charakterystyka produktu leczniczego

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
AROMEK, 2,5 mg, tabletki powlekane
2.
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Substancja czynna: letrozol (Letrozolum)
Każda tabletka zawiera 2,5 mg letrozolu.
Substancja pomocnicza: każda tabletka zawiera 40 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki powlekane, białe, okrągłe, dwuwypukłe.
4.
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1
Wskazania do stosowania
Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi posiadającego receptory dla
hormonów, u kobiet po menopauzie.
Leczenie zaawansowanego nowotworu piersi u kobiet z naturalną lub sztucznie wywołaną
menopauzą, które wcześniej leczone były lekami blokującymi receptory estrogenowe i u
których nastąpił nawrót lub progresja choroby.
Leczenie uzupełniające u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym rakiem piersi we
wczesnym stadium zaawansowania.
Przedłużenie leczenia uzupełniającego u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym
rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, po zabiegu chirurgicznym i
standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem.
Skuteczność leku nie została potwierdzona u kobiet z rakiem piersi nie posiadającym
receptorów dla estrogenów.
4.2
Dawkowanie i sposób podawania
Dorośli:
Zalecana dawka preparatu to 2,5 mg raz na dobę. W przedłużonym leczeniu
uzupełniającym, leczenie preparatem należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu
1
nawrotu choroby nowotworowej. Po wcześniejszym leczeniu tamoksyfenem leczenie
należy kontynuować przez 3 lata lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej. U
pacjentek z przerzutami, leczenie preparatem należy prowadzić do czasu pojawienia się
dowodów świadczących o progresji procesu nowotworowego.
Nie jest konieczna modyfikacja dawki u osób w podeszłym wieku.
Dzieci:
Nie dotyczy.
Pacjenci z niewydolnością wątroby bądź nerek
Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek i
klirensem kreatyniny większym od 10 ml/min.
Nie ma wystarczających danych o konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z ciężką
niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny niższym od 10 ml/min bądź pacjentów z
ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2).
4.3
Przeciwwskazania
Przeciwwskazaniem do stosowania preparatu jest nadwrażliwość na substancję czynną lub
dowolną substancję pomocniczą. Przeciwwskazaniem jest również stan przed menopauzą,
ciąża i laktacja (patrz punkt 5.3) oraz ciężka niewydolność wątroby (w skali Child-Pugh
stopnia 3).
4.4
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Letrozol nie został przebadany na dostatecznej liczbie pacjentów z klirensem kreatyniny
poniżej 10 ml/min.
Lek był przebadany na niewielkiej liczbie pacjentów z chorobą nowotworową bez
przerzutów i z różnym stopniem niewydolności wątroby: łagodną do umiarkowanej i
ciężką niewydolnością wątroby. U badanych ochotników bez choroby nowotworowej ze
stwierdzoną ciężką niewydolnością wątroby (C w skali Child-Pugh), stężenia w osoczu
oraz okres półtrwania były 2-3 krotnie większe w porównaniu do zdrowych ochotników
(patrz punkt 4.3).
Letrozol jest substancją silnie zmniejszającą stężenie estrogenów, dlatego może
powodować spadek mineralnej gęstości kości. Nie został określony wpływ letrozolu na
długoterminowe ryzyko złamań. Kobiety, u których stwierdzono w wywiadzie
osteoporozę, lub które są w grupie podwyższonego ryzyka osteoporozy powinny mieć,
przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego obowiązkowo wykonane densytometryczne
badanie gęstości kości.
Mimo iż brakuje odpowiednich danych wskazujących na bezpośredni wpływ terapii
letrozolem na spadek mineralnej gęstości kości, leczenie lub zapobieganie osteoporozie
powinno być wprowadzone jako uzasadnione i starannie monitorowane.
Produkt zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi chorobami nietolerancji
galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp czy zespołem złego wchłaniania glukozy i
galaktozy nie powinni stosować tego leku.
