Powikłania sercowo ‑naczyniowe u pacjentów z nefropatią

Powikłania sercowo ‑naczyniowe u pacjentów z nefropatią

ARTYKUŁY ORYGINALNE
Powikłania sercowo­‑naczyniowe u pacjentów
z nefropatią cukrzycową leczonych zachowawczo
i nerkozastępczo
Irena Głowińska 1,2, Janusz Grochowski 1, Jolanta Małyszko 2
1
Stacja Dializ, Maków Mazowiecki
2
Klinika Nefro­logii i Transplanto­logii, Uniwersytet Medyczny, Białystok
Streszczenie: Wprowadzenie. Nefropatia cukrzycowa stanowi istotne powikłanie cukrzycy oraz jedną
z głównych przyczyn leczenia nerkozastępczego. Dominującą przyczyną zgonu w populacji pacjentów
z nefropatią cukrzycową są powikłania sercowo­‑naczyniowe. Cele. Celem pracy była ocena czynników ryzyka
rozwoju chorób układu sercowo­‑naczyniowego oraz wpływu leczenia hemo­dializami na częstość ich
występowania u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Analizie poddano również częstość występowania powikłań
sercowo­‑naczyniowych. Pacjenci i metody. Badaniem objęto 4 grupy chorych z niewydolnością nerek. Grupę
1 stanowiło 71 pacjentów hemo­dializowanych, grupę 2 – 29 pacjentów z nefropatią cukrzycową leczonych hemo­
dializami, grupę 3 – 50 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek w okresie przed­dializacyjnym (filtracja
kłębuszkowa <60 ml/min), grupę 4 zaś – 50 pacjentów z nefropatią cukrzycową w okresie przed­dializacyjnym.
Analizie poddano morfo­logię krwi, gazometrię, stężenie mocznika, kreatyniny, glukozy, lipidogram, stężenie
elektrolitów, para­thormon, niedobór żelaza oraz adekwatność dializo­terapii (Kt/v). Oceniano również ciśnienie
tętnicze, EKG spoczynkowe, badanie echokardiograficzne, wskaźnik masy ciała, wskaźnik kostka–ramię, częstość
występowania choroby niedokrwiennej serca, przebytego zawału serca i przewlekłej niewydolności serca (stan
hemo­dynamiczny według klasy NYHA). Wyniki. U chorych z nefropatią cukrzycową leczonych hemo­dializami
stwierdzono: gorsze para­metry morfo­logii krwi, mniejsze zaburzenia gospodarki wapniowo­‑fosforanowej,
większe stężenia triglicerydów oraz mniejsze stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości, a także
częściej występującą otyłość, chorobę niedokrwienną serca i niedokrwienie kończyn dolnych. Przerost mięśnia
sercowego, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia kurczliwości, zawał serca i przewlekła niewydolność serca
występowały częściej u pacjentów leczonych hemo­dializami, niezależnie od przyczyny choroby nerek. Wnioski.
Czynniki ryzyka powikłań sercowo­‑naczyniowych występują w większym nasileniu u pacjentów z nefropatią
cukrzycową. Leczenie hemo­dializami zwiększa częstość występowania u tych chorych powikłań sercowo­
‑naczyniowych i pogarsza ich przebieg.
Słowa kluczowe: choroba niedokrwienna serca, miażdżyca zarostowa kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze,
nefropatia cukrzycowa, przewlekła niewydolność serca
WPROWADZENIE
Nefropatia cukrzycowa to jed­no z głównych powikłań cukrzycy, towarzyszące zarówno cukrzycy typu 1, jak i 2. Obecnie jest to także jedna z głównych przyczyn leczenia nerkozastępczego na świecie. Liczba chorych na cukrzycę leczonych
hemo­dializami zwiększyła się w ciągu ostatnich 10 lat o 20%
i nadal się zwiększa, co wiąże się również z pełną dostępnością
terapii nerkozastępczej i starzeniem się społeczeństwa [ 1 ­‑ 4].
Powikłania sercowo­‑naczyniowe, u podłoża których leży
przyspieszony rozwój miażdżycy, stanowią nawet do 50%
wszystkich przyczyn zgonów hemo­dializowanych chorych
na cukrzycę. Największe zwiększenie liczby powikłań sercowo­
‑naczyniowych stwierdza się u pacjentów najmłodszych [ 5­‑8].
Pacjenci z niewydolnością nerek w przebiegu cukrzycy nara-
żeni są bowiem nie tylko na tradycyjne czynniki ryzyka, specyficzne dla populacji chorych na cukrzycę, ale także na czynniki ryzyka swoiste dla niewydolności nerek i terapii nerkozastępczej, takie jak białkomocz, retencja płynów, niedokrwistość, nadczynność przytarczyc, hiperhomocysteinemia, stres
oksydacyjny, przewlekły stan zapalny i zaburzenia krzepnięcia. Współwystępowanie niewydolności nerek, cukrzycy i chorób układu sercowo­‑naczyniowego warunkuje znacznie gorsze
Adres do korespondencji:
prof. Jolanta Małyszko, Klinika Nefro­logii i Transplanto­logii, Uniwersytet Medyczny,
ul. Żurawia 14, 15-540 Białystok, tel.: 0­85­‑74­‑09-464, fax: 0­85­‑74­‑34-586 e­‑mail:
[email protected]
Praca wpłynęła: 10.03.2008. Przyjęta do druku: 05.05.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (7-8): 404­‑412
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008
Powikłania sercowo­‑naczyniowe u pacjentów z nefropatią cukrzycową...
