znaczenie inhibitorów aromatazy w leczeniu chorych na raka piersi

znaczenie inhibitorów aromatazy w leczeniu chorych na raka piersi

Znaczenie inhibitorów aromatazy
w leczeniu chorych na raka piersi
Aromataze inhibitors in the treatment of breast cancer
prof. nadzw. dr hab. n. med. Tadeusz Pieńkowski
Klinika Onkologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego,
Europejskie Centrum Zdrowia Otwock
Kierownik Kliniki: prof. nadzw. dr hab. n. med. Tadeusz Pieńkowski
Streszczenie
Leczenie hormonalne raka piersi ma na celu ograniczenie oddziaływania endogennych estrogenów na komórki nowotworu. Odkrycie receptorów hormonalnych i poznanie ich znaczenia umożliwiło zastosowanie hormonoterapii w celowany sposób. U kobiet po
menopauzie estrogeny wytwarzane są z androgenów. Aromataza jest enzymem, który powoduje konwersję androgenów do estronu.
Inhibitory aromatazy blokują syntezę estrogenów. Leki z tej grupy wykazywały aktywność w leczeniu uogólnionego raka piersi, leczeniu
uzupełniającym i w leczeniu neoadiuwantowym. Inhibitory aromatazy są lekami bezpiecznymi i wygodnymi w podawaniu. U chorych na uogólnionego raka piersi są bardziej aktywne niż tamoksyfen. W leczeniu neoadiuwantowym również wykazywały aktywność
większą niż tamoksyfen. W leczeniu uzupełniającym przeprowadzono badania porównujące bezpośrednio tamoksyfen z inhibitorami
aromatazy. Badano również leczenie sekwencyjne polegające na podawaniu przez 2–3 lata tamoksyfenu, a następnie inhibitora aromatazy (badano również odwrotną sekwencję). W ramieniu kontrolnym przez 5 lat podawano tamoksyfen. Przeprowadzono również
badania nad znaczeniem wydłużonego stosowania inhibitorów aromatazy, w których po 5-letnim leczeniu tamoksyfenem podawano
inhibitor aromatazy. Wyniki tych badań i przeprowadzonych na ich podstawie metaanaliz pozwalają na rekomendowanie stosowania
inhibitorów aromatazy w leczeniu uzupełniającym.
Słowa kluczowe: inhibitory aromatazy, rak piersi, anastrozol, letrozol, eksemestan
Znaczenie inhibitorów aromatazy w leczeniu chorych na raka piersi
T. Pieńkowski
Abstract
The main goal for hormonal therapy of breast cancer is to inhibit action of endogenous estrogens to breast cancer cells. Discovery of
hormonal receptors and knowledge of their biological role employment to manner hormonal treatment as target therapy. Postmenopausal estrogens are synthesized from androgens, mainly androstenedione, which is converted into estrone. Aromatase inhibitors
potently inhibit aromatase activity and also suppress estrogen levels in plasma and tissue. Aromatase inhibitor are safety and convenient
drugs In clinical studies in postmenopausal women with breast cancer shown superior to tamoxifen for the treatment of metastatic
disease, and in neoadjuvant approach Studies of adjuvant therapy with aromatase inhibitors include: head-to-head studies of the aromatase inhibitor versus tamoxifen monotherapy, sequential therapy of 2–3 years of tamoxifen followed by an aromatase inhibitor (or the
opposite sequence) versus 5 years of tamoxifen monotherapy: extended therapy with an aromatase inhibitor after 5 years of tamoxifen.
Aromatase inhibitors are active and are recommended in every stage of breast cancer.
Key words: aromatase inhibitors, breast cancer, anastrozole, letrozole, exemestane
W końcu XIX w. wprowadzono do leczenia chorych na raka piersi
nów są jajniki. Usunięcie jajników lub blokowanie ich czynności
owariektomię, a tym samym zapoczątkowano leczenie hormonal-
to podstawowe metody leczenia hormonozależnego raka piersi
ne. W ciągu następnych kilkudziesięciu lat metoda ta znacznie się
w tej grupie chorych. U chorych po menopauzie estrogeny wy-
rozwinęła. Wprowadzono więcej metod ablacyjnych, pojawiły się
twarzane są w tkance tłuszczowej, wątrobie i w samym nowotwo-
leki o działaniu hormonalnym. Postęp w naukach podstawowych
rze. U tych kobiet estrogeny powstają wskutek przekształcania
umożliwił poznanie biologicznych podstaw działania hormonów.
androgenów. Kluczową rolę w tym procesie odgrywa aromataza,
Odkrycie receptorów estrogenowych i progestagenowych umoż-
enzym z grupy cytochromu P450. Przy jej udziale dochodzi do
liwiło zastosowanie hormonoterapii w oparciu o ich ekspresję.
konwersji androstendionu do estronu, z którego następnie po-
Obecność tych receptorów stała się pierwszym czynnikiem pre-
wstaje estradiol [3]. Leki z grupy inhibitorów aromatazy hamują
dykcyjnym. Na początku lat 70. XX w. wprowadzono do lecze-
proces przekształcania androstendionu do estrogenów.
nia tamoksyfen. Lek ten szybko stał się głównym preparatem
W zależności od budowy chemicznej wyróżnia się inhibitory ste-
stosowanym w hormonalnym leczeniu raka piersi. Tamoksyfen
rydowe i niesterydowe. Do leków o budowie sterydowej zalicza
jest lekiem mającym antagonistyczny efekt antyestrogenowy oraz
się anastrozol i letrozol. Inhibitorem o budowie niesterydowej
estrogenowe działanie agonistyczne. Przez ponad 30 lat tamoksy-
jest eksemestan. Leki te różnią się mechanizmem działania. In-
fen był podstawowym preparatem w leczeniu hormonozależnego
hibitory o budowie sterydowej (eksemestan) łączą się z miejscem
uogólnionego raka piersi. Interesujące jest to, że swoją dominującą
receptorowym enzymu i w sposób kompetycyjny hamują jego
pozycję zawdzięczał lepszej tolerancji i mniejszej toksyczności niż
aktywność. Inhibitory o budowie niesterydowej (anastrozol, le-
skuteczności większej od dawniej stosowanych preparatów.
trozol) oddziaływają na hemową część cytochromu P450.
