Diagnostyka różnicowa w przypadkach podejrzenia stwardnienia

Transkrypt

Copyright
py g wydania
y
ppolskiego
g © 2011 byy Wydawnictwo
y
Czelejj Sp.
p z o.o.
Diagnostyka różnicowa w przypadkach
podejrzenia stwardnienia
rozsianego: konsensus
Tł u m a c ze n i e ar t ykułu:
Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach
D.H. Miller1, B.G. Weinshenker2,
M. Filippi3, B.L. Banwell4, J.A. Cohen5,
M.S. Freedman6, S.L. Galetta7,
M. Hutchinson8, R.T. Johnson9,
L. Kappos10, J. Kira11, F.D. Lublin12,
H.F. McFarland13, X. Montalban14, H.
Panitch15, J.R. Richert16, S.C. Reingold16,17
i C.H. Polman18
1
Department of Inflammation, Institute of Neurology, NMR
Research Unit, University College London, Wielka Brytania
2
Department of Neurology, Mayo Clinic College
of Medicine, Rochester, Minnesota, USA
3
Neuroimaging Research Unit, Department of
Neurology, Ospedale San Rafaele, Mediolan, Włochy
4
The Hospital for Sick Children, Department of Paediatrics,
Division of Neurology, Toronto, California, USA
5
The Mellen Center, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, USA
6
MS Research Unit, Department of Medicine
(Neurology), University of Ottawa, The Ottawa Hospital
– General Campus, Ottawa, Kalifornia, USA
7
Department of Neurology, University of Pennsylvania
Hospital, Philadelphia, Pennsylvania, USA
8
St Vincent’s University Hospital, Department
of Neurology, Dublin, Irlandia
9
The Johns Hopkins Hospital, Department
of Neurology, Baltimore, Maryland, USA
10
Department of Neurology, University
Hospitals, Basel, Szwajcaria
11
Department of Neurology, Kyushu University, Kyushu, Japonia
12
Corrine Goldsmith Dickinson Center for Multiple Sclerosis,
Mt. Sinai School of Medicine, New York City, New York, USA
13
Neuroimmunology Branch, NINDS, National
Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA
14
Unitat de Neuroimmunologia Clinica, Hospital
Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, Hiszpania
15
Neurology Service, University of Vermont College
of Medicine, Burlington, Vermont, USA
16
Research and Clinical Programs Department, National
Multiple Sclerosis Society, New York City, New York, USA
17
Scientific and Clinical Review Associates,
LLC, New York City, New York, USA
18
Department of Neuroinflammation, Institute of Neurology,
University College London, Wielka Brytania
Reprinted from Multiple Sclerosis 2008; 14: 115 7-11 74,
St res zc zenie
Założenia i cele. Rozpoznanie stwardnienia rozsianego (multiple sclerosis – MS)
wymaga wykluczenia chorób, które mogą stanowić lepsze wyjaśnienie objawów
klinicznych i paraklinicznych. Dotychczas nie opisano uporządkowanego procesu
wykluczania alternatywnych rozpoznań. Międzynarodowy Panel Ekspertów zajmujący się Stwardnieniem Rozsianym (International Panel of MS experts) opracował
ujednolicony algorytm diagnostyki różnicowej MS.
Metodyka. W oparciu o dostępne piśmiennictwo opracowano ujednolicone wytyczne diagnostyki różnicowej MS. Zwrócono szczególną uwagę na wykluczenie
stanów mogących potencjalnie przypominać MS, rozpoznanie najczęstszych izolowanych zespołów klinicznych stanowiących manifestację MS oraz na różnicowanie
MS i innych idiopatycznych zapalnych chorób demielinizacyjnych.
Wyniki. Prezentujemy zalecenia odnoszące się do: 1) klinicznych i paraklinicznych
„czerwonych flag” sugerujących schorzenie inne niż MS; 2) bardziej precyzyjnej
definicji „izolowanych zespołów klinicznych” (clinically isolated syndrome – CIS),
będących często pierwszą prezentacją MS lub innych schorzeń alternatywnych;
3) algorytmów diagnostycznych trzech częstych izolowanych zespołów klinicznych
związanych z MS, obejmujących objawy z nerwów wzrokowych, pnia mózgu i rdzenia kręgowego; 4) schematu klasyfikacji i kryteriów diagnostycznych idiopatycznych
demielinizacyjnych chorób zapalnych ośrodkowego układu nerwowego.
Wnioski. Diagnostyka różnicowa prowadząca do rozpoznania MS lub innych schorzeń alternatywnych jest złożona, a ponadto brakuje w tym aspekcie silnych danych
opartych na faktach. Ujednolicone wytyczne stanowią praktyczną ścieżkę diagnostyczną i będą użyteczne dla neurologów niebędących specjalistami w dziedzinie
MS. Zaleca się, aby wytyczne poddano walidacji i ocenie w perspektywie przyszłych
badań. Wytyczne dotyczące procesu diagnostycznego w przypadkach podejrzenia
MS zwiększą dokładność i precyzję rozpoznania.
Słowa kluczowe: rozpoznanie, diagnostyka różnicowa, stwardnienie rozsiane.
DH Miller, BG Weinshenker, M Filippi, BL Banwell, JA Cohen, MS Freedman, SL Galetta, M Hutchinson,
RT Johnson, L Kappos, J Kira FD Lublin, HF McFarland, X Montalban, H Panitch, JR Richert, SC
Reingold, CH Polman, Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach,
© SAGE Publications 2008, with permission from Elsevier
Licencjodawca nie odpowiada za kompletność i dokładność tłumaczenia
WSTĘP
Kryteria diagnostyczne stwardnienia rozsianego (multiple sclerosis – MS) ewoluowały w ciągu
ostatnich 50 lat. Chociaż kolejne ich wersje kładły nacisk na różne aspekty choroby, wszystkie wymagały udokumentowanego kryteria-
mi klinicznymi, paraklinicznymi lub laboratoryjnymi potwierdzenia rozproszenia objawów
w przestrzeni i czasie. Ponadto kryteria diagnostyczne MS kładły nacisk na konieczność rozważenia i wykluczenia innych alternatywnych
schorzeń mogących wyjaśnić objawy kliniczne
[1-4].
Neurologia Praktyczna • 6/2011
15
Wykluczenie niedemielinizacyjnego zespołu
objawów klinicznych (w oparciu o dane demograficzne, specyficzne dolegliwości i objawy
kliniczne, przebieg kliniczny, wyniki badań radiologicznych i testów laboratoryjnych)
Zaklasyfikowanie idiopatycznej zapalnej choroby demielinizacyjnej (w oparciu o dane demograficzne, przebieg
kliniczny, specyficzne dolegliwości
i objawy kliniczne, wyniki badań radiologicznych i testów laboratoryjnych)
Ustalenie rozpoznania MS
Objawy zgodne
z prototypowym MS
(włączając CIS)
Rozproszenie w czasie i przestrzeni (kryteria McDonalda)
Rozpoznanie MS nie
jest jeszcze ustalone
Historyczna
ścieżka
diagnostyki MS
Nie MS (MNO,
ADEM, niesklasyfikowana)
Określenie rozpoznania niezapalnej choroby demielinizacyjnej
(rozpoznanie „czerwonych flag”
sugerujących specyficzne rozpoznanie lub wyczerpująca ocean
kliniczna, jeśli rozpoznanie nie
jest oczywiste)
Nowa ścieżka diagnostyczna – dokładniejsza ocena warunku „braku
lepszego wytłumaczenia” w istniejących kryteriach diagnostycznych
Objawy odpowiadające zapalnej
chorobie demielinizacyjnej (zespoły jednoogniskowe lub wieloogniskowe)
Ryc. 1. Etapy diagnostyki różnicowej MS.
Najnowsze Kryteria McDonalda formalnie
włączają dane z rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging – MRI) i koncentrują się
na wczesnym rozpoznaniu w przypadkach wystąpienia izolowanych zespołów klinicznych (clinically isolated syndrome – CIS) sugerujących MS
(np. jednostronne zapalenie nerwu wzrokowego, porażenie międzyjądrowe, częściowa mielopatia) [3, 4]. Ponieważ u większości spośród tych
pacjentów drugi epizod objawów klinicznych
pojawi się w ciągu miesięcy lub lat, kryteria diagnostyczne postrzegane są bardziej jako prognostyczne w odniesieniu do przyszłej aktywności klinicznej (czy kolejny rzut wystąpi?) niż diagnostyczne (instrument różnicujący MS od innych chorób).
16
U pacjentów, u których podejrzewa się MS,
w pierwszym badaniu fizykalnym można stwierdzić obecność zespołów neurologicznych jednoogniskowych klinicznie (brak rozsiania w przestrzeni, dla którego wytłumaczeniem jest pojedyncze uszkodzenie OUN), wieloogniskowych
klinicznie (rozsianie w przestrzeni, dla którego
wytłumaczeniem jest obecność przynajmniej
dwóch zmian ogniskowych w różnych częściach
OUN), które mają charakter jednofazowy (pojedynczy epizod), wielofazowy (nawracający) lub
postępujący. Podobne objawy kliniczne mogą
wystąpić u pacjentów z chorobami infekcyjnymi,
nowotworowymi, wrodzonymi, metabolicznymi, naczyniowymi lub innymi niż MS idiopatycznymi demielinizacyjnymi chorobami zapalnymi
(idiopathic inflammatory demyelinating disease –
IIDD). Inne IIDD mogą mieć objawy przypominające MS [np. neuromyelitis optica (NMO), wzrokowo-rdzeniowa postać MS w populacji azjatyckiej
(opticospinal MS – OSMS), ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego (acute disseminated encephalomyelitis – ADEM)], jednak różnią
się przebiegiem klinicznym, patofizjologią, leczeniem i rokowaniem (patrz ryc. 1). Możliwość
właściwego rozpoznania w jak najwcześniejszym
momencie ma istotne znaczenie w kontekście
postępowania, doradztwa i optymalizacji terapii.
Nie istnieje pojęciowa struktura diagnostyki
różnicowej MS. Europejska grupa MAGNIMS zdefiniowała „czerwone flagi” MRI w kontekście podejrzenia MS, sugerujące możliwość alternatywnego rozpoznania [5], nieznajdujące jednak zastosowania w kontekście innych zgodnych objawów klinicznych czy badań laboratoryjnych.
Poniższy artykuł opisuje międzynarodową ujednoliconą próbę pokierowania klinicznej, laboratoryjnej i obrazowej oceny pacjentów, u których
możliwe jest rozpoznanie MS, co ma na celu spełnienie wymagania „braku lepszego wytłumaczenia”, stanowiącego integralny element wszystkich kryteriów diagnostycznych MS.
METODYKA
Skład i misja Międzynarodowej Grupy
Roboczej
W 2006 roku Międzynarodowa Komisja Doradcza
dla Prób Klinicznych w MS wchodząca w skład
Narodowego Stowarzyszenia MS w Stanach
Zjednoczonych zleciła Grupie Roboczej Diagnostyki Różnicowej MS opracowanie zagadnienia
praktycznego podejścia klinicznego do zasady
„braku lepszego wytłumaczenia” w przypadkach
podejrzenia MS. Grupa Robocza składała się z 18
międzynarodowych (USA, Kanada, Europa, Japonia) ekspertów w dziedzinie chorób demielinizacyjnych, z różnym doświadczeniem klinicznym
i badawczym (neurologia, okulistyka, choroby
infekcyjne, MRI).
Początkowo misją grupy było: opracowanie
ujednoliconego i wypływającego z dostępnych
danych postępowania diagnostycznego u pacjentów, u których stwierdza się objawy i obiektywne dowody kliniczne sugerujące chorobę
istoty białej OUN; włączenie do wytycznych właściwego zestawu badań klinicznych, radiologicznych i/lub laboratoryjnych, które należy wykonać
w celu wykluczenia alternatywnych rozpoznań,
szczególnie tych poddających się właściwemu
leczeniu; opracowanie praktycznych narzędzi
ułatwiających neurologom stawianie trafnych
rozpoznań i kierowanie procesem diagnostycznym, stanowiących uzupełnienie Kryteriów Diagnostycznych McDonalda. Intencją nie było zaprezentowanie obszernego piśmiennictwa lub
przeglądu koncepcji, gdyż spektrum możliwości
diagnostycznych jest olbrzymie. Skoncentrowano się na pacjentach z obiektywnymi objawami
sugerującymi chorobę istoty białej OUN, a ponadto uwzględniono osoby pozornie bezobjawowe lub pacjentów z innymi powszechnymi
odmiennymi klinicznie jednostkami chorobowymi (np. migreną), u których w MRI stwierdza się
zmiany sugerujące chorobę istoty białej.