1
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Tabela 1. Dane populacyjne opisujące badane grupy
Grupa 1
Grupa 2
Grupa 3
Grupa 4
p
wiek
55,2 ±16,7
59,8 ±14,36
57,4 ±16,65
63,7 ±11,93
NS
płeć (%) K/M
31/69
48/52
42/58
48/52
NS
długość NN
  6,88 ±5,86
  5,48 ±3,70
  3,36 ±3,85
  2,61 ±1,95
0,0003 (1 vs 3)
0,085 (1 vs 2)
0,0002 (2 vs 4)
długość HD
  3,92 ±4,21
długość DM
papierosy (%)
27
  2,81 ±2,51
–
–
NS
17,7 ±4,64
–
18,4 ±7,51
NS
10
40
40
0,07 (1 vs 2)
0,005 (2 vs 4)
BMI
27,46 ±6,1
30,45 ±9,1
27,54 ±3,00
31,64 ±5,8
0,03 (3 vs 4)
Wartości podane jako średnie ±odchylenie standardowe
Skróty: BMI – wskaźnik masy ciała (body mass index), DM – cukrzyca (diabetes mellitus), HD – hemodializa, NN – niewydolność nerkowa,
NS – nieistotne statystycznie
rokowanie dotyczące przebiegu i przeżywalności tej populacji
pacjentów niż w populacji ogólnej [ 9,10]. Niewydolność nerek 5­‑krotnie, a dializo­terapia 20­‑krotnie zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań sercowo­‑naczyniowych.
U pacjentów z nefropatią cukrzycową występuje szereg zaburzeń hemo­dynamicznych i meta­bolicznych wpływających
w sposób niekorzystny na budowę i funkcję mięśnia sercowego. Postępujący przerost mięśnia lewej komory (left ventricular hypertrophy – LVH) rozpoczyna się już na wczesnym etapie
niewydolności nerek, nawet przy prawidłowej funkcji wydzielniczej, i postępuje wraz ze zmniejszeniem filtracji kłębuszkowej (glomerular filtration rate – GFR), a współwystępujące nadciśnienie tętnicze i niedokrwistość determinują dalszy przerost
mięśnia lewej komory [ 8,11­‑15].
Celem pracy była ocena czynników ryzyka rozwoju chorób
sercowo­‑naczyniowych oraz wpływ leczenia hemo­dializami
na częstość ich występowania u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Analizie poddano również częstość występowania
powikłań sercowo­‑naczyniowych.
PACJENCI I METODY
Badaniem objęto 4 grupy chorych z niewydolnością nerek
pozostających pod opieką Ośrodka Dializ i Poradni Nefro­
logicznej SP ZOZ ZZ im. Duńskiego Czerwonego Krzyża w Makowie Mazowieckim w latach 2000–2004 (tabela 1).
Badanie miało charakter retrospektywny. Analizie poddano historie chorób pacjentów i protokoły kart dializacyjnych.
Na przeprowadzenie badania uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej przy Okręgowej Izbie Lekarskiej w Warszawie.
Grupę 1 stanowiło 71 hemo­diali­zo­wanych pacjentów (22
kobiety i 49 mężczyzn) w wieku 18–82 lat. Chorzy leczeni byli hemo­dializami 3 razy w tygodniu przez 0,5–23 lat
(średnio 3,92 roku). 66 pacjentów (93%) było dializowanych
2
na przetoce tętniczo­‑żylnej, reszta z dojścia przez cewnik typu
Perm­‑Cath. Przyczyny niewydolności nerek to: kłębuszkowe
zapalenie nerek (n = 32), wielo­torbielowatość nerek (n = 9),
przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek (n = 5), nadciśnienie tętnicze (n = 5), układowe zapalenia naczyń (n = 2),
polekowe uszkodzenie nerek (n = 2), choroba nowo­tworowa
(n = 3), śród­miąższowe zapalenie nerek (n = 1), amyloidoza
(n = 1), zespół Alporta (n = 1), dna moczanowa (n = 1), reumatoidalne zapalenie stawów (n = 1), refluks pęcherzowo­
‑moczowodowy (n = 1), zwężenie tętnicy nerkowej (n = 1),
uraz (n = 1) i gruźlica (n = 1). W 4 przypadkach przyczyna
schyłkowej niewydolności nerek pozostała nieznana. Dziewiętnastu pacjentów (27%) to osoby nałogowo palące papierosy.
Grupę 2 stanowiło 29 leczonych hemo­dializami pacjentów (15 kobiet i 14 mężczyzn) w wieku 28–78 lat z nefropatią cukrzycową w przebiegu cukrzycy typu 2 (n = 26) i cukrzycy typu 1 (n = 3). Chorzy byli leczeni 3 razy w tygodniu
przez 0,5–12 lat (średnio 2,8 roku). 27 pacjentów (94%) było
dializowanych na przetoce tętniczo­‑żylnej, reszta – z dojścia
przez cewnik typu Perm­‑Cath. Pacjenci byli leczeni na cukrzycę 12–26 lat (średnio 17,7 roku). Wszyscy otrzymywali podskórnie insulinę. Trzech pacjentów (10%) to osoby palące papierosy.