Dzięki dobrej tolerancji i skuteczności tamoksyfen stał się rów-
Leki te hamują proces aromatyzacji w ponad 90%, w efekcie
nież lekiem z wyboru w hormonalnym leczeniu uzupełniają-
stężenie estrogenów w surowicy zmniejsza się do wartości nie-
cym. Ze względu na swoje właściwości może on być podawany
oznaczalnych. Działanie inhibitorów aromatazy jest wybiórcze,
przewlekle przez kilka lat. Hormonoterapię można stosować
odwracalne i bardzo silne.
we wszystkich stopniach zaawansowania nowotworu, zarówno
174
w leczeniu uzupełniającym, jak i w leczeniu przedoperacyjnym
Uogólniony rak piersi
i leczeniu choroby uogólnionej. Leki hormonalne mogą być sto-
We wczesnej fazie badań klinicznych porównano skuteczność
sowane również w farmakologicznej profilaktyce raka piersi [1,
i toksyczność inhibitorów aromatazy u chorych na uogólnionego
2]. Hormonoterapia raka piersi ma na celu zmniejszenie biolo-
raka piersi uprzednio leczonych tamoksyfenem z octanem me-
gicznego oddziaływania estrogenów na komórki raka. Efekt ten
gestrolu. Większe korzyści kliniczne w tych badaniach odnieśli
można uzyskać albo przez zmniejszenie wytwarzania estrogenów,
leczeni anastrozolem, letrozolem lub eksemestanem. Tolerancja
albo przez ograniczenie ich działania na hormonozależne komór-
inhibitorów aromatazy była lepsza niż tolerancja octanu mege-
ki raka. U chorych przed menopauzą głównym źródłem estroge-
strolu (tab. 1).
2012/Vol. 2/Nr 3/173-181
Znaczenie inhibitorów aromatazy w leczeniu chorych na raka piersi
T. Pieńkowski
Tabela 1.
Randomizowane badania porównujące skuteczność inhibitorów aromatazy i octanu megestrolu u chorych na hormonozależnego raka piersi uprzednio
otrzymujących tamoksyfen.
Liczba chorych
RR (%)
CB (%)
TTP, mediana (miesiące)
OS, mediana (miesiące)
ANA vs MA Trial 1
256
10,2 vs 5,5
36,7 vs 35,2
5,6 vs 5,0
NR
ANA vs MA Trial 2
260
10,4 vs 10,4
34,1 vs 32,8
4,3 vs 3,9
NR
LET vs MA Trial 1
363
23,6 vs 16,4*
34,5 vs 31,7
5,6 vs 5,5
23,3 vs 21,5*
LET vs MA Trial 2
400
16,1 vs 14,9
26,7 vs 23,4
3,0 vs 3,0
29,0 vs 26,0
EXE vs MA
769
15,0 vs 12,4
37,4 vs 34,6
4,7 vs 3,8
NR vs 28,4*
ANA – anastrozol; LET – letrozol; EXE – eksemestan; MA – octan megestrolu; RR – odpowiedź obiektywna; CB – korzyść kliniczna; TTP – czas do progresji;
OS – przeżycie całkowite; * – różnica statystycznie znamienna
Tabela 2.
Randomizowane badania porównujące skuteczność inhibitorów aromatazy i tamoksyfenu u chorych na hormonozależnego raka piersi uprzednio nieleczonych hormonalnie z powodu uogólnienia choroby.
Liczba chorych
RR (%)
CB (%)
TTP, mediana (miesiące)
OS, mediana (miesiące)
ANA vs TAM Trial 1
353
21,1 vs 17,0
51,9 vs 45,6
11,1 vs 5,6*
NR
ANA vs TAM Trial 2
668
32,9 vs 32,6
56,2 vs 55,5
8,2 vs 8,3
NR
LET vs TAM
907
32,0 vs 21,0
50 vs 38,0*
9,4 vs 6,0*
NR
EXE vsTAM
120
40,9 vs 13,6
55,7 vs 42,4
8,9 vs 5,2
NR vs 28,4*
ANA – anastrozol; LET – letrozol; EXE – eksemestan; TAM – tamoksyfen; RR – odpowiedź obiektywna; CB – korzyść kliniczna; TTP – czas do progresji; OS
– przeżycie całkowite; * – różnica statystycznie znamienna; NR – nie podano
W kolejnych badaniach porównano skuteczność inhibitorów
w leczeniu pierwszego rzutu u chorych na uogólnionego raka
aromatazy ze skutecznością tamoksyfenu w leczeniu pierwszego
piersi. Wykazano w nim, że obydwa leki mają zbliżoną aktywność
rzutu. Lepsze okazały się inhibitory aromatazy (tab. 2).
przeciwnowotworową. Obiektywną odpowiedź uzyskano u 19,1%
W pierwszych badaniach randomizowanych porównano inhi-
otrzymujących letrozol i u 12,3% leczonych anastrozolem. Media-
bitory aromatazy z octanem megestrolu, lekiem stosowanym
na czasu do progresji dla otrzymujących letrozol wynosiła 24,7
dawniej powszechnie w leczeniu hormonalnym drugiego rzutu.
miesiąca, a dla leczonych tamoksyfenem 24,6 miesiąca [6].
Anastrozol, letrozol i eksemestan były skuteczniejsze niż mege-
W innym badaniu, w grupie 130 chorych z przerzutami do płuc
strol. Profil toksyczności inhibitorów aromatazy również był ko-
i/lub wątroby porównano anastrozol z eksemestanem. W tym
rzystniejszy (tab. 1) [4].
badaniu chore uprzednio otrzymywały leczenie hormonalne.