Plan pracy Grupy Roboczej
W celu odniesienia się do wszystkich problemów
Grupa Robocza podzieliła się na podgrupy koncentrujące się na: wykluczeniu potencjalnych
rozpoznań alternatywnych dla MS, diagnostyce częstych izolowanych zespołów klinicznych
w kontekście MS, a także różnicowaniu MS od innych niż MS IIDD. W przebiegu serii spotkań konferencyjnych i spotkań podgrup roboczych na
przestrzeni roku oraz spotkania całej Grupy Roboczej w lutym 2007 roku osiągnięto konsensus
i opracowano wytyczne. Opracowanie nie obejmowało formalnego przeglądu piśmiennictwa,
chociaż publikowane dane wpływały na prace
członków Grupy Roboczej. Konsensus oparty na
poglądach powołanych ekspertów dotyczył postępowania diagnostycznego i klasyfikacji, dla
których brakowało dowodów naukowych.
Wykluczenie rozpoznań alternatywnych
Jedna z podgrup koncentrowała się na wykluczeniu rozpoznań alternatywnych w stosunku do
MS. Opracowano liczne kliniczne i parakliniczne „czerwone flagi”, które powinny spowodować odejście od rozpoznania MS. W czasie pracy
grupy przeglądowi poddano wybrane piśmiennictwo odnoszące się do cech demograficznych,
objawów ogólnych i neurologicznych, danych
paraklinicznych i laboratoryjnych (obejmujących
różnorodne techniki obrazowe i testy laboratoryjne, takie jak analiza osocza i płynu mózgowordzeniowego oraz wzrokowe potencjały wywołane) dotyczących całej gamy chorób uwzględnianych w diagnostyce różnicowej MS.
Po uzmysłowieniu sobie, że pierwszym krokiem w ocenie pacjenta z podejrzeniem choroby
istoty białej OUN jest wykonanie badania klinicznego i zaplanowanie badań obrazowych oraz innych testów laboratoryjnych, opracowano tabelę zawierającą 79 cech demograficznych, klinicznych, laboratoryjnych i obrazowych. Tabela oce-
17
niana była niezależnie przez 6 członków podgrup
roboczych z zastosowaniem skali 1-5, klasyfikującej te cechy jako główne „czerwone flagi” (4 lub
5 punktów) definitywnie wskazujące na inne niż
MS specyficzne rozpoznanie alternatywne lub
jako drugorzędowe „czerwone flagi”, wskazujące
na konieczność rozważenia rozpoznania innego
niż MS. Pośredni wynik (3 punkty) wskazywał na
brak pewności. Wyniki dla każdej cechy, uzyskane od poszczególnych badaczy zsumowano i na
tej podstawie obliczono odchylenie standardowe (SD) (wysokie SD odzwierciedla niski stopień
zgodności pomiędzy badaczami). Zbiór 79 „czerwonych flag” podzielono następnie na trzy grupy zgodnie z poniższymi kryteriami:
Główne „czerwone flagi”: całkowity wynik ≥ 24
punkty lub 23 i nie więcej niż jedna 3-punktowa ocena indywidualna (SD ≤ 0,41).
Pośrednie „czerwone flagi”, wskazujące na
brak zgodności pomiędzy badaczami co do
ich znaczenia: całkowity wynik ≥ 13 i ≤ 23
punkty, przy więcej niż jednej 3-punktowej
ocenie indywidualnej (SD ≥ 4,1).
Drugorzędowe „czerwone flagi”: całkowity wynik ≤ 12 lub 13 punktów przy nie więcej
niż jednej 3-punktowej ocenie indywidualnej
(SD ≤ 0,41).
cję IIDD, jednocześnie uznając niedostateczność
danych, na których taka klasyfikacja powinna się
opierać.
Algorytmy diagnostyczne częstych izolowanych
zespołów klinicznych sugerujących MS
W schemacie diagnostyki różnicowej poświęca
się niewiele uwagi pacjentom z klinicznymi objawami chorób OUN podobnymi do MS, u których jednak nie rozwinie się MS. W tej grupie pacjentów mogą być chorzy, u których ostatecznie ustalone zostanie rozpoznanie na przykład
schorzeń naczyniowych lub infekcyjnych. Strategie oceny diagnostycznej znajdują zastosowanie
w stosunku do osób z:
Klinicznymi, laboratoryjnymi i obrazowymi cechami „typowymi” dla MS, podczas gdy żadne dane nie sugerują rozpoznania alternatywnego. MS jest schorzeniem prawdopodobnym. Najprawdopodobniej nie są potrzebne
dodatkowe badania i testy wykraczające poza
schemat diagnostyczny wyczerpujący kryteria McDonalda.
Objawami zgodnymi z MS, jednak pojawiającymi się wraz z innymi cechami („czerwone
flagi”) sugerującymi możliwość rozpoznania
alternatywnego. MS może być rozpoznane
wyłącznie po wykonaniu badań wykluczających rozpoznania alternatywne. W sytuacjach
niejednoznacznych, przed ustaleniem ostatecznego rozpoznania zaleca się obserwację pacjenta oraz powtarzanie badań obrazowych i laboratoryjnych.
Klinicznymi i/lub paraklinicznymi „czerwonymi flagami” wskazującymi na rozpoznanie
inne niż MS. Rozpoznanie MS nie jest praw-
Druga podgrupa skoncentrowała się na CIS stanowiących często pierwszą manifestację choroby, diagnozowanej ostatecznie jako MS. Podsumowano, że termin CIS jest mylący w kontekście diagnostycznym, ponieważ nie jest jasne,
czy odnosi się do zespołu izolowanego w czasie, przestrzeni lub obu. Ponadto terminowi brakuje specyficzności patologicznej [6-9]. Opracowano dokładniejszą definicję CIS. Ponadto podgrupa opracowała algorytmy diagnostyczne
trzech najbardziej typowych CIS (neuropatii nerwu wzrokowego, zespołów pnia mózgu i rdzenia
kręgowego) i wprowadziła rozróżnienie pomiędzy CIS poprzedzającymi zwykle MS a rzadszymi
i atypowymi objawami wymagającymi rozważenia alternatywnych rozpoznań i rozszerzenia diagnostyki.
Różnicowanie MS i innych IIDD
Trzecia podgrupa oceniała czynniki kliniczne,
demograficzne i parakliniczne różnicujące prototypowy MS od „wariantów” takich jak NMO
i ADEM. W kontekście najnowszych danych dotyczących zmian obrazowych i biomarkerów zaproponowano ujednolicone kryteria ich rozpoznania. Opracowano również roboczą klasyfika18
Perspektywy konsensusu
W ramach Panelu zgodzono się, że diagnostyka
różnicowa pacjentów z objawami sugerującymi
MS powinna być prowadzona zgodnie z ustaloną strategią:
Pierwszy krok pozwala wykluczyć choroby,
które nie sugerują MS czy innych niż MS IIDD
(na przykład infekcyjne, nowotworowe, wrodzone, metaboliczne, naczyniowe i inne) oraz
dostarcza specyficznych wskazówek odnoszących się do diagnostyki różnicowej częstych
objawów początkowych, w kontekście patologii nerwu wzrokowego, pnia mózgu i rdzenia kręgowego.
Drugi krok pozwala zróżnicować prototypowy MS od innych niż MS IIDD, a ponadto sugeruje schemat klasyfikacji i kryteria diagnostyczne IIDD innych niż MS.
Eliminacja możliwych rozpoznań
alternatywnych dla MS
Tabela I. „Czerwone flagi”
„Czerwona flaga”
Typ
Uszkodzenia kości
SD
Kliniczna
Wynik
całkowity
30
0,00
„Czerwona
flaga”
Główna
Zajęcie płuc
Kliniczna
Neuropatie wielu nerwów czaszkowych lub
poliradikuloneuropatia
Neuropatia obwodowa
Histiocytoza; choroba Erdheima Chestera
30
0,00
Główna
Sarkoidoza; ziarniniakowatość limfoidalna
Kliniczna
30
0,00
Główna
Przewlekłe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych obejmujące sarkoidozę i gruźlicę; borelioza
Kliniczna
30
0,00
Główna
Żółtaki ścięgien
Kliniczna
30
0,00
Główna
Niedobór witaminy B12; adrenoleukodystrofia; leukodystrofia metachromatyczna; borelioza
Ksantomatoza mózgowo-ścięgnista
Zakrzepica zatok żylnych
mózgowia
MRI
30
0,00
Główna
Choroba serca
Kliniczna
29
0,41
Główna
Miopatia
Kliniczna
29
0,41
Główna
Zajęcie nerek
Kliniczna
29
0,41
Główna
Zawały korowe
MRI
29
0,41
Główna
Krwotoki/mikrokrwotoki
MRI
29
0,41
Główna
Wzmocnienie kontrastowe opon
mózgowo-rdzeniowych
Objawy pozapiramidowe
MRI
29
0,41
Główna
Kliniczna
28
0,52
Główna
Siność siatkowata
(livedo reticularis)
Retinopatia
Kliniczna
28
0,52
Główna
Kliniczna
28
0,52
Główna
Zwapnienia w obrazach TK
MRI
28
0,52
Główna
Zespół antyfosfolipidowy; układowy toczeń rumieniowaty;
zespół Sneddona
Encefalomiopatia mitochondrialna; zespół Susaca i inne
zapalenia naczyń (zawał nerki); neuronalna lipofuscynoza
ceroidowa (NCL)
Cysticerkoza; toksoplazmoza; choroby mitochondrialne
Moczówka prosta
Kliniczna
28
0,82
Główna
Sarkoidoza; histiocytoza; neuromyelitis optica
Zwiększone stężenie kwasu
Kliniczna
mlekowego w surowicy
Wybiórcze zajęcie przedniej części MRI
płata skroniowego i podstawy
płata czołowego
Objawy hematologiczne
Kliniczna
27
0,55
Główna
Choroba mitochondrialna
27
0,55
Główna
CADASIL
27
0,84
Główna
Zawały lakunarne
27
0,84
Główna
Zakrzepowa plamica małopłytkowa; niedobór witaminy B12;
choroba Wilsona (anemia hemolityczna); niedobór miedzi
Choroba nadciśnieniowa; CADASIL; zespół Susaca
Trwałe wzmocnienie gadolinowe MRI
i ciągłe powiększanie się zmian
Owrzodzenia błon śluzowych
Kliniczne
27
0,84
Główna
Chłoniak; glejak; zapalenie naczyń; sarkoidoza
27
1,22
Główna
Choroba Behçeta
Miorytmia
Kliniczna
27
1,22
Główna
Choroba Whipple’a
Zaburzenia funkcji podwzgórza
Kliniczna
26
0,52
Główna
Sarkoidoza; neuromyelitis optica; histiocytoza
Powtarzające się spontaniczne
poronienia lub epizody
zakrzepowe
Jednoczesne wzmocnienie kontrastowe wszystkich zmian
obrazowych
Kliniczna
26
0,52
Główna
MRI
26
0,52
Główna
Zespół antyfosfolipidowy; zakrzepowa plamica małopłytkowa; stan nadkrzepliwości w przebiegu nowotworu
rozsianego
Zapalenie naczyń; chłoniak; sarkoidoza
MRI
Przykłady rozpoznań alternatywnych
Choroba Behçeta; zapalenie naczyń; przewlekłe zapalenie
opon mózgowo-rdzeniowych; zespoły antyfosfolipidowe
lub antykardiolipinowe
Mnogie zawały mózgowia; ropień mózgu w przypadku
zapalenia wsierdzia lub przecieku prawo-lewo na poziomie serca
Encefalomiopatia mitochondrialna (np. MELAS); zespół
Sjögrena
Zapalenie naczyń; choroba Fabry’ego; toczeń rumieniowaty
Choroba zatorowa; zakrzepowa plamica małopłytkowa;
zapalenie naczyń
Angiopatia amyloidowa; choroba Moya-Moya; CADASIL;
zapalenie naczyń
Przewlekłe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; sarkoidoza; chłoniakowatość; zapalenie naczyń OUN
Choroba Whipple’a; zanik wieloukładowy; choroba Wilsona
(ciąg dalszy na następnej stronie)
19
Tabela I. „Czerwone flagi”(ciąg dalszy)
Typ
Wysypka
Kliniczna
SD
0,82
„Czerwona
flaga”
Główna
26
0,82
Główna
Układowy toczeń rumieniowaty; chłoniak T-komórkowy;
