docPeptydy natriuretyczne jako cel nowoczesnej Farmakoterapii
download 
Reklamacja Transkrypt
Peptydy natriuretyczne jako cel nowoczesnej Farmakoterapii
&ARM0RZEGL.AUK COPYRIGHT'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33. 0EPTYDYNATRIURETYCZNEJAKOCELNOWOCZESNEJFARMAKOTERAPII .ATRIURETICPEPTIDESASATARGETOFMODERNPHARMACOTHERAPY |UKASZ$OBREK0IOTR4HOR +ATEDRA0ATOFIZJOLOGII#OLLEGIUM-EDICUM5NIWERSYTETU*AGIELLOÊSKIEGO Streszczenie Peptydy natriuretyczne są endogennymi związkami związanymi z homeostazą wodno-elektrolitową. Wykazują również działanie wazoaktywne i przypisuje się im działanie przeciwmiażdżycowe. W licznych stanach patologicznych dochodzi do wzrostu poziomu peptydów natriuretycznych, co jest elementem zmian kompensacyjnych ustroju w odpowiedzi na zaburzenia homeostazy układu krążenia. Nasilenie działania tych związków staje się obecnie celem nowoczesnej farmakoterapii kardiologicznej. Artykuł krótko opisuje wykorzystanie natywnych postaci peptydów natriuretycznych, ich syntetycznych analogów oraz inhibitorów obojętnej endopeptydazy (NEPI) i inhibitorów wazopeptydaz (VPI) jako związków modulujących aktywność układu peptydów natriuretycznych. Abstract Natriuretic peptides are the endogenous compounds involved in the water and electrolyte homeostasis. They are also demonstrating vasoactive action and are regarded to possess anti atherosclerotic properties. An elevation of the natriuretic peptides levels is observed in numerous pathological conditions, being an element of the systemic compensatory response. Increasing action of these powerful components is becoming the purpose of the modern cardiac pharmacotherapy at present. The article briefly describes native forms of natriuretic peptides, natriuretic peptides mimetics and inhibitors of both neutral endopeptidase (NEPI) and vasopeptidase (VPI) as pharmacological pathways enabling the influence on the natriuretic peptides system activity. Słowa kluczowe: peptydy natriuretyczne, inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEPI), inhibitory wazopeptydaz (VPI) Key words: natriuretic peptides, neutral endopeptidase inhibitors (NEPI), vasopeptidase inhibitors (VPI) Wykaz skrótów: ACE – konwertaza angiotensyny (Angiotensin Converting Enzyme); ACEI – inhibitory konwertazy angiotensyny (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors); ACS – ostry zespół wieńcowy (Acute Coronary Syndrome); ANP – przedsionkowy peptyd natriuretyczny (Atrial Natriuretic Peptide); ARB – Blokery receptora angiotensyny II (Angiotensin Receptor Blockers); BNP – mózgowy peptyd natriuretyczny (Brain Natriuretic Peptide); CHF – przewlekła niewydolność serca (Congestive Heart Failure); CNP – peptyd natriuretyczny typu C (C-type Natriuretic Peptide); MI – zawał mięśnia serca (Myocardial Infarction); NEP – obojętna endopeptydaza (Neutral Endopeptidase); NEPI – inhibitory obojętnej endopeptydazy (Neutral Endopeptidase Inhibitors); NPR – receptor dla peptydów natriuretycznych (Natriuretic Peptide Receptor); POChP – przewlekła obturacyjna choroba płuc; RAA – układ renina-angiotensyna-aldosteron (Renin-Angiotensin-Aldosterone); VPI – inhibitory wazopeptydaz (Vasopeptidase Inhibitors). Obecnie mija ponad 25 lat od wyizolowania przedsionkowego peptydu natriuretycznego – ANP (Atrial Natriuretic Peptide), podczas których prowadzono intensywne badania nad budową i fizjologiczną rolą tego związku. W roku 1981 deBold [1] po raz pierwszy eksperymentalnie wykazał efekt diuretyczny oraz hipotensyjny po zastosowaniu wyciągu z przedsionków serca. Prowadzone odtąd intensywne badania doprowadziły