Kolejnym etapem rozwoju tych leków były badania nad ich sku-
Zarówno odsetek obiektywnych odpowiedzi, jak i uzyskana ko-
tecznością w hormonalnym leczeniu pierwszego rzutu. Porów-
rzyść kliniczna nie różniły się w sposób statystycznie znamienny
nano w nich inhibitory aromatazy z tamoksyfenem. Badania te
[7]. Również randomizowane badanie II fazy, w którym oceniono
wykazały, że inhibitory aromatazy są aktywniejsze od tamoksy-
anastrozol i eksemestan w leczeniu pierwszego rzutu uogólnio-
fenu (tab. 2) [5]. Chore leczone inhibitorami aromatazy odnoszą
nego raka piersi, nie wykazało statystycznie znamiennych różnic
większą korzyść, wyrażającą się wyższym odsetkiem obiektyw-
między badanymi lekami [8]. Oporność krzyżowa pomiędzy ste-
nych odpowiedzi, większą korzyścią kliniczną i wydłużeniem
rydowymi a niesterydowymi inhibitorami aromatazy jest niecał-
czasu do progresji.
kowita [9].
Przeprowadzono również badania porównujące aktywność róż-
U chorych na uogólnionego raka piersi, po menopauzie, z do-
nych inhibitorów aromatazy. W grupie 713 chorych wykonano
datnimi receptorami estrogenowymi i/lub progestagenowymi,
badanie randomizowane porównujące anastrozol z letrozolem
u których progresja wystąpiła do roku od zakończenia leczenia
2012/Vol. 2/Nr 3/173-181
175
Znaczenie inhibitorów aromatazy w leczeniu chorych na raka piersi
T. Pieńkowski
tamoksyfenem, inhibitory aromatazy są hormonalnym lekiem
wy zostało ocenione w niewielu badaniach randomizowanych.
z wyboru. Chore, które nigdy nie otrzymywały tamoksyfenu,
W grupie 337 chorych oceniono letrozol i tamoksyfen. Badanie to
lub te, u których nawrót nastąpił później niż rok od zakończe-
wykonano w warunkach podwójnie ślepej próby. W obu ramio-
nia terapii tym lekiem, również mogą być leczone inhibitorami
nach leczenie prowadzono przez 4 miesiące. Klinicznie obiek-
aromatazy. Wskazania do leczenia hormonalnego mają zwłaszcza
tywną odpowiedź na leczenie uzyskano u 55% chorych leczonych
chore bezobjawowe z przerzutami do układu kostnego i tkanek
letrozolem i u 36% otrzymujących tamoksyfen. Wynik ten był
miękkich [11].
statystycznie znamienny. Również ocena odpowiedzi dokonana
za pomocą badań obrazowych wykazała większą skuteczność
Leczenie neoAdiuwantowe
letrozolu. Całkowita patologiczna remisja wystąpiła u pojedyn-
Hormonalne leczenie neoadiuwantowe raka piersi zawierającego
czych chorych. Tolerancja leczenia w obu grupach była podobna.
w swoich komórkach receptor estrogenowy lub progestageno-
Progresja w czasie hormonoterapii wystąpiła w obu ramionach
Tabela 3.
Badania porównujące tamoksyfen z inhibitorami aromatazy.
Badanie
Leczenie
F/U, mediana
DFS
OS
Ax 5 lat
Tx 5 lat
A+Tx 5 lat
(przerwane)
100 miesięcy
HR = 0,90
(0,82–0,99)
P = 0,025
HR = 1
(0,89–1,12)
P = 0,99
BIG 1-98 [19]
(ocena L vs T)
Tx 5 lat
Lx 5 lat
Tx 2 lata – Lx 3 lata
Lx 2 lata – Tx 3 lata
76 miesięcy
HR = 0,88
(0,78–0,99)
P = 0,03
HR = 0,81
(0,69–094)
P = 0,08
ABCSG-12 [20]
A vs T
47,8 miesiąca
HR = 1,10
(0,78–1,53)
P = 0,59
HR = 1,8
(0,95–3,38)
P = 0,70
BIG 1-98 [19]
(ocena T-L vs L)
Tx 5 lat
Lx 5 lat
Tx 2 lata – Lx 3 lata
Lx 2 lata – Tx 3 lata
71 miesięcy
HR = 1,05
(0,84–1,32)
P = NR
HR = 1,13
(0,83–1,53)
P = NR
BIG 1-98 [19]
(ocena L-T vs L)
Tx 5 lat
Lx 5 lat
Tx 2 lata – Lx 3 lata
Lx 2 lata – Tx 3 lata
71 miesięcy
HR = 0,96
(0,76–1,21)
P = NR
HR = 0,90
(0,65–1,124)
P = NR
Tx 2–3 lata – Ax 2–3 lata
Tx 5 lat
64 miesiące
HR = 0,57
(0,38–0,85)
P = 0,005
HR = 0,56
(0,28–1,15)
P=1
ABCSG-8 [21]
Tx 5 lat – Ax 3 lata
Tx 5 lat
72 miesiące
HR = 0,85
(0,71–1,01)
P = 0,067
HR = 0,032
(0,62–0,98)
P = 0,32
ARNO95 [25]
Tx 5 lat – Ax 3 lata
Tx 5 lat
30,1 miesiąca
HR = 0,66
(0,44–1,0)
P = 0,049
HR = 0,045
(0,28–0,99)
P = 0,045
Tx 2–3lata – E 2–3 lata
Tx 5 lat
55,7 miesiąca
HR = 0,76
(0,66–0,88)
P = 0,0001
HR = 0,85
(0,71–1,02)
P = 0,08
T–E vs E
61 miesięcy
HR = 0,97
(0,88–1,08)
P = 0,604
HR = 1,0
(0,89–1,14)
P = 0,999
ATAC [18]
ITA [22]
IES [24]
TEAM [23]
A – anastrozol; L – letrozol; E – eksemestan; T – tamoksyfen; F/U – czas obserwacji; DFS – czas wolny od choroby; OS – przeżycie całkowite;
HR – współczynnik hazardu
176
2012/Vol. 2/Nr 3/173-181
Znaczenie inhibitorów aromatazy w leczeniu chorych na raka piersi
T. Pieńkowski
łącznie u 6% chorych. Po wykonaniu oznaczeń receptorów w cen-
niono w wielu badaniach klinicznych. Porównano każdy z nich
tralnym laboratorium i ocenie odpowiedzi u chorych z potwier-
z tamoksyfenem. Przeprowadzono również badania oceniające
dzonym dodatnim wynikiem oznaczania odsetek odpowiedzi
leczenie sekwencyjne. W badaniach sekwencyjnych porówny-
uzyskanych w grupie leczonej letrozolem był w sposób statystycz-
wano tamoksyfen z leczeniem polegającym na podawaniu przez
nie znamiennie wyższy niż u chorych otrzymujących tamoksyfen
identyczny czas tamoksyfenu, a następnie inhibitora aromatazy
i wynosił odpowiednio 60% i 41% [12].
