Chłoniaki agresywne
Transkrypt
Chłoniaki agresywne
Disclosures WOJCIECH JURCZAK, MD, PHD, ASSOC PROF CELGENE (RESEARCH FUNDING); EISAI (RESEARCH FUNDING); GILEAD (RESEARCH FUNDING); JANSEN (RESEARCH FUNDING); MUNDIPHARMA (SCIENTIFIC ADVISORY BOARD); PHARMACYCLICS (RESEARCH FUNDING); PFIZER (RESEARCH FUNDING); ROCHE (RESEARCH FUNDING); SANDOZ – NOVARTIS (RESEARCH FUNDING, SCIENTIFIC ADVISORY BOARD); SPECTRUM (RESEARCH FUNDING, SCIENTIFIC ADVISORY BOARD); TAKEDA (RESEARCH FUNDING, SCIENTIFIC ADVISORY BOARD); TEVA (RESEARCH FUNDING, SCIENTIFIC ADVISORY BOARD). Wojciech Jurczak 1 Nowotwory układu chłonnego Wojciech Jurczak Zachorowania na chłoniaki w Polsce 5-6% chłoniaki 5-6% chłoniaki … blisko 7500 nowych przypadków rocznie Jurczak et al. , Pol J Pathol 2006 Wojciech Jurczak Zapadalność na chłoniaki rośnie Polska – dane KRN Wojciech Jurczak Zapadalność na chłoniaki rośnie z wiekiem Gałązka K., Jurczak W.et al., Acta Hematol. 2007 Dane z Wielkiej Dane zBrytani Polski Wojciech Jurczak Chłoniaki są chorobami o dużej dynamice Chłoniaki zwłaszcza indolentne, mogą się tlić latami i wyrazistych objawach klinicznych bez burzliwych objawów • Limfadenopatia w śródpiersiu/przesterzni zaotrzwenowej • Limfocytoza (badanie morfologii/ badanie szpiku) • Wyniki badań molekularnych, cytogenetycznych i innych Wojciech Jurczak Chłoniaki to grupa wielu chorób, różniących się przebiegiem i objawami klinicznymi Chłoniaki – choroba węzłów chłonnych ? • • • Węzły chłonne Pierwotne zajęcie krwi/ szpiku Nacieki pozawęzłowe Wojciech Jurczak Podejrzenie chłoniaka = konieczność oceny pobranych próbek przez hematopatologa Pozorna ”oszczędność” dyrektorów niektórych szpitali to de facto niegospodarność i opóźnienie rozpoznania Wojciech Jurczak Chłoniaki o dużej dynamice – duża szansa na całkowite wyleczenie choroby Chłoniaki o niepewnym rokowaniu • Chłoniak z komórek płaszcza • Szpiczak mnogi • Chłoniaki z komórek T Chłoniaki agresywne • Chłoniak rozlany z dużych komórek B • Chłoniak limfoblastyczny Chłoniaki agresywne Chłoniak Hodgkina (Ziarnica złośliwa) Chłoniaki indolentne • Przewlekła białaczka limfatyczna • Chłoniak grudkowy • Chłoniak strefy brzeżnej, MALT Wojciech Jurczak Wszyscy wierzymy w R-CHOP i Profesora Coiffier… 9438 chorych z DLBCLpo 65 roku życia leczonych w USA Jedynie 42% było kiedykolwiek leczonych doksorubicyną Wojciech Jurczak DLBCL – wyniki leczenia 134 – wyleczeni po R-CHOP 40% 12 – wyleczeni po ASCT 25 – odpowiada na „leczenie ratujące” 300 chorych z DLBCL 50 - kandydaci do ASCT 66 – wznowa/oporność 100 – nie mogą być poddani R-CHOP – śmierć z powodu chłoniaka / AE 4% 12 – śmierć z powodu chłoniaka / AE 25 – oporność – śmierć z powodu chłoniaka/ AE 50 – nie mogą być poddanych ASCT śmierć z powodu chłoniaka / AE 60 % Wojciech Jurczak DLBCL wyniki leczenia 134 – wyleczeni po 12 – wyleczeni po ASCT R-CHOP 25 – odpowiada na „leczenie ratujące” 300 chorych z DLBCL 50 - kandydaci do ASCT 66 – wznowa/oporność 12 – śmierć z powodu chłoniaka / AE 25 – oporność – śmierć z powodu chłoniaka/ AE 100 – nie mogą być poddani R-CHOP – śmierć z powodu chłoniaka / AE 50 – nie mogą być poddanych ASCT śmierć z powodu chłoniaka / AE 30-35% 5-8% 15-18% Wojciech Jurczak Chłoniaki agresywne w • Nowe leki, o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania, staną się