borelioza; choroba Fabry’ego
Ksantomatoza mózgowo-ścięgnista
Hiperintensywność jąder zębatych MRI
w sekwencjach T2-zależnych
MRI
Zapalenie stawów, bóle wielosta- Kliniczna
wowe; bóle mięśni
Zaniki mięśni
Kliniczna
26
1,63
Główna
Układowy toczeń rumieniowaty; borelioza; fibromialgia
25
0,75
Główna
Ból głowy lub zespół oponowy
Kliniczna
25
0,98
Główna
Hiperintensywność poduszek
wzgórza w sekwencjach
T1-zależnych MRI
Stałe objawy jednoogniskowe
MRI
25
0,98
Główna
Stwardnienie zanikowe boczne; jamistość rdzenia;
poliradikulopatia
Zakrzepica zatok żylnych mózgowia; przewlekłe zapalenie
opon mózgowo-rdzeniowych; chłoniak lub glejak; zapalenie naczyń; układowy toczeń rumieniowaty
Choroba Fabry’ego; encefalopatia wątrobowa; zatrucie
manganem
Kliniczna
24
0,63
Główna
24
1,10
Główna
23
0,41
Główna
23
0,98
Pośrednia
23
0,98
Pośrednia
Zawały zatorowe; zapalenie naczyń; postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
Sarkoidoza lub inne przewlekłe zapalenia opon mózgowordzeniowych; chłoniak lub inne nowotwory OUN
Sarkoidoza; zapalenie naczyń
23
1,33
Pośrednia
Zespół Sjögrena
Duże naciekające zmiany w obrę- MRI
bie pnia mózgu
Dominująca lokalizacja zmian
MRI
w okolicy korowo-podkorowej
Wodogłowie
MRI
Punktowate wzmocnienie kontra- MRI
stowe parenchymy mózgowej
Zespół suchości
Kliniczna
20
Wynik
całkowity
26
Uszkodzenia strukturalne (np. malformacja Arnolda-Chiariego); guz mózgu
Choroba Behçeta; glejak mostu
Hiperintensywność w sekwencjach T2-zależnych włókien
U na sklepistości, torebce
zewnętrznej i w rejonie wyspy
Objawy żołądkowo-jelitowe
MRI
22
1,37
Pośrednia
CADASIL
Kliniczna
22
1,51
Pośrednia
Regionalna atrofia pnia mózgu
MRI
21
0,55
Pośrednia
21
0,84
Pośrednia
Choroba Whipple’a; celiakia i inne stany zaburzeń wchłaniania jelitowego, prowadzące do niedoboru witaminy B12
i miedzi
Choroba Behçeta; choroba Aleksandra rozpoczynająca się
w wieku dorosłym
Choroba mitochondrialna
Rozlany wzrost stężenia mlecza- MRI
nów w MRS mózgowia
Wyraźny zanik hipokampów i ciał MRI
migdałowatych
Utrata słuchu
Kliniczna
21
0,84
Pośrednia
Hiperhomocysteinemia
21
0,38
Pośrednia
Przebieg piorunujący
Kliniczna
20
0,82
Pośrednia
Symetryczna lokalizacja zmian
MRI
20
0,82
Pośrednia
Zespół Susaca; glejak; zawał w obszarze kręgowo-podstawnym
Zakrzepowa plamica małopłytkowa; chłoniak wewnątrznaczyniowy; ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia
(ADEM)
Leukodystrofia
20
1,03
Pośrednia
Choroba Behçeta; encefalomiopatie mitochondrialne; zespół
Susaca; ostre zapalenie mózgu i rdzenia
Niedobór witaminy B12; niedobór miedzi; schorzenie
paranowotworowe
Sarkoidoza; histiocytoza
MRI
Zmiany hiperintensywne w sekwencjach T2-zależnych
w zwojach podstawy, wzgórzu
i podwzgórzu
Rozlane zmiany sygnału sznurów MRI
tylnych rdzenia kręgowego
Wzrost stężenia ACE w osoczu
Kliniczna
20
1,37
Pośrednia
20
1,86
Pośrednia
Wyraźny wywiad rodzinny
19
0,41
Pośrednia
Kliniczna
W zależności od wzorca dziedziczenia sugerowanego przez
wywiad rodzinny: dziedziczna parapareza spastyczna;
leukodystrofia; choroba Wilsona; choroba mitochondrialna; CADASIL
Typ
Objawy ogólnoustrojowe
Zmiany zlokalizowane na granicach istoty szarej i białej
Hiperintensywne zmiany w sekwencjach T2-zależnych
zlokalizowane w biegunie
płata skroniowego
Pełne obrączkowate wzmocnienie
kontrastowe
Izolowana postępująca ataksja
SD
Kliniczna
Wynik
całkowity
19
1,17
„Czerwona
flaga”
Pośrednia
MRI
19
1,17
Pośrednia
MRI
19
1,17
Pośrednia
Uszkodzenie hipoksyczno-ischemiczne; zapalenie naczyń;
układowy toczeń rumieniowaty
CADASIL
MRI
18
0,63
Pośrednia
Ropień mózgu; glioblastoma; przerzuty nowotworowe
Kliniczna
18
1,10
Pośrednia
Zmiany zlokalizowane w centralnej części pnia mózgu
Zmiany zlokalizowane głównie
w pniu mózgu i móżdżku
Zespół zaburzeń
neuropsychiatrycznych
Zmiany zlokalizowane w środkowej części ciała modzelowatego, z oszczędzeniem części
obwodowej
Napady padaczkowe
MRI
17
0,75
Pośrednia
MRI
17
0,75
Pośrednia
Zanik wieloukładowy; dziedziczna ataksja rdzeniowo-móżdżkowa; paranowotworowy zespół móżdżkowy
Środkowa mielinoliza mostu; uszkodzenia hipoksyczno-ischemiczne; zawał
Choroba Behçeta; glejak mostu
Kliniczna
17
1,33
Pośrednia
MRI
17
1,33
Pośrednia
Zespół Susaca; układowy toczeń rumieniowaty; choroba
Wilsona; gangliozydoza GM2
Zespół Susaca
Kliniczna
16
1,63
Pośrednia
Choroba Whipple’a; zapalenie naczyń; przerzuty do OUN
Poszerzenie przestrzeni VirchovaRobina
Zapalenie błony naczyniowej oka
(uveitis)
Zmiany korowo-podkorowe
przekraczające granice
unaczynienia
Izolowane zajęcie układu
piramidowego
Duże zmiany bez obecności lub
z rzadko występującym efektem masy i wzmocnieniem
kontrastowym
Stopniowo postępujący przebieg kliniczny od początku
zachorowania
Brak „ukrytych” zmian w NAWM
MRI
15
0,55
Pośrednia
Hiperhomocysteinemia; pierwotne zapalenie naczyń OUN
Kliniczna
15
0,84
Pośrednia
Sarkoidoza; chłoniak; choroba Behçeta
MRI
14
1,21
Pośrednia
Leukoencefalopatia niedokrwienna; CADASIL; zapalenie
naczyń
Kliniczna
13
0,75
Pośrednia
MRI
13
0,98
Pośrednia
Pierwotne stwardnienie boczne jako wariant ALS; dziedziczna parapareza spastyczna
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
Kliniczna
13
1,17
Pośrednia
MRI
13
1,33
Pośrednia
Zespół pnia mózgu
Kliniczna
7
0,41
Brak wzmocnienia kontrastowego MRI
8
0,52
Izolowana mielopatia
Kliniczna
9
0,55
Brak zmian w obrębie nerwów
wzrokowych
Zachorowanie przed 20. rokiem
życia
Brak zmian w obrębie rdzenia
kręgowego
Nagły początek
MRI
9
0,55
Kliniczna
10
0,52
MRI
10
0,52
Kliniczna
11
1,17
Duże zmiany
MRI
11
0,75
Drugorzędowa Glejak mostu; naczyniak jamisty; niedokrwienie obszaru
kręgowo-podstawnego
Drugorzędowa Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia; zmiany
niedokrwienne; leukodystrofia metachormatyczna
Drugorzędowa Malformacja Arnolda-Chiariego typu 1; ucisk rdzenia kręgowego obejmujący spondylozę szyjną; niedobór witaminy
B12 lub miedzi; HTLV1
Drugorzędowa Przerzuty nowotworowe; glejakowatość mózgowa;
toksoplazmoza
Drugorzędowa Encefalomiopatia mitochondrialna; leukodystrofia; ataksja
Friedricha
Drugorzędowa Mnogie zawały; zapalenie naczyń; postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
Drugorzędowa Zawał mózgu; krwotok śródmózgowy; zakrzepica zatok
żylnych mózgowia
Drugorzędowa Glioblastoma; chłoniak; postępująca wieloogniskowa
leukoencefalopatia
Sarkoidoza; choroba Whipple’a; zapalenie naczyń
Mielopatia związana z infekcją wirusem HTLV-1; adrenomieloneuropatia; adrenoleukodystrofia; leukodystrofia
metachromatyczna; niedobór witaminy B12
Borelioza; izolowane zapalenie rdzenia kręgowego; CADASIL
(ciąg dalszy na następnej stronie)
21
Typ
Brak zmian hipointensywnych
w sekwencjach T1-zależnych
(black holes)
Zachorowanie po 50. roku życia
SD
MRI
Wynik
całkowity
11
Kliniczna
12
0,89
Drugorzędowa Zawał mózgu; angiopatia amyloidowa; chłoniak
12
0,89
Drugorzędowa Glioblastoma; chłoniak; zawał mózgu
Znaczna asymetria zmian w obrę- MRI
bie istoty białej
0,75
„Czerwona Przykłady rozpoznań alternatywnych
flaga”
Drugorzędowa Niedokrwienna leukoencefalopatia zwyrodnieniowa; postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
a
„Czerwone flagi” uporządkowano od najbardziej „głównych” do najbardziej „drugorzędowych” zgodnie z klasyfikacją ustaloną w podgrupach, opisaną w tekście. Główne
„czerwone flagi” wskazują definitywnie na rozpoznanie inne niż MS; drugorzędowe „czerwone flagi” mogą potwierdzać rozpoznanie MS lub rozpoznania alternatywne. W odniesieniu do pośrednich „czerwonych flag” brak było zgodności między osobami oceniającymi ich znaczenie, a ponadto nie było pewności co do ich wagi w diagnostyce różnicowej MS, szczególnie przy braku innych objawów, oznak i wyników badań. Drugorzędowe „czerwone flagi” sugerują, że należy wziąć pod uwagę i wyczerpująco zbadać choroby
inne niż MS, jednak nie wyklucza to rozpoznania MS.
dopodobne. Należy dołożyć starań, aby rozpoznać schorzenie alternatywne, szczególnie
kiedy poddaje się ono leczeniu.
Klinicznymi i/lub paraklinicznymi cechami sugerującymi obecność MS z innym nakładającym się schorzeniem. Potwierdzenie współistnienia dwóch chorób wymaga wykonania
właściwych badań obrazowych i laboratoryjnych.
MS, pierwszym objawem choroby jest ostry epizod kliniczny odzwierciedlający patologię istoty białej, określany ogólnym terminem CIS. Ze
względu na dużą częstość tego typu objawów
oraz brak danych potwierdzających rozproszenie objawów w czasie, co uniemożliwia natychmiastowe rozpoznanie MS, koncentrujemy się na
diagnostyce różnicowej tego typu izolowanych
zespołów klinicznych.
W tabeli I zaprezentowano 79 klinicznych i paraklinicznych cech stanowiących „czerwone flagi”,
dotyczące pacjentów z objawami choroby OUN,
u których rozważa się rozpoznanie MS. Na drodze
głosowania przeprowadzonego wśród członków
podgrupy, jak opisano w sekcji „Metodyka”, zidentyfikowano 36 głównych „czerwonych flag”,
wskazujących jednoznacznie na rozpoznanie
inne niż MS. Większość z nich to objawy kliniczne. Zidentyfikowano 11 drugorzędowych „czerwonych flag”, sugerujących rozważenie innych
schorzeń alternatywnych przy możliwości rozpoznania MS. Decyzja nie może zostać podjęta wyłącznie na podstawie samej oceny klinicznej. Dodatkowe 32 wskaźniki kliniczne, parakliniczne i laboratoryjne, spośród których wiele ma
charakter obrazowy, okazały się mieć pośrednie
znaczenie. Otrzymały one stosunkowo wysoki
średni wynik w procesie oceny, jednak przy dużym SD. Wskazuje to na brak zgodności co do ich
znaczenia. Wartość tych wskaźników w diagnostyce różnicowej zależy od ogólnego kontekstu,
w jakim się pojawiają (tzn. dodatkowe dane kliniczne, laboratoryjne i parakliniczne).