lub inhibitora aromatazy, później zaś tamoksyfenu. Przeprowa-
W badaniu IMACT 330 chorych przydzielano losowo do trzech
dzono również badania oceniające różny czas leczenia hormonal-
ramion. Otrzymywali oni anastrozol, tamoksyfen lub oba leki
nego.
jednocześnie. Leczenie planowano prowadzić przez 3 miesiące.
Wyniki badania ATAC wskazują na wydłużenie mediany czasu
Obiektywną remisję uzyskano u 37% otrzymujących anastrozol,
do progresji u chorych leczonych anastrozolem w porównaniu
u 36% leczonych tamoksyfenem i u 39% leczonych w sposób sko-
z chorymi otrzymującymi tamoksyfen. Po obserwacji, której
jarzony. Wyniki te nie różniły się od siebie w sposób statystycznie
mediana wynosiła 100 miesięcy, różnica na korzyść anastrozo-
znamienny [13].
lu w odsetku chorych żyjących bez nawrotu raka wynosiła 4,8%
W leczeniu neoadiuwantowym przeprowadzono badanie ocenia-
i była statystycznie znamienna. Obserwacja ta świadczy o wystą-
jące eksemestan. Włączono do niego 374 chore i w sposób losowy
pieniu u chorych leczonych anastrozolem efektu z przeniesienia.
przydzielono je do ramienia, w którym podawano eksemestan,
Aktywne leczenie trwało w tym badaniu 60 miesięcy, a kliniczny
lub do ramienia, w którym stosowano tamoksyfenem. Leczenie
efekt po obserwacji trwającej 100 miesięcy był większy niż po ob-
trwało 12 tygodni. W badaniu tym odsetek remisji uzyskanych po
serwacji 68-miesięcznej. W badaniu ATAC całkowite przeżycie
podaniu eksemestanu wynosił 76%, a po leczeniu tamoksyfenem
chorych leczonych anastrozolem i całkowite przeżycie leczonych
40% [14].
tamoksyfenem nie różniły się [18].
W innym badaniu porównano trzy inhibitory aromatazy: ekse-
W badaniu BIG 1-98 porównano wyniki monoterapii letrozo-
mestan, letrozol i anastrozol. Włączono do niego chore z wysoką
lem i tamoksyfenem. Po obserwacji, której mediana wynosiła 76
zawartością receptora estrogenowego. Odpowiedź na leczenie
miesięcy, u chorych otrzymujących letrozol nastąpiło wydłużenie
uzyskano odpowiednio u: 60,5%, 72,3% i 68,3%. Różnica w obiek-
czasu wolnego od choroby. W badaniu BIG 1-98 przeżycie całko-
tywnej odpowiedzi nie była w tym badaniu znamienna statystycz-
wite otrzymujących w monoterapii letrozol i przeżycie całkowite
nie [15].
otrzymujących tamoksyfen nie różniły się w sposób statystycz-
W kolejnym badaniu randomizowanym porównano hormonote-
nie istotny. Analizę leczenia sekwencyjnego przeprowadzono,
rapię z chemioterapią neoadiuwantową u chorych na raka piersi
porównując wyniki uzyskane u chorych leczonych letrozolem
z dodatnim wynikiem oznaczenia receptorów estrogenowych
z wynikami uzyskanymi u chorych otrzymujących tamoksyfen,
(ER+). Pacjentki losowo przydzielano do leczenia anastrozolem,
a następnie letrozol oraz z wynikami chorych otrzymujących od-
eksemestanem lub do chemioterapii polegającej na podaniu
wrotną sekwencję (to jest letrozol, a następnie tamoksyfen). Za-
4 kursów programu złożonego z doksorubicyny i paklitakselu.
równo przeżycie wolne od choroby, jak i przeżycie całkowite nie
Czas leczenia w tym badaniu wynosił 3 miesiące. Obiektywną
różniły się między grupami [19].
odpowiedź uzyskano u 62% leczonych anastrozolem, natomiast
W innych badaniach oceniających trwające 5 lat leczenie mono-
w dwóch pozostałych ramionach, czyli u chorych leczonych
terapią i sekwencyjne polegające na wstępnym podawaniu przez
eksemestanem lub chemioterapią, odsetek ten był identyczny
2–3 lata tamoksyfenu, a następnie inhibitora aromatazy odnoto-
i wynosił 63%. Leczenie hormonalne było lepiej tolerowane niż
wano wydłużenie mediany czasu wolnego od choroby [20–25].
chemioterapia [16].