2
4.5
Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Badania kliniczne interakcji letrozolu z cymetydyną i warfaryną wskazują na brak
klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania tych leków.
Dodatkowo stosując metodę przeglądu klinicznych baz danych nie stwierdzono klinicznie
istotnych interakcji letrozolu z innymi powszechnie stosowanymi lekami.
Nie ma doświadczenia w stosowaniu leku w skojarzeniu z innymi lekami
przeciwnowotworowymi.
In vitro letrozol jest inhibitorem izoenzymu 2A6 cytochromu P-450 oraz słabym
inhibitorem izoenzymu 2C19. CYP2A6 nie pełni istotnej roli w metabolizmie leków,
jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania letrozolu z lekami,
których dyspozycja w organizmie jest zależna od powyższych izoenzymów i które mają
wąski przedział terapeutyczny.
4.6
Ciąża i laktacja
Letrozol jest przeciwwskazany u kobiet w okresie przed menopauzą, u kobiet w ciąży oraz
w trakcie laktacji (patrz punkt 4.3).
4.7
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania
urządzeń mechanicznych w ruchu
W trakcie stosowania letrozolu zaobserwowano występowanie zmęczenia lub zawrotów
głowy. Pacjenci powinni zostać uprzedzeni, że lek wywiera wpływ na ich zdolność
prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu i
powinni zachować ostrożność.
4.8
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często ≥1/10, często ≥1/100 do
<1/10, niezbyt często ≥1/1 000 do <1/100, rzadko ≥1/10 000 do <1/1 000, bardzo rzadko
<1/10 000.
Letrozol był generalnie dobrze tolerowany we wszystkich badaniach klinicznych zarówno
stosowany w terapii pierwszego rzutu i drugiego rzutu zaawansowanego raka piersi, jak
również w przedłużonym leczeniu uzupełniającym u kobiet, które wcześniej otrzymały
standardowe leczenie tamoksyfenem.
U około jednej trzeciej pacjentów leczonych lekiem mogą wystąpić działania niepożądane.
Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: uderzenia gorąca, nudności i
łysienie. Wiele działań niepożądanych może być przypisanych farmakologicznej
konsekwencji pozbawienia estrogenów (uderzenia gorąca, wypadanie włosów i
krwawienie z pochwy).
Zaobserwowano następujące działania niepożądane:
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:
Niezbyt często: zakażenia układu moczowego
3
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy):
Niezbyt często: ból nowotworowy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Niezbyt często: leukopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Często: brak łaknienia, zwiększenie łaknienia, zwiększenie stężenia cholesterolu w
surowicy
Niezbyt często: obrzęki ogólne
Zaburzenia psychiczne:
Często: depresja
Niezbyt często: lęk w tym nerwowość i drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego:
Często: bóle głowy, zawroty głowy
Niezbyt często: senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie
bodźców w tym parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, udar naczyniowo-mózgowy
Zaburzenia oka:
Niezbyt często: zaćma, podrażnienie oka, zaburzenia widzenia
Zaburzenia serca:
Niezbyt często: kołatanie serca, tachykardia
Zaburzenia naczyniowe:
Niezbyt często: zakrzepowe zapalenie żył w tym zakrzepowe zapalenie żył
powierzchniowych i głębokich, nadciśnienie, niedokrwienie mięśnia sercowego
Rzadko: zator płuc, zakrzepica tętnic, udar niedokrwienny mózgu
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:
Niezbyt często: duszność
Zaburzenia żołądka i jelit:
Często: nudności, wymioty, niestrawność, zaparcie, biegunka
Niezbyt często: ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często: łysienie, zwiększona potliwość, wysypka (w tym: wysypka rumieniowa i wysypka
plamisto-grudkowa, przypominająca zmiany łuszczycowe, pęcherzykowa)
Niezbyt często: świąd, suchość skóry, pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Często: bóle kostno-mięśniowe (w tym: bóle mięśni, kości i stawów)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
Niezbyt często: zwiększenie częstości oddawania moczu
4
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:
Niezbyt często: krwawienia z dróg rodnych, obfite białe upławy, suchość pochwy, bóle
piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często: uderzenia gorąca
Często: uczucie zmęczenia w tym astenia, złe samopoczucie, obrzęki obwodowe
Niezbyt często: gorączka, suchość śluzówek, pragnienie
Badania diagnostyczne:
Często: zwiększenie masy ciała
Niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferaz
4.9
Przedawkowanie
Nie jest znane specyficzne postępowanie po przedawkowaniu. W razie przedawkowania
letrozolu zaleca się stosowanie terapii objawowej i podtrzymującej.