standardem leczenia dopiero w kolejnych latach (I linia leczenia DLBCL ABC) • Konieczność zakończenia anachronicznego programu lekowego leczenia chłoniaków Rituximabem, który ogranicza jego stosowanie u chorych z DLBCL (możliwości zastosowania go wyłącznie z chemioterapią CHOP) • Brak refundacji Pixantronu • Potrzeba odbudowy autorytetu AOTM (nadszarpniętej przez wydawanie merytorycznych decyzji, sprzecznych ze zdaniem EMA czy FDA), tak by lekarze ze zrozumieniem przyjmowali trudne, choć konieczne decyzje farmako-ekonomiczne Wojciech Jurczak Piksantron – lek odkryty po raz drugi jedyna alternatywa dla R-R DLBCL (EHA 2016) Wojciech Jurczak Leczenie chłonikaków agresywnych w Polsce • Pracownie histopatologiczne zapewniające nowoczesną diagnostykę • Ośrodki Medycyny Nuklearnej umożliwiające badania PET-CT • Zapewniony podstawowy standard immuno-chemioterapii wraz z leczeniem wspomagającym, czynnikami wzrostu … • Dostęp do leków liposomalnych (Depocyte, Myocet) • Program lekowy z Brentuximabem (Adcetris) u chorych z HD • Sieć ośrodków transplantologicznych, w których jakość leczenia spełnia wszystkie europejskie standardy Wojciech Jurczak Chłoniaki indolentne – kolejne wznowy są naturalnym przebiegiem choroby Chłoniaki o niepewnym rokowaniu • Chłoniak z komórek płaszcza • Szpiczak mnogi • Chłoniaki z komórek T Chłoniaki agresywne • Chłoniak rozlany z dużych komórek B • Chłoniak limfoblastyczny Wg. Rejestru Patologów PLRG Chłoniaki agresywne Chłoniak Hodgkina (Ziarnica złośliwa) Chłoniaki indolentne • Przewlekła białaczka limfatyczna • Chłoniak grudkowy • Chłoniak strefy brzeżnej, MALT • Chłonikak limfoplazmocytowy Wojciech Jurczak Wojciech Jurczak W ciągu swego życia chory może być poddany nie więcej niż 5-7 liniom leczenia ... Wojciech Jurczak W leczeniu I rzutu iNHL, nie stosuje się chemioterapii, bez jej skojarzenia z przeciwciałami monoklonalnymi Praktyka kliniczna w USA FL, N= 2728, lata 2004-2007 Friedberg, et al., JCO 2009 Wojciech Jurczak CLL – leczenie I rzutu 1960s 1970s Leki alkilujące - Chlorambucil - Cyclophosfamid 5% CR 1980s Analogi puryn - Fludarabina - Kladrybina 1990s 2000s Bendamustyna 30% CR 5% - 20% CR Chemioimmunoterapia 45% CR; Wydłużenie PFS Bez wpływu na OS Wydłużenie PFS Wydłużenie OS 2010s Nowe leki o alternatywnym do cytostatków mechanizmie działania (BCR, BCL2, IMiDs, ?) + Nowe przeciwciała Dalsze wydłużenie PFS Dalsze wydłużenie OS Wojciech Jurczak MoAb - wszystko zaczęło się od Rituximabu… Rejstracja i rozwój oryginalnej cząsteczki Rituximabu (Roche) Podskórna postać Rituximabu (Roche) ASH 2016 – pierwsze biosymilary Rituximabu: - GP2013 (Sandoz Novartis) - CT-P10 (Celtrion) Wojciech Jurczak Podskórne podanie Rituximabu – stary lek, nowa jakość Podawanie rituksimabu IV może zająć cały dzień Poczekalnia Przygotowanie w aptece linia IV Rituksimab podawany IV + okres obserwacji Wstrzyknięcie rituksimabu SC zajmuje ok. 5 minut1 Nie wymaga przygotowania w aptece, dostępu IV ani obowiązkowej obserwacji Poczekalnia Przy goto wani e Oszczędność czasu po podaniu SC w porównaniu z podaniem IV Podawanie rituksimabu SC Wojciech Jurczak Każda partia wytworzonego leku biologicznego różni się nieznacznie “podobne, choć nie identyczne”, biosimilary Wojciech Jurczak Biosymilary na konferencji ASH 2016 Wojciech Jurczak Biosymilary na