Definicja i klasyfikacja CIS
Diagnostyka różnicowa pierwszych izolowanych
prezentacji klinicznych
W chwili wystąpienia pierwszych objawów sugerujących MS można doszukać się w wywiadzie
więcej niż jednego rzutu choroby lub objawów
o przebiegu postępującym. Jednakże u większości pacjentów, u których ostatecznie rozpoznano
22
Objawy CIS najczęściej obejmują jeden nerw
wzrokowy, rdzeń kręgowy lub pień mózgu, chociaż możliwe jest występowanie również innych
izolowanych zespołów, na przykład dotyczących
półkul mózgowych (np. niedowidzenie połowicze). Pomimo częstego stosowania w znaczeniu pierwszej manifestacji choroby demielinizacyjnej, termin CIS nie jest dokładny: używany
był w różnych kontekstach do grupowania pacjentów z: 1) jednym epizodem klinicznym i objawami wskazującymi na pojedyncze ognisko
uszkodzenia (zatem chorobą izolowaną w czasie
i przestrzeni); 2) nawracającymi epizodami w pojedynczej lokalizacji (zatem chorobą izolowaną
w przestrzeni, ale nie w czasie, np. nawracające
zapalenie nerwu wzrokowego) [10]; 3) pojedynczym epizodem klinicznym, podczas gdy objawy i/lub badanie neurologiczne sugeruje obecność dwóch lub większej liczby ognisk uszkodzenia, w różnych lokalizacjach (zatem chorobą
izolowaną w czasie, ale nie w przestrzeni).
Celem większości badań klinicznych obejmujących pacjentów z CIS było określenie roli
interferonu-β w opóźnianiu czasu do klinicznie
definitywnego MS. Włączano pacjentów z jednofazowym epizodem klinicznym, ale z wieloma objawami klinicznymi, u których badania
wykazywały mnogie objawy OUN (np. pacjent
z ostrym zapaleniem nerwu wzrokowego i objawem Lhermitte’a lub pacjent z zapaleniem nerwu
wzrokowego i dodatnim objawem Babińskiego)
[7, 8]. W jednej z prób klinicznych dotyczących
CIS u 48% pacjentów z CIS występowały dowody wskazujące na chorobę wieloogniskową [11].
Zaproponowano zatem strategię postępowania
mającą na celu zredukowanie różnic w interpretacji wyników prób klinicznych, polegającą na
rozróżnieniu wstępnej manifestacji jednoogniskowej od wieloogniskowej i na tej podstawie
stratyfikację rekrutacji [8]. Ponadto termin CIS
ignoruje początkowe manifestacje choroby, mogące nie mieć charakteru klinicznego, natomiast
mogące mieć istotę objawów paraklinicznych
i laboratoryjnych [12]; wśród pacjentów z pojedynczą prezentacją kliniczną nie różnicuje tych,
którzy mają lub nie objawowe zmiany w MRI, co
wiąże się z różnym rokowaniem [13-16].
Ze względu na powyższe niejasności interpretacji oraz znaczenie CIS w procesie diagnostyki
różnicowej członkowie Panelu czuli obowiązek
dokładniejszego zdefiniowania tego terminu.
Uzgodniono, że CIS należy definiować jako manifestację jednofazową (monophasic presentation),
u której podłoża leży zapalna choroba demielinizacyjna. „Jednofazowa manifestacja” sugeruje
pojedynczy epizod kliniczny będący pierwszym
objawem choroby, o względnie nagłym początku. Istnieje wiele możliwości jednoczesnych manifestacji klinicznych/paraklinicznych (odzwierciedlających rozproszenie objawów w przestrzeni), chociaż rozproszenie objawów w czasie nie
musi być oczywiste. Zatem w zależności od jedno- lub wieloogniskowej charakterystyki jednofazowych objawów klinicznych lub obrazowych
(MRI) można zdefiniować cztery klasy CIS (tab. II;
typy CIS 1-4). Ostatecznie muszą istnieć rozsądne przesłanki, aby podejrzewać zapalną chorobę
demielinizacyjną.
MRI może mieć wpływ na decyzję, czy objawy kliniczne związane są z uszkodzeniem jedno- czy wieloogniskowym oraz na prawdopodobieństwo ostatecznego rozpoznania MS
(tab. II). Pacjenci, u których stwierdza się przynajmniej jedną typowo demielinizacyjną, bezobjawową zmianę w MRI, z wysokim prawdopodobieństwem spełnią kryteria MS w późniejszym
okresie (typ 1 i 2 CIS); rokowanie jest zróżnicowane i nie jest silnie skorelowane z liczbą i lokalizacją zmian [13, 14]. U pacjentów z jednoogniskowymi objawami klinicznymi przy braku bezobjawowych, typowo demielinizacyjnych zmian
w MRI prawdopodobieństwo późniejszego spełnienia kryteriów MS jest względnie niskie (typ 3
CIS) [16]. Mało prawdopodobna jest manifestacja kliniczna z objawami wieloogniskowymi, bez
wykrywanych w MRI bezobjawowych zmian demielinizacyjnych (typ 4 CIS), zatem tacy pacjenci wymagają dalszej obserwacji w celu rozpoznania MS lub innego schorzenia.
Tabela II. Izolowane zespoły kliniczne (CIS) w diagnostyce różnicowej MS
Typ 1 CIS: klinicznie jednoogniskowy, przynajmniej jedno bezobjawowe ognisko uszkodzenia w MRI
Typ 2 CIS: klinicznie wieloogniskowy; przynajmniej jedno bezobjawowe ognisko
uszkodzenia w MRI
Typ 3 CIS: kliniczne jednoogniskowy, MRI może wyglądać prawidłowo; brak
bezobjawowych ognisk uszkodzenia w MRI
Typ 4 CIS: klinicznie wieloogniskowy, MRI może wyglądać prawidłowo; brak
bezobjawowych ognisk uszkodzenia w MRI
Typ 5 CIS: brak objawów klinicznych sugerujących chorobę demielinizacyjną,
ale MRI sugeruje obecność tej choroby
Uwaga: objawowe ogniska uszkodzenia muszą mieć typowy wygląd zmian demielinizacyjnych; mogą być zlokalizowane w mózgowiu lub rdzeniu kręgowym; chociaż częściej pojawiają się w mózgowiu; aktualne dane na temat wartości prognostycznej bezobjawowych
ognisk uszkodzenia pochodzą głównie z badań obrazowych.
Chociaż objawy i oznaki choroby jednofazowej stanowią niezbędny warunek do rozpoznania CIS, istnieje wyjątkowy scenariusz tłumaczący włączenie typu 5 CIS (tab. II): pacjenci bez objawów lub jedynie z objawami niespecyficznymi
(np. ból głowy, zaburzenia równowagi), u których MRI wykazuje wieloogniskowe zmiany typowe dla choroby demielinizacyjnej. Tego rodzaju pacjenci są coraz częściej identyfikowani
za pomocą MRI, zlecanego z innych powodów
(np. bólu głowy), szczególnie przy silnym polu
magnetycznym, wykazującym dużą czułość dla
tego typu zmian [17]. Aktualne kryteria wykluczają rozpoznanie MS bez obiektywnych klinicznych dowodów uszkodzenia OUN, zatem możliwość ustalenia pewnego rozpoznania MS u tych
osób i naturalny przebieg schorzenia powinny
być tematem badań prospektywnych [18].
Diagnostyka różnicowa CIS zajmujących nerwy
wzrokowe, pień mózgu i rdzeń kręgowy
Definicja CIS obejmuje szeroki zakres izolowanych zespołów klinicznego uszkodzenia OUN,
spotykanych w kontekście procesu diagnostycznego przy możliwości rozpoznania MS. Jak wspomniano, niektóre z nich silniej sugerują ostateczne rozpoznanie MS niż inne, w zależności od charakterystyki obrazowej. Jednakże ich kliniczne
objawy w chwili zachorowania mogą również dostarczyć pewnych wskazówek co do prawdopodobieństwa późniejszego rozpoznania MS. W tabeli III objawy CIS u pacjentów, u których ostatecznie rozpoznano MS skategoryzowano jako:
1) typowe dla pacjentów z późniejszym rozpoznaniem MS; 2) rzadsze, niemniej jednak mogące
być wstępną manifestacją choroby u pacjentów
z późniejszym rozpoznaniem MS, lub też mogą
wskazywać na inna chorobę; 3) nietypowe, sugerujące alternatywne rozpoznanie.
23
Tabela III. Charakterystyka kliniczna CIS i prawdopodobieństwo późniejszego rozpoznania MS
Objawy CIS typowe dla MS
Nerw wzrokowy
Jednostronne zapalenie nerwu
wzrokowego
Ból przy ruchach gałki ocznej
Częściowe i głównie centralne zatarcie
pola widzenia
Prawidłowy obraz tarczy nerwu wzrokowego lub łagodny jej obrzęk
Rzadsze objawy CIS mogące wystąpić w MS
Nietypowe objawy CIS, niespotykane w MS
Obustronne jednoczesne zapalenie nerwu
wzrokowego
Brak bólu
Brak poczucia światła
Obrzęk tarczy nerwu wzrokowego o nasileniu od
umiarkowanego do ciężkiego, przy braku wybroczyn krwawych
Zapalenie błony naczyniowej oka (łagodne, tylne)
Postępująca neuropatia nerwu wzrokowego
Ciężki, ciągły ból zlokalizowany w oczodole
Trwała, pełna utrata widzenia
Zapalenie nerwu wzrokowego i siatkówki – neuroretinitis (obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
z gwiaździstymi wysiękami plamki)
Zapalenie błony naczyniowej oka (ciężkie,
przednie)
Pień mózgu/móżdżek
Jednostronne porażenie międzyjądrowe, neuropatia
Obustronne porażenie międzyjądrowe
nerwu twarzowego, miokimie twarzy
Ataksja z oczopląsem wielokierunkowym
Głuchota
Neuropatia nerwu odwodzącego
Zespół jeden i pół
Drętwienie twarzy
Neuralgia trójdzielna
Napadowe kurcze toniczne
Rdzeń kręgowy
Częściowa mielopatia
Objaw Lhermitte’a
Odnerwienie dłoni
Niedoczulica
Naglące parcie na mocz, nietrzymanie
moczu, zaburzenia erekcji
Postępująca parapareza spastyczna
(asymetryczna)
Pełne poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego
Radikulopatia, arefleksja
Segmentalna utrata czucia bólu i temperatury
Częściowy zespół Browna-Sequarda (oszczędzający
sznury tylne)
Nietrzymanie stolca
Postępująca parapareza spastyczna (symetryczna)
Półkule mózgowe
Łagodne podkorowe upośledzenie funkcji Padaczka
poznawczych
Niedowidzenie połowicze
Niedowład połowiczy
a
Uszkodzenie w obszarze unaczynienia tętnicy
rdzeniowej przedniej (oszczędzające jedynie
sznury tylne)
Zespół ogona końskiego
Wyraźny poziom zaburzeń czucia dla wszystkich
rodzajów czucia i zlokalizowany ból rdzeniowy
Pełny zespół Browna-Sequarda
Ostre zatrzymanie moczu
Postępująca ataksja czuciowa (sznury tylne)
Encefalopatia (spowolnienie, splątanie, senność)a
Ślepota korowa
Chociaż objawy encefalopatii wymagane są do rozpoznania ADEM, mogą być również spotykane jako manifestacja MS i/lub w późniejszym przebiegu MS.
Prawdopodobnie do trzech najczęstszych zespołów CIS spotykanych w procesie diagnostycznym MS należą zespoły zajmujące nerw wzrokowy, pień mózgu i rdzeń kręgowy. Schematy prezentujące diagnostykę różnicową tych zespołów
przedstawiono na rycinach 2-4. Schematy te ilustrują niektóre główne elementy oceny klinicznej oraz laboratoryjnej i w zamierzeniu nie miały charakteru podsumowania. Kładą one jedynie
nacisk na typowe oraz łatwo dostępne badania
i ich wyniki.