5.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1
Właściwości farmakodynamiczne
Kod ATC wg WHO: L02 BG 04 - inhibitor aromatazy
Niesteroidowy inhibitor aromatazy (inhibitor biosyntezy estrogenów); środek
przeciwnowotworowy.
Eliminacja stymulacji estrogenowej jest warunkiem wstępnym dla odpowiedzi
nowotworów, u których wzrost komórek jest uzależniony od obecności estrogenów.
U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu
aromatazy, który przekształca androgeny (głównie androstenedion i testosteron) do estronu
i estradiolu. To hamowanie biosyntezy estrogenów w komórkach obwodowych i w samych
komórkach nowotworowych może być uzyskane dzięki zahamowaniu aktywności enzymu
- aromatazy.
Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Wpływa na aromatazę poprzez
odwracalne wiązanie z cytochromem P-450 aromatazy, w wyniku czego hamuje syntezę
estrogenów we wszystkich tkankach, w których są obecne.
U zdrowych kobiet po menopauzie pojedyncze dawki 0,1; 0,5; 2,5 mg letrozolu
zmniejszały stężenie estronu i estradiolu w osoczu odpowiednio o 75%, 78% i 78% w
porównaniu do stężenia początkowego. Maksymalne zmniejszenie stężenia zostało
zarejestrowane pomiędzy 48 a 78 godziną po podaniu.
U kobiet po menopauzie z zaawansowanym nowotworem piersi, dobowe dawki letrozolu
obniżały stężenia estradiolu, estronu i sulfonianu estronu o 75 do 95% w stosunku do
stężenia początkowego. Stosując dawki letrozolu 0,5 mg i większe w wielu przypadkach
stężenie estronu i sulfonianu estronu były poza granicą wykrywalności, co wskazuje na
silniejsze hamowanie syntezy estrogenów po takich dawkach.
Hamowanie estrogenów było utrzymane przez cały okres terapii letrozolem.
5
U zdrowych kobiet po menopauzie pojedyncze dawki 0,1; 0,5; 2,5 mg letrozolu nie
powodowały żadnych zmian w stężeniu androgenów (androstendionu i testosteronu), co
wskazuje, że blokada syntezy estrogenów nie prowadzi do kumulacji prekursorów
androgenowych. Stężenia LH i FSH w osoczu również nie ulegały zmianie po podawaniu
letrozolu podobnie jak czynność tarczycy, oceniana testami TSH, T4 i T3.
Przedłużenie leczenia uzupełniającego
W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu z kontrolowanym
placebo, z udziałem ponad 5100 pacjentek po menopauzie cierpiących na raka piersi
posiadającego receptory hormonalne oraz o nieznanym statusie receptorowym. Pacjentki
pozostające w okresie remisji po ukończeniu terapii uzupełniającej tamoksyfenem (4,5-6
lat), zostały losowo przydzielone do grupy letrozolu lub placebo.