konferencji ASH 2016 Wojciech Jurczak MoAb - wszystko zaczęło się od Rituximabu… ale są już nowe, lepsze przeciwciała Wojciech Jurczak Obinutuzumab Przeciwciało typu II5 Śmierć komórki indukowana przez mAb aCD20 typu II zachodzi na drodze nieapoptotycznej, nie zależy od nadekspresji BCL-2 i aktywacji kaspaz 1. Mössner E i wsp. Blood 2010; 4393-402; 5. Niederfellner G i wsp. Blood; 2011; 358-367 Region Fc wytworzony metodą glikoinżynierii1 Pozbawienie fukozy, co istotnie zwiększa powinowactwo MoAb do receptora FcγRIIIa na komórce efektorowej Wojciech Jurczak Badanie CLL-11: PFS GClb Clb PFS PFS Stratyfikowany HR 0,20 95% CI 0,15–0,26 p < 0,0001 Mediana do czasu kolejnego leczenia u GClb chorych leczonych RClb obinutuzumabem I chlorambucilem - 4 lata Stratyfikowany HR 0,46 95% CI 0,38–0,55 p < 0,0001 11,1 31,1 15,7 Czas [miesiące] Czas [miesiące] Liczba zagrożonych GClb Clb 238 220 218 207 189 174 161 146 132 123 112 100 89 76 54 43 24 15 3 118 101 89 68 36 19 13 12 10 7 6 5 4 2 2 2 1 1 0 28,7 Liczba zagrożonych 1 0 0 0 GClb Clb 333 307 302 290 269 245 227 204 183 161 146 129 99 76 54 43 24 15 3 330 317 309 274 207 164 133 103 86 74 64 57 38 24 15 12 10 6 1 1 0 1. Goede V, i wsp. N Engl J Med. 2014;370:1101-10. Wojciech Jurczak 2. Goede V, i wsp. Leukemia. 2015;29:1602-4. 0 0 Immunochemioterapia Pozostaje standardem leczenia I rzutu Wojciech Jurczak Potencjalna rola nowych leków w leczeniu chłoniaków indolentnych • Alternatywny do cytostatyków mechanizm działania pozwala na przełamanie oporności R/R iNHL • Inny profil toksyczności daje potencjalnie możliwość zastosowania w ciągu życia chorego większej liczby linii leczenia • Szansa na większą ilość uzyskanych CR, dłuższy PFS i OS • Wyleczenie iNHL ??? Wojciech Jurczak Na każdych 100 chorych z iNHL U 10 występuje postać oporna na leczenie I rzutu Opcje terapeutyczne dla tych chorych są ograniczone (1-3) U 45 odpowiedź utrzymująca się > 5 lat U 45 występuje progresja choroby w ciągu 5 lat U 22 występuje postać oporna na leczenie II rzutu Mediana OS <3 lat U 23 występuje odpowiedź >2,5 roku na leczenie II rzutu U większości tych chorych dojdzie ostatecznie do nawrotu Mediana OS >5 lat4 Mediana OS >10 lat 1 nawrót oczekiwany w ciągu 5 lat >1 nawrót oczekiwany w ciągu 5 lat 1. Kahl B i wsp. Cancer 2010; 116:106–114; 2. Horning SJ i wsp. J Clin Oncol 2005; 23:712–719. 3. Czuczman MS i wsp. Blood 2012; 119:3698–3704. 4. Dane szacunkowe na podstawie badania EORTC20981: Van Oers MH i wsp. J Clin Oncol 2010; 28:2853–2858. Wojciech Jurczak Opcje terapeutyczne leczenia FL Remisja >5 lat Jeśli późniejszy nawrót Powtórzenie R-chemioterapii I rzutu (+ leczenie podtrzymujące ?) Powtórzenie R-chemioterapii I rzutu Nawrót w ciągu 2–5 lat (+ leczenie podtrzymujące ?) Inna R-chemioterapia (+ leczenie podtrzymujące ?) Alternatywne schematy chemioterapii Nawrót w ciągu 2 lat Inne MoAB, Inhibitory BTK, IP3, …….. Oporność na leczenie I czy II linii ASCT, allo we wznowie po ASCT Wojciech Jurczak Rekomendacje CLL 2016 PALG/PLRG Bezobjawowa PBL bez progresji Rozpoznanie i określenie Stopnia zaawansowania Obserwacja do progresji Brak delecji 17p lub mutacji TP 53 Młodsi bez innych chorób FCR lub CCR Starsi (> 65 lat) bez innych chorób i/lub po przebytych infekcjach Bendamustyna + R Zredukowane FCR lub CCR Chlorambucyl + przeciwciało anty-CD 20 Chlorambucyl Starsi i młodsi z chorobami współistniejącymi* Chlorambucyl + przeciwciało anty-CD 20 Chlorambucyl Progresywna lub objawowa PBL Młodsi bez innych chorób Ibrutynib Idelalizyb + R** RFC/RCC W remisji rozważyć allo-HSCT Delecja 17p lub mutacji TP 53 Starsi z chorobami współistniejącymi Idelalizyb + R** Chlorambucyl + przeciwciało anty-CD 20 Chlorambucyl - Badania kliniczne T.Robak i wsp. Acta Haematologica Polonica 47 (2016) 169-183 Wojciech Jurczak Rekomendacje CLL 2016 PALG/PLRG - Badania kliniczne T.Robak i wsp. Acta Haematologica Polonica 47 (2016) 169-183 T.Robak i wsp. Acta Haematologica Polonica 47 (2016) 169-183 Wojciech Jurczak Chłoniaki indolentne w • Brak refundacji któregokolwiek z leków o alternatywnym do cytostatyków mechaniźmie działania (Ibrutynibu, Idelalisibu, Venetocaxu, Lenalidomidu) • Brak zrozumienia decyzji AOTM (wydawanie merytorycznych decyzji, sprzecznych ze zdaniem EMA czy FDA), przy zrozumieniu konieczności podejmowania trudnych, decyzji farmako-ekonomicznych Wojciech Jurczak Rada Przejrzystości uznaje za niezasadne objęcie refundacją produktu leczniczego Imbruvica (ibrutynib), kaps. twarde, 140 mg, 90 szt., kod EAN: 5909991195137, w ramach programu lekowego „Ibrutynib w leczeniu chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową (ICD 10 C.91.1)”. • „Zgodnie z przepisami USA uznanie leku za "terapię przełomową" następuje na podstawie wczesnych korzystnych wyników badań klinicznych i ma znaczenie jedynie dla przyspieszenia postępowania rejestracyjnego,” • „Dowody na skuteczność leku w tym wskazaniu są bardzo niepewne …a termin "terapie przełomowe" bywa niekiedy nadużywany w celach marketingowych” • „…Również dlatego, aby dać do zrozumienia innym firmom farmaceutycznym, żeby nie mając pewnych dowodówna skuteczność wnioskowanej technologii medycznej, nie składały wniosku o refundacje" Leczenie chłonikaków agresywnych w Polsce • Pracownie histopatologiczne zapewniające nowoczesną diagnostykę • Zapewniony podstawowy standard immuno-chemioterapii wraz z leczeniem wspomagającym, czynnikami wzrostu … • Sieć ośrodków transplantologicznych, w których jakość leczenia spełnia wszystkie europejskie standardy, przez co wybranym chorym można oferować procedury przeszczepowe od dawców rodzinnych lub niespokrewnionych Wojciech Jurczak Chłoniaki o niepewnym rokowaniu – szybkie pojawienie się oporności na chemioterapię Chłoniaki o niepewnym rokowaniu • Chłoniak z komórek płaszcza • Szpiczak mnogi • Chłoniaki z komórek T Chłoniaki agresywne • Chłoniak rozlany z dużych komórek B • Chłoniak limfoblastyczny Chłoniaki agresywne Chłoniak Hodgkina (Ziarnica złośliwa) Chłoniaki indolentne • Przewlekła białaczka limfatyczna • Chłoniak grudkowy • Chłoniak strefy brzeżnej, MALT Wojciech Jurczak Pobudzenie receptora limfocytów B (BCR) BCR is required for B-cell survival and differentiation at several stages of B-cell development from the pre-B cell stage and onwards Wojciech Jurczak Drogi przekazywania syganłu wewnątrzkomórkowego po stymulacji BCR Wojciech Jurczak Pacjenci z MCL opornym na leczenie, odpowiedź na monoterapię Ibrutynibem 100 CR PR 90 Response Rate, % 80 70 60 50 62.2 64.9 66.7 68 50,5 47,8 46,0 47,3 13.5 17.1 20.7 20.7 12 15 52.3 40 30 64 53,2 48,7 20 10 0 3.6 9.0 2 4 Wang et al., NEJM 2013 