Grupę 3 stanowiło 50 pacjentów (21 kobiet i 29 mężczyzn)
w wieku 20–84 lat z przewlekłą chorobą nerek w okresie
przed­dializacyjnym (GFR <60 ml/min). Czas trwania niewydolności nerek od momentu rozpoznania wynosił 0,5–18 lat
(średnio 3,3 roku). Przyczyny niewydolności nerek to: kłębuszkowe zapalenie nerek (n = 11), przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek (n = 4), nadciśnienie tętnicze (n = 8),
amyloidoza (n = 4), uraz (n = 1), wady rozwojowe układu
moczowego (n = 1), nefroneftyza (n = 1), wielo­torbielowatość
nerek (n = 1), nefropatia zaporowa (n = 3), toczeń rumieniowaty układowy (n = 2), choroba nowo­tworowa (n = 2), poinfekcyjne uszkodzenie nerek (n = 1), kamica układu moczowego (n = 2), zatrucie glikolem (n = 1), zesztywniające zapalenie
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (7-8)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Tabela 2. Różnice w wynikach badań laboratoryjnych między grupami chorych
Parametr
Grupa 1
Grupa 2
Grupa 3
Grupa 4
HbA1c (%)
–
   6,66 ±1,4
–
  7,17 ±0,1
hemoglobina (g/dl)
  10,15 ±1,4
  10,04 ±1,1
  11,47 ±2,4
  11,56 ±3,2
hematokryt (%)
  29,63 ±3,9
  29,71 ±3,6
  34,45 ±7,2
  32,99 ±4,8
erytrocyty (× 10 /µl)
   3,22 ±0,5
   3,29 ±0,4
   3,82 ±0,8
   3,87 ±0,5
białko całkowite (g/dl)
   6,53 ±0,7
   6,61 ±0,6
   6,16 ±0,9
   6,53 ±0,7
albuminy (g/dl)
   3,91 ±0,7
   3,81 ±0,5
   4,13 ±0,3
   4,61 ±0,5
mocznik przed HD (mg/dl)
151,9 ±36,9
133,6 ±30,3
  95,5 ±51,3
  80,3 ±38,8
mocznik po HD (mg/dl)
  55,83 ±20,8
  52,35 ±15,3
–
–
6
kreatynina przed HD (mg/dl)
   9,53 ±2,5
   9,4 ±15,2
   2,93 ±1,6
   2,18 ±1,1
kreatynina po HD (mg/l)
   4,19 ±1,4
   3,15 ±0,9
–
–
K przed HD (mEq/l)
   5,63 ±0,7
   5,23 ±0,6
   4,47 ±0,4
   4,57 ±0,5
K+ po HD (mEq/l)
   4,16 ±0,4
   4,19 ±0,4
–
–
żelazo (µg/ml)
  68,12 ±63,2
  56,54 ±38,1
  63,00 ±23,8
  53,46 ±19,7
ferrytyna (mg/dl)
782,6 ±373,6
687,9 ±364,9
234,3 ±360,8
174,5 ±240,4
wapń (mmol/l)
   2,38 ±0,4
   2,30 ±0,3
   2,26 ±0,2
   2,25 ±0,3
fosfor (mmol/l)
   1,79 ±0,5
   1,51 ±0,4
   1,48 ±0,5
   1,44 ±0,4
PTH (pg/ml)
324,1 ±377,3
168,9 ±168,6
–
–
cholesterol (mg/dl)
172,6 ±38,1
169,2 ±41,7
191,2 ±49,5
192,1 ±64,6
HDL (mg/dl)
  48,97 ±16,3
  46,56 ±19,3
  56,92 ±17,6
  45,51 ±13,3
LDL (mg/dl)
  93,83 ±29,5
  86,38 ±28,7
105,62 ±40,2
115,18 ±49,1
TG (mg/dl)
150,7 ±88,9
162,7 ±107,3
125,7 ±60,9
151,3 ±79,7
Kt/v
   1,29 ±0,2
   1,27 ±0,2
–
–
+
HbA1c – glikowana hemo­globina, HDL – frakcja lipoprotein o dużej gęstości (high-density lipoprotein), LDL – frakcja lipoprotein o małej gęstości
(low-density lipoprotein), PTH – para­thormon, inne – patrz tabela 1
stawów kręgosłupa (n = 1) i zespół hemo­lityczno­‑mocznicowy
(n = 1). W 6 przypadkach przyczyna schyłkowej niewydolności nerek pozostała nieznana. 20 pacjentów (40%) paliło
papierosy.
Grupę 4 stanowiło 50 pacjentów (24 kobiety i 26 mężczyzn) w wieku 36–82 lat z nefropatią cukrzycową w przebiegu cukrzycy typu 2 (n = 45) i cukrzycy typu 1 (n = 5)
w okresie przed­dializacyjnym. Pacjenci byli leczeni na cukrzycę 3–33 lat (średnio 18,4 roku). Czas trwania niewydolności
nerek od momentu rozpoznania wynosił 0,5–10 lat (średnio
2,6 roku). Dwudziestu pacjentów (40%) to osoby palące papierosy. Wszyscy otrzymywali podskórnie insulinę.
W badanych grupach oznaczano: morfo­logię krwi, stężenie mocznika i kreatyniny przed hemodializą, a także w surowicy pacjentów w okresie przed­dializacyjnym; stężenie glukozy, cholesterolu całkowitego, triglicerydów, frakcji lipoprotein o małej gęstości (low-density lipoprotein – LDL) i lipoprotein o dużej gęstości (high-density lipoprotein – HDL) cholesterolu,
potasu, wapnia, fosforu, para­thormonu, żelaza i ferrytyny oceniano standardowymi metodami laboratoryjnymi, rutynowo
stosowanymi w laboratorium szpitalnym.
Ocenie poddano również ciśnienie tętnicze (RR; u pacjentów dializowanych mierzone po hemo­dializie). Pomiaru ciśnienia tętniczego dokonywano za pomocą ręcznego sfigmomanometru sprężynowego. U pacjentów bez
przetoki a­‑v do dalszego pomiaru ciśnienia wybrano ramię w wyższym RR podczas pierwszej wizyty. Rozmiar mankietu dobierano w zależności od obwodu ramienia pacjenta. Pomiary RR przeprowadzono 3­‑krotnie w pozycji siedzącej. Pierwszy pomiar po 10 minut odpoczynku pacjenta,
2 następne pomiary oddzielone 2­‑minutową przerwą. U pacjentów hemo­dializowanych analizowano średnie RR z 3 kolejnych
protokołów HD, a u pacjentów w okresie przed­dializacyjnym
z 3 kolejnych wizyt. Za nadciśnienie tętnicze uznano
wartości >140/90 mm Hg.
EKG spoczynkowe u wszystkich pacjentów wykonano z użyciem elektrokardiografu AsCARD 3. Rejestrowano 12 standardowych odprowadzeń przy prędkości zapisu
50 mm/s. U pacjentów hemo­dializowanych EKG wykonano
po hemodializie. W ocenie zapisu szczególną uwagę zwrócono na obecność blizny po przebytym zawale serca, ewentualne nieme niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia ryt-
Powikłania sercowo­‑naczyniowe u pacjentów z nefropatią cukrzycową...
3
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Tabela 3. Stosowane leczenie
Grupa 1 (%)
Grupa 2 (%)
Grupa 3 (%)
Grupa 4 (%)
ACEI
21
31
58
92
β-adrenolityki
89
69
62
84
blokery kanału wapniowego
11
27
14
14
diuretyki
55
59
70
70
α-adrenolityki
13
 0
14
 4
ACEI – inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (angiotensin-converting enzyme inhibitors)
mu serca (migotanie przed­sionków) oraz przerost lewej komory na podstawie wskaźnika Sokołowa i Lyona.