Analiza końcowa przeprowadzona po medianie obserwacji trwającej około 28 miesięcy
(25% pacjentek pozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy) wykazała, że leczenie
letrozolem zmniejszyło ryzyko nawrotu o 42% w porównaniu z placebo (wskaźnik ryzyka
0,58,; p=0,00003). Analiza czułości testu potwierdziła rzetelność danych. Statystycznie
istotną przewagę letrozolu nad placebo w zakresie długości przeżycia w okresie remisji
obserwowano niezależnie od stanu węzłów chłonnych – pacjentki bez przerzutów do
węzłów chłonnych, wskaźnik ryzyka 0,48, p= 0,002; pacjentki z przerzutami do węzłów
chłonnych, wskaźnik ryzyka 0,61; p=0,002.
W analizie kryterium drugorzędowego czyli całkowitego przeżycia, odnotowano 113
zgonów (51 w grupie letrozolu, 62 w grupie placebo). Nie stwierdzono istotnej różnicy w
zakresie całkowitego przeżycia pomiędzy obiema grupami (współczynnik ryzyka 0,82;
p=0,29). U pacjentek z zajęciem węzłów chłonnych, letrozol powodował istotne
zmniejszenie ryzyka zgonu o około 40% (wskaźnik ryzyka 0,61; p=0,035), natomiast nie
odnotowano istotnych różnic w przypadku pacjentek bez przerzutów do węzłów chłonnych
(wskaźnik ryzyka 1,36;P= 0,385), u pacjentek poddanych częściej chemioterapii oraz u
pacjentek nie otrzymujących chemioterapii przed badaniem. Podsumowanie uzyskanych
wyników - Tabela 1 i 2.
Tabela 1
Przeżycie w okresie remisji i przeżycie całkowite ( zmodyfikowana populacja ITT)
Wartość p
Wskaźnik
ryzyka
(95% CI)
0,58(0,45;0,76)1 p=0,00003
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
Przeżycie w okresie remisji
(kryterium pierwszorzędowe)
- zdarzenia (definicja protokołu,
razem)
92
(3,6%)
155
(6,0%)
Odległe przeżycia w okresie
remisji
Przeżycie całkowite
(kryterium drugorzędowe)
- liczba zgonów (razem)
Rak drugiej piersi
(kryterium drugorzędowe)
- w tym DCIS/LCIS
- inwazyjny
57
93
0,61(0,44;0,84)2 p=0,003
51
62
0,82(0,56;1,19)1 p=0,292
19
15
30
25
0,63(0,36;1,13)3 p=0,120
0,60(0,31;1,14)3 p=0,117
6
CI= przedział ufności, DCIS= rak przewodowy in situ, LCIS= rak zrazikowy in situ
Analiza warstwowa (stratyfikacja) z uwzględnieniem statusu receptorowego, stanu
węzłów chłonnych i wcześniejszych uzupełniających chemioterapii
2
Analiza bez uwzględnienia warstw
3
Iloraz szans, analiza bez uwzględnienia
1
Tabela 2 Przeżycie w okresie remisji oraz przeżycie całkowite z uwzględnieniem statusu
receptorowego, stanu węzłów chłonnych i wcześniejszej chemioterapii (zmodyfikowana populacja
ITT)
Wskaźnik ryzyka, 95%CI dla przeżycia w
Wartość p
okresie remisji
Przeżycie w okresie remisji
Status receptorowy
0,57( 0,44;0,75)
0,00003
-nowotwór posiadający
receptory hormonalne
Stan węzłów
- bez przerzutów
0,48( 0,30;0,78)
0,00239
- z przerzutami
0,61( 0,44;0,83)
0,00168
Chemioterapia
- brak
- prowadzono
0,58(0,40;0,84)
0,59( 0,41;0,84)
0,00330
0,00322
1,36(0,68;2,71)
0,61( 0,38;0,97)
0,385
0,035
Przeżycie całkowite
Stan węzłów
- bez przerzutów
- z przerzutami
CI = przedział ufności
Nie stwierdzono różnic w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania preparatu
pomiędzy pacjentkami w wieku < 65 lat i kobietami w wieku ≥65 lat.
