docCzy wszystkie kobiety należy szczepić przeciwko HPV?
download 
Reklamacja Transkrypt
Czy wszystkie kobiety należy szczepić przeciwko HPV?
ARTYKUŁY REDAKCYJNE Czy wszystkie kobiety należy szczepić przeciwko HPV? Heinz-J. Schmitt1, Andreas M. Kaufmann2, Achim Schneider2 1 Zentrum Präventive Pädiatrie der Johannes Gutenberg‑Universität, Moguncja, Niemcy Niemiecki Stały Komitet Doradczy ds. Szczepień Ochronnych (STIKO) 2 Gynäkologie mit Hochschulambulanz Charite Campus Benjamin Franklin, Berlin, Niemcy Wprowadzenie Ostatnio pojawiły się dobre wieści dla kobiet: wyniki 3 przeprowadzonych niedawno dużych badań klinicznych z randomizacją [1-3], a także kilku wcześniejszych mniejszych dowodzą, że zachorowaniom na raka szyjki macicy można w dużej mierze zapobiegać za pomocą szczepień. Co roku na świecie notuje się 500 000 nowych przypadków raka szyjki macicy, a 50% kobiet chorych na ten nowotwór umiera. Zakażenie ludzkim wirusem brodawczaka (human papillomavirus – HPV) stanowi konieczny warunek rozwoju raka szyjki macicy [4]. Wielu lekarzy praktyków mogło się irytować, gdy koledzy zajmujący się wirusologią twierdzili, że rak szyjki macicy jest skutkiem zakażenia przenoszonego drogą płciową. Wprawdzie HPV nie udało się jeszcze wyhodować, ale dzięki zastosowaniu metod molekularnych określono różne genotypy wirusa. Trzeba pamiętać, że 120 zidentyfikowanych dotychczas genotypów nie zawsze odpowiada serotypom. Ze względu na zdolność do wywoływania nowotworów okolicy odbytniczo‑płciowej około 20 z 40 genotypów HPV zakażających nabłonek błony śluzowej odbytu i narządów płciowych określa się mianem typów dużego ryzyka, natomiast pozostałe genotypy (typy małego ryzyka) powodują powstawanie brodawek płciowych (kłykcin kończystych) i innych chorób nienowotworowych. Na podstawie wyników badań obserwacyjnych stwierdzono, że około 50% przypadków raka szyjki macicy wiąże się z zakażeniem HPV typu 16 (HPV‑16), a około 20% – z zakażeniem HPV typu 18 (HPV‑18). Jeśli jest to rzeczywisty obraz przyczyn raka szyjki macicy, a szczepionka przeciwko HPV tych dwóch typów byłaby skuteczna w 100%, mogłaby zapobiec 70% przypadków raka szyjki macicy. Zakażeniu HPV ulega w ciągu całego życia znacznie więcej niż 50% kobiet. Ponad 80% tych zakażeń ustępuje z czasem samoistnie. Niektóre zakażenia przechodzą jednak w postać przetrwałą, utrzymując się dłużej niż 2 lata; niewielki odsetek z nich skutkuje z kolei wystąpieniem dysplazji nabłonka Adres do korespondencji: Professor for Paediatric Infectious Diseases, Vaccine Development and Epidemiology Heinz-J. Schmitt, MD, Zentrum Präventive Pädiatrie der Johannes Gutenberg-Universität, 55101 Mainz, Langenbeckstrasse 1, Germany, e-mail: [email protected] Praca wpłynęła: 07.08.2007. Przyjęta do druku: 31.08.2007. Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (10): 448-451 Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007 Czy wszystkie kobiety należy szczepić przeciwko HPV? szyjki macicy, tzw. śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy (cervical intraepithelial neoplasia – CIN) małego stopnia (CIN‑1), a następnie wyższych stopni (bardziej zaawansowanych zmian przedrakowych – CIN‑2 i CIN‑3) i w końcu rozwojem raka szyjki macicy. Szansa na ustąpienie zmian typu CIN w zależności od stopnia zaawansowania wynosi od 55% w przypadku CIN‑1, przez 40% w przypadku CIN‑2, do zaledwie 10% dla CIN‑3 [5]. Szczepionki przeciwko HPV działają poprzez stymulację produkcji