do odkrycia całej rodziny tak zwanych peptydów natriuretycznych. Mają one podobną budowę chemiczną i powstają z tego samego prekursora, kodowanego przez gen zlokalizowany na chromosomie 1. Wśród nich wyróżnić można wspomniany przedsionkowy peptyd natriuretyczny – ANP, mózgowy peptyd natriuretyczny - BNP (Brain Natriuretic Peptide) oraz peptyd natriuretyczny typu C – CNP (C-type Natriuretic Peptide). ANP, zgodnie z nazwą, jest produkowany głównie przez kardiomocyty przedsionków (ale również przez patologicznie przerośnięte komory serca) ze 126-aminokwasowego prekursora pro-ANP. Rozkład enzymatyczny pro-ANP przeprowadzany przez proteazę serynową uwalnia 98-aminokwasowy N-końcowy fragment oraz C-końcową, 28 aminokwasową, natywną postać ANP. Związkiem podobnym do ANP i o zbliżonym do &ARM0RZEGL.AUK Tab. I. Receptory dla peptydów natriuretycznych [3, 4]. Typ receptora Powinowactwo do agonisty Typ sygnalizacji Lokalizacja NPR-A Błonowy Metabotropowy ANP>BNP>CNP cGMP naczynia krwionośne serce nerka nadnercza NPR-B Błonowy Metabotropowy CNP>ANP>BNP cGMP naczynia krwionośne serce nerka nadnercza OUN „Clearance” NPR-C Błonowy Metabotropowy ANP=BNP=CNP cAMP naczynia krwionośne nerka Tab. II. Fizjologiczne efekty działania peptydów natriuretycznych [3, 4, 8, 18]. ANP BNP CNP u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u Rozszerzenie naczyń krwionośnych Nasilenie nerkowego wydalania sodu Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi Zwiększenie szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR) Zahamowanie aktywności układu RAA i wydzielania endoteliny Wzrost przepuszczalności ściany naczyniowej Ujemny efekt inotropowy Nasilenie apoptozy komórek śródbłonka naczyniowego Zahamowanie proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń Zahamowanie aktywności inhibitora-1 aktywatora plazminogenu PAI-1 Podobnie do ANP rozszerzenie naczyń krwionośnych oraz nasilenie nerkowego wydalania sodu Nieznany wpływ na inotropizm serca Nasilenie apoptozy komórek śródbłonka naczyniowego Zmniejszenie ekspresji czynnika tkankowego oraz PAI-1 Lokalny sercowy czynnik antyfibroblastyczny – wpływ na remodelling serca W przeciwieństwie do ANP/BNP – brak efektu natriuretycznego Podobnie do ANP/BNP – rozszerzenie naczyń krwionośnych Ujemny efekt inotropowy (?) Nasilenie apoptozy kardiomiocytów Podobnie do ANP - nasilenie apoptozy komórek śródbłonka naczyniowego Podobnie do ANP - zahamowanie proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń Zahamowanie migracji komórek mięśni gładkich tętnic stymulowanej PDGF Podobnie do ANP – zahamowanie aktywności inhibitora-1 aktywatora plazminogenu (PAI-1) Zmniejszenie ekspresji czynnika tkankowego TF niego działaniu jest urodylatyna, 32-aminokwasowy peptyd produkowany lokalnie przez komórki kanalików dystalnych rdzenia nerek [2]. BNP jest syntetyzowany przede wszystkim w komorach serca (choć pierwotnie jak sugeruje jego nazwa został wyizolowany z mózgu świń) z prekursora zawierającego 108 aminokwasów przy udziale endoproteazy furynowej. Rozkłada ona pro-BNP na N-terminalny fragment liczący 76 aminokwasów oraz 32 aminokwasowy C- peptyd będący aktywną postacią BNP. Źródłem pochodzenia CNP, który jest 22-aminokwasowym związkiem, jest śródbłonek naczyniowy [3]. Peptydy natriuretyczne wywierają działanie poprzez wpływ na swoje receptory błonowe, obecne w wielu tkankach. Wyróżnia się trzy typy (A-C) receptorów: NPR-A, NPR-B i NPR-C (Neuropeptide Receptor) o zróżnicowanym powinowactwie do ligandów (NPR-A: ANP>BNP>CNP; NPR-B: CNP>ANP>BNP) i sygnalizacji. NPR-A i NPR-B są zlokalizowane przede