24
Całkowita oftalmoplegia zewnętrzna; porażenie
skojarzonego spojrzenia w pionie
Zespoły terytoriów naczyniowych, np. boczny
opuszki
Neuropatia nerwu okoruchowego
Postępująca neuropatia czuciowa nerwu
trójdzielnego
Dystonia ogniskowa, kręcz karku
ponowane kryteria rozpoznania NMO, cechujące się 90% czułością i swoistością w różnicowaniu NMO od MS [19, 20]. Jednakże kryteria rozpoznania ADEM nie były poddane dobrej walidacji
i w efekcie u 30% pacjentów spełniających kryteria ADEM przy początkowej manifestacji klinicznej w późniejszym czasie rozpoznane będzie MS
[21-24]. Wskaźnik konwersji z ADEM do MS będzie wyższy u dorosłych (u których ADEM występuje rzadziej) niż u dzieci. W przypadku dzieci u około 20% pacjentów z wstępnym rozpoznaniem ADEM ostatecznie rozpoznane będzie MS.
Diagnostyka różnicowa MS i IIDD; nozologia
i klasyfikacja
Definicja i diagnostyka różnicowa NMO
Chociaż MS jest najprawdopodobniej najczęstszym ostatecznym rozpoznaniem w przypadkach objawów IIDD, to utrzymujące się przez
długi czas biomarkery kliniczne, radiologiczne
i immunologiczne mogą być pomocne w różnicowaniu i definiowaniu innych IIDD od MS.
Koncentrujemy się na dwóch najczęstszych rozpoznaniach różnicowych IIDD: NMO i ADEM.
Panel ekspertów rozbudował niedawno zapro-
NMO jest prawdopodobnie najczęściej spotykanym IIDD, innym niż MS [25, 26]. W przeszłości odróżniano to schorzenie od MS ze względu
na znacznie ograniczone objawy obejmujące zapalenie nerwu wzrokowego i zapalenie rdzenia
kręgowego, a także z powodu przebiegu jednofazowego, nienawracającego. Jednakże bardziej współczesne badania sugerują, że NMO ma
zwykle charakter nawracający, co utrudnia róż-
Zapalenie nerwu wzrokowego
Typowe dla MS (jednostronna
utrata widzenia, ból, uszkodzenie
drogi dośrodkowej odruchu źrenic na światło, pozagałkowy lub
niewielki obrzęk tarczy nerwu
wzrokowego, utrata widzenia nie
postępuje w czasie dłuższym niż
2 tygodnie)
Nietypowe dla MS (brak bólu,
wysięki w siatkówce, krwotoki
siatkówkowe, ciężki obrzęk tarczy
nerwu wzrokowego, brak poprawy widzenia po miesiącu lub
obustronna utrata widzenia)
Rozważyć
inne rozpoznania
•
•
•
•
•
MRI mózgowia
Prawidłowe
Niskie ryzyko
MS (20%)
Nieprawidłowe zmiany odpowiadające demielinizacji
Niedokrwienna ON
Dziedziczna ON
Naciekowa ON
Zapalna (sarkoid, toczeń)
Infekcje (kiła, borelioza,
wirusowa, neuroretinitis)
• Toksyczna/żywieniowa
• Schorzenia siatkówki
Wysokie ryzyko MS
(60-90%), ponowna
ocena kryteriów
McDonalda
MRI, PMR, OCT
oraz inne badania neurofizjologiczne, serologiczne w miarę
potrzeby
Ryc. 2. Diagnostyka różnicowa w przypadku wystąpienia demielinizacyjnego zapalenia nerwu wzrokowego.
nicowanie NMO z MS [27-31]. Prawidłowy obraz
mózgowia i długoodcinkowe zmiany w obrębie rdzenia kręgowego w kontekście ostrego zapalenia rdzenia kręgowego pomagają odróżnić
NMO od MS. Niedawno odkryto wysoce swoisty
i umiarkowanie czuły biomarker w surowicy krwi
(przeciwciało NMO-IgG), przydatny w diagnostyce NMO [32, 33].
W różnicowaniu NMO od MS podgrupa
uzgodniła, że:
NMO powinno być różnicowane z MS, ponieważ ma inny przebieg kliniczny i rokowanie
[28, 31], a ponadto ze względu na przypuszczalne różnice w odpowiedzi na leczenie immunomodulacyjne [34-36].
NMO ma najczęściej charakter nawracający
i dlatego ta cecha nie jest przydatna w różnicowaniu NMO z MS.
Kluczową cechą kliniczną różnicującą NMO od
MS jest predyspozycja do ciężkich epizodów
zapalenia rdzenia kręgowego w NMO, które
często, ale nie zawsze manifestują się jako pełne poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego
oraz do ciężkich zapaleń nerwu wzrokowego,
które często, ale nie zawsze wiążą się z niecałkowitą poprawą. Zapaleniu rdzenia kręgowego w NMO, w przeciwieństwie do epizodów
pojawiających się w przebiegu MS, towarzyszą zwykle w fazie ostrej zmiany hiperintensywne w sekwencjach T2-zależnych rozciągające się na trzy segmenty rdzeniowe lub więcej (longitudinally extensive transverse myelitis – LETM), które mogą być hipointensywne
w sekwencjach T1-zależnych MRI i ulegać różnego stopnia wzmocnieniu kontrastowemu
po podaniu gadolinu
Kliniczne objawy zajęcia mózgowia w NMO
występują rzadko, a badanie MR mózgu jest
często prawidłowe [27, 37], szczególnie we
wczesnym stadium choroby [38, 39]. Zmia-
25
Izolowany zespół pnia mózgu
Typowe dla MS
Porażenie międzyjądrowe,
neuropatia nerwu odwodzącego, objawy wieloogniskowe
np.: niedoczulica twarzy i zawroty głowy lub utrata słuchu
Nietypowe dla MS
Nadostry początek zachorowania,
objawy z obszarów unaczynienia np.
zespół boczny opuszki, wiek powyżej 50 lat, izolowana neuralgia nerwu
trójdzielnego, fluktuujący niedowład
mięśni gałkoruchowych lub opuszkowych, objawy nieustępujące, gorączka, zespół oponowy
Rozważyć
inne rozpoznania
MRI mózgowia
Prawidłowe
Niskie ryzyko
MS (20%)
Nieprawidłowe zmiany odpowiadające demielinizacji
• Niedokrwienie/krwotok
(naczyniak jamisty)
• Zapalenie (sarkoid, toczeń)
• Infekcje
(kiła, listeria, borelioza, wirusowe)
• Toksyczne
• Żywieniowe
• Środkowa mielinoliza mostu
• Nerwowo-mięśniowe
(miastenia rzekomoporaźna)
Wysokie ryzyko MS
(60-90%), ponowna
ocena kryteriów
McDonalda
MRI, PMR oraz inne badania
neurofizjologiczne, serologiczne w miarę potrzeby
Ryc. 3. Diagnostyka różnicowa w przypadku wystąpienia zespołu demielinizacji pnia mózgu.
ny patologiczne mózgowia, jeśli występują,
zwykle nie spełniają typowych kryteriów Barkhofa/Tintoré rozproszenia w przestrzeni [40,
41]. Zmiany patologiczne mózgowia w NMO
mogą wykazywać predylekcję do obszarów
z wysoką ekspresją akwaporyny 4, tzn. podwzgórza, rdzenia przedłużonego i innych obszarów pnia mózgu [41, 42].
Prążki oligoklonalne lub podwyższony indeks
IgG w PMR stwierdza się u 10-20% pacjentów
z NMO, w porównaniu z 70-90% pacjentów
z MS (tab. IV) [28, 43].
U niektórych pacjentów z objawami IIDD występuje wyłącznie nawracające poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, w przebiegu którego
stwierdza się długoodcinkowe zmiany w rdzeniu
kręgowym lub też wyłącznie nawracające zapalenie nerwu wzrokowego, przy obecności przeciwciał NMO-IgG. Populacja ta może reprezentować ograniczone lub wstępne zespoły NMO.
26
Chociaż większość klinicystów uważa, że chorzy
ci powinni być leczeni tak jakby mieli NMO [26,
44, 45], do czasu lepszego poznania zależności
między izolowanym nawracającym poprzecznym zapaleniem rdzenia kręgowego lub izolowanym nawracającym zapaleniem nerwu wzrokowego i NMO, to członkowie Panelu doszli do
wniosku, iż te przestrzennie ograniczone zespoły nie powinny być kwalifikowane jako NMO, nawet przy obecności dodatnich odczynów serologicznych NMO-IgG w surowicy. Wystąpienie objawów zapalenia nerwu wzrokowego u pacjenta z zapaleniem rdzenia kręgowego, i odwrotnie,
może umożliwić późniejsze rozpoznanie NMO.
Wyniki biopsji wskazujące na sarkoidozę lub
zapalenie naczyń, które stanowią rzadką przyczynę zapalenia nerwu wzrokowego, wykluczają NMO. Nierzadko spotyka się pacjentów z zapaleniem nerwu wzrokowego, zapaleniem rdzenia kręgowego lub obiema patologiami rozwi-
Izolowany zespół rdzeniowy
•
•
•
•
•
•
•
Typowy dla MS
Ewolucja objawów w ciągu godzin-dni
Częściowe zapalenie rdzenia kręgowego
Czysto czuciowy
Odnerwienie kończyny górnej
Objaw Lhermitte’a
Częściowy zespół Browna-Sequarda
Spontaniczna remisja
Nietypowy dla MS
• Nadostry początek zachorowania
lub objawy podstępnie postępujące
• Pełne poprzeczne zapalenie rdzenia
kręgowego
• Wyraźny poziom czucia
• Ból korzeniowy
• Arefleksja
• Brak poprawy
MRI jasno wskazuje
na rozpoznanie inne
niż MS, np. ucisk
rdzenia kręgowego
MRI mózgu i rdzenia kręgowego
Prawidłowe
Niskie ryzyko
MS (20%)
Nieprawidłowe
Zmiany odpowiadające demielinizacji
Wysokie ryzyko MS
(60-90%), ponowna
ocena kryteriów
McDonalda
Rozważyć inne
rozpoznania
• Ucisk np. krążek międzykręgowy, guz
• Niedokrwienie/zawał
• Inne choroby zapalne, np. neuromyelitis
optica, sarkoid, toczeń, zespół Sjögrena
• Infekcje, np. kiła, borelioza, wirusowe,
gruźlica
• Toksyczne/żywieniowe/metaboliczne,
np. niedobór witaminy B12, toksyczność
tlenku azotu, niedobór miedzi
• Malformacje tętniczo-żylne
• „Maski” nierdzeniowe, np. zespół Guillaina-Barrégo, miastenia rzekomoporaźna
MRI, PMR, OCT
oraz inne badania neurofizjologiczne,
serologiczne w miarę potrzeby
Ryc. 4. Diagnostyka różnicowa w przypadku wystąpienia zespołu demielinizacji rdzenia kręgowego.
jającymi się w kontekście lub poprzedzającymi
objawy tocznia trzewnego lub zespołu Sjögrena, u których stwierdza się dodatnie przeciwciała NMO-IgG. Częstość występowania przeciwciał NMO-IgG jest podobna w porównaniu
z „niepowikłanym NMO”. U tego typu pacjentów NMO może współistnieć ze specyficzną narządowo lub niespecyficzną chorobą autoimmunologiczną [46]. Członkowie Panelu doszli jednak do konserwatywnego wniosku, że do czasu
rozstrzygnięcia przyszłych badań kliniczne dowody potwierdzające układowy toczeń rumieniowaty lub zespół Sjögrena powinny wykluczać rozpoznanie NMO. Obecność przeciwciał
przeciwjądrowych (ANA) lub przeciwciał zespołu Sjögrena (SSA/SSB), wykrywanych często u pacjentów w diagnostyce NMO, nie wyklucza roz-
poznania NMO, jeśli brak jest klinicznych dowodów potwierdzających diagnozę tocznia lub zespołu Sjögrena.
Azjatycka postać wzrokowo-rdzeniowa MS
(optico-spinal MS – OSMS) może być mylona z NMO. Nie jest jasne, czy różnice pomiędzy
OSMS i NMO w krajach Azji i Europy Zachodniej wynikają z odmienności biologicznych, czy
z różnic w nomenklaturze. W Azji pacjenci z zapaleniem nerwu wzrokowego i zapaleniem rdzenia kręgowego klasyfikowani są jako OSMS bez
względu na długość zmian w rdzeniu kręgowym.