przeciwciał neutralizujących HPV na powierzchni błony śluzowej odbytu i narządów płciowych. W następstwie naturalnego zakażenia HPV tylko u 50% kobiet dochodzi do powstania przeciwciał anty‑HPV; utrzymują się one w małym stężeniu i najczęściej tylko przez rok. Nie wydaje się, aby przeciwciała produkowane po naturalnym zakażeniu zapewniały trwałą ochronę przed ponowną infekcją HPV [6]. Wykazano natomiast, że szczepionki przeciwko HPV są 100–1000 razy bardziej immunogenne. Najnowsze badania kliniczne W komentowanych 2 dużych badaniach klinicznych z randomizacją i podwójnie ślepą próbą z użyciem placebo, dotyczących czterowalentnej szczepionki przeciwko HPV typu 6, 11, 16 i 18 (Gardasil) – FUTURE I i FUTURE II – skuteczność szczepienia przeciwko zmianom patologicznym odbytu i narządów płciowych oraz szyjki macicy (CIN‑2, CIN‑3, rak in situ) związanym z HPV czterech typów zawartych w szczepionce oceniono odpowiednio na 100% (95% CI: 94–100%) i 98% (95% CI: 86–100%) w ciągu 3 lat (analiza zgodna z protokołem badania, uwzględniająca kobiety bez zakażenia [PCR ‑negatywne i seronegatywne] przed szczepieniem i miesiąc po jego zakończeniu, które otrzymały zgodnie z protokołem wszystkie 3 dawki szczepionki) [1,2]. Natomiast na podstawie wstępnej analizy dużego badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą i użyciem placebo, dotyczącego innej, dwuwalentnej szczepionki przeciwko HPV typu 16 i 18 (Cervarix), skuteczność w zapobieganiu CIN‑1 i CIN‑2 związanym z HPV‑16 lub HPV‑18 w ciągu około 15 miesięcy określono odpowiednio na 89% i 100% (zmodyfikowana analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem [intention-to-treat – ITT], uwzględniająca kobiety bez zakażenia HPV‑16 lub HPV‑18 [PCR‑negatywne i seronegatywne] przed szczepieniem, które otrzymały przy13 ARTYKUŁY REDAKCYJNE najmniej 1 dawkę szczepionki) [3]. Szczepionka dwuwalentna może ponadto w pewnym stopniu chronić krzyżowo przed zmianami patologicznymi wywołanymi przez spokrewnione, wysoce onkogenne typy HPV‑31 i HPV‑45. Teoretyczną możliwość zapobiegania rakowi szyjki macicy za pomocą szczepień można więc obecnie uznać za udowodnioną ponad wszelką wątpliwość. Szczepionki były generalnie dobrze tolerowane, bezpieczne i wysoce immunogenne. Na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych nie można dokonać bezpośredniego porównania obu szczepionek. Niemniej wyniki dotychczasowych badań obu preparatów wskazują niezbicie, że kobiety już zakażone HPV takiego typu, jak zawarty w szczepionce, nie odnoszą żadnych korzyści albo uzyskują jedynie niewielką korzyść ze szczepienia przeciwko HPV tego konkretnego typu. Jak wykazała ponadto przeprowadzona w badaniu FUTURE II bliższa rzeczywistości analiza ITT obejmująca wszystkie zakwalifikowane do badania kobiety (w wieku 17,8–22,2 roku) – także zakażone HPV jeszcze przed szczepieniem lub w okresie jego przeprowadzania oraz te, które nie przyjęły wszystkich zalecanych dawek szczepionki czterowalentnej lub zrobiły to niezgodnie z zalecanym schematem – skuteczność szczepienia w profilaktyce zmian przedrakowych szyjki macicy (CIN‑2, CIN‑3 i rak in situ) wyniosła zaledwie 44% (95% CI: 26–58%). Po uwzględnieniu w analizie wszystkich zmian przedrakowych szyjki macicy związanych z HPV, także innych typów niż zawarte w szczepionce – co jest najistotniejszym klinicznie punktem końcowym interesującym kobiety rozważające szczepienie – jej skuteczność zmniejszyła się do zaledwie 17% (95% CI: 