Nazwisko i imię: Iwan Magdalena Kontakt:

Nazwisko i imię: Iwan Magdalena
Kontakt: [email protected]
Samodzielna Pracownia Biologii Medycznej
Uniwersytet Medyczny w Lublinie
Tytuł pracy doktorskiej: Porównawcza ocena cytotoksyczności nowosyntetyzowanych
pochodnych tirapazaminy w odniesieniu do wybranych kultur komórek nowotworowych.
Jednym z problemów w terapii przeciwnowotworowej jest obecność populacji komórek
opornych na standardowe czynniki terapeutyczne. Oporność ta jest zależna od stopnia
niedotlenienia komórek nowotworowych.
Obecnie wiadomo, że za nieprawidłowym bardzo intensywnym podziałem komórek
nowotworowych nie w pełni nadąża rozrost naczyń krwionośnych, potrzebnych do ich
zaopatrywania w tlen i produkty odżywcze. W związku z tym część komórek znajdujących
się w dalszej odległości od istniejących naczyń krwionośnych nie będzie otrzymywała
wystarczającej ilości tlenu. Aby przeżyć, komórka musi dostosować się do niedogodnych
warunków. Komórka o takiej adaptacji charakteryzuje się opornością na chemioterapię i
radioterapię, których powodzenie jest zależne od wewnątrzkomórkowego stężenia tlenu.
Ponadto wykazano, że przemiany dokonujące się w zmienionej, w wyniku niedotlenienia
komórce nowotworowej sprawiają, że nowotwór staje się bardziej agresywny.
Innym poważnym problemem terapii przeciwnowotworowej jest słaba selektywność w
stosunku do komórek nowotworowych. Status tlenowy w komórce stał się przesłanką do
opracowania nowej grupy związków o selektywnym działaniu cytotoksycznym w stosunku do
komórek nowotworowych. Mechanizm selektywnego działania tych związków wykorzystuje
zjawisko hipoksji pojawiającej się w rozroście guzów nowotworowych. Biorąc pod uwagę, iż
związki te prowadzą do śmierci komórki nowotworowej będącej wyłącznie w hipoksji, mogą
być one stosowane jako cenne uzupełnienie klasycznej radio- i chemioterapii. Z tego względu
w ostatnich latach, najbardziej obiecujący związek z grupy cytotoksyn hipoksyjnych tirapazamina była i jest badana w klinikach u pacjentów z różnymi typami nowotworów.
Jednak na razie mimo bardzo obiecujących rezultatów w badaniach in vitro nie przyniosła ona
oczekiwanej skuteczności u pacjentów. Podejrzewa się, iż jest to związane z trudnością
docierania i przenikania do komórek nowotworowych z hipoksją.
Celem
pracy doktorskiej jest synteza i wyselekcjonowanie nowych pochodnych
tirapazaminy o zróżnicowanej budowie łańcucha bocznego, które w warunkach hipoksji o
zróżnicowanym nasileniu, będą wykazywały optymalne działanie cytotoksycznego w
stosunku do wybranych linii komórek nowotworowych oraz niską toksyczność w stosunku do
komórek referencyjnych. Przeprowadzona modyfikacja struktury tirapazaminy zmieniająca
jej właściwości rozpuszczania w lipidach i rozkład ładunku elektrycznego pozwoli uzyskać
zwiększoną
kumulację
w
komórkach
nowotworowych.
Pochodne
o
zbliżonych
właściwościach cytotoksycznych do związków referencyjnego - tirapazaminy będą badane
pod kątem ich toksycznej bioaktywacji.
Zastosowanie leczenia ukierunkowanego molekularnie opartego na włączeniu cytotoksyn
hipoksyjnych do klasycznej radio- i chemioterapii może przyczynić się do wzrostu korzyści
terapeutycznych dla chorych na nowotwory. Warto podkreślić, że aktywność badanych przeze
mnie związków może być bardzo szeroka i dotyczyć różnych typów nowotworów, podobnie
jak klasyczne leki przeciwnowotworowe o szerokim spektrum działania – doksorubicyna,
cisplatyna, czy 5-fluorouracyl.
Podjęta w doktoracie tematyka badawcza jest powiązana z nowo opracowywanymi
rozwiązaniami w obszarze diagnostyki i leczenia nowotworów oraz stanowi podstawową
fazę badań nad nowym lekiem przeciwnowotworowym o selektywnym działaniu. Uzyskane
wyniki badań mogą mieć duże znaczenie poznawcze oraz znaczący potencjał aplikacyjny.
Dalsze zaawansowanie badań może również otwierać nowe możliwości oceny skuteczności
działania leku przez lekarzy w warunkach klinicznych.