast swoiste cechy CSCs to zdolność do
przerzutowania, czyli migracji komórek z wnętrza guza do innych tkanek oraz
oporność na apoptozę m.in. poprzez nadekspresję białek antyapoptotycznych
takich jak surwiwina oraz produkcję IL-4 na drodze autokrynnej .
Niezwykle ważną cechą CSCs jest odporność zarówno na chemio- jak i
radioterapię.
Osiągana jest ona m.in. poprzez: utrzymywanie stanu hipoksji, zwiększoną
pojemność detoksykacji wewnątrzkomórkowych wolnych rodników, obecność
wydajnych mechanizmów odpowiedzialnych za wykrywanie i naprawę
uszkodzonego DNA, nadprodukcję transporterów ABC oraz zdolność do unikania
nadzoru komórek układu immunologicznego.
Nowotworowe komórki macierzyste – nowy cel terapii antynowotworowych
Zidentyfikowanie i charakterystyka CSCs ma ogromne znaczenie z punktu
widzenia rozumienia biologii nowotworu jak i rozwoju nowych metod terapii
ukierunkowanych na te konkretne komórki w celu całkowitej likwidacji zmian
nowotworowych. Najprawdopodobniej, CSCs ze względu na swoje właściwości,
nie są eliminowane z organizmu podczas stosowania konwencjonalnych metod
terapii antynowotworowych. Ich pozostawienie prowadzi w konsekwencji do
nawrotu choroby oraz przerzutowania.
Na chwilę obecną rozważane są cztery możliwe drogi eliminacji CSCs.
Pierwsza z nich zakłada wykorzystanie czynników ukierunkowanych na CSCs,
które będą je eliminować w sposób bezpośredni. Dzięki takiemu podejściu w
organizmie pozostaną jedynie komórki nowotworowe nie wykazujące cech
komórek macierzystych, które w dalszej kolejności mogą ulegać apoptozie,
biologicznemu starzeniu czy terminalnemu różnicowaniu. Są one także wrażliwe
na chemio- i radioterapię. Druga koncepcja opiera się na likwidacji CSCs poprzez
zadziałanie czynnikami promującymi ich wyjście ze stanu spoczynku i rozpoczęcie
proliferacji. Dzięki temu komórki stają się wrażliwe na apoptozę, indukowaną
działaniem konwencjonalnych leków antynowotworowych. Inne podejście zakłada
atak na niszę otaczającą CSCs. Nisza zapewnia korzystne środowisko, które
wspomaga przetrwanie CSCs. Przerwanie wzajemnego oddziaływania pomiędzy
CSCs a niszą spowoduje, tak jak w pierwszej metodzie, utratę przez CSCs
właściwości charakterystycznych dla komórek macierzystych, co pozwoli na ich
eliminacje. Czwarta koncepcja ma na celu utrzymanie CSCs w stanie spoczynku,
poprzez zablokowanie różnicowania CSCs w kierunku komórek nowotworowych
nie wykazujących cech komórek macierzystych. Może to pozwolić na zwiększenie
efektywności terapii bezpośrednio ukierunkowanej na CSCs [6].
Naukowcy sugerują, że to właśnie obecność CSCs jest przyczyną
nieskuteczności obecnie stosowanych terapii antynowotworowych,
pojawiania się przerzutów i nawrotów choroby
Źródło: Wikimedia Commons, autor kaibara87, licencja CC BY 2.0
CSCs i co dalej?
Odkrycie CSCs w dużej mierze przyczyniło się do zmiany postrzegania samego
nowotworu i otworzyło nowe możliwości dla rozwoju terapii antynowotworowych.
Jednak obecna wiedza jest zdecydowanie niewystarczająca, a wiele zagadnień
dotyczących CSCs wciąż pozostaje niewyjaśnionych. Jakie jest rzeczywiste
pochodzenie CSCs? Jakie mechanizmy molekularne kierują rozwojem CSCs? Czy
mechanizmy sterujące rozwojem CSCs, pochodzących z różnych tkanek
organizmu są takie same? Czy to rzeczywiście CSCs odpowiedzialne są w pełni za
inwazję i występowanie przerzutów nowotworowych? To jedynie część pytań
dotyczących CSCs, które wciąż pozostają bez odpowiedzi, a uzyskiwane dzięki
badaniom informacje prowadzą równocześnie do pojawiania się nowych pytań.
Utworzenie dobrego modelu CSCs jest niezbędne dla wyjaśnienia tych kwestii.
Nie jest to jednak takie proste. Wydaje się, że CSCs, same w sobie są bardziej
heterogenne niż uważano do tej pory. Dlatego poszukiwanie uniwersalnego
markera, który umożliwiłby identyfikacje CSCs pochodzących z różnych tkanek
pozostaje nie lada wyzwaniem. Stworzenie jednego modelu, który pasowałby do
wszystkich populacji CSCs może okazać się niemożliwe do wykonania. Pociągnie
to za sobą konieczność opracowania specyficznych modeli CSCs
charakterystycznych dla poszczególnych tkanek.
Oczekuje się, że lepsze zrozumienie biologii CSCs i rozwoju
ukierunkowanych na nie metod terapii nie tylko przyczyni się do nowego
spojrzenia na patogenezę nowotworu, ale pozwoli także na udoskonalenie
konwencjonalnych sposobów leczenia raka.
Małgorzata Gawin
Piśmiennictwo:
1. Yu Z. et al. Cancer stem cells. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2012, 44: 2144-2151.
2. Bruce W.R., Van der Gaag H. A quantitative assay for the number of murine
lymphoma cells capable of proliferation in vivo.Nature 1963, 199: 79-80.
3. Lapidot T. et al. A cell initiating human acute myeloid leukaemia after
transplantation into SCID mice. Nature 1994, 367: 645-648.
4. Bonnet D., Dick J.E. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy
that originates from a primitive hematopoietic cell. Human acute myeloid
leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive
hematopoietic cell. Nat. Med. 1997, 3: 730-737.
5. Zhou J., Zhang Y. Cancer stem cells: models, mechanisms and implications for
improved teratment. Cell Cycle 2008, 7: 1360-1370.
6. Sugihara E., Saya H. Complexity of cancer stem cells. Int. J. Cancer 2012, 132:
1249-1259.
7. Shiozawa Y. et al. Cancer stem cells and their role in metastasis. Pharmacol
Ther. 2013, 138: 285-293.
8. Fábián Á. et al. The hitchhikers guide to cancer stem cell theory: markers,
pathways and therapy. Cytometry Part A 2013, 83A: 62-71.
9. Tirino V. et al. Cancer stem cells in solid tumors: an overview and new
approaches for their isolation and characterization. The FASEB Journal 2012, 27:
13-24.
10. Lobo NA. et al. The biology of cancer stem cells. Ann. Rev. Cell Dev. Biol.
2007, 23: 675-699.
Data publikacji: 17.11.2015r.