1–31%)! Podobnie jak w przypadku innych szczepień dane ze wspomnianych dużych badań klinicznych III fazy stanowią „dowód na słuszność teorii” – skuteczność eksperymentalna (efficacy) jest duża w idealnych warunkach. Jak wskazuje analiza ITT, skuteczność w codziennej praktyce klinicznej (effectiveness) będzie mniejsza wskutek opuszczania zalecanych dawek, podawania ich w nieodpowiednich odstępach czasu oraz – jak w przypadku HPV – niewielkich (jeśli w ogóle jakichkolwiek) korzyści dla kobiet już zakażonych HPV typu zawartego w danej szczepionce. Kogo szczepić – perspektywa indywidualnej kobiety Z perspektywy kobiety stwierdzenie CIN nieuchronnie wywołuje lęk i prowadzi do dodatkowych wizyt u lekarza, a nawet do inwazyjnych zabiegów medycznych. Parametry te nie były przedmiotem oceny w badaniach klinicznych III fazy, ale należy je uwzględnić w decyzjach dotyczących szczepień. Nie ulega wątpliwości, że do zakażenia HPV dochodzi nie tylko w młodym wieku, ale przez cały okres aktywności seksualnej kobiety [7]. Dowodzi tego drugi szczyt częstości występowania HPV w wymazach z szyjki macicy przypadający na 4. lub 5. dekadę życia [8]. Ryzyko przetrwałego zakażenia i transformacji złośliwej może się nawet zwiększać z wiekiem [9]. Naszym zdaniem, biorąc pod uwagę punkt 14 widzenia indywidualnej kobiety, lekarze powinni proponować szczepienie przeciwko HPV wszystkim kobietom aktywnym seksualnie; jego celem jest zapobieganie nowym zakażeniom HPV typu 16 i 18 [10]. Mimo że badania nad skutecznością szczepień prowadzono tylko u kobiet w wieku do 26 lat i nie jest znana skuteczność tych szczepień u starszych kobiet, udokumentowano immunogenność szczepionki przeciwko HPV u kobiet do 55. roku życia [11]. Można więc zasadnie przyjąć, że szczepienie w wieku >26 lat również zapewni skuteczną ochronę przed zakażeniem w niektórych przypadkach. Nawet jeśli kobieta została już zarażona jednym z dwóch najczęstszych typów HPV dużego ryzyka, szczepienie może ją uchronić przed zakażeniem drugim z nich. Ponieważ nie można obecnie dokładnie określić rozmiaru korzyści po szczepieniu, obowiązkiem lekarzy jest wyjaśnić to pacjentkom i na podstawie indywidualnego stylu ich życia oraz preferencji udzielić porady w kwestii decyzji o szczepieniu. Kogo szczepić – perspektywa społeczeństwa W większości krajów programy szczepień i same szczepionki są finansowane z funduszy publicznych. Zdrowie jest oczywiście sprawą osobistą, ale w interesie publicznym leży zapobieganie chorobom, które: 1) szerzą się pomiędzy ludźmi (są przenoszone z człowieka na człowieka) 2) stanowią istotne zagrożenia dla zdrowia dzieci 3) charakteryzują się dużą zachorowalnością i chorobowością 4) powodują wysokie koszty. W przypadku szczepień przeciwko HPV spełnione są wszystkie powyższe kryteria. Pomimo darmowych badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy (trzeba przyznać – bardzo nieskutecznych) co roku w Niemczech odnotowuje się 6000 nowych przypadków i 1700 zgonów z powodu tego nowotworu (populacja ok. 85 mln; kohorta urodzeniowa – 700 000). Ocenia się również, że rocznie występuje 500 000 zmian typu CIN‑1 oraz CIN‑2 i 60 000–75 000 zmian typu CIN‑3. Jak obliczono, dla 10‑letniej dziewczynki w Niemczech ryzyko rozwoju raka szyjki macicy w ciągu całego życia wynosi 1,1%, a ryzyko zgonu z powodu tej choroby – 1:400. Szczepienie przeciwko HPV może zatem zapobiec większej liczbie zgonów niż wszystkie inne zalecane obecnie w Niemczech