Statystycznie znamienne wydłużenie mediany czasu przeżycia
Wyniki randomizowanych badań klinicznych wskazują, że u cho-
całkowitego uzyskano w dwóch badaniach (ABSCG-8 i ARNO
rych po menopauzie z dodatnimi receptorami estrogenowymi in-
95), w których porównano tamoksyfen z leczeniem sekwencyj-
hibitory aromatazy są aktywnymi lekami. Przeprowadzona meta-
nym tamoksyfenem, a następnie anastrozolem [21, 25].
analiza wskazuje, że inhibitory aromatazy są u tych chorych nieco
Leczenie inhibitorami aromatazy w porównaniu z leczeniem
aktywniejsze od tamoksyfenu [17].
tamoksyfenem zarówno prowadzone w monoterapii, jak i sek-
Leczenie uzupełniające
wencyjnie wydłuża medianę czasu do progresji. Leczenie inhibitorami aromatazy powoduje umiarkowany, w przybliżeniu 3–5-
Kolejnym niezwykle ważnym wskazaniem w przypadku inhibi-
procentowy spadek ryzyka nawrotu. U leczonych inhibitorami
torów aromatazy jest leczenie uzupełniające. Ich aktywność oce-
aromatazy zmniejszeniu ulega ryzyko wystąpienia przerzutów
2012/Vol. 2/Nr 3/173-181
177
Znaczenie inhibitorów aromatazy w leczeniu chorych na raka piersi
T. Pieńkowski
178
odległych i wznów miejscowych, rzadziej występuje również rak
cebo, lub do ramienia, w którym przez kolejne 5 lat podawano
drugiej piersi. W większości badań nie zaobserwowano staty-
letrozol. Do badania włączano chore po leczeniu radykalnym,
stycznie znamiennych różnic w czasie przeżycia całkowitego. Na
z dodatnim receptorem dla estrogenów lub progestagenów, po
podstawie wyników badania BIG 1-98 można sądzić, że sekwen-
menopauzie. Po obserwacji, której mediana wynosiła 30 miesię-
cja, w jakiej stosowane są letrozol i tamoksyfen, może wpływać
cy, badanie przedwcześnie przerwano. Przyczyną było uzyskanie
na wynik leczenia. Nawrót raka zwłaszcza u chorych z dodat-
w grupie leczonej letrozolem wysoce znamiennego, wynoszącego
kowymi czynnikami ryzyka częściej obserwowano w przypadku
42% (przedział ufności 0,45–0,76; p = 0,00004) obniżenia ryzy-
rozpoczynania leczenia od tamoksyfenu [19]. Dodatkowa analiza
ka nawrotu raka. Wolne od nawrotu pozostawało 93% leczonych
wyników badania IES, po wykluczeniu z niej chorych, u których
letrozolem i 87% otrzymujących placebo (p < 0,001). Obniżeniu
nie potwierdzono w centralnym laboratorium dodatniego stanu
o 40% uległo również ryzyko wystąpienia przerzutów odległych.
receptorów estrogenowych, wykazała, że leczenie eksemestanem
U chorych przyjmujących letrozol nastąpił także spadek ryzyka
w porównaniu z kontynuowaniem terapii tamoksyfenem powo-
zachorowania na raka przeciwległej piersi. Przeżycie całkowite
duje statystycznie istotne wydłużenie przeżycia całkowitego (HR
w obu grupach nie różniło się. W grupie chorych z przerzuta-
= 0,83; 95% CI: 0,69–0,99; p = 0,04) [24].
mi do pachowych węzłów chłonnych odnotowano statystycznie
Przeprowadzono metaanalizę badań, w których w leczeniu uzu-
znamienne wydłużenie przeżycia całkowitego (HR = 0,61; 95%
pełniającym porównano inhibitory aromatazy z tamoksyfenem.
CI: 0,38–0,98; p = 0,04) [27]. Przeprowadzono dodatkową ana-
Baza danych uwzględniała informacje dostępne w 2008 r. (nie
lizę dotyczącą wpływu czasu przyjmowania letrozolu lub pla-
uwzględniono danych zaprezentowanych w czasie konferencji
cebo na ryzyko wystąpienia nawrotu. Objęto nią chore leczone
w San Antonio w 2008 r.). Wyodrębniono w niej dwie kohorty.
w badaniu przez 4 lata. W przypadku chorych otrzymujących
W pierwszej porównano pierwotne leczenie inhibitorem aroma-
placebo obserwowano rosnące z czasem ryzyko wystąpienia na-
tazy z leczeniem tamoksyfenem. W drugiej kohorcie porównano
wrotu raka. U chorych leczonych letrozolem największe ryzyko
leczenie sekwencyjne, w którym po 2–3 latach podawania tamo-
wystąpienia nawrotu pojawiło się około 2. roku od rozpoczęcia
ksyfenu chore nadal otrzymywały tamoksyfen lub podawano im
leczenia, a następnie zaczęło spadać. Wynik ten wskazuje, że
inhibitor aromatazy. W pierwszej kohorcie oceniono łącznie 9856
w okresie 4-letniego leczenia wydłużanie czasu przyjmowania le-
chorych, a mediana obserwacji wynosiła 5,8 roku. Wykazano, że
trozolu przynosi chorym większą korzyść [28]. Analiza wyników
leczenie inhibitorami aromatazy powoduje statystycznie zna-
tego badania przeprowadzona po dłuższym czasie obserwacji
mienne zmniejszenie ryzyka nawrotu. U chorych otrzymujących
(mediana 64 miesiące) wykazała, że u kontynuujących leczenie
inhibitor aromatazy wynosiło ono 9,6%, a u chorych leczonych
letrozolem utrzymuje się statystycznie znamienny spadek ryzyka
tamoksyfenem 12,6%. Bezwzględna różnica wynosiła zatem 2,9%
nawrotu raka (HR = 0,68; 95% CI: 0,55–0,83; p < 0,001). Przeżycie
(odchylenie standardowe 0,7%; 2p < 0,00001). W tej kohorcie
całkowite nie różniło się między grupami w sposób statystycznie
spośród leczonych inhibitorem aromatazy z powodu raka piersi
znamienny [29].
zmarło 4,8% pacjentek, w grupie otrzymujących tamoksyfen od-
W badaniu nr 6a austriackiej grupy ABCSG (ABCSG 6a) oce-
setek ten wynosił 5,9%. Różnica w przeżyciu wynosiła zatem 1,1%
niono znaczenie anastrozolu podawanego przez 3 lata chorym,
i była nieznamienna statystycznie.
