Choroby gruczołu piersiowego

20 patologia
Choroby gruczołu piersiowego
Rak śluzowy (carcinoma mucinosum), zwany również rakiem
galaretowatym (carcinoma gelatinosum, carcinoma colloides), jest
spotykany najczęściej u kobiet po menopauzie. Komórki nowotworowe wydzielają śluz do podścieliska, co sprawia, że guz ma miękką, śluzowatą konsystencję. W porównaniu z rakiem przewodowym
o podobnych rozmiarach, rokowanie co do przeżycia jest znacznie
lepsze.
Rak rdzeniasty (carcinoma medullare) gruczołu piersiowego
zdarza się najczęściej u kobiet po menopauzie. Makroskopowo
guz sprawia wrażenie dobrze odgraniczonego. Ze względu na
brak reakcji desmoplastycznej, jest miękki i mięsisty. Komórki
nowotworowe są na ogół duże i wysoce pleomorficzne, z licznymi figurami podziału. Cechą charakterystyczną jest gęsty, odczynowy naciek z limfocytów na obwodzie guza, reprezentujący
reakcję organizmu na nowotwór. W porównaniu z rakiem przewodowym o podobnych rozmiarach, rokowanie jest tylko nieznacznie lepsze.
Choroba Pageta brodawki piersiowej jest
formą szerzenia się raka piersi na
naskórek
Choroba Pageta brodawki piersiowej stanowi formę szerzenia się
raka przewodowego piersi. Obserwuje się zaczerwienienie i pogrubienie skóry brodawki i otoczki. Później może się czasem pojawić
owrzodzenie przypominające wyprysk. Histologicznie naskórek
brodawki i otoczki jest nacieczony przez duże, blade, pleomorficzne, nabłonkowe komórki nowotworowe, zwane komórkami Pageta (ryc. 20.13). Nie wolno lekceważyć zmian o wyglądzie
wyprysku lub zapalnych dotyczących brodawki piersiowej. W celu
wykluczenia choroby Pageta należy wykonać biopsję.
Rak piersi szerzy się w charakterystyczny
sposób
Wiele manifestacji klinicznych raka piersi ma związek z charakterystycznymi drogami szerzenia się choroby. Przerzuty i wznowa mogą pojawić się późno, nawet wiele lat po leczeniu miejscowym.
Przez ciągłość rak nacieka otaczające tkanki gruczołu piersiowego, skórę pokrywającą pierś (zaciąganie skóry) i szerzy się
głęboko do mięśni piersiowych (unieruchomienie guza w stosunku
do klatki piersiowej).
Szerzenie się drogą chłonki może prowadzić do zajęcia naczyń
chłonnych drenujących skórę gruczołu piersiowego i do powstania
obrazu „skórki pomarańczy”. Zatory z komórek nowotworowych
w węzłach chłonnych powodują rozwój przerzutów w węzłach pachowych i międzyżebrowych.
Szerzenie się naczyniami krwionośnymi prowadzi do rozsiewu
raka w odległych miejscach. Do najczęstszych miejsc przerzutów
należą: kości (złamania patologiczne, hiperkalcemia, niedokrwistość leukoerytroblastyczna, ucisk na rdzeń kręgowy), płuca (duszność), opłucna (płyn w jamie opłucnej i duszność), jajniki (guz
Krukenberga, patrz str. 415). Często, choć nie tak regularnie, zdarzają się również przerzuty do innych miejsc.
Przy ustalaniu rokowania w raku piersi
bierze się pod uwagę szereg czynników
prognostycznych
Rak piersi nie stanowi jednej jednostki chorobowej, a przeżycie po
leczeniu jest bardzo zmienne. Ocena czynników mających związek
z rokowaniem jest klinicznie istotna, gdyż umożliwia udzielanie
pacjentkom porad opartych na wiarygodnych informacjach.
Stadium zaawansowania nowotworu (stage) jest powszechnie uważane za najważniejszy czynnik rokowniczy. Do określania
stadium zaawansowania stosuje się kilka systemów, w tym klasyfikację TNM (patrz str. 88). Chociaż dokładne kryteria w poszczególnych systemach różnią się, istnieje wiele cech wspólnych.
• Duże rozmiary guza pierwotnego (> 2 cm) lub unieruchomienie
w stosunku do otaczających tkanek wiążą się ze złym
rokowaniem.
• Przerzuty do węzłów chłonnych związane są z wyraźnym
zmniejszeniem odsetka 5-letnich przeżyć z około 80 do 60%.
• Rozsiew drogą naczyń krwionośnych jest związany ze złym
rokowaniem i z 5-letnim przeżyciem w około 10%
przypadków.