szczepienia łącznie, na przykład przeciwko Haemophilus influenzae typu b (ryzyko zgonu 1:5000), pneumokokom (1:5000–1:10 000) czy Neisseria meningitidis C (1:40 000). Ponadto szczepienie przeciwko HPV jest prawdopodobnie także opłacalne (efektywne kosztowo). Według ostatnich danych w Niemczech 12% dziewczynek dokonuje inicjacji seksualnej przed ukończeniem 14. roku życia [12]. Ponieważ skuteczność szczepienia przeciwko HPV jest największa u młodych kobiet, niezakażonych wcześniej przez HPV‑16 i HPV‑18, oraz ze względu na szczególne zainteresowanie i odpowiedzialność państwa za nieletnich, szczepienie przeciwko HPV wszystkich dziewcząt w wieku 12–17 lat w Niemczech zostało ostatnio publicznie zalecone przez niemiecki Stały Komitet Doradczy ds. Szczepień (Ständige Impfkommission POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (10) ARTYKUŁY REDAKCYJNE – STIKO), działający przy Instytucie Roberta Kocha. Ponadto STIKO zaleca wszystkim lekarzom w Niemczech, aby udzielali swoim pacjentkom indywidualnych porad na temat szczepienia przeciwko HPV. Niemniej jednak poza wymienioną grupą wiekową ubezpieczenie zdrowotne w Niemczech nie pokrywa kosztów szczepionki i samego szczepienia, które wynoszą około 500 euro. Czy przed szczepieniem kobiety powinno się poddać badaniom w kierunku zakażenia HPV? Badania serologiczne w kierunku zakażenia HPV są niewiarygodne, niedostępne rutynowo w codziennej praktyce, a przeciwciała powstają tylko u 50% zakażonych kobiet i w dodatku najczęściej zanikają w ciągu roku. W wykrywaniu HPV wykorzystuje się metodę łańcuchowej reakcji polimerazy (polymerase chain reaction – PCR); ponieważ jednak po pewnym czasie większość zakażeń staje się niewykrywalna i ulega samoistnej eliminacji, wyniki PCR są dla pacjentek w zasadzie nieprzydatne. Wykrycie zakażenia wywołanego przez HPV należącego do typu dużego ryzyka może skutkować niepotrzebnym lękiem, dodatkowymi interwencjami medycznymi i kosztami, nie dając pacjentce żadnych korzyści. Można uznać, że bez uprzednich badań mikrobiologicznych należy szczepić przeciwko HPV młode kobiety (perspektywa społeczna: ochrona nieletnich; najlepsza skuteczność) oraz kobiety w każdym wieku, jeżeli leży to w ich indywidualnym interesie. Niezależnie od badań w kierunku zakażenia HPV trzeba kontynuować badania przesiewowe w kierunku raka szyjki macicy, ponieważ: 1) upłynie co najmniej 10 lat, zanim szczepienia przeciwko HPV spowodują zmniejszenie umieralności z powodu raka szyjki macicy 2) szczepienie nie zapobiega wszystkim przypadkom raka (tylko <70%). w kwestii politycznej implementacji; politycy działają tylko wtedy, gdy muszą – nigdy z wyprzedzeniem nie planują działań na rzecz ochrony zdrowia. Producenci szczepionek omawiali metodykę prowadzenia badań klinicznych i inne aspekty zakażeń HPV z władzami nadzorującymi (np. z amerykańskim Urzędem ds. Żywności i Leków), ale nie z innymi urzędnikami ochrony zdrowia. Można tylko postawić pytanie, czy w Europie jacyś politycy przejawiliby zainteresowanie tą problematyką. Zwłaszcza że w wielu krajach na świecie (także w Niemczech) nie zebrano dotychczas nawet wyjściowych danych epidemiologicznych dotyczących zakażeń HPV i przewidywanych efektów masowych szczepień. 