którzy uprzednio otrzymywali tamoksyfen w ramach badania
W drugiej kohorcie, liczącej 9015 chorych oceniono leczenie sek-
ABCSG 6. W ramieniu kontrolnym chorzy nie otrzymywali le-
wencyjne. Mediana czasu obserwacji wynosiła w tej grupie 3,9
czenia. Do badania włączono 856 osób. Mediana obserwacji wy-
roku. Nawrót choroby wystąpił u 5,0% leczonych sekwencyjnie
nosiła 62,3 miesiąca. W grupie leczonej anastrozolem odnotowa-
i u 8,1% otrzymujących tylko tamoksyfen. Różnica w czasie wol-
no wydłużenie czasu do progresji (HR = 0,62; 95% CI: 0,40–0,96;
nym od choroby wynosiła zatem 3,1% (odchylenie standardowe
p = 0,031). Nawrót wystąpił u 7,1% leczonych anastrozolem
0,6%). Wynik ten był statystycznie znamienny (2p < 0,0001).
i u 11,8% nieleczonych. Nie odnotowano statystycznie znamien-
Z powodu raka piersi zmarło 1,7% leczonych sekwencyjnie i 2,4%
nej różnicy w czasie przeżycia całkowitego [30].
otrzymujących jedynie tamoksyfen, bezwzględna różnica wyno-
W badaniu amerykańskim (NSABP B-33) planowano ocenić sku-
siła zatem 0,7%. Wynik ten był statystycznie nieznamienny [26].
teczność eksemestanu podawanego przez 2 lata chorym, którzy
Przeprowadzono również badania oceniające wpływ czasu lecze-
uprzednio otrzymywali tamoksyfen. Planowano włączyć do niego
nia hormonalnego na ryzyko nawrotu i zgonu z powodu raka.
3000 chorych. W ramieniu kontrolnym podawano placebo. Po
Do badania MA-17 randomizowano 5187 kobiet po 5-letnim
ogłoszeniu wyników MA-17 nabór do badania został przerwa-
leczeniu tamoksyfenem: do ramienia, w którym podawano pla-
ny i odślepiono stosowane leczenie. Chorzy otrzymujący placebo
2012/Vol. 2/Nr 3/173-181
Znaczenie inhibitorów aromatazy w leczeniu chorych na raka piersi
T. Pieńkowski
mogli otrzymać eksemestan. W chwili przerwania badania leczo-
czenia inhibitorami aromatazy jedynie u chorych faktycznie po
no w nim 1598 chorych. W grupie otrzymującej placebo 44% cho-
menopauzie [33].
rych otrzymało eksemestan. W ramieniu eksperymentalnym 72%
chorych zdecydowało się kontynuować leczenie eksemestanem.
Toksyczność
Opublikowano wyniki tego badania po obserwacji, której media-
Inhibitory aromatazy, zarówno sterydowe, jak i niesterydowe, są
na wynosiła 30 miesięcy. Przedłużone podawanie eksemestanu
lekami dobrze tolerowanymi. Mogą być przyjmowane bezpiecz-
spowodowało spadek ryzyka nawrotu raka o 32%. Wynik ten był
nie przez wiele lat.
statystycznie nieznamienny [31].
Inhibitory aromatazy rzadziej niż tamoksyfen powodują powi-
Rekomendacje American Society of Clinical Oncology dotyczące
kłania zakrzepowo-zatorowe, epizody niedokrwienia ośrodko-
hormonalnego leczenia uzupełniającego z 2009 r. zalecają u cho-
wego układu nerwowego, uderzenia gorąca, upławy i krwawienia
rych po menopauzie z dodatnimi receptorami dla estrogenów
z dróg rodnych.
i/lub progestagenów leczenie zawierające inhibitory aromatazy.
U chorych leczonych inhibitorami aromatazy rzadziej niż u otrzy-
Według nich leki z tej grupy mogą być podawane w pierwszej
mujących tamoksyfen obserwuje się raka trzonu macicy.
linii w monoterapii lub sekwencyjnie po podaniu tamoksyfenu.
Specyficznymi problemami związanymi z leczeniem inhibitorami
Zdaniem panelu ekspertów optymalny czas leczenia hormonal-
aromatazy są objawy ze strony układu kostnego, mięśni, chrząstek
nego jest nieustalony [32].
i stawów. Bóle kostno-stawowe występują u 20–50% leczonych le-
Rekomendacje National Comprehensive Cancer Network wersja
kami z tej grupy, a u kilku procent chorych nasilenie dolegliwości
1.2012 [11] zalecają u chorych na raka zawierającego receptory
może być znaczne. W odróżnieniu od tamoksyfenu, który u kobiet
dla estrogenów lub progestagenów, będących po menopauzie sto-
po menopauzie ma działanie protekcyjne pod względem utrzy-
sowanie przez 5 lat leczenia inhibitorem aromatazy. Rekomendo-
mania gęstości masy kostnej, inhibitory aromatazy mają działanie
wane jest również trwające w sumie 5 lat leczenie sekwencyjne.
przeciwne. Ze względu na silne hamowanie produkcji endogen-
Autorzy rekomendują zarówno wstępne 2–3-letnie leczenie ta-
nych estrogenów u chorych leczonych inhibitorami aromatazy
moksyfenem, a następnie inhibitorem aromatazy, jak i sekwencję
obserwuje się obniżenie gęstości masy kostnej i zwiększone ry-
odwrotną, czyli rozpoczynanie leczenia od inhibitora aromatazy.