wszystkim w sercu, dużych naczyniach krwionośnych i nerkach. Po pobudzeniu tych receptorów dochodzi za pośrednictwem białek G do wzrostu aktywności cyklazy guanylowej, która katalizuje przekształcenie GTP do cGMP. Skutkuje to aktywacją kinaz białkowych zależnych od cGMP. NPR-C posiada podobną domenę zewnątrzkomórkową do dwóch wspomnianych wcześniej, ale jest związany z cyklazą adenylową. Jest on również uważany za receptor eliminujący („clereance receptor”) – przyłączenie agonisty do jego zewnątrzkomórkowej domeny prowadzi do jego endocytozy i degradacji lizoso- malnej, zwiększając osoczowy klirens peptydów natriuretycznych. Krótką charakterystykę receptorów dla peptydów natriuretycznych zawiera tabela I. Peptydy natriuretyczne są usuwane z krążenia poprzez wspomniany receptor NPR-C oraz za pomocą neutralnej endopeptydazy – NEP (Neutral Endopeptidase), obecnej w naczyniach krwionośnych oraz nerkach [3, 4]. Zarówno ANP, jak i BNP, są syntetyzowane przede wszystkim w odpowiedzi na zwiększone ciśnienie w jamach serca (wzrost lewokomorowego ciśnienia końcoworozkurczowego) oraz pod wpływem endoteliny i angiotensyny II. Wydzielanie CNP pozostaje głównie pod kontrolą cytokin takich jak TGF-β, Il-1, LPS oraz fibroblastycznego czynnika wzrostu [3, 5, 6]. Uogólniając, peptydy natriuretyczne wywierają wielokierunkowy wpływ na układ krążenia powodując rozszerzenie naczyń krwionośnych, zahamowanie aktywności układu RAA i układu współczulnego oraz poprzez rozszerzenie tętniczek doprowadzających a skurcz odprowadzających w nefronach - nasilenie diurezy. Zmniejszają zwrotne wchłanianie sodu w kanalikach cewek nerkowych doprowadzając do natriurezy. Ponadto zwiększają przepuszczalność ściany naczyniowej i nasilają przesunięcie płynu z przedziału wewnątrznaczyniowego do zewnątrznaczyniowego, co nasila ich efekt hipotensyjny wywołany rozszerzeniem naczyń i natriurezą. Odkryto również antymitotyczny wpływ tych związków na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, śródbłonek naczyniowy oraz kardiomiocyty. Zmiany inotropi- COPYRIGHT'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33. zmu serca pod wpływem peptydów natriuretycznych nie są jednoznaczne – w większości badań eksperymentalnych ANP zmniejszał kurczliwość serca, ale takiego działania nie wykazywał BNP [3]. Podsumowanie efektów fizjologicznych wywoływanych przez peptydy natriuretyczne przedstawia tabela II. Stężenie peptydów natriuretycznych zmienia się w różnych stanach patofizjologicznych. Istotną chorobą w której obserwuje się wzrost ANP i BNP jest niewydolność serca, zarówno ostra, jak i przewlekła. W ostrej niewydolności lewokomorowej przebiegającej z hemodynamicznym obrzękiem płuc notowano ponad 10-krotne zwiększenie poziomu BNP. Na szczególną uwagę zasługuje wykazanie diagnostycznej i prognostycznej roli oznaczania poziomu peptydów natriuretycznych w przewlekłej niewydolności serca (CHF). ANP i BNP są odpowiedzialne w CHF za wspomniane wyżej korzystne efekty kompensacyjne – natriurezę (zmniejszającą zwiększone obciążenie wstępne) oraz za zahamowanie aktywności układu RAA. Hamują one również wydzielanie endoteliny powodującej proliferację kardiomiocytów i przebudowę (remodelling) serca, co w odległej perspektywie przyczynia się do pogorszenia funkcji serca w CHF. W licznych badaniach obserwowano proporcjonalną zależność pomiędzy wzrostem poziomu ANP/BNP a nasileniem objawów zarówno skurczowej, jak i rozkurczowej niewydolności serca. Stąd, pomiar osoczowego stężenia peptydów natriuretycznych staje się obecnie cennym narzędziem w diagnostyce CHF (zwłaszcza w przypadku chorych