3. Szczepionki przeciwko HPV pojawiły się na horyzoncie praktyki klinicznej już 10, a najpóźniej 5 lat temu. Ich cenę rynkową można oszacować na podstawie inwestycji poczynionych przez producentów. Wkrótce udostępnione zostaną nowe szczepionki (przeciwko półpaścowi oraz menigokokom grupy B) i za ich opracowanie także trzeba będzie zapłacić. Wybór wydaje się oczywisty: albo ceny szczepionek wzrosną, albo nowych szczepionek (np. przeciwko zimnicy i gruźlicy) nie będzie wcale. Korzyści ze szczepień są olbrzymie [14], ale w odróżnieniu od stanów nagłych i w ogóle interwencji leczniczych osoby odnoszące korzyści z profilaktyki nie zauważają, że dzieje się tak dzięki skutecznej prewencji pierwotnej. Nikt dziś nawet nie przypuszcza, że bez szczepień mógłby zostać sparaliżowany w wyniku poliomyelitis albo umrzeć na odrę. Systemy ochrony zdrowia na całym świecie trzeba zmienić w taki sposób, aby z wyprzedzeniem planowały wdrażanie nowych odkryć i ich finansowanie. Piśmiennictwo Inne wnioski 1. W miarę zmniejszania się częstości występowania zmian nowotworowych dzięki szczepieniom wartość predykcyjna dodatnich wyników badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy będzie maleć. Bez wątpienia trzeba opracować i zweryfikować nowe metody badań przesiewowych. Dalekosiężnym celem profilaktyki powinien być rozbudowany system obejmujący program szczepień przeciwko HPV oraz badania przesiewowe, który pozwoliłby w sposób optymalny i jak najmniejszym kosztem ograniczyć obciążenie społeczeństwa skutkami chorób wywoływanych przez HPV. Społeczeństwa muszą stworzyć wszechstronne programy zwalczania chorób, obejmujące wszelkie możliwości oferowane przez współczesną medycynę, jeśli chcą w przyszłości sfinansować wszystkim obywatelom opiekę zdrowotną wysokiej jakości. 2. Istnienie związków między HPV a rakiem szyjki macicy podejrzewano już niemal 30 lat temu [13]. Jednak na całym świecie nie było prawie żadnych społecznych reperkusji tych odkryć, nie wspominając o braku reakcji polityków. Odkrycia naukowe nie znajdują szybkiego odzwierciedlenia w sferze zdrowia publicznego, a nauka zawodzi zazwyczaj całkowicie Czy wszystkie kobiety należy szczepić przeciwko HPV? 1. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med. 2007; 356: 1928-1943. 2. The Future II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med. 2007; 356: 1915-1927. 3. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2007; 369: 2161-2170. 4. Walboomers JMM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999; 189: 12-19. 5. Östör AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int J Gynecol Pathol. 1993; 12: 186-192. 6. Viscidi RP, Schiffman M, Hildesheim A, et al. Seroreacitivity to human papillomavirus (HPV) types 16, 18, or 31 and risk of subsequent HPV infection: results from a population-based study in Costa Rica. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 20041; 3: 324-327. 7. Grainge MJ, Seth R, Guo L, et al. Cervical human papillomavirus screening among older women. Emerg Infect Dis. 2005; 11: 1680-1685. 8. Schiffman M, Kjaer SK. Natural history of anogenital human papillomavirus infection and neoplasia. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003; 31: 14-19. 9. Kjaer S, Høgdall E, Frederiksen K, et al. The absolute risk of cervical abnormalities in high-risk human papillomavirus-positive, cytologically normal women over a 10year period. Cancer Res. 2006; 66: 10630-10636. 10. Castellsagué X, et al. HPV vaccination against cervical cancer in women above 25 years of age: Why it should be considered. (accepted). 