W grupie letrozolu zgłaszano następujące działania niepożądane, o różnym związku
przyczynowo-skutkowym, które występowały istotnie częściej w porównaniu z placebo –
uderzenia gorąca (49,7% w porównaniu do 43,3%), bóle lub zapalenie stawów (27,7% w
porównaniu do 22,2%) oraz bóle mięśni (9,5% w porównaniu do 6,7%). Większość tych
działań niepożądanych obserwowano w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania
przypadków osteoporozy zgłaszanej przez pacjentki była większa w grupie letrozolu niż w
grupie placebo (6,9% w porównaniu do 5,5%). Częstość występowania złamań kości była
zaledwie nieznacznie większa wśród pacjentek leczonych letrozolem niż u kobiet
otrzymujących placebo ( 5,9% w porównaniu z 5,5%). Częstość złamań na 1000-kobietolat w grupie letrozolu (24,6) mieści się w zakresie obserwowanym dla podobnej populacji
zdrowych kobiet w okresie po menopauzie. Wstępne wyniki analizy ( mediana obserwacji
20 miesięcy) opartej o badania mineralnej gęstości kości (BMD) wykazały, że po dwóch
latach leczenia, u pacjentek stosujących letrozol nastąpił 3% spadek wartości BMD kości
biodrowej w stosunku do wartości wyjściowych, w porównaniu do 0,4% spadku
analogicznych wartości w grupie placebo (p=0,048). Nie stwierdzono istotnej różnicy w
zakresie zmian wartości BMD dla lędźwiowego odcinka kręgosłupa. Wstępne wyniki
analizy (mediana obserwacji 29 miesięcy) opartej o badania profilu lipidowego wykazały
brak różnic pomiędzy grupą letrozolu a placebo. W badaniu głównym częstość
występowania zdarzeń niedokrwienia była porównywalna w obu ramionach badania (6,8%
względem 6,5%).
7
Leczenie pierwszego rzutu
W kontrolowanym, podwójnie ślepym badaniu porównującym letrozol 2,5 mg z
tamoksyfenem 20 mg jako leki pierwszego rzutu u 907 kobiet po menopauzie z
zaawansowanym rakiem piersi, letrozol był skuteczniejszy od tamoksyfenu w zakresie:
czas do wystąpienia progresji choroby (TTP) - główny punkt końcowy, wskaźnik
obiektywnej odpowiedzi (ORR), czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (TTF) i
wskaźnik korzyści klinicznej (CBR). Szczegółowe wyniki przedstawione są w tabeli 3.
Tabela 3.
Czas do wystąpienia progresji choroby (TTP)
Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR)
Czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (TTF)
Wskaźnik korzyści klinicznej (CBR)
letrozol
9,4 mies
30%
9,1 mies
49%
tamoksyfen
6,0 mies
20%
5,7 mies
38%
p
0,0001
0,0006
0,0001
0,001
Leczenie drugiego rzutu
Przeprowadzono dwa kontrolowane badania kliniczne porównujące dwie dawki letrozolu
(0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetimidem u kobiet po menopauzie z
zawansowanym rakiem piersi, które poprzednio były leczone antyestrogenami.
Czas do wystąpienia progresji choroby (TTP) nie był znamiennie różny pomiędzy
letrozolem 2,5 mg a octanem megestrolu (p=0,07). Statystycznie znamienne różnice na
korzyść letrozolu 2,5 mg stwierdzono w zakresie wskaźnika obiektywnej odpowiedzi
(ORR) (24% vs 16%, p=0,04) i czasu do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (TTF)
(p=0,04). Nie zaobserwowano znamiennej różnicy pomiędzy dwoma terapiami w
całkowitym czasie przeżycia.
W drugim badaniu porównującym letrozol z aminoglutetimidem wskaźnik obiektywnej
odpowiedzi (ORR) nie był znamiennie różny pomiędzy letrozolem a aminoglutetimidem.