skąpoobjawowych we wczesnej fazie rozwoju choroby) oraz oceniającym skuteczność zastosowanej farmakoterapii (skuteczne leczenie CHF powoduje zmniejszenie ich osoczowego stężenia) [5-8]. W chorobie wieńcowej również obserwowano zwiększony poziom peptydów natriuretycznych, co jest związane z rolą tych związków w patogenezie miażdżycy. Badania sugerują, iż omawiane peptydy mają właściwości przeciwmiażdżycowe, hamując migrację i proliferację komórek mięśni gładkich naczyń, zmniejszając stres oksydacyjny oraz zwiększając fibrynolizę poprzez hamowanie śródbłonkowej ekspresji czynnika tkankowego TF oraz inhibitora aktywatora plazminogenu PAI-1. Dowodem na regulacyjną rolę peptydów natriuretycznych w miażdżycy jest również wykazanie obecności CNP w blaszkach miażdżycowych o różnym stopniu rozwoju [9]. Ocena poziomu ANP/BNP w przebiegu choroby wieńcowej, podobnie jak w przypadku CHF, może mieć zatem znaczenie diagnostyczne i prognostyczne. Do wzrostu BNP dochodzi w przewlekłych i ostrych zespołach wieńcowych (ACS). W ACS wykazano czterokrotny wzrost BNP w porównaniu do osób zdrowych, a duża wartość stężenia BNP była również skorelowana ze wzrostem śmiertelności w 10 miesięcznej obserwacji pacjentów. Podobną zależność notowano w zawale mięśnia serca (MI). Jakkolwiek złotym standardem diagnostycznym w MI pozostaje oznaczenie troponin sercowych, to część badań sugeruje, że i oznaczanie BNP może mieć dodatkową wartość diagnostyczną, zwłaszcza u pacjentów z atypowymi objawami. W jednym z badań wykazano, iż u pacjentów z ACS dodanie pomiaru BNP do panelu oznaczanych markerów biochemicznych lepiej korelowało z prognozowaniem wystąpienia kolejnego epizodu ACS lub zaostrzeniem ob- jawów CHF, niż w przypadku prognozy opartej o wartości samej troponiny. Kolejnym potencjalnym zastosowaniem diagnostycznym peptydów natriuretycznych w chorobie wieńcowej jest ocena skuteczności rewaskularyzacji naczyń wieńcowych podczas angioplastyki. Podczas ischemii serca, dochodzi do wzrostu BNP (ale, co ciekawe nie ANP), którego poziom po uzyskaniu skutecznej reperfuzji obniża się w ciągu 24 godzin [3, 10, 11]. Znana jest również rola peptydów natriuretycznych w kontroli ciśnienia tętniczego krwi, stąd istnieją badania wykazujące zwiększenie ich osoczowego stężenia w nadciśnieniu tętniczym. W modelu nadciśnienia z uszkodzonym genem ANP (ANP gene knock-out mice) wykazano zwiększoną wrażliwość na dietę bogatosodową i wzrost średniego ciśnienia tętniczego. Przeciwnie, transgeniczne myszy z nadekspresją genów ANP i BNP cechował 10-krotny wzrost stężenia tych peptydów ze zmniejszeniem skurczowego ciśnienia tętniczego o 20-30 mmHg. Ponadto myszy te nie rozwijały nadciśnienia płucnego nawet w odpowiedzi na przewlekłą hipoksję. Istnieją zatem przekonywujące dowody potwierdzające rolę ANP i BNP w homeostazie ciśnienia tętniczego. Obserwacje te były dokonywane nie tylko w badaniach eksperymentalnych, ale i potwierdzane klinicznie. Istnieją badania sugerujące potencjalny hamujący wpływ CNP na układ współczulny u pacjentów z nadciśnieniem [3, 12, 13]. Zmiany czynności prawej komory serca manifestują się również wzrostem poziomu peptydów natriuretycznych. Osoczowe stężenie BNP wzrasta u pacjentów hipoksemicznych, z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (COPD). Stężenie BNP jest jeszcze wyższe u pacjentów z COPD powikłanym rozwojem serca płucnego. Wykazano również, że podobnie jak w CHF, zwiększony poziom BNP koreluje z stopniem zaawansowania pierwotnego nadciśnienia płucnego, a leczenie farmakologiczne prostacykliną i prostaglandyną E przy zmniejszaniu wartości