Badanie echokardiograficzne przezklatkowe wykonano
za pomocą aparatu TS 1000 exd, firmy Echoson, głowicą sektorową o częstotliwości 3,5 MHz, w obrazowaniu M­‑mode, 2D,
według standardowych procedur, oceniając:
– grubość końcoworozkurczową przegrody między­komo­rowej
– grubość końcoworozkurczową tylnej ściany lewej komory
– frakcję wyrzutową lewej komory
– pole powierzchni zastawki aortalnej
– pole powierzchni zastawki mitralnej.
Ponadto określano obecność zwapnień zastawki półksiężycowatej aorty oraz zastawki mitralnej. Kurczliwość mięśnia lewej komory poddano ocenie jakościowej. U pacjentów hemo­dializowanych badanie wykonano w dniu między
hemodializami.
Otyłość rozpoznawano przy wskaźniku masy ciała (body
mass index – BMI) >25 kg/m2.
Wskaźnik kostka–ramię mierzono z użyciem ultradźwiękowego detektora przepływu Sonomed Doppler (Sonomed,
Warszawa), z głowicą o częstotliwości 5 MHz. Jako rozpoznanie miażdżycy tętnic kończyn dolnych przyjęto wskaźnik
kostka–ramię <0,9.
% 100
Częstość występowania choroby niedokrwiennej serca, przebytego zawału serca i przewlekłej niewydolności serca (stan
hemo­dynamiczny według klasy NYHA) oceniano na podstawie wywiadu i stwierdzonych nieprawidłowości w wykonanych badaniach.
Analiza statystyczna
Analizę rozkładu zmiennych przeprowadzono testem
W Shapiro i Wilka. Do porównania pomiarów wielu grup
wykorzystano jedno­czynnikową analizę wariancji (ANOVA).
W przypadku stwierdzenia różnic istotnych statystycznie
do analizy post hoc stosowano test Tukeya. W celu porównania
cech o rozkładzie normalnym jedynie w dwóch grupach hipo­
tezy statystyczne testowano za pomocą testu t Studenta dla
zmiennych niepowiązanych; w przypadku cech o rozkładzie
innym niż normalny hipo­tezy statystyczne testowano z użyciem testu U Manna i Whitneya.
Zmienne w skali nominalnej (jakościowej) porównywano
testem χ [2] Pearsona z poprawką Yatesa lub – w przypadku
liczebności oczekiwanych mniejszych niż 5 – dokładnym testem Fishera.
Hipotezy zerowe odrzucano przy wartości p <0,05. Wyniki badań przed­stawiono jako średnią arytmetyczną ±SD
(odchylenie standardowe). Obliczeń dokonano w programie
STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc. USA).
80
60
##
*
**
40
20
0
#
grupa 1
grupa 2
ntk???
redukcja
grupa 3
grupa 4
wiele leków
Ryc. 1. Częstość występowania nadciśnienia tętniczego. * p <0,05
w porównaniu z grupą 3, ** p <0,05 w porównaniu z grupą 4,
#
p <0,05 w porównaniu z grupą 2 i 3, ## p <0,05 w porównaniu
z grupą 4
4
WYNIKI
Dane populacyjne oraz różnice w częstości występowania tradycyjnych czynników ryzyka powikłań sercowo­
‑naczyniowych w poszczególnych grupach pacjentów przed­
stawiono w tabeli 1. W badanych grupach nie stwierdzono
różnic wieku i płci. Większość palaczy papierosów to pacjenci w okresie przed­dializacyjnym. Otyłość występowała częściej
u osób chorych na cukrzycę, ale istotność statystyczną stwierdzono tylko między grupami 3 i 4. Różnice w wynikach badań laboratoryjnych, w tym czynników ryzyka wystąpienia
powikłań sercowo­‑naczyniowych charakterystycznych dla populacji pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, przed­stawiono
w tabeli 2. W odniesieniu do stosowanego leczenia zacho-
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (7-8)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
wawczego różnice między grupami dotyczyły leczenia hipo­
tensyjnego (tabela 3).
Częstość występowania nadciśnienia tętniczego w poszczególnych grupach pacjentów wynosiła odpowiednio: w grupie
1 – 89%, w grupie 2 – 93%, w grupie 3 – 80%, w grupie 4 –
96%. Nie stwierdzono różnic między grupami (rycina 1).
Redukcję RR <130/80 mm Hg uzyskano w grupie 1 –
u 49%, w grupie 2 – u 48%, w grupie 3 – u 10%, w grupie
4 – u 16% pacjentów. W grupie 1 wykazano mniejsze wartości ciśnienia tętniczego niż w grupie 3, a w grupie 2 mniejsze
niż w 4. Nie stwierdzono znamiennych różnic pomiędzy grupami 1 i 2 oraz 3 i 4.
Uzyskanie RR <130/80 mm Hg wymagało zastosowania
terapii wielo­lekowej: w grupie 1 – u 15% pacjentów, w grupie 2 – u 27%, w grupie 3 – u 58%, w grupie 4 zaś u 28%.
Istotnie rzadziej terapia wielo­lekowa konieczna była u pacjentów w grupie 1 niż w grupach 2 i 3 oraz w grupie 4 niż w 3.
Nie stwierdzono różnic między grupami 2 i 4.
Częstość występowania przerostu mięśnia lewej komory
oceniana na podstawie badania EKG serca wynosiła: w grupie 1 – 58%, w grupie 2 – 44%, w grupie 3 – 26%, w grupie
4 zaś 28%. Przerost mięśnia lewej komory stwierdzano częściej w grupie 1 niż w 3 i w grupie 2 niż w 4. Nie wykazano
różnic między grupami 1 i 2 oraz 3 i 4. Częstość występowania migotania przed­sionków wynosiła: w grupie 1 – 24%, w 2
– 7%, w 3 – 2%, w 4 – 10%. Zaburzenia rytmu serca częściej
stwierdzano u pacjentów w grupie 1 niż w 2 i 3, a rzadziej
w grupie 3 niż w 4. Nie wykazano różnic między grupą 2 i 4.
Grubość mięśnia lewej komory (przegroda) oznaczona
na podstawie badania echokardiograficznego była istotnie
większa w grupie 1 niż w 3 i w grupie 2 niż w 4 (rycina 2).