zyko złamań kości. W badaniu ATAC złamania kości wystąpiły
Pięcioletnie leczenie tamoksyfenem jest według tych zaleceń
u 11% leczonych anastrozolem i u 7,7% otrzymujących tamok-
wskazane u chorych z przeciwwskazaniami do stosowania inhi-
syfen (p < 0,0001) [18]. W badaniu BIG 1-98 złamania wystąpiły
bitorów aromatazy lub u chorych, u których wystąpiły działania
u 5,7% leczonych letrozolem i u 4,0% otrzymujących tamoksyfen
niepożądane po stosowaniu leków z tej grupy. Autorzy rekomen-
(p < 0,001) [19]. W badaniu IES złamania wystąpiły u 7% leczo-
dują również przedłużone leczenie hormonalne polegające na
nych eksemestanem i u 5% otrzymujących tamoksyfen [24]. Chore
podawaniu tamoksyfenu przez 4,5–6 lat, a następnie inhibitora
leczone inhibitorami aromatazy powinny wykonywać pomiary gę-
aromatazy przez kolejnych 5 lat.
stości masy kostnej przed leczeniem i w jego trakcie. W przypadku
Zalecenia konferencji w St. Gallen z 2011 r. rekomendują lecze-
obniżenia mineralizacji kośćca o co najmniej 2,5 odchylenia stan-
nie hormonalne jako jedyną i podstawową metodę w raku o typie
dardowego zaleca się podawanie bisfosfonianów [34].
luminal A. W takiej sytuacji chemioterapia zalecana jest jedynie
W dużych badaniach randomizowanych u otrzymujących ste-
w przypadku dodatkowych czynników ryzyka. W raku o typie
rydowe inhibitory aromatazy odnotowano większą częstość hi-
luminal B hormonoterapia powinna być stosowana w skojarze-
perlipidemii niż u leczonych tamoksyfenem. W badaniu ATAC
niu lub sekwencyjnie z innymi metodami leczenia. W przypad-
hiperlipidemia wystąpiła u 6% leczonych anastrozolem i u 2,2%
ku chorych po menopauzie panel nie osiągnął zgodności co do
otrzymujących tamoksyfen [18]. W badaniu BIG 1-98 hiperlipi-
rekomendowanych sposobów leczenia. Inhibitory aromatazy są
demia wystąpiła u 43,6% leczonych letrozolem i u 19,2% otrzymu-
szczególnie zalecane w przypadku przerzutów do pachowych
jących tamoksyfen [19].
węzłów chłonnych. Zarówno monoterapia inhibitorami, jak i le-
Powikłania kardiologiczne u leczonych inhibitorami aromatazy
czenie sekwencyjne zostały uznane za rekomendowane sposoby
występują rzadko, chociaż częstość jest ich większa niż u leczo-
leczenia. W przypadku monoterapii inhibitorami aromatazy za-
nych tamoksyfenem (odpowiednio 1,3% i 0,8%; p = 0,08).
leca sie ich podawanie przez 5 lat. Panel rekomenduje również
U leczonych inhibitorami aromatazy odnotowano niewielki, ale
leczenie tamoksyfenem. W przypadku nietolerancji tamoksyfenu
znamienny statystycznie wzrost częstości powikłań sercowo-na-
lub przeciwwskazań do jego podawania zalecane są inhibitory
czyniowych. Ich względne ryzyko w tej grupie wynosi 1,31, a u le-
aromatazy. Szczególnie podkreślono konieczność włączania le-
czonych tamoksyfenem 0,53 [35].
2012/Vol. 2/Nr 3/173-181
179
Znaczenie inhibitorów aromatazy w leczeniu chorych na raka piersi
T. Pieńkowski
Podsumowanie
krzyżowej oporności z tamoksyfenem. Dzięki klinicznej aktyw-
Inhibitory aromatazy znajdują zastosowanie w leczeniu cho-
ności i dobrej tolerancji mogą być podawane bezpiecznie przez
rych na raka piersi we wszystkich fazach tej choroby. Są aktywne
wiele lat. Umożliwiło to ich szerokie zastosowanie w leczeniu
w leczeniu uogólnionego raka piersi. Ich ogromną zaletą jest brak
uzupełniającym.
Piśmiennictwo
1. Buzdar A.: Endocrine therapy in the treatment of metastatic breast cancer. Semin. Oncol. 2001; 28: 291-304.
2. Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year
survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005; 365: 1687-1717.
3. Geisler J., Lonning P.: Aromatase inhibition: translation into a successful therapeutic approach. Clinical Cancer Research 2005; 11: 2809-2821.
4. Carlini P., Bria E., Giannarelli D. et al.: New aromatase inhibitors as second-line endocrine therapy in postmenopausal patients with metastatic breast
carcinoma: pooled analysis of the randomized trials. Cancer 2005; 104: 1335-1342.
5. Compos S.: Aromatase inhibitors for breast cancer in postmenopausal women. Oncologist 2004; 9: 126-136.
6. Rose C., Vtoraya O., Pluzanska A. et al.: An open randomized trial second line endocrine therapy in adcvanced breast cancer: comparison of the
aromataze inhibitors letrozole and anastrozole. Eur. J. Cancer. 2003; 39: 2318-2327.
7. Compos S., Gusastalla J., Subar M. et al.: A comparative study of exemestane versus anastrozole in patients with postmenopausal breast cancer with
visceral metastases. Clin. Breast Cancer 2009; 9: 39-44.
8. Llombarrt-Cussak A., Ruiz A., Anton A. et al.: Exemestane versus anastrozole as front-line endocrine therapy in postmenopausal patients with
hormone receptor positive advanced breast cancer. Cancer 2012; 118: 241-247.
9. Harper-Wynne C., Coombes R.: Anastrozole shows evidence of activity in postmenopausal patients who responded or stabilized on formestan
therapy. Eur. J. Cancer 1999; 35: 744-746.
10.Lonnig P., Bajetta E., Murray R. et al.: Activity of exemestane (Aromasin) in metastatic breast cancer after failure of nonsteroidal inhibitors, a phase
II study. J. Clin. Oncol. 2000; 18: 2234-2244.
11.National Comprehensive Cancer Network (wersja 1.2012).