ciśnienia w łożysku płucnym powodowało proporcjonalny spadek poziomu BNP. Zawał prawej komory oraz zatorowość płucna to kolejne choroby przebiegające z podwyższonym poziomem BNP. Obecnie trwają badania nad praktycznym zastosowaniem oznaczeń tego peptydu w diagnozowaniu wspomnianych schorzeń. Podsumowując, stany kliniczne przebiegające z przeciążeniem objętościowym lub/i ciśnieniowym serca (tabela III) powodują zwiększenie stężenia peptydów natriuretycznych, Tab. III. Stany kliniczne w przebiegu których wykazano wzrost stężenia peptydów natriuretycznych [4, 15]. Niewydolność lewokomorowa serca Przerost lewokomorowy Kardiomiopatia zastoinowa Izolowana niewydolność prawokomorowa Stabilne zespoły wieńcowe Ostre zespoły wieńcowe Nadciśnienie tętnicze Stenoza aortalna Pierwotne nadciśnienie płucne Zatorowość płucna Obserwowany wzrost ANP BNP X X X X X X X X X X X X X X X X &ARM0RZEGL.AUK które są wydzielane w mechanizmie kompensacyjnym celem przywrócenia homeostazy układu krążenia [4, 15, 16]. Powstała zatem koncepcja farmakologicznego wpływu na układ peptydów natriuretycznych jako element nowoczesnej farmakoterapii wspomnianych zaburzeń kardiologicznych. Teoretycznie, istnieje kilka możliwości interwencji zmierzających do zwiększania ich korzystnego z punktu widzenia zaburzonej hemodynamiki działania. W badaniach eksperymentalnych wykorzystywano [6]: - Modulację syntezy i wydzielania endogennych peptydów - Podawanie egzogennych peptydów natriuretycznych jako leków - Podawanie syntetycznych analogów („mimetyków”) peptydów natriuretycznych, naśladujących ich działanie - Hamowanie osoczowego klirensu peptydów natriuretycznych poprzez blokadę receptora NPR-C - Hamowanie enzymatycznego rozkładu peptydów natriuretycznych Przykładem związku, który w badaniach eksperymentalnych powodował wzrost syntezy i uwalniania ANP jest klonidyna oraz jej analogi działające poprzez receptory imidazolinowe. Istnieją również badania oceniające efekty syntetycznych analogów peptydów natriuretycznych, będących konkurencyjnymi dla ANP agonistami receptora NPR-C. Wykazały one wzrost poziomu osoczowego ANP oraz poprawiały czynności nerek. Jednak jak dotąd, największe doświadczenia kliniczne związane są z trzema koncepcjami oddziaływania na układ peptydów natriuretycznych [3, 6]: - Podawanie natywnych postaci ANP lub BNP oraz ich analogów - Stosowanie inhibitorów obojętnej endopeptydazy jako związków hamujących rozkład peptydów natriuretycznych - Stosowanie inhibitorów wazopeptydaz jako związków hamujących rozkład enzymatyczny licznych związków, w tym peptydów natriuretycznych W roku 1986 Crozier [17] po raz pierwszy opisał istotne zmniejszenie średniego ogólnego ciśnienia tętniczego krwi oraz średniego ciśnienia tętniczego w łożysku płucnym, zmniejszenie ciśnienia w prawym przedsionku oraz zwiększenie pojemności minutowej serca po dożylnym wlewie ANP u pacjentów z CHF. Od tego czasu, wiele badań potwierdziło korzystny wpływ peptydów natriuretycznych na parametry układu krążenia w CHF. Po podaniu rekombinowanej postaci ludzkiego BNP, znanej pod nazwą handlową jako Nesiritide, obserwowano istotne zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego wraz ze wzrostem indeksu sercowego. Zsyntetyzowano również ludzki ANP – preparat Carperitide, który podawano psom z doświadczalnie wywołaną chorobą niedokrwienną serca wywołując rozszerzenie naczyń wieńcowych oraz zmniejszenie obszaru zawału. Efekt ten został potwierdzony klinicznie; ponadto wykazano zmniejszenie zapotrzebowania niedokrwionego mięśnia serca na tlen oraz w dalszej perspektywie niekorzystnej