Zaburzenia kurczliwości częściej występowały w grupie
1 niż w 3 oraz w grupie 2 niż w 4. Nie stwierdzono różnic
między grupami 1 i 2 oraz 3 i 4 (RYCina 3).
Upośledzenie funkcji zastawki mitralnej oceniane na podstawie badania echokardiograficznego stwierdzano częściej
w grupie 1 (30% pacjentów) niż w 2 (11%) i w 3 (5%).
Nie stwierdzono różnic w zakresie upośledzenia funkcji zastawki aortalnej.
Choroba wieńcowa rzadziej występowała w grupie 1 niż w 2,
a także w 3 niż w 4 (rycina 4). Nie stwierdzono różnic między
grupami 1 i 3 oraz 2 i 4.
Częstość zawału serca w poszczególnych grupach wynosiła: w grupie 1 – 15%, w 2 – 31%, w 3 – 6%, w 4 zaś 13%.
Wykazano częstsze występowanie zawału serca w grupie 1 niż
3 i w 2 niż w 4. Nie stwierdzono różnic między grupami
1 i 2 oraz 3 i 4.
Znamiennie częstsze występowanie niewydolności serca
stwierdzono w grupie 1 w porównaniu z 3, a rzadsze w grupie 3 niż w 4 (rycina 5). Nie wykazano różnic między grupami 1 i 2 oraz 2 i 4.
Miażdżyca zarostowa tętnic kończyn dolnych rzadziej występowała w grupie 1 niż w 2, w grupie 2 zaś częściej niż
w 4 (rycina 6). Porównanie powyższego para­metru w grupie
3 i 4 wykazało wartość p na granicy istotności statystycznej
(p = 0,08).
cm 1,6
1,4
1,2
*
**
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
grupa 1
grupa 2
grupa 3
grupa 4
Ryc. 2. Grubość mięśnia lewej komory obliczona w centymetrach
na podstawie badania ECHO. * p <0,05 w porównaniu z grupą 1,
** p <0,05 w porównaniu z grupą 2
OMÓWIENIE
W przeprowadzonej analizie retrospektywnej u pacjentów
z nefropatią cukrzycową wykazano znacznie większą liczbę
czynników ryzyka powikłań sercowo­‑naczyniowych i gorszy
ich przebieg niż u pacjentów z nefropatią inną niż cukrzycowa,
chociaż częstość występowania tradycyjnych czynników ryzyka w poszczególnych grupach pacjentów była podobna.
U ponad połowy chorych rozpoczynających leczenie nerkozastępcze stwierdzono niedokrwistość. Występuje ona w każdej z badanych grup pacjentów. Wyniki morfo­logii krwi
u chorych leczonych hemo­dializami były gorsze niż u pacjentów w okresie przed­dializacyjnym, mimo że wszyscy hemo­
dializowani otrzymywali erytropoetynę (α lub β) i dożylnie żelazo. Parametry gospodarki żelazowej w badanych grupach,
tj. stężenie żelaza i ferrytyny, mieściły się w granicach wartości
referencyjnych. Średnie stężenia para­metrów morfo­logii w ba-
% 100
80
*
**
60
40
20
0
31
28
11
15
grupa 1
grupa 2
grupa 3
grupa 4
Ryc. 3. Zaburzenia kurczliwości mięśnia sercowego w badaniu
ECHO. * p <0,05 w porównaniu z grupą 3, ** p <0,05 w porów‑
naniu z grupą 4
Powikłania sercowo­‑naczyniowe u pacjentów z nefropatią cukrzycową...
5
ARTYKUŁY ORYGINALNE
% 100
80
*
**
60
40
20
0
31
51
26
44
grupa 1
grupa 2
grupa 3
grupa 4
Ryc. 4. Częstość występowania choroby wieńcowej. * p <0,05
w porównaniu z grupą 2, ** p <0,05 w porównaniu z grupą 4
danych grupach pacjentów były mniejsze od wartości prawidłowych. Badani pacjenci w okresie przed­dializacyjnym objęci
byli programem stosowania erytropoetyny [16].
W grupie pacjentów leczonych hemo­dializami większe
stężenia wapnia i fosforu oraz większy iloczyn wapniowo­
‑fosforanowy, przekraczający wartości referencyjne, stwierdzono u pacjentów z nefropatią inną niż cukrzycowa. Różnic nie
wykazano w populacji pacjentów w okresie przed­dializacyjnym,
co może świadczyć o tym, że czas trwania nefropatii i stosowane leczenie – zarówno zachowawcze, jak i dializo­terapia – nasilają przebieg zaburzeń gospodarki wapniowo­‑fosforanowej.
W grupie pacjentów hemo­dializowanych stwierdzono większe stężenie para­thormonu (PTH) u osób bez cukrzycy niż
u chorych na cukrzycę, co najprawdopodobniej tłumaczy fakt,
że hiperglikemia i niedobór insuliny hamują uwalnianie PTH.