W Europie Zachodniej tacy pacjenci bez zmian
typowych dla LETM w większości przypadków
klasyfikowani są jako mający typowe MS. Ponadto w każdym przypadku zajęcia mózgowia potwierdzonego kliniczne lub radiologicznie (z wy-
27
Tabela IV. Kryteria diagnostyczne neuromyelitis optica (NMO)a
Kryteria główne (wymagane jest spełnienie wszystkich kryteriów głównych, ale mogą być one oddzielone okresem objawów niespecyficznych
Zapalenie nerwu wzrokowego jedno- lub obustronne
Poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, kliniczne całkowite lub częściowe, związane jednak z radiologicznymi dowodami uszkodzenia rdzenia kręgowego, rozciągającymi się na ponad trzy segmenty rdzeniowe w sekwencjach T2-zależnych MRI i hipointensywne w sekwencjach T1-zależnych wykonanych
w ostrej fazie zapalenia rdzenia kręgowego
Brak dowodów potwierdzających sarkoidozę, zapalenie naczyń, klinicznie jawnego układowego tocznia rumieniowatego lub zespołu Sjögrena czy innego
wyjaśnienia etiologii zespołu
Kryteria drugorzędowe (wymagane jest spełnienie przynajmniej jednego z nich)
Wykonane ostatnio badanie MR głowy musi być prawidłowe lub może wykazywać nieprawidłowości niespełniające kryteriów Barkhofa stanowiące element kryteriów McDonalda, tznb:
Niespecyficzne zmiany w sekwencjach T2-zależnych nie spełniające kryteriów Barkhofa, podanych w kryteriach McDonalda
Zmiany w grzbietowej części opuszki, zachowujące ciągłość lub niełączące się ze zmianami w rdzeniu kręgowym
Zmiany w podwzgórzu i/lub pniu mózgu
„Linijne” zmiany sygnału obszarów okołokomorowych/ciała modzelowatego, jednak niemające kształtu owalnego i nie rozciągające się do parenchymy
półkul mózgowych w kształcie palców Dawsona
Dodatnie testy w surowicy lub PMR w kierunku przeciwciała NMO-IgG/akwaporyna-4
a
Kryteria te wykluczają ograniczone lub początkowe zespoły objawów mogące stanowić NMO, takie jak nawracające poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego z długoodcinkowymi zmianami w rdzeniu kręgowym lub nawracające zapalenie nerwu wzrokowego; niezbędne są dalsze badania w celu wyjaśnienia zależności tych zespołów z NMO,
szczególnie w przypadku pozytywnego wyniku oznaczenia przeciwciał NMO-IgG/akwaporyna-4.
b
Okresowe wykonywanie badania MR głowy jest niezbędne w celu wykrycia nowych zmian mogących prowadzić do zmiany rozpoznania.
Tabela V. Kryteria rozpoznania ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia kręgowego (acute disseminated encephalomyelitis
– ADEM)
Podostra encefalopatia (zaburzenia stanu przytomności, zachowania lub funkcji poznawczych)
Ewolucja objawów w czasie od 1 tygodnia do 3 miesięcy; nowe objawy, obejmujące ogniskowe/wieloogniskowe zespoły demielinizacji, takie jak zapalenie
nerwu wzrokowego, zapalenie rdzenia kręgowego, mogą rozwijać się w ciągu pierwszych 3 miesięcy od zachorowania, pod warunkiem że nie są rozdzielone przez okres całkowitej remisji wyjściowych objawów (kiedy to rozpoznaje się MS)
Stan kliniczny poprawia się lub dochodzi do całkowitego wyzdrowienia, chociaż może utrzymywać się rezydualny deficyt neurologiczny
MRI ujawnia przede wszystkim objawowe zmiany w obrębie istoty białej, które:
są zmianami świeżymi (odległe czasowo zmiany, którym towarzyszy encefalomalacja podają w wątpliwość rozpoznanie, jeśli nie można ich wytłuma

czyć inaczej niż istnieniem odległej czasowo choroby demielinizacyjnej)
są zmianami mnogimi, rzadko pojawia się pojedyncza i duża zmiana ogniskowa
są zlokalizowane nad-, podnamiotowo lub w obu obszarach
zwykle obejmują przynajmniej jedną dużą zmianę (1-2 cm średnicy)
wykazują różnego stopnia wzmocnienie po podaniu gadolinu (wzmocnienie gadolinowe nie jest wymagane)a
mogą współistnieć ze zmianami zlokalizowanymi w obrębie zwojów podstawy, jednak nie jest to wymagane
a
Jednoczesne wzmocnienie kontrastowe zmian może wystąpić, ale nie jest konieczne; jeśli jest obecne, stanowi czynnik zwiększający prawdopodobieństwo ADEM, jednak
powinno wzbudzić podejrzenie innych możliwych chorób (np. zapalenia naczyń, chłoniaka).
jątkiem przypadków ograniczonych do pnia mózgu lub podwzgórza) w Azji rozpoznaje się MS
[47, 48], podczas gdy w krajach zachodnich tacy
chorzy spełniający inne kryteria NMO są zwykle
klasyfikowani jako NMO. Niezbędne jest prowadzenie dalszych badań przebiegu naturalnego
choroby w tej grupie pacjentów w celu określenia, czy założenia kliniczne odnoszące się do ich
fenotypu i odpowiedzi na leczenie są właściwie
przewidywane przez koncepcję diagnostyczną
ustaloną zgodnie z algorytmem azjatyckim i zachodnim.
28
Definicja i diagnostyka różnicowa ADEM
Historycznie ADEM różnicowano z MS ze względu na jednofazowy przebieg i objawy encefalopatii lub śpiączki występujące w kombinacji z objawami wieloogniskowymi (np. objawami móżdżkowymi, mózgowymi objawami
ruchowymi lub czuciowymi, zapaleniem nerwu
wzrokowego lub zapaleniem rdzenia kręgowego) charakterystycznymi dla IIDD, rozwijającymi się często w następstwie choroby infekcyjnej.
MRI mózgowia pokazuje zwykle symetryczne
zmiany wieloogniskowe lub rozlane [49]. Nawet
przy konserwatywnym podejściu wymagającym
obecności encefalopatii wstępne rozpoznanie
ADEM jest często zmieniane na prototypowy MS
po wykazaniu ciągłej aktywności klinicznej odpowiadającej MS [50]. W ostatnim czasie pojawiły się opinie, że tradycyjne wymagania jednofazowego przebiegu ADEM mogą być zbyt rygorystyczne, a niektórzy pacjenci mogą doświadczać
nawrotów ADEM z ponownym pojawieniem się
w MRI zmian identycznych jak podczas pierwotnego zachorowania (nawracające ADEM) [21-24].
Chociaż kliniczna charakterystyka encefalopatii z objawami wieloogniskowymi typowymi dla
IIDD czyni rozpoznanie ADEM bardziej prawdopodobnym niż MS, brak jest kryteriów klinicznych, paraklinicznych czy obrazowych wiarygodnie różnicujących początkowy epizod piorunującego MS i ADEM (tab. V) [51].
Najnowsze definicje dziecięcego MS i ADEM
opracowano tak, aby uniknąć nakładania się tych
dwóch schorzeń, wymagając obecności encefalopatii jako niezbędnego elementu definicji
ADEM [52]. Chociaż te kryteria, osiągnięte na zasadzie konsensusu utworzono w oparciu o populacje dziecięce, rozsądne wydaje się ich stosowanie również w populacjach dorosłych, pod
warunkiem prowadzenia dalszych obserwacji odmienności pomiędzy przypadkami ADEM
u dzieci i dorosłych. Kryteria podkreślają względną swoistość encefalopatii dla ADEM, chociaż
nie różnicują stopnia nasilenia encefalopatii,
która może obejmować spektrum zaburzeń od
podrażnienia do śpiączki; ciężka encefalopatia
może być bardziej swoista dla ADEM w porównaniu z encefalopatią łagodniejszą.
Panel ekspertów zaproponował, aby rozpoznanie ADEM stawiano u pacjentów z pierwszym
epizodem odpowiadającym chorobie demielinizacyjnej rozpoczynającym się w sposób ostry lub
podostry (w ciągu dni lub tygodni), o przebiegu
stabilnym lub falującym, jednak wyłącznie przy
obecności dodatkowych cech charakterystycznych. Obecna powinna być encefalopatia manifestująca się jako zaburzenie przytomności, zmiana zachowania lub zaburzenie funkcji poznawczych. Nowe objawy mogą pojawiać się w ciągu
do 3 miesięcy od zachorowania, bez remisji (jednak nie po upływie 3 miesięcy). Niemniej, jeśli po
ustąpieniu początkowych objawów nowe objawy rozwijają się w czasie do 1 miesiąca, MS jest
bardziej prawdopodobne niż ADEM. Chociaż MRI
nie jest badaniem swoistym dla ADEM, charakterystyczna jest obecność mnogich zmian zlokalizowanych nad- lub podnamiotowo, w kombinacji ze zmianami w obrębie jąder podkorowych
i przynajmniej jedną zmianą o średnicy większej
niż 1-2 cm. Zmiany w obrębie rdzenia kręgowego
mogą być obecne lub nie, jednak jeśli są obecne
mają charakter długoodcinkowy (tab. V).
W bardzo rzadkich przypadkach w przebiegu ADEM pacjenci mogą doświadczać nawro-
Tabela VI. Klasyfikacja idiopatycznych zapalnych chorób demielinizacyjnych
Przy pierwszych objawach
CIS
ADEM
Jednofazowe NMO
Niesklasyfikowana (do czasu dalszej ewolucji choroby) choroba jednofazowa, obejmująca manifestację piorunującą (wariant Marburg), stwardnienie
koncentryczne Balo i prezentację rzekomoguzową
Po kolejnym epizodzie klinicznym lub radiologicznym
MSa
Nawrotowe NMO
Nawracające ADEM
Niesklasyfikowana (do czasu dalszej ewolucji choroby); na przykład nawracające zapalenie nerwu wzrokowego lub poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego bez rozproszenia objawów w przestrzeni; lub klinicznie jednoogniskowe objawy bez bezobjawowych zmian w MRI (MRI może dawać wynik
prawidłowy) plus wywiad sugerujący odrębny epizod objawów z OUN bez
objawów obiektywnych
a
MS obejmuje jakiekolwiek IIDD spełniające ostatecznie kryteria McDonalda zakładające
rozproszenie objawów w czasie i przestrzeni, włączając wstępne manifestacje CIS i ADEM,
ewoluujące w kierunku MS; nie obejmuje NMO i nawrotowego ADEM; obejmuje również
rzekomoguzową chorobę demielinizacyjną i wariant Marburg MS po spełnieniu kryteriów
rozproszenia w czasie i przestrzeni.
tu pierwszych objawów po upływie 3 miesięcy,
bez powstania nowych zmian obrazowych. Istniejące zmiany mogą się jednak powiększać lub
ponownie wykazywać wzmocnienie po podaniu kontrastu gadolinowego [52, 53]. Innymi słowy przebieg ma charakter nawrotowy, w odróżnieniu od wielofazowego przebiegu obejmującego nowe objawy i nowe zmiany. Jeśli po właściwej ocenie klinicznej żadne inne rozpoznanie
nie wydaje się właściwe, uzasadnione jest rozpoznanie „nawrotowego ADEM”. Pojawienie się nowych zmian wraz z innymi objawami klinicznymi
po upływie 3 miesięcy od pierwszego zachorowania wskazuje na MS bez względu na specyficzny obraz kliniczny. Panel ekspertów nie aprobuje
rozpoznania „wielofazowego ADEM”, jeśli nowe
zmiany i inne objawy kliniczne rozwijają się wraz
z upływem czasu [52, 53], ponieważ nie jest możliwe odróżnienie takiego obrazu klinicznego od
MS, a postawienie powyższej diagnozy opóźni
zastosowanie specyficznej dla MS immunoterapii. Członkowie Panelu podsumowali, że u większości pacjentów będzie się utrzymywała aktywna choroba zapalna, co jest charakterystyczne
dla MS.
Klasyfikacja idiopatycznych chorób zapalnych
Skutkiem poznania różnic między MS, NMO,
ADEM oraz ich wariantami było opracowanie klasyfikacji IIDD, która powinna być uwzględniona, kiedy rozważa się rozpoznanie IIDD (tab. VI).