12.Eierman W., Paepke S., Appefelstaedt J. et al.: Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: a randomized double-blind multicenter study. Ann. Oncol. 2001; 12: 1527-1532.
13.Smith I., Dowsett M., Ebbs S. et al.: Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen or both in combination: the
immediate preoperative anastrozole, tamoxifen or combined with tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial. J. Clin. Oncol.
2005; 23: 5108-5116.
14.Semiglazov V., Kletsel A., Semiglazov E. et al.: Exemestane (E) vs tamoxifen (T) as neoadjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with
clinical stage II/III estrogen receptor positive breast cancer. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 530 (Abs.).
15.Ellis M., Buzdar A., Unzeitig G. et al.; ASOCOC Z1031: A randomized phase II trial comparing exemestan, letrozol and anastrozol in postmenopausal women with clinical stage II/III estrogen receptor positive breast cancer. J. Clin. Oncol. 2010; 28: LBA13 (Abs.).
16.Semiglasov V., Semiglasov V.V., Dashyan G. et al.: Phase II randomized trial primary endocrine therapy vs chemotherapy in postmenopausal patients
with estrogen receptor-positive breast cancer. Cancer 2007; 110: 244-254.
17.Seo J., Kim Y., Kim J. et al.: Meta-analysis of pre-operative aromatase inhibitor versus tamoxifen in postmenopausal woman with receptor positive
breast cancer. Cancer Chemother. Pharmacol. 2009; 63: 261-266.
18.Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialist Group; Forbes J.F., Cuzik J. et al.: Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant
treatment for early-stage breast cancer 100 month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol. 2008; 9: 45-53.
19.BIG 1-98 Collaborative Group; Mouridsen H., Giobbie-Hurder A. et al.: Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast
cancer. N. Engl. J. Med. 2009; 361: 766-776.
20.Gnant M., Minertsch B., Schippinger W. et al.: Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N. Engl. J. Med. 2009; 360(7):
679-691.
21.Jakesz R., Gnant M., Griel R. et al.: Tamoxifen and anastrozole as sequencing strategy in postmenopausal women with hormone-responsive early
breast cancer. Updated data from the Austrian breast and colorectal study group trial 8. Breast Cancer Symposium, San Antonio (Tx), 2008, ABS
14.
22.Boccardo F., Rubagotti A., Gugliemini P. et al.: Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment for early breast cancer: Updated
results of the Italian tamoxifen anastrozole (ITA) trial. Ann. Oncol. 2006 Jun; 17(Suppl. 7): vii10-4.
23.Rea D., Hasenburg A., Seynaeve C. et al.: Five years of exemestane as initial therapy compared to 5 years of tamoxifen followed by examestane. The
TEAM Trial, a prospective randomized phase III trial in postmenopausal women in hormone-sensitive early breast cancer. San Antonio Breast
Cancer Symposium. 2009.
24.Coombes R., Kilburn L., Snowdon C. et al.: Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years tamoxifen treatment. (Intergroup
Exemestane Study). A randomized controlled trial. Lancet 2007; 369: 559-570.
25.Kaufman M., Jonat W., Hifrich J. et al.: Improved overall survival in postmenopausal women with early breast cancer after anastrozole initiated after
treatment with tamoxifen compared with continued tamoxifen. The ARNO 95 study. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 2664-2670.
26.Dowset M., Cuzick J., Ingle J. et al.: Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen. J. Clin.
Oncol. 2009; 28: 509-518.
27.Goss P.E., Ingle J.N., Martino S. et al.: Randomized trial of letrozol following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast
cancer: updated findings from NCIC CTG MA. 17. J. Natl. Cancer Inst. 2005; 97: 1262-1271.
28.Ingle J.N., Goss P.E., Tu D. et al.: Analysis of duration of letrozole extended adjuvant therapy as measured by hazard ratios of disease recurrence over
time for patients on NCIC CTG MA. 17. Cancer Treatmet. Res. Treat. 2005; 94(supp. 1): 17a.
180
2012/Vol. 2/Nr 3/173-181
Znaczenie inhibitorów aromatazy w leczeniu chorych na raka piersi
T. Pieńkowski
29.Goss P., Ingle J., Martino S. et al.: Efficacy of letrozole extended adjuvant therapy according to estrogen receptor and progesterone receptor status of
the primary tumor. National Institute of Canada Clinical Trials Group MA.17. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 2006-2011.
30.Jakesz R., Greil R., Gnant M. et al.: Extended adjuvant therapy with anastrozole among postmenopausal breast cancer patients: Results from the
randomized Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a. J. Natl. Cancer Inst. 2007; 99: 1845-1853.
31.Mamounas E., Jeong J., Wickerham D. et al.: Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: intentionto-treat analysis of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-33 trial. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 1965-1971.
32.Burstein H., Prestud A., Seindenfeld J. et al.: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline: Update on adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer. J. Clin. Oncol. 2010; 28(23): 3784-3796.
33.Goldhirssh A., Wood W., Coates A. et al.: Strategies for subtypes-dealing with the diverdity of breast cancer: highlights of the St Gallen International
Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann. Oncol. [online: doi: 10.1093/annoc?md 304].
34.Hiller B., Ingle J., Chlebowski R. et al.: American Society of Clinical Oncology 2003. Uptake on the role of bisphosphonates and bone health issues in
women with breast cancer. J. Clin. Oncol. 2003; 21: 4042-4057.
35.Cuppone F.: Do adjuwant aromatase inhibitors increase the cardiovascular risk in postmenopausal women with early breast cancer? Meta-analysis
of randomized trials. Cancer 2008; 112: 260-267.
Adres do korespondencji:
prof. nadzw. dr hab. n. med. Tadeusz Pieńkowski
Klinika Onkologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego
Europejskie Centrum Zdrowia Otwock
Szpital im. Fryderyka Chopina
ul. Borowa 14/18, 05-400 Otwock
tel.: (22) 710-30-25
e-mail: [email protected]
2012/Vol. 2/Nr 3/173-181
181