Podobne wyniki badań przed­stawili Gupta i wsp. [17] U pacjentów hemo­dializowanych w leczeniu zaburzeń gospodar-
% 100
80
*
**
60
40
20
0
38
41
10
34
grupa 1
grupa 2
grupa 3
grupa 4
Ryc. 5. Występowanie przewlekłej niewydolności serca. * p <0,05
w porównaniu z grupą 3, ** p <0,05 w porównaniu z grupą 4
6
ki wapniowo­‑fosforanowej stosowano węglan wapnia oraz aktywną postać witaminy D3 (α-kalcydol), której synteza oraz
odpowiedź na nią tkanek docelowych w niewydolności nerek jest wyraźnie zmniejszona [18]. W badanej grupie większe stężenie triglicerydów i mniejsze stężenie frakcji HDL cholesterolu stwierdzono u chorych na cukrzycę, zarówno leczonych hemo­dializami, jak i w okresie przed­dializacyjnym. Opisywane zaburzenia lipidowe dotyczyły zwłaszcza chorych
na cukrzycę typu 2, a towarzyszyła im znacznie częściej występująca w tej grupie pacjentów otyłość oceniana na podstawie BMI. Podobne wyniki w swoich badaniach uzyskali Howard i wsp. [19] oraz Laakso i wsp. [20] Podobnych różnic
nie wykazano w odniesieniu do stężeń frakcji LDL cholesterolu i cholesterolu całkowitego. Należy jednak pamiętać, że nawet jeśli bezwzględne stężenie cholesterolu frakcji LDL nie jest
zwiększone, to – co wykazano w wielu pracach – ryzyko rozwoju miażdżycy jest wyraźnie zwiększone w związku z przewagą małych, gęstych, bardzo aterogennych cząstek LDL
(podklasa B LDL). Stężenie frakcji HDL cholesterolu oraz stężenie cholesterolu całkowitego są czynnikami predykcyjnymi
wystąpienia zdarzeń sercowo­‑naczyniowych: zwiększenie stężenia frakcji HDL cholesterolu wskazuje na większe prawdo­
podobieństwo wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego,
a w przypadku stężenia cholesterolu całkowitego zależność
ta ma charakter odwrotny. Jak wykazały wyniki badania Die
Deutsche Diabetes Dialyse (4D), stosowanie statyn u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie wiązało się z żadnymi korzyściami [21].
Niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia powikłań
sercowo­‑naczyniowych u pacjentów z chorobą nerek i pacjentów dializowanych jest nadciśnienie tętnicze, które nasila także dalszy postęp choroby nerek [22­‑24]. W przeprowadzonej analizie badań u ponad 80% pacjentów w każdej
z grup stwierdzono nadciśnienie tętnicze. Należy również
podkreślić, co przed­stawiono w dotyczących leczenia nadciśnienia tętniczego zaleceniach European Society of Hypertension i European Society of Cardiology z 2007 roku, że u chorych na nadciśnienie tętnicze z grup dużego ryzyka uzyskanie
docelowych wartości ciśnienia tętniczego <130/80 mm Hg
wymaga zazwyczaj stosowania co najmniej 2 leków hipo­
tensyjnych [25]. Powyższe stwierdzenie potwierdzono w przeprowadzonej analizie. W okresie przed­dializacyjnym wartości RR <130/80 mm Hg uzyskano u 10% pacjentów z nefropatią cukrzycową i u 16% pacjentów z nefropatią inną niż
cukrzycowa. Terapii wielo­lekowej wymagało 58% pacjentów
z nefropatią cukrzycową i 28% pacjentów z innym rodzajem
nefropatii. Ponieważ wraz ze zmniejszeniem GFR w rozwoju nadciśnienia tętniczego dominującą rolę odgrywa retencja
wody i soli, kontrola ciśnienia tętniczego u pacjentów dializowanych powinna polegać przed­e wszystkim na właściwej ocenie bilansu płynów i dążeniu do osiągnięcia tzw. suchej masy
ciała. Leki hipo­tensyjne odgrywają w tym przypadku rolę
drugorzędną. W grupie pacjentów leczonych hemo­dializami
obniżenie ciśnienia tętniczego do 130/80 mm Hg uzyskano
w ok. 50% przypadków. Terapię wielo­lekową trzeba było za-
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (7-8)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
stosować u 27% pacjentów z nefropatią cukrzycową i 15%
pacjentów leczonych hemo­dializami z innych przyczyn.
Oceny powikłań sercowo­‑naczyniowych w badanych grupach pacjentów dokonano na podstawie wyników badania
echokardiograficznego, EKG spoczynkowego i wskaźnika
kostka–ramię. U niemal 75% pacjentów rozpoczynających leczenie hemo­dializami stwierdzono przerost mięśnia lewej komory serca, a u 15% upośledzenie funkcji skurczowej. Analizując wyniki badań EKG spoczynkowego i echokardiograficznego w grupie pacjentów leczonych dializami i w okresie
przed­dializacyjnym, można zauważyć, że przerost mięśnia sercowego znacznie częściej występuje u chorych dializowanych
niż u leczonych zachowawczo. Wynika to z faktu, że pacjenci hemo­dializowani obarczeni są dodatkowymi czynnikami ryzyka przyspieszonego przerostu mięśnia sercowego. Należą
do nich: większa retencja wody i soli, przetoka dializacyjna,
zwłaszcza wysokoprzepływowa, dodatkowo obciążająca układ
krążenia i nasilona niedokrwistość. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami chorych na cukrzycę i bez cukrzycy. Należy jednak zwrócić uwagę, że pacjenci
z nefropatią cukrzycową leczeni byli krócej, częściej podlegali
kontrolnym badaniom lekarskim (kontrola w poradni pacjentów w okresie przed­dializacyjnym) i ocenie przestrzegania zaleceń terapeutycznych.
Zaburzenia funkcji zastawki mitralnej występowały najczęściej w grupie pacjentów dializowanych z nefropatią inną niż
cukrzycowa, między grupami nie stwierdzono natomiast istotnych statystycznie różnic dotyczących zaburzeń funkcji zastawki aortalnej. Zwiększona częstość występowania wad zastawkowych u pacjentów dializowanych wiąże się z częściej występującymi zaburzeniami gospodarki wapniowo­‑fosforanowej
i dłuższym czasem trwania dializo­terapii [ 26,27], w wyniku
czego dochodzi do postępującego zwapnienia pierścienia zastawkowego i płatków zastawek, zwłaszcza aorty (u ok. 55%
pacjentów) i zastawki mitralnej (ok. 40%), co jedno­cześnie
zwiększa u tych pacjentów ryzyko zgonu [ 28,29].
W niniejszej pracy ocenie poddano również częstość występowania zaburzeń rytmu serca. Zaburzenia te częściej występują u chorych dializowanych niż u leczonych zachowawczo,
co wynika najprawdopodobniej z częściej występujących w tej
populacji zaburzeń elektrolitowych (takich jak hipo- i hiperkaliemia), związanych głównie z błędami dietetycznymi,
a także uszkodzeniem struktury i funkcji mięśnia sercowego.
U pacjentów z nefropatią cukrzycową zaburzeniom rytmu serca dodatkowo sprzyjają wahania glikemii: zarówno hipo-, jak
i hiperglikemia, a także sama insulina oraz współwystępująca
choroba niedokrwienna serca i neuropatia cukrzycowa.