MS rozpoznaje się, jeśli spełnione zostaną kryte-
29
ria rozproszenia objawów w czasie i przestrzeni [3, 4]. W obrębie MS wyróżnia się typ: rzutowo-remitujący (relapsing-remitting), wtórnie postępujący (secondary progressive), pierwotnie
postępujący (primary progressive) i postępująco-rzutowy (progressive-relapsing) [54]. Pacjenci z nietypowymi zespołami IIDD, takimi jak wariant Marburg MS [55, 56], stwardnienie koncentryczne Balo [57] i inne rzekomoguzowe formy
choroby demielinizacyjnej [58, 59] traktowani
są jako pacjenci z chorobą „niesklasyfikowaną”
w znaczeniu możliwości rozpoznania MS przy
pierwszej prezentacji klinicznej. Jednak po spełnieniu kryteriów rozproszenia w czasie i przestrzeni właściwe może być rozpoznanie MS pomimo nietypowej prezentacji wyjściowej lub
późniejszej. Należy również poważnie rozważyć
alternatywne diagnozy, jak na przykład chłoniak
mózgu, glejakowatość mózgu lub zapalenie naczyń. Niektóre wieloczasowe nawracające manifestacje kliniczne, jak na przykład nawracające
poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, mogą
być również „niesklasyfikowane” w znaczeniu
potencjalnego rozpoznanie MS przy pierwszych
objawach klinicznych, w sytuacji braku klinicznego lub obrazowego potwierdzenia rozproszenia
w przestrzeni. NMO i ADEM stanowią odrębne
schorzenia w kategorii IIDD, mogące przebiegać
zarówno jednofazowo, jak i nawracająco. Niektóre z początkowych manifestacji CIS są prawdziwie jednofazowymi zaburzeniami o charakterze
zapalno-demielinizacyjnym, jednak u wielu, jeśli
nie u wszystkich pacjentów z zespołami CIS, rozwinie się MS.
Dyskusja/wnioski
Rozpoznanie MS wymaga wykluczenia szerokiego zakresu chorób. Chociaż wyłączenie bardziej prawdopodobnych schorzeń alternatywnych stanowi zasadniczy aspekt diagnostyki
MS, niewiele uwagi poświęca się opracowaniu
wytycznych dla lekarzy klinicystów. Panel ekspertów wyróżnił dwie obszerne kategorie chorób, które powinny być uwzględnione w procesie diagnostyki różnicowej chorób OUN sugerujących MS: nie-IIDD z objawami naśladującymi
IIDD (w tym MS) oraz IIDD inne niż MS, spośród
których pewne schorzenia mogą przebiegać
w sposób rzutowo-remitujący. Zasugerowaliśmy
klasyfikację prezentacji klinicznych, rozróżniając objawy typowe, sugerujące MS, i nietypowe
dla MS, opisując jednocześnie całą gamę „czerwonych flag” mogących wskazywać na bardziej
prawdopodobną diagnozę alternatywną. Wnioski i zalecenia płynące z naszej pracy wynikają
w dużej mierze z osiągniętego konsensusu, dla30
tego powinny być poddane ocenie w prospektywnych badaniach klinicznych, najlepiej w formie dużych badań wieloośrodkowych, obejmujących zarówno specjalistyczne ośrodki MS, jak
i niewyspecjalizowane ośrodki kliniczne. Celem
tych działań ma być sprawdzenie ich przydatności w każdym z tych środowisk. Badania te mogą
doprowadzić do ustalenia algorytmów, pozwalających na dokładne rozpoznanie zespołów OUN
sugerujących MS.
Badania prospektywne powinny dotyczyć
wszystkich zespołów CIS zgodnie z podanymi definicjami, obejmując zarówno pacjentów
z prawidłowym wynikiem badania MRI, jak i tych
z bezobjawowymi zmianami silnie sugerującymi
MS, wykrywanymi przypadkowo. Pierwsze opisowe badanie retrospektywne, obejmujące pacjentów z przypadkowo wykrywanymi w MRI
zmianami bezobjawowymi wykazało, że u części
z tych chorych dochodzi do szybkiej, wczesnej
konwersji do wczesnego klinicznie ewidentnego MS [18]. Ocena naturalnego przebiegu schorzenia w tej grupie pacjentów wymaga przeprowadzenia długoterminowej obserwacji. U około
30% pacjentów, ze skądinąd typowymi izolowanymi zespołami OUN sugerującymi demielinizację, badanie MR jest prawidłowe z wyjątkiem
zmian objawowych [16, 40, 60]. Obserwacja
prowadzona w okresie od 10 do 14 lat wykazała, że u około 20% spośród tych osób rozwinęło się klinicznie ewidentne MS [13, 15]. U niektórych pacjentów z CIS i negatywnym badaniem
MRI w płynie mózgowo-rdzeniowym stwierdza
się obecność prążków oligoklonalnych typowych dla MS, natomiast u innych one nie występują [61]. U pacjentów bez prążków oligoklonalnych zespół kliniczny jest rzeczywiście izolowany w czasie i przestrzeni, dlatego jedynym możliwym rozpoznaniem jest CIS [62].
Na diagnostykę różnicową i ocenę pacjentów
wpływają czynniki zarówno kliniczne jak i parakliniczne. Zaprezentowaliśmy całą gamę „czerwonych flag” wybranych na zasadzie kompromisu, które zgodnie z opinią członków Panelu
wskazują na duże prawdopodobieństwo schorzenia innego niż MS w chwili zachorowania.
Czułość, swoistość i dokładność tych „czerwonych flag” nie były badane. Każda z „czerwonych
flag” oceniana była przez członków Panelu oddzielnie, bez uwzględniania szerszego kontekstu klinicznego i/lub paraklinicznego; taka sytuacja rzadko ma miejsce w przypadku lekarza klinicysty stawiającego rozpoznanie. Diagnostyka
różnicowa może być inna, jeśli „czerwona flaga”
jest jedynym objawem lub współistnieje z innymi istotnymi objawami czy nieprawidłowościami
paraklinicznymi i laboratoryjnymi. Wartość i znaczenie izolowanej „czerwonej flagi” można czę-
sto wyjaśnić w kontekście danych demograficznych, klinicznych i paraklinicznych. Przykładowo, zachorowanie poniżej 20. roku życia wymienione jest jako drugorzędowa „czerwona flaga”.
Jednak wobec stwierdzenia rozlanych i symetrycznych zmian sygnału istoty białej sugerujących leukodystrofię, zachorowanie w młodym
wieku stanowić będzie główną „czerwoną flagę”,
wskazującą na rozpoznanie inne niż MS. Jednakże w przypadku niedoczulicy twarzy lub zapalenia nerwu wzrokowego nie jest to w ogóle „czerwona flaga”. Określenie zbioru objawów i „czerwonych flag” zwiększających pewność diagnostyczną przy rozpoznaniu MS w przeciwieństwie
do innych schorzeń stanowi ważny cel badań naukowych.
W diagnostyce różnicowej najtrudniej wyeliminować najczęstsze schorzenia alternatywne
naśladujące MS. W procesie diagnostycznym należy brać pod uwagę względne rozpowszechnienie chorób w specyficznym obszarze geograficznym lub populacji. Jednakże, brak dokładnych danych na temat rozpowszechnienia wielu
chorób alternatywnych w stosunku do MS (oraz
związanych z nimi „czerwonych flag”) utrudnia określenie ich znaczenia w oparciu o rozpowszechnienie.
Pomimo faktu, iż nasza dyskusja obejmuje
szczegółową ocenę MS w populacjach azjatyckich, a także charakterystykę azjatyckiego OSMS
wobec NMO i MS, większość danych odnoszących się do diagnostyki różnicowej IIDD wywodzi
się z badań przeprowadzonych w populacjach
zachodnich. Zaproponowany schemat postępowania może mieć mniejsze zastosowanie w populacjach nie-zachodnich, co należałoby ocenić
w badaniach prospektywnych. Regionalne, uwarunkowane etnicznie różnice definicji chorób
dodatkowo utrudniają określenie podobieństw
i różnic pomiędzy NMO i azjatycką OSMS, komplikując interpretację danych dotyczących seropozytywności dla NMO-IgG w NMO i azjatyckim
OSMS [32, 33, 48]. Ogólnoświatowy konsensus
dotyczący definicji ułatwiłby dalsze badania klinicznie i poszukiwania biomarkerów.
Biomarkery chorób w ogromny sposób ułatwią diagnostykę różnicową. Precyzyjne i czułe markery chorobowe – o charakterze obrazowym lub laboratoryjnym – mogą w nieinwazyjny sposób wspomagać diagnostykę różnicową.
Dobrym przykładem jest odkrycie przeciwciała NMO-IgG wspierającego różnicowanie NMO
od MS. Znaczące postępy diagnostyki obrazowej mogą obejmować niekonwencjonalne techniki MR, pozwalające na ilościową ocenę zmian
względnie specyficznych dla MS w obrębie prawidłowo wyglądającej istoty białej oraz MRI
o wysokiej sile pola magnetycznego pozwala-
jące lepiej zobrazować palce Dawsona [17] lub
specyficzne dla MS zmiany korowe.
Panel ekspertów zaadaptował kryteria diagnostyczne NMO zmodyfikowane w oparciu
o kryteria zaprezentowane w przeszłości [19],
które powinny być traktowane jako tymczasowe
i podlegać dalszym międzynarodowym badaniom i walidacji. Inne grupy badawcze podawały
czułość i swoistość porównywalną z wartościami oryginalnymi, co można traktować jako niezależną walidację [20]. Kryteria mogą wymagać
rewizji w kontekście przyszłych badań zależności
między objawami NMO i układowymi chorobami
autoimmunologicznymi, takimi jak układowy toczeń rumieniowaty [46]. Nie jest jasne, czy ograniczona prezentacja NMO (np. nawrotowe zapalenie nerwu wzrokowego, nawrotowe poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego z długoodcinkowymi zmianami morfologii rdzenia) u osób
z przeciwciałami przeciw akwaporynie-4 należy do kręgu chorób NMO [44]. Chociaż NMO ma
zwykle charakter nawracający, może mieć również przebieg jednofazowy; szczegółowa i długotrwała obserwacja takich przypadków może
pomóc w zrozumieniu różnic patologicznych
między obiema jednostkami chorobowymi.
Zalecane kryteria diagnostyczne dla ADEM
(wymagające obecności encefalopatii i ograniczonej ramy czasowej dla nawrotu objawów
ADEM) i MS [4] powinny ułatwić szybkie różnicowanie i w konsekwencji formułowanie różnych
zaleceń odnoszących się do poradnictwa i terapii uwarunkowanej rokowaniem. Zaleca się prowadzenie prospektywnych badań obserwacyjnych w celu oceny efektywności tych kryteriów.
Szczegółowe rozważanie problemów diagnostyki różnicowej przy pierwszej prezentacji sugerującej MS powinno ułatwić spełnienie kluczowego warunku stawianego przez kryteria diagnostyczne McDonalda – konieczności wykluczenia innych bardziej prawdopodobnych niż
MS wyjaśnień objawów klinicznych. Nasze rekomendacje opierają się w dużej mierze na kompromisie i brak jest obecnie danych wspierających te zalecenia. Potwierdzenie użyteczności
lub udoskonalenie algorytmów i innych zaleceń
odnoszących się do procedur diagnostycznych
wymaga sprawdzenia w badaniach prospektywnych, w odpowiednim spektrum międzynarodowych ośrodków klinicznych.
Podziękowania
Autorzy są wdzięczni i składają podziękowania za
konstruktywną krytykę podczas recenzji wcześniejszej wersji manuskryptu następującym osobom: dr. Stenowi Fredriksonowi (Kopenhaga),
31
dr. Andrew Goodmanowi (Rochester, NY), dr Catherine Lubetzki (Paryż), dr. Johnowi Newsom-Davisowi (Oksford; nieżyjący), dr. Paulowi O’Connorowi (Toronto), dr. Richardowi Rudickowi (Cleveland) i dr. Jackowi Simonowi (Portland, OR). Prace
Grupy Roboczej były wspierane przez National
Multiple Sclerosis Society (US).
Tłumaczenie: dr n. med. Jacek Jaworski
Piśmiennictwo
1. Schumacher, FA, Beeve, GW, Kibler, FR, et al. Problems
of experimental trials of therapy in multiple sclerosis. Ann
NY Acad Sci 1965; 122: 552-568.