przebudowie serca [3, 6]. Istotną obserwacją jest również to, iż efekty obserwowane po podaniu ANP są krótkotrwałe, w przeciwieństwie do zmian wywoływanych po podaniu BNP, trwających dłużej. Wynika to między innymi z po- równania wartości biologicznych okresów półtrwania tych związków – dla ANP waha się między 2-3 minuty, osiągając w przypadku BNP średnią wartość 20 minut. Czynnikami limitującymi stosowanie ANP/BNP jako komercyjnych leków są: wysoki koszt pozyskiwania natywnych postaci peptydów natriuretycznych, wysoki koszt syntezy ich rekombinowanych postaci, konieczność ich parenteralnego podawania oraz krótki okres utrzymywania się w układzie krążenia, warunkujący krótki czas ich działania. Wady te były też powodem poszukiwania syntetycznych analogów peptydów natriuretycznych – związków obdarzonych dłuższym biologicznym okresem półtrwania oraz przedłużonym czasem występowania wywołanych efektów. Vasonatrin jest 27-aminokwasowym syntetycznym, chimerycznym ANP/CNP peptydem, obdarzonym efektem wazodylatacyjnym porównywalnym do CNP oraz natriuretycznym do ANP. Związek ten jednak posiada mały indeks terapeutyczny i w badaniach wywoływał zależne od dawki znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego. Peptyd RANP będący zmodyfikowanym szczurzym ANP cechuje się zwiększonym powinowactwem do NPR-A przy zmniejszonym działaniu agonistycznym w stosunku do NPR-C, co powoduje przedłużenie jego działania w układzie krążenia [3, 6]. Mimo obiecujących wyników, zwłaszcza przedłużenia efektów działania, również analogi peptydów natriuretycznych posiadają wady właściwe natywnym peptydom (koszty, parenteralna droga podania). Stąd, dominującym kierunkiem w poszukiwaniach farmakologicznie aktywnych preparatów wpływających na układ peptydów natriuretycznych są doustne niskocząsteczkowe związki hamujące rozkład ANP i BNP. Obecnie wyróżniamy dwie klasy inhibitorów enzymów rozkładających peptydy natriuretyczne: obojętnej endopeptydazy – NEP oraz wazopeptydaz, odpowiedzialnych za degradację różnych peptydów, w tym ANP i BNP [3, 6]. Obojętna endopeptydaza (ang. Neutral Endopeptidase; NEP), zwana również neprylizyną, jest enzymem powszechnie występującym w organizmie, rozkładającym liczne hormony peptydowe, m.in. glukagon, endotelinę, neurotensynę, oksytocynę, bradykininę, adrenomedullinę, peptydy podobne do bombezyny, substancję P, peptyd chemotaktyczny, fMLF (ang. formyl-Met-Leu-Phe), angiotensynę I i II oraz peptydy natriuretyczne. Bogatym źródłem NEP są nerki, gdzie jest ona obecna zarówno w błonach komórek cewek, jak i w komórkach kłębuszków nefronów. NEP jest również obecna w ośrodkowym układzie nerwowym, gdzie bierze udział w degradacji neuropeptydów, w tym enkefalin. W badaniach eksperymentalnych zauważono, iż inhibitory enkefalin również powodują wzrost osoczowego poziomu ANP z następowym efektem natriuretycznym. Stąd powstała idea zastosowania wspomnianych związków jako inhibitorów rozkładu peptydów natriuretycznych u ludzi. Obecnie używane inhibitory obojętnej endopeptydazy (ang. Neutral Endopeptidase Inhibitors; NEPI) wywodzą się zatem z uprzednio badanych inhibitorów rozkładu enkefalin. W kilku badaniach klinicznych po podaniu jednego z NEPI – candoxartilu istotnie obserwowano zwiększone wydalanie sodu i wody . Mimo wspomnianych efektów, sugerujących znamienny wzrost ANP po candoxartilu, nie obserwowano istotnej redukcji wartości ciśnienia tętniczego krwi, zarówno u osób z nadciśnieniem, jak i osób normotensyjnych. COPYRIGHT'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33. Tab. IV. Charakterystyka wybranych inhibitorów