W diagnostyce choroby niedokrwiennej serca uwzględniono wywiad, wyniki badania EKG spoczynkowego i zaburzenia kurczliwości stwierdzane w badaniu echokardiograficznym
serca. Oceniając na podstawie badania echokardiograficznego
częstość występowania zaburzeń kurczliwości w badanych grupach, wykazano, podobnie jak Goodman i wsp. [ 30], znacznie
częstsze występowanie tych zaburzeń u pacjentów dializowanych (w porównaniu z chorymi w okresie przed­dializacyjnym)
% 100
80
*
**
60
40
20
0
11
28
5
16
grupa 1
grupa 2
grupa 3
grupa 4
Ryc. 6. Częstość występowania miażdżycy zarostowej tętnic koń‑
czyn dolnych. * p <0,05 w porównaniu z grupą 2, ** p <0,05 w po‑
równaniu z grupą 4
oraz u pacjentów z nefropatią cukrzycową leczonych zachowawczo (w porównaniu z pacjentami bez cukrzycy). Przewlekła choroba wieńcowa występuje znacznie częściej u pacjentów z cukrzycą jeszcze przed rozpoczęciem u nich leczenia nerkozastępczego, niezależnie od stopnia uszkodzenia nerek [ 31]. U pacjentów z niewydolnością nerek przebiega ona
bezobjawowo około 10 razy częściej niż w populacji ogólnej,
a u pacjentów z nefropatią cukrzycową jej przebieg jest niemal zawsze bezobjawowy. Częstość występowania choroby
niedokrwiennej serca była większa u pacjentów z nefropatią
cukrzycową niż u pacjentów z nefropatią inną niż cukrzycowa,
zarówno leczonych hemo­dializami, jak i zachowawczo; podobne wyniki uzyskali również Herzog i wsp. [ 32] Nie stwierdzono natomiast różnic pomiędzy grupami pacjentów z przewlekłą chorobą nerek bez cukrzycy, co potwierdza, że cukrzyca
jest bardzo silnym i niezależnym czynnikiem ryzyka choroby
niedokrwiennej serca [ 33].
Częstsze występowanie zawału serca u chorych leczonych
hemo­dializami niż u leczonych zachowawczo, zwraca uwagę
zarówno w grupie z nefropatią cukrzycową, jak i z inną niż
cukrzycowa. Nie stwierdzono natomiast różnic w częstości
występowania zawału serca. Ryzyko zgonu z powodu zawału
serca u osób chorych na cukrzycę z niemym niedokrwieniem
jest o około 20% większe niż u osób z niedokrwieniem objawowym, co wiąże się prawdo­podobnie z opóźnieniem właściwego leczenia, ale mocznica i choroby jej towarzyszące, a także zbyt późne zakwalifikowanie pacjenta do programu dializo­
terapii oraz sama dializo­terapia u osób bez cukrzycy wyraźnie
zwiększają częstość występowania zawału serca.
Niewydolność serca częściej stwierdzano u pacjentów leczonych hemo­dializami niż u leczonych zachowawczo, a także u pacjentów z nefropatią cukrzycową w okresie przed­
dializacyjnym niż u pacjentów bez cukrzycy. Jak zauważyli Hillege i wsp. [ 34], w miarę postępu niewydolności nerek
nasila się również zastoinowa niewydolność serca. U chorych na cukrzycę do rozwoju niewydolności serca w znacz-
Powikłania sercowo­‑naczyniowe u pacjentów z nefropatią cukrzycową...
7
ARTYKUŁY ORYGINALNE
nym stopniu przyczynia się mikro­angiopatia serca, neuropatia auto­nomicznego unerwienia serca, zaburzenia przemiany
w komórkach mięśnia sercowego i stłuszczenie mięśnia powstające w niewyrównanej cukrzycy (odsetek HbA1c w grupie badanych pacjentów w okresie predializacyjnym jest większy niż u leczonych dializami). Wyraźnie częściej zmiany niedokrwienne kończyn dolnych występowały w grupie chorych
na cukrzycę, zwłaszcza u leczonych dializami, co świadczy
o wyraźnym wpływie cukrzycy i schyłkowej niewydolności nerek na przyspieszenie progresji zmian miażdżycowych. Choroba tętnic kończyn dolnych występowała u 25% chorych na cukrzycę, niemal z jednakową częstością u obu płci; zmiany pojawiały się w młodszym wieku i postępowały szybciej [ 35].
Ograniczeniem badania może być uczestnictwo stosunkowo niewielkich grup pacjentów reprezentujących jeden ośrodek dializacyjny. Kontynuujemy obserwację, aby prospektywnie ocenić przebieg choroby i występowanie powikłań u pacjentów leczonych dotychczas zachowawczo i hemo­dializami.
Wyniki powyższych oznaczeń pozwalają na stwierdzenie, że u osób z nefropatią cukrzycową czynniki ryzyka powikłań sercowo­‑naczyniowych występują w większym nasileniu niż u osób bez cukrzycy. Zaobserwowano również, że leczenie hemo­dializami zwiększa częstość występowania powikłań sercowo­‑naczyniowych u tych chorych i pogarsza ich
przebieg, co częściowo może wynikać z zaawansowania choroby. Dializo­terapia w schyłkowej niewydolności nerek pozostaje jednak leczeniem z wyboru ze względu na wciąż niedostateczną liczbę narządów do przeszczepu. Leczenie zachowawcze stosowane w początkowych stadiach niewydolności nerek
skutecznie spowalnia postęp choroby.
PIŚMIENNICTWO
1. Amann K, Wiest G, Klaus G. The role of para­thyroid hormone in the genesis of inter­
stitial cell activation in uraemia. J Am Soc Nephrol. 1994; 4: 1814­‑1819.
2. de Zeeuw D. Albuminuria: a target for treatment of type 2 diabetic nephropathy.
Semin Nephrol. 2007; 27: 172­‑181.
3. Ritz E. Diabetic nephropathy. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2006; 17: 481­‑490.
4. Schram MT, Chaturvedi N, Schalkwijk CG. Vascular risk factors and markers of endothelial function as determinants of inflammatory markers in type 1 diabetes­ –
The EURODIAB Prospective Complications Study. Diab Care. 2003; 26: 2165­‑2173.