P
Ryc. 20.13. Choroba Pageta brodawki piersiowej. Makroskopowo (a) choroba Pageta przyjmuje postać czerwonej, łuszczącej się wysypki
wokół brodawki. Histologicznie (b) głębsze warstwy naskórka zawierają liczne, duże, blade komórki o pleomorficznych jądrach (P). Są to komórki raka
piersi, które szerzą się wzdłuż przewodów wyprowadzających i naciekają naskórek. Choroba Pageta towarzyszy rakowi śródprzewodowemu bądź
naciekającemu rakowi przewodowemu gruczołu piersiowego
428
patologia 20
Nowotwory gruczołu piersiowego
Związek pomiędzy wczesnym stadium zaawansowania a pomyślnym przebiegiem klinicznym jest jednym z głównych argumentów
uzasadniających promowanie programów badań przesiewowych
piersi.
Stopień złośliwości nowotworu (grade) określany na podstawie oceny skłonności do tworzenia struktur gruczołowych,
nasilenia pleomorfizmu i liczby figur podziału, dostarcza dodatkowych informacji, które bierze się pod uwagę przy ustalaniu rokowania. Raki można podzielić na trzy grupy, różniące się odsetkiem
10-letnich przeżyć:
• Stopień I (85%).
• Stopień II (60%).
• Stopień III (45%).
Ostatnio pojawiły się doniesienia, że stopień złośliwości (jeśli
jest rzetelnie oceniany, zgodnie z obiektywnymi kryteriami)
umożliwia trafniejsze przewidywanie szans przeżycia niż stadium
zaawansowania.
Następnym czynnikiem rokowniczym jest typ histologiczny
raka. Niektóre szczególne typy raka piersi (cewkowy, śluzowy)
mają lepsze rokowanie niż częste typy – przewodowy i zrazikowy,
ze względu na niewielką skłonność do dawania przerzutów.
Rokowanie może również mieć związek z obecnością receptorów dla hormonów w raku. Czas przeżycia bez objawów choroby
Molekularne czynniki rokownicze
w raku piersi
Badania naukowe koncentrują się ostatnio na związku między
rokowaniem a cechami nowotworów bardziej podstawowymi niż
stadium zaawansowania, stopień złośliwości, typ histologiczny
i obecność lub brak receptorów dla hormonów.
• Szybkość proliferacji. Istnieją sposoby określania tempa
proliferacji komórek nowotworowych. Raki, w których tempo
proliferacji jest duże, mają gorsze rokowanie niż raki, w których
komórki mnożą się powoli. Czynnik ten ma znaczenie niezależnie
od stopnia złośliwości określanego w tradycyjny sposób,
z uwzględnieniem liczby figur podziału.
• Ekspresja onkogenów. W obrębie każdego stopnia
złośliwości i każdego stadium zaawansowania raka piersi wciąż
istnieje pewna zmienność czasu przeżycia. By znaleźć przyczynę
tej zmienności, bada się między innymi ekspresję onkogenów.
Podobnie jak w wielu innych nowotworach, w raku gruczołu
piersiowego stwierdza się szereg nieprawidłowości genetycznych,
szczególnie mutacje genu p53 (patrz str. 94). Jednak nie wykryto
związku między tymi czynnikami a czasem przeżycia. W kilku
pracach wykazano, że niewielki wpływ na przeżycie ma ekspresja
onkogenu neu (zwanego także HER-2 lub c-erb-B2).
jest dłuższy u pacjentek, u których rak piersi wykazuje ekspresję receptorów estrogenowych i progesteronowych. Zjawisko to odzwierciedla wysoki stopień zróżnicowania nowotworu i wskazuje
na jego podatność na leczenie antyhormonalne.
Mimo że przyczyna raka piersi jest
niejasna, określono szereg czynników
ryzyka
Chociaż przyczyna jest niejasna, badania epidemiologiczne wykazały, że rak piersi ma związek z pewnymi czynnikami ryzyka.
Czynniki geograficzne. Zapadalność na raka piersi jest pięciokrotnie większa w rozwiniętych krajach zachodnich, niż w strefach
słabiej rozwiniętych.
Występowanie rodzinne. W około 5% wszystkich przypadków
rak piersi rozwija się u kobiet z genetycznie uwarunkowaną skłonnością do tej choroby (patrz różowa ramka poniżej).
Rodzinne występowanie raka piersi
Około 5% przypadków raka piersi ma związek z genetycznie
uwarunkowaną skłonnością, dziedziczoną w sposób dominujący.
Kliniczne podejrzenie rodzinnego charakteru choroby można wysunąć
na podstawie następujących danych: występowanie raka piersi
u kilku osób w rodzinie, pojawienie się raka w młodszym wieku,
zmiany obustronne, raki jajnika i gruczołu piersiowego u jednej
pacjentki, występowanie w rodzinie przypadków raka piersi, jajnika,
trzonu macicy i jelita grubego lub przypadki mięsaków u członków
rodziny obu płci.
Ujawniono szereg zaburzeń genetycznych związanych z rakiem piersi.
• W wielu rodzinach z wywiadem zdecydowanie przemawiającym za
dziedzicznym charakterem raka piersi wykrywa się
nieprawidłowości genu BRCA1 na chromosomie 17, mające
również związek z rozwojem raka jajnika i gruczołu krokowego.