Letrozol 2,5 mg był statystycznie skuteczniejszy od aminoglutetimidu w zakresie: czas do
wystąpienia progresji choroby (TTP) (p=0,008), czas do stwierdzenia niepowodzenia
leczenia (TTF) (p=0,003) i całkowity czas przeżycia (p=0,002).
5.2
Właściwości farmakokinetyczne
Absorbcja
Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia całkowita
biodostępność wynosi 99,9%). Spożywanie posiłków nieznacznie wpływa na szybkość
wchłaniania leku (mediana tmax wynosi 1 h dla leku podawanego na czczo i 2 h dla leku
podawanego po posiłku; Cmax wynosi 129±20,3 nmol/l i 98,7±18,6 nmol/l odpowiednio,
ale pole pod krzywą AUC nie ulega zmianie). Nieznaczna różnica szybkości wchłaniania
nie powinna mieć klinicznego znaczenia i dlatego uważa się że letrozol może być
podawany bez względu na towarzyszący posiłek.
Dystrybucja
Letrozol wiąże się w około 60% z białkami we krwi, głównie z albuminą (55%). Stężenie
letrozolu w erytrocytach osiąga poziom około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg
letrozolu znakowanego radioaktywnym węglem 14C, nie zmieniony letrozol wykazywał
około 82% radioaktywności w osoczu. Letrozol jest szybko i intensywnie dystrybuowany
do tkanek.
8
Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 1,87±0,47 l/kg.
Metabolizm i eliminacja
Główną ścieżką metabolizmu letrozolu jest redukcja do farmakologicznie nieaktywnego
metabolitu karbinolowego (CLm=2,1 l/h) ale jest relatywnie wolna w porównaniu z
przepływem krwi w wątrobie (90 l/h). Uważa się, że izoenzymy 3A4 i 2A4 cytochromu
P-450 są odpowiedzialne za przekształcanie letrozolu do tego metabolitu. Tworzenie
innych niezidentyfikowanych metabolitów i ich bezpośrednie wydalanie w moczu lub z
kałem ma niewielkie znaczenie w całkowitej eliminacji letrozolu. W ciągu dwóch tygodni
po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego radioaktywnym węglem 14C zdrowym
kobietom po menopauzie, 88,2±7,6% radioaktywności wykryto w moczu i 3,8±0,9%
wykryto w kale. Co najmniej 75% radioaktywności wykrytej w moczu w ciągu 216 godzin
(84,7±7,8% dawki) związana była z metabolitem karbinolowym, około 9% z
niezidentyfikowanymi metabolitami a 6% z nie zmienionym letrozolem.
Okres połowicznej eliminacji leku w osoczu wynosi około 2 dni. Po podaniu 2,5 mg
letrozolu, stężenie w stanie stacjonarnym uzyskuje się w ciągu dwóch do sześciu tygodni.
Stężenia leku w stanie stacjonarnym są około 7 razy wyższe niż stężenia uzyskane po
podaniu jednorazowej dawki 2,5 mg i około 1,5 do 2 razy wyższe niż stężenia szacowane
na podstawie uzyskanych stężeń po podaniu dawki jednorazowej, wskazując tym samym
na nieznaczną nieliniowość w farmakokinetyce letrozolu po podawaniu 2,5 mg na dobę.
Ponieważ stężenia leku w stanie stacjonarnym utrzymują się w czasie na podobnym
poziomie, można przyjąć, że nie występuje ciągła kumulacja letrozolu.
Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu.
Populacje specjalne
W badaniu z udziałem 19 osób o zróżnicowanej czynności nerek (24-godzinny klirens
kreatyniny wynosił 9-116 ml/min) nie stwierdzono zmiany farmakokinetyki letrozolu po
podaniu jednorazowej dawki 2,5 mg. W podobnym badaniu z udziałem osób o
zróżnicowanej czynności wątroby, średnie wartości AUC u osób z łagodną niewydolnością
wątroby (B wg skali Child-Pugh) były o 37% wyższe niż u pacjentów bez niewydolności
wątroby ale wciąż w zakresie obserwowanym u pacjentów zdrowych.