5. Mitsnefes MM, Daniels SR, Schwartz SM. Severe left ventricular hypertrophy in pediatric dialysis: prevalence and predictors. Pediatr Nephrol. 2000; 14: 898­‑902.
6. Reis SE, Olson MB, Fried L. Mild renal insufficiency is associated with angiographic
coronary disease in women. Circulation. 2002; 105: 2826­‑2827.
7. Johnstone LM, Jones CL, Grigg LE. Left ventricular abnormalities in children, adolescents and young adults with renal disease. Kidney Int. 1996; 50: 998­‑1006.
8. Levin A, Singer J, Thompson CR. Prevalent left ventricular hypertrophy in the predialysis population:identifying opportunities for inter­vention. Am J Kidney Dis. 1996;
27: 347­‑354.
9. Ritz E. Heart and kidney: fatal twins. Am J Med. 2006; 119 (Suppl. 1): S31­‑39.
10. Schiliaci G, Reboldi G, Verdecchia P. High normal serum creatinine concentration is
a predictor of cardiovascular risk in essential hypertension. Arch Intern Med. 2001;
161: 886­‑891.
11. Mallamaci F, Zoccali C, Parlongo S. Troponin is related to left ventricular mass and
predicts all­‑couse and cardiovascular mortality in hemo­dialysis patients. Am J
Kidney Dis. 2002; 40: 68­‑75.
12. Blacher J, Demuth K, Guerin AP. Association between plasma homo­cysteine concentrations and cardiac hypertrophy in end­‑stage renal disease. J Nephrol. 1998;
12: 248­‑255.
13. Zoccali C, Mallamaci F, Benedetto F. Cardiac natriuretic peptides are related to left
ventricular mass and function and predict mortality in hemo­dialysis patients. J Am
Soc Nephrol. 2001; 12: 1508­‑1515.
8
14. Zoccali C, Mallamaci F, Maas R. Left ventricular hypertrophy, cardiac remodelling
and asymetric dimethylarginine (ADMA) in hemo­dialysis patients. Kidney Int. 2002;
62: 339­‑345.
15. Demuth K, Blacher J, Guerin AP. Endothellin and cardiovascular remodelling in end­
‑stage renal disease. Nephrol Dial Transpl. 1998; 13: 375­‑383.
16. Ritz E. Anemia and diabetic nephropathy. Curr Diab Rep. 2006; 6: 469­‑472.
17. Gupta A, Kallenbach LR, Zasuwa G. Race is a major determinant of secondary hyperparathyroidism in uremic patients. J Am Soc Nephrol. 2000; 11: 330­‑334.
18. Schoming M, Ritz E. Management of disturbed calcium meta­bolism in uraemic patients: 1. Use of vitamin D meta­bolites. Nephrol Dial Transpl. 2000; 15 (suppl. 5):
18.
19. Howard BV, Magee MF. Diabetes and cardiovascular disease. Curr Atheroscler Rep.
2000; 2: 476­‑481.
2 0. Laakso M. Cardiovascular disease in type 2 diabetes: challenge for treatment and
prevention. J Intern Med. 2001; 249: 225­‑235.
2 1. Ritz E, Wanner C. Lipid changes and statins in chronic renal insufficiency. J Am Soc
Nephrol. 2006; 17 (Suppl 3): S226­‑230.
2 2. Levin A, Thompson CR, Ethier J. Left ventricular mass index increase in early renal
disease:impact of decline in hemo­globin. Am J Kidney Dis. 1999; 34: 125­‑134.
2 3. Marchais SJ, Guerin AP, Pannier B. Wave reflections and cardiac hypertrophy
in chronic uremia: role of arterial wave reflections. Hypertension. 1193; 22:
876­‑883.
2 4. Guerin AP, Pannier B, Marchais SJ. Arterial remodeling and cardiovascular function
in end­‑stage renal disease. Adv Nephrol. 1998; 27: 105­‑109.
2 5. Mancia G, de Backer G, Dominiczak A. 2007 Guidelines for the Management
of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension
of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society
of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007; 25: 1105­‑1187.
2 6. Zapolski T, Wysokiński A, Janicka L. Sztywność aorty oraz zwapnienia zastawek
serca u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek. Pol Arch Med Wewn. 2008;
118: 111­‑118.
2 7. Ribeiro S, Ramos A, Brandao A. Cardiac valve calcification in haemodialysis
patients:role of calcium­‑phosphate meta­bolizm. Nephrol Dial Transpl. 1998; 13:
2037­‑2040.
2 8. Mazzaferro S, Coen G, Bandini S. Role of ageing, chronic renal failure and dialysis
in the calcification of the mitral annulus. Nephrol Dial Transpl. 1993; 8: 335­‑340.
2 9. London GM, Pannier B, Marchais SJ. Calcification of the aortic valve in the dialyzed
patients. J Am Soc Nephrol. 2000; 11: 778­‑783.
3 0. Goodman WG, Salusky IB. Non­‑invasive assessments of cardiovascular disease
in patients with renal failure. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2001; 10: 365­‑369.
3 1. Levin A, Djurdjev O, Barrett B. Cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease: getting to the heart of the matter. Am J Kid Dis. 2001; 38:
1398­‑1407.
3 2. Herzog CA, Ma JZ, Collins AJ. Poor long­‑term survival after acute myocardial infarction among patients on long­‑term dialysis. New Engl J Med. 1998; 339: 799­‑805.
3 3. Foley RN, Parfrey PS. Cardiac disease in the diabetic dialysis patient. Nephrol Dial
Transplant. 1998; 13: 1112­‑1113.
3 4. Hillege HL, Girbes AR, de Kam PJ. Renal function, neurohormonal activation, and
survival in patients with chronic heart failure. Circulation. 2000; 102: 203­‑210.
3 5. Veres A, Akbari CM, Primavera J. Endothelial dysfunction and the expression of endothelial nitric oxide synthase in diabetic neuropathy, vascular disease and foot
ulceration. Diabetes. 1998; 47: 457­‑463.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (7-8)