• W około 5% rodzin z rakiem piersi można stwierdzić mutację
genu supresorowego (ang. tumour supressor gene) p53 na
chromosomie 17. U członków takich rodzin oprócz raka gruczołu
piersiowego rozwijają się inne nowotwory.
• Inny zespół rodzinnego występowania raka piersi ma związek
z genem BRCA2 na chromosomie 13.
Obecnie poszukuje się innych genów mogących mieć wpływ na rozwój
raka gruczołu piersiowego. Dzięki zastosowaniu molekularnych
technik genetycznych można wykrywać nieprawidłowe geny
i ujawniać osoby z predyspozycją do rozwoju raka piersi. Jednak
wciąż nieznany jest najskuteczniejszy sposób postępowania
klinicznego z takimi pacjentkami.
429
20 patologia
Choroby gruczołu piersiowego
Łagodne zmiany rozrostowe. Rozrost nabłonka wiąże się z około dwukrotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju raka. W przypadku
rozrostu atypowego ryzyko wzrasta pięciokrotnie u kobiet pochodzących z rodzin, w których nie było zachorowań na raka piersi,
i 11-krotnie u kobiet z obciążającym wywiadem rodzinnym.
Wczesna pierwsza miesiączka. U kobiet, które zaczęły miesiączkować około 10. roku życia, ryzyko jest trzykrotnie większe niż
u kobiet, które miesiączkują od około 15. roku życia.
Późne urodzenie pierwszego dziecka (w wieku około 35 lat
w porównaniu do około 20 lat) wiąże się z trzykrotnie zwiększonym
ryzykiem.
Późna menopauza (około 55 lat w porównaniu do około 45 lat)
również kojarzy się z trzykrotnie zwiększonym ryzykiem.
Nieródki zapadają częściej na raka piersi niż wieloródki.
Hormony egzogenne. Stwierdzono minimalny wzrost ryzyka
u pacjentek stosujących hormonalną terapię zastępczą po
menopauzie. Brak jednoznacznych wniosków na temat znaczenia
przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych.
Czynniki związane z dietą. Zwiększone ryzyko rozwoju raka
piersi dotyczy kobiet otyłych w okresie przed menopauzą oraz
kobiet pijących duże ilości alkoholu.
Diagnostyka raka gruczołu piersiowego
Rozpoznanie raka piersi opiera się na ocenie klinicznej oraz
zastosowaniu metod obrazowych i morfologicznych (ang. triple
approach).
Postępowanie kliniczne. U żadnej kobiety nie można
pozostawić guza piersi bez wiarygodnego rozpoznania. Edukacja
zdrowotna spowodowała zwiększenie liczby kobiet regularnie
przeprowadzających samokontrolę piersi. Każdy wykryty guz powinien
być zbadany.
Techniki obrazowe. Niektóre typy raka piersi zwykle nie
manifestują się obecnością wyczuwalnego guza (szczególnie rak
zrazikowy in situ), inne ujawniają się w postaci guza, gdy są już
względnie zaawansowane. Mammograficzne badania przesiewowe
umożliwiają wykrycie subtelnych zmian poprzez uwidocznienie
Ryc. 20.14. Mammogram. Mammografia jest badaniem
radiologicznym tkanek miękkich piersi. Widoczne na
przedstawionym mammogramie drobne plamki odpowiadające
zwapnieniom budzą podejrzenie raka
430
mikrozwapnień lub nieprawidłowego cienia tkanek miękkich (ryc.
20.14). Rezonans magnetyczny ze wzmocnieniem kontrastowym jest
w niektórych ośrodkach stosowany do monitorowania pacjentek
obciążonych dużym ryzykiem rozwoju raka. Dzięki temu można wykryć
zmiany w najwcześniejszym stadium.
Badanie cytologiczne (biopsja aspiracyjna
cienkoigłowa). W doświadczonych ośrodkach ocena cytologiczna
rozmazu komórek pobranych ze zmiany w gruczole piersiowym za
pomocą cienkiej igły (ryc. 20.15) jest wiarygodną metodą, pozwalającą
na uzyskanie precyzyjnego rozpoznania.
Biopsja gruboigłowa. W niektórych przypadkach można
wykonać biopsję za pomocą grubej igły, uzyskując materiał do badania
histopatologicznego.
Ocena usuniętego guza. Po ocenie cytologicznej rozmazu lub
histologicznej biopunktatu, w niektórych przypadkach można usunąć
samą zmianę. Jeżeli guz nie jest wyczuwalny palpacyjnie, należy pod
kontrolą radiologiczną wprowadzić do niego prowadnicę, która wskaże
chirurgowi położenie nieprawidłowego obszaru.
Ryc. 20.15. Rozmaz cytologiczny (biopsja aspiracyjna
cienkoigłowa). Wykonanie rozmazów cytologicznych z materiału zaaspirowanego z guza piersi przy pomocy igły umożliwia wiarygodną ocenę charakteru zmiany. W przedstawionym przypadku komórki z dużymi
jądrami o nieprawidłowym układzie chromatyny pochodzą z utkania raka