W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu po podaniu jednorazowej doustnej
dawki u ośmiu mężczyzn z marskością wątroby i ostrą niewydolnością wątroby (klasa C
wg skali Child-Pugh) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (n=8), AUC i T1/2 wzrosły
o 95% i 187% odpowiednio. W związku z powyższym AROMEK powinien być podawany
ostrożnie biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko i korzyści w tej podgrupie pacjentów.
5.3
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W wielu badaniach nieklinicznych prowadzonych na typowych gatunkach zwierząt nie
stwierdzono systemowej bądź narządowej toksyczności letrozolu.
Letrozol wykazał niską toksyczność ostrą u gryzoni, którym podawano lek w dawkach aż
do 2000 mg/kg. Po podaniu leku psom, umiarkowaną toksyczność zaobserwowano po
dawce 100 mg/kg.
W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach i psach przez okres do
12 miesięcy, główne obserwowane objawy można przypisać farmakologicznemu
9
mechanizmowi działania leku. Dawka bez działań niepożądanych wynosiła 0,3 mg/kg u
obu gatunków.
Doświadczenia nad mutagennością przeprowadzane zarówno in vitro jak i in vivo nie
wykazały żadnej genotoksyczności.
W badaniu rakotwórczości trwającym 104 tygodnie u szczurów - samców, nie stwierdzono
powstawania nowotworów mogących być związanymi z podawaniem leku. U szczurów –
samic stwierdzono zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych
nowotworów sutka we wszystkich stosowanych dawkach letrozolu.
Po doustnym podawaniu letrozolu ciężarnym szczurom zaobserwowano nieznaczny wzrost
częstości występowania uszkodzonych płodów. Nie można jednak stwierdzić, czy efekt ten
jest pośrednią konsekwencją właściwości farmakologicznych leku (zahamowania syntezy
estrogenów), czy też jest bezpośrednim efektem podawania samego letrozolu.
Obserwacje niekliniczne były ograniczone do tych, które są związane z farmakologicznym
mechanizmem działania leku.
Wyniki tych badań potwierdzają proponowane przeciwwskazania zawarte w punkcie 4.3 i
zalecenia w punkcie 4.6.
6.
DANE FARMACEUTYCZNE
6.1
Wykaz substancji pomocniczych
W skład rdzenia tabletki wchodzą:
celuloza mikrokrystaliczna,
laktoza jednowodna,
skrobia kukurydziana,
skrobi glikolan sodu,
magnezu stearynian.
W skład otoczki tabletki wchodzi:
Opadry AMB White (alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek, talk, lecytyna sojowa,
guma ksantanowa).
6.2
Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3
Okres ważności
3 lata
6.4
Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.
10
6.5
Rodzaj i zawartość opakowania
Pojemnik HDPE z pochłaniaczem wilgoci.
W jednym pojemniku znajduje się 30 tabletek powlekanych.
6.6
Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do
stosowania
W celu ochrony leku przed dostępem osób niepowołanych i dzieci, nakrętka opakowania
zaopatrzona jest w plombę gwarancyjną i mechanizm blokady odkręcania.
Postępuj zgodnie z poniższymi rysunkami w celu prawidłowego otwarcia opakowania:
 WCISNĄĆ MOCNO NAKRĘTKĘ ‚ WCIŚNIĘTĄ NAKRĘTKĘ
PRZEKRĘCIĆ O PÓŁ OBROTU
Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób
zgodny z miejscowymi przepisami.
7.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Celon Pharma Sp. z o.o.
ul. Ogrodowa 2A, Kiełpin
05-092 Łomianki
Tel. (22) 751 59 33
Fax. (22)751 44 58
e-mail:[email protected]
8.
NUMER(-Y) POZWOLENIA (Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
10607
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
11
29.04.2004r./28.10.2008r.
10.
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO.
22.02.2011r.
12