6 9 Time, months Wojciech Jurczak 13 NEJM, Burger et al. 2016 Wojciech Jurczak Inhibitory BTK (Ibrutinib) CLL MCL Ibrutinib versus temsirolimus: results from a phase 3, international, randomised, open-label, multicentre study in patients with previously treated mantle-cell lymphoma (MCL) Martin Dreyling, Wojciech Jurczak, Mats Jerkeman, Rodrigo Santucci Silva, Chiara Rusconi, Marek Trneny, Fritz Offner, Dolores Caballero, Cristina Joao, Mathias Witzens-Harig, Georg Hess, Isabelle Bence-Bruckler, Seok-Goo Cho, John Bothos, Jenna D Goldberg, Christopher Enny, Shana Traina, Sriram Balasubramanian, Nibedita Bandyopadhyay, Steven Sun, Jessica Vermeulen, Aleksandra Rizo, Simon Rule Wojciech Jurczak Skuteczność Idelalisibu u chorych opornych na Rituximab i leki alkilujące SLL Median PFS = 11.37 months % P r o g r e s s io n F r e e 100 FL Median PFS = 11.01 months 75 S L L (N = 2 8 ) Mediana PFS po poprzedniej linii leczenia – 3,5 miesiąca F L (N = 7 2 ) 50 25 0 0 6 12 18 24 30 (7 2 ) (3 5 ) (2 8 ) (1 2 ) (1 8 ) 11 (5 ) (1 ) (7 ) (4 ) (4 ) (1 ) T im e f r o m S t a r t o f I d e la lis ib , M o n t h s ( N , P a t ie n ts a t R is k ) Gopal et al., NEJM 2015 Wojciech Jurczak OS u chorych ze wznową CLL (BR +/- Idelalisib) Probability of Survival, % 100 80 60 40 IDELA PBO Median OS, mo NR 40.6 Hazard Ratio, 95% CI 0.67 (0.47, 0.96) p-value 0.04 (stratified) 0.06 (unstratified) 20 Median follow-up, mo (range) 21 (0.1, 43.3) 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 Months Zelenetz et al., Lancet Oncology 2016 Wojciech Jurczak PI3Kδ Inhibition by Idelalisib in Patients with Relapsed Indolent Lymphoma Ajay K. Gopal, M.D.1, Brad S. Kahl, M.D.2, Sven de Vos, M.D., Ph.D.3, Nina D. Wagner-Johnston, M.D.4, Stephen J. Schuster, M.D.5, Wojciech J. Jurczak, M.D., Ph.D.6, Ian W. Flinn, M.D., Ph.D.7, Christopher R. Flowers, M.D.8, Peter Martin, M.D.9, Andreas Viardot, M.D.10, Kristie A. Blum, M.D.11, Andre H. Goy, M.D.12, Andrew J. Davies, M.R.C.P., Ph.D.13, Pier Luigi Zinzani, M.D., Ph.D.14, Martin Dreyling, M.D.15, Dave Johnson, M.D.16, Langdon L. Miller, M.D.16, Leanne Holes16, Daniel Li, Ph.D.16, Roger D. Dansey, M.D.16, Wayne R. Godfrey, M.D.16, Gilles A. Salles, M.D., Ph.D.17 Wojciech Jurczak Terapia “celowana” Wojciech Jurczak Idelalisib – AE i SAE Biegunki Infekcje Zmiany skórne Wojciech Jurczak 2016 – Stilgenbauer et al., Lancet Oncology Wojciech Jurczak Lenalidomid jako IMID (lek immunomodulujący) Wojciech Jurczak Upośledzenie czynności limfocytów T u chorych z chłoniakami B komórkowymi Wojciech Jurczak Lenalidomid w MCL Wojciech Jurczak Zamiast podsumowania…. FDA registers Cisplatin FDA registers CTX Louis Goodman, Alfred Gilman Nitrogranulogen in HD 1942 1948 1959 Sydney Farber antymetabolites inALL Volker Diehl – HD Escalated BEACOPP Andre Goy, Marek Trneny Lenalidomide Anas Younes Brentuximab Vedotin Gianni Bonadonna ABVD 1970 1975 1978 2003 2014 Polichemotherapy: 1970 MOPP, 1973 Bertrand Coiffier – RCHOP (Doxorubicin) CHOP in DLBCL Michael Wang, Ajay Gopal & J Byrd– Ibrutynib & Idelalisib NCI ‘gang of five’: George Canellos, Bruce Chabner, Phillip Schein, Vincent DeVita i Robert Young Wojciech Jurczak Nowe MoAB [email protected] Klinika i Katedra Hematologii UJ Małopolskie Centrum Medyczne Polska Grupa Badawcza Chłoniaków Wojciech Jurczak