2. Poser, CM, Paty, DW, Scheinberg, LC, et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research
protocols. Ann Neurol 1983; 13: 227-231.
3. McDonald, WI, Compston, A, Edan, G, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of
multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; 50: 121-127.
4. Polman, CH, Reingold, SC, Edan, G, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the “McDonald Criteria”. Ann Neurol 2005; 58: 840-846.
5. Charil, A, Yousry, TA, Rovaris, M, et al. MRI and the diagnosis of multiple sclerosis: expanding the concept of
“no better explanation”. Lancet Neurol 2006; 5: 841-852.
6. Jacobs, LD, Beck, RW, Simon, JH, et al. Intramuscular interferon beta-la therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study
Group. N Engl J Med 2000; 343: 898-904.
7. Comi, G, Filippi, M, Barkhof, F, et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomized study. Lancet 2001; 357: 1576-1582.
8. Kappos, L, Polman, CH, Freedman, MS, et al. Treatment
with interferon beta-1b delays conversion to clinically
definite and McDonald MS in patients with clinically
isolated syndromes. Neurology 2006; 10: 1242-1249.
9. Swanton, JK, Rovira, A, Tintore, M, et al. MRI criteria for
multiple sclerosis in patients presenting with clinically
isolated syndromes: a multicentre retrospective study.
Lancet Neurol 2007; 6: 677-686.
10. Ormerod, IE, Miller, DH, McDonald, WI, et al. The role of
NMR imaging in the assessment of multiple sclerosis and
isolated neurological lesions. A quantitative study. Brain
1987; 110: 1579-1616.
11. Uitdehaag, BMJ, Kappos, L, Bauer, L, et al. Discrepancies
in the interpretation of clinical symptoms and signs in
the diagnosis of MS: a proposal for standardization. Mult
Scler 2005; 11: 227-231.
12. Mastronardo, G, Rocca, MA, lannucci, G, Pereira,
C, Filip pi, M. A longitudinal MR study of the presymptom-atic phase in a patient with clinically definite multiple
sclerosis. Am J Neuroradiol 1999; 20: 1268-1272.
13. Brex, PA, Ciccarelli, 0, O’Riordan, JI, Sailer, M, Thompson, AJ,
Miller, DH. A longitudinal study of abnormalities on MRI
and disability from multiple sclerosis. N Engl J Med 2002; 246:
158-164.
14. Minneboo, A, Barkhof, F, Polman, CH, Uitdehaag, BM,
Knol, DL, Castelijns, JA. Infratentorial lesions predict longterm disability in patients with initial findings suggestive of
multiple sclerosis. Arch Neurol 2004; 61: 217-221.
15. Optic Neuritis Study Group. Long-term brain magnetic resonance imaging changes after optic neuritis in patients
without clinically definite multiple sclerosis. Arch Neurol
2004; 61: 1538-1541.
16. Tintore, M, Rovira, A, Rio, J, et al. Baseline MRI predicts future attacks and disability in clinically isolated syndromes.
Neurology 2006; 67: 968-972.
17. Kangarlu, A, Bourekas, EC, Ray-Chaudhury, A, Rammohan, KW.
Cerebral cortical lesions in multiple sclerosis detected by
MR imaging at 8 Tesla. Am J Neuroradiol 2007; 28: 262-266.
18. Lebrun, C, Bensa, C, Debouverie, M, et al. Unexpected
multiple sclerosis: follow-up of 30 patients with mag netic
resonance imaging and clinical conversion profile. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 195-198.
19. Wingerchuk, DM, Lennon, VA, Pittock, SJ, Lucchinetti, CF,
Weinshenker, BG. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis
optica. Neurology 2006; 66: 1485-1489.
32
20. Saiz, A, Zuliani, L, Blanco, Y, et al. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica: application in a series of suspected patients. J Neurol 2007; 254: 1233-1237.
21. Cohen, O, Steiner-Birmanns, B, Biran, I, Abramsky, O, Honigman, S, Steiner, I. Recurrence of acute dissemi nated encephalomyelitis at the previously affected brain site. Arch
Neurol 2001; 58: 797-701.
22. Hartung, HP, Grossman, RI. ADEM: distinct disease or part
of the MS spectrum. N e u r o l o g y 2001; 56: 1257-1260.
23. Anlar, B, Basaran, C, Kose, G , et al. Acute disseminated encephalomyelitis in children: outcome and prognosis. N e u r o p e d i a t r i c s 2003; 24: 194-199.
24. Morimatsu, M. Recurrent ADEM or MS. I nt M e d 2004; 43:
647-648.
25. Jacob, A, Matiello, M, Wingerchuk, DM, Lucchinetti, CF, Pittock, SJ, Weinshenker, BG. Neuromyelitis optica: changing
concepts. J Neuroimmunol 2007; 187: 126-138.
26. Wingerchuk, DM, Lennon, VA, Lucchinetti, CF, Pittock, SJ,
Weinshenker, BG. The spectrum of neuromyelitis optica.
Lancet Neurol 2007; 6: 805-815.
27. O’Riordan, JI, Gallagher, HL, Thompson, AJ, et al. Clini cal, CSF
and MRI findings in Devic’s neuromyelitis optica. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 1996; 60: 382-387.
28. Wingerchuk, DM, Hogancamp, WF, O’Brien, PC, Weinshenker, BG. The clinical course of neuromyelitis optica (Devic’s
syndrome). Neurology 1999; 53: 1107-1114.
29. de Seze, J. Neuromyelitis optica. Arch Neurol 2003; 60: 13361338.
30. de Seze, J, Lebrun, C, Stojkovic, T, Ferriby, D, Chatel, M, Vermersch, P. Is Devic’s neuromyelitis optica a separate disease?
A comparative study with multiple sclerosis. Muit Scler
2003; 9: 521-525.
31. Ghezzi, A, Bergamaschi, R, Martinelli, V, et al. Clinical characteristics, course and prognosis of relapsing Devic’s
Neuromyelitis Optica. J Neurol 2004; 251: 47-52.
32. Lennon, VA, Wingerchuk; DM, Kryzer, TJ, et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from
multiple sclerosis. Lancet 2004; 364: 2106-2112.
33. Jarius, S, Franciotta, D, Bergamaschi, R, et al. NMO-IgG in the
diagnosis of neuromyelitis optica. Neurology 2007;
34. Keegan, M, Pincada, AA, McClelland, RL, Darby, CH, Rodriguez, M, Weinshenker, BG. Plasma exchange for severe attacks of CNS demyelination: predictors of response. Neurology 2003; 58: 143-146.
35. Papeix, C, Vidal, JS, de Seze, J, et al. Immunosuppressive therapy is more effective than interferon in neuromyelitis optica. Muit Scler 2007; 13: 256-259.
36. Warabi, Y, Matsumoto, Y, Hayashi, H. Interferon beta-1b exacerbates multiple sclerosis with severe optic nerve and
spinal cord demyelination. J Neurol Sci 2007; 252: 257-261.
37. Mandler, RN, Davis, LE, Jeffery, DR, Kornfeld, M. Devic’s neuromyelitis optica: a clinicopathological study of 8 patients. Ann Neurol 1993; 34: 162-168.
38. Filippi, M, Rocca, MA, Moiola, L, et al. MRI and magnetization transfer imaging changes in the brain and cervical
cord of patients with Devic’s neuromyelitis optica. Neurology 1999; 53: 1705-1710.
39. Rocca, MA, Agosta, F, Mezzapesa, DM, et al. Magnetization
transfer and diff usion tensor MRI show gray matter damage
in neuromyelitis optica. Neurology 2004; 10: 476-478.
40. Barkhof, F, Filippi, M, Miller, DH, et al. Comparison of MR
imaging criteria at first presentation to predict conversion
to clinically definite multiple sclerosis. B r a i n 1997; 120:
2059-2069.
41. Pittock, SJ, Lennon, VA, Wingerchuk, DM, Lucchinetti, CF,
Weinshenker, BG. Brain abnormalities in neuromyelitis optica. Arch Neurol 2006; 63: 390-396.
42. Pittock, SJ, Weinshenker, GB, Lucchinetti, CF, Wingerchuk,
DM, Corboy, JR, Lennon, VA. Neuromyelitis optica brain le-
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
sions localized at sites of high aqua porin 4 expression. Arch
Neurol 2006; 63: 964-968.
Bergamaschi, R , Toniet ti, S, Franciot ta, D, et al.
Oligoclo nal bands in Devic’s neuromyelitis optica and
multiple sclerosis. Differences in repeated cerebrospinal
fluid examinations. Mult Scler 2004; 10: 2-4.
Weinshenker, BG, Wingerchuk, DM, Vukusic, S, et al. Neuromyelitis optica IgG predicts relapse after longitudinal extensive transverse myelitis. Ann Neurol 2006; 59: 566-569.
Matiello, M, Lennon, VA, Jacopb, A, et al. NMO-IgG pre dicts
the outcome of recurrent optic neuritis. Neurology 2008; 70:
2197-2220.
Pittock, SJ, Lennon, VA, de Seze, J, et al. Neuromyelitis optica and non-organ-specific autoimmunity. Arch Neurol 2008;
65: 78-83.
Kira, J. Multiple sclerosis in the Japanese population. Lancet Neurol 2003; 2: 117-127.
Matsuoka, T, Matsushita, T, Kawano, Y, et al. Heterogeneity of
aquaporin-4 autoimmunity and spinal cord lesions in multiple sclerosis in Japanese. Brain 2007; 130: 1206-1223.
Kesselring, J, Miller, DH, Robb, SA, et al. Acute disseminated
encephalomyelitis. MRI findings and the distinc tion from
multiple sclerosis. B r a i n 1990; 113: 291-302.
de Seze, J, Deborrverie, M, Zephir, H, et al. Acute fulminant
demyelinating disease: a descriptive study of 60 patients.
Arch Neurol 2007; 64: 1426-1432.
Banwell, B, Shroff, M, Ness, JM, et al. MRI features of pediatric
multiple sclerosis. Neurology 2007; 68(Suppl. 2): S46-S53.
Krupp, LB, Banwell, B, Tenembaum, S. for the International
Pediatric MS Study Group. Consensus definitions proposed
for pediatric multiple sclerosis and related disorders. Neurology 2007; 68(Suppl. 2): S7-S12.
Brinar, VV, Poser, CM. The spectrum of disseminated encephalomyelitis. Clin Neurol Neurosurg 2006; 108: 22952310.
54. Lublin, FD, Reingold, SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National
Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on
Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology 1996; 40: 469-479.
55. Mendez, MF, Pogacar, S. Malignant monophasic multiple
sclerosis or “Marburg’s disease”. Neurology 1988; 38: 11531155.
56. Johnson, MD, Lavin, P, Whetsell, WO. Fuminant monophasic multiple sclerosis, Marburg’s type. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 1990; 53: 918-921.
57. Moore, GR, Neumann, PE, Suzuki, K, Lijtmaer, HN, Traugott, U,
Raine, CS. Balo’s concentric sclerosis: new observations on lesion development. Ann Neurol 1985; 17: 604-611.
58. Hunter, SB, Ballinger, WE Jr., Rubin, JJ. Multiple sclerosis mimicking primary brain tumor. Arch Pathol Lab Med 1987; 111:
464-468.
59. Kepes, J. Large focal tumor-like demyelinating lesions of the
brain: intermediate entity between multiple sclerosis and
acute disseminated encephalomyelitis: a study of 31 patients. Ann Neurol 1993; 22: 18-27.
60. Morrissey, SP, Miller, DH, Kendall, BE, et al. The signifi cance of
brain magnetic resonance imaging abnormali ties at presentation with clinically isolated syndromes suggestive
of multiple sclerosis. A 5-year follow-up study. Brain 1993;
116: 135-146.
61. Söderström, M, Ya-Ping, J, Hillert, J, Link, H. Optic neuritis.
Prognosis for multiple sclerosis from MRI, CSF and HLA
findings. Neurology 1998; 50: 708-714.
62. Weinshenker, BG, Gilbert, JJ, Ebers, GC. Some clinical and
pathologic observations on chronic myelopathy: a variant of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry
1990; 53: 146-149.
33

Diagnostyka różnicowa w przypadkach podejrzenia stwardnienia

Transkrypt

Podobne dokumenty

Autoholowanie - Blacharstwo lakiernictwo samochodowe Piaseczno

Skaner MRI - Reedukacja.pl