11. Schwarz TF, Dubin GO. HPV vaccine study investigators for adult women, Glaxo SmithKline Biologicals. An ASO4-containing human papillomavirus (HPV) 16/18 vaccine for prevention of cervical cancer is immunogenic and well-tolerated in women 15-55 years old. 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part 1. Vol 24, No 18S (June 20 Supplement), 2006: 1008. 15 ARTYKUŁY REDAKCYJNE 12. Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung. Jugendsexualität. 2006, http:// www.bzga.de (accessed 6.8.2007). 13. Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat Rev Cancer. 2002; 2: 342-350. 14. Andre F, et al. Vaccination greatly reduces disease, disability, death and inequity worldwide. Bulletin of the World Health Organization. 2007 (in print). Od Redakcji Podsumowanie badania: Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med. 2007; 356: 1928-1943. W tym badaniu z randomizacją autorzy zadali pytanie, czy u kobiet w wieku 16–24 lat podanie 3 dawek 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV zawierającej wirusopodobne cząsteczki HPV (typu 6, 11, 16 i 18) zmniejsza, w porównaniu z placebo, ryzyko wystąpienia zmian patologicznych (kłykcin kończystych, śródnabłonkowej neoplazji) okolicy odbytu, zewnętrznych narządów płciowych i pochwy ocenianych łącznie oraz zmian patologicznych szyjki macicy ocenianych łącznie, związanych z zakażeniem HPV typu 6, 11, 16 lub 18? Analizą objęto 5455 kobiet (w wieku 18–22 lat) i stwierdzono, że po średnio 3 latach obserwacji u zaszczepionych w porównaniu z otrzymującymi placebo ryzyko wystąpienia ocenianych łącznie zmian patologicznych okolicy odbytu, zewnętrznych narządów płciowych i pochwy, związanych z zakażeniem HPV typu 6, 11, 16 lub 18 było mniejsze o 73% (95% CI: 58–83), natomiast bez względu na typ HPV powodujący zakażenie uległo zmniejszeniu o 34% (95% CI: 15–49). Efekt ten zależał głównie od zmniejszenia ryzyka rozwoju kłykcin kończystych sromu. Zaobserwowano również zmniejszenie ryzyka rozwoju ocenianych łącznie zmian patologicznych szyjki macicy: o 55% (95% CI: 40–66) związanych z zakażeniem HPV typów 6, 11, 16 lub 18 oraz o 20% (95% CI: 8–31) zmian związanych z jakimkolwiek typem HPV. Efekt ten zależał głównie od zmniejszenia ryzyka rozwoju śródbłonkowej neoplazji szyjki macicy małego stopnia. U zaszczepionych w porównaniu z grupą placebo większa była częstość miejscowych i ogólnoustrojowych (głównie gorączka) niepożądanych odczynów poszczepiennych. Podsumowanie badania: The Future II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med. 2007; 356: 1915-1927. W tym badaniu z randomizacją autorzy zadali pytanie, czy u kobiet w wieku 15–26 lat podanie i.m. 3 dawek 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV zawierającej wirusopodobne cząsteczki HPV (typu 6, 11, 16 i 18) zmniejsza, w porównaniu z placebo, ryzyko wystąpienia zmian przedrakowych szyjki macicy związanych z zakażeniem HPV typu 16 lub 18? Analizą objęto 12 167 kobiet (w wieku 17,8–22,2 roku) i stwierdzono, że po 3 latach obserwacji u zaszczepionych w porównaniu z otrzymującymi placebo ryzyko wystąpienia zmian przedrakowych szyjki macicy związanych z zakażeniem HPV typu 16 lub 18 było mniejsze o 44% (95% CI: 26–58), przy większej częstości miejscowych niepożądanych odczynów poszczepiennych. W tym samym okresie ryzyko wystąpienia zmian przedrakowych szyjki macicy ogółem, bez względu na typ HPV powodujący zakażenie, uległo natomiast zmniejszeniu o 17% (95% CI: 1–31). Opracowała: dr med. Małgorzata Bała 16 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (10)