wazopeptydaz (VPI) będących w badaniach klinicznych [18, 20]. Związek Sampatrilat Gemopatrilat MDL-100240 Fasidotril Z-13752A Omapatrilat Komentarz W badaniach klinicznych populacji Afro-Amerykańskiej wywoływał przedłużone obniżenie wartości ciśnienia tętniczego. Obecnie trwają badania nad poprawą biodostępności po podaniu doustnym Wykazywał działanie hipotensyjne i dość dobrą biodostępność. Trwają badania kliniczne fazy II u pacjentów z nadciśnieniem Wykazywał działanie hipotensyjne i natriuretyczne. W badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z nadciśnieniem oraz niewydolnością serca Wykazywał umiarkowany efekt hipotensyjny w badaniach klinicznych. W badaniach eksperymentalnych – wyraźny efekt natriuretyczny, poprawiał przeżycie szczurów po wywołanym zawale mięśnia serca. W badaniach klinicznych fazy II pod kątem jego zastosowania w nadciśnieniu nerkowo-naczyniowym W badaniach klinicznych fazy II u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W badaniach eksperymentalnych – zmniejszał niedokrwienne uszkodzenie serca w doświadczalnym modelu choroby niedokrwiennej serca z krytycznym zamknięciem tętnic wieńcowych Najbardziej zbadany dotąd inhibitor wazopeptydaz. W końcowych fazach badań klinicznych OVERTURE oraz OCTAVE Przyczyna ograniczonej skuteczności hipotensyjnej NEPI jest związana z małą selektywnością enzymatyczną NEP. Jak wspomniano wyżej, enzym ten stanowi dodatkową, nieswoistą drogę rozkładu różnych peptydów, w tym związków wazopresyjnych, jak angiotensyna II czy endotelina. Blokada NEP przez jej inhibitory, oprócz wzrostu stężenia peptydów natriuretycznych, wywołuje również jednoczesny wzrost stężenia peptydów presyjnych, co działa przeciwwstawnie na mechanizmy regulacyjne ciśnienia tętniczego krwi. Sugeruje to, że NEPI mogą być bardziej skuteczne w leczeniu przypadków nadciśnienia związanych z niskim poziomem reniny. Znalazło to potwierdzenie w badaniach klinicznych nadciśnienia tętniczego u pacjentów pochodzenia afroamerykańskiego, którzy cechują się niską aktywnością reninową osocza. Inhibitory NEP były badane również pod kątem ich potencjalnego zastosowania w leczeniu choroby wieńcowej. Podanie NEPI powodowało rozszerzenie łożyska wieńcowego i zmniejszenie obszaru niedokrwiennego uszkodzenia serca, zarówno w badaniach eksperymentalnych, jak i klinicznych. Niewiadomo jednak, na ile obserwowane korzystne efekty kardioprotekcyjne NEPI są wynikiem wzrostu działania niedegradowanych ANP/BNP, a na ile są efektem współistniejącego wzrostu nierozkładanych kinin. NEPI w badaniach przed- i klinicznych wykazywały również skuteczność w leczeniu CHF. Candoxatril powodował natriurezę, diurezę i obniżenie obciążenia wstępnego serca przy braku kompensacyjnej aktywacji układu RAA, tachykardii i hipokaliemii. Teoretycznie więc, inhibitory obojętnej endopeptydazy stanowiłyby cenną alternatywę dla „klasycznych” diuretyków, będących w obecnie obowiązującym kanonie farmakoterapii CHF. Ograniczenia ich powszechnego wprowadzenia do terapii są związane z ich potencjalnymi działaniami niepożądanymi. Badania kolejnego po candoxartilu związku z grupy NEPI - ecadotrilu (sinorphanu; wybiórczy s-enancjomeru acetorphanu) nie wykazały istotnych korzyści w ocenie samych pacjentów a wykazały istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia anemii aplastycznej podczas terapii [3. 6, 18]. Nieselektywność NEP oraz różne efekty farmakologiczne po zastosowaniu NEPI (wynikające z jednoczesnego wzrostu poziomu kardio – i wazopresyjnych peptydów jak angiotensyna II oraz korzystnych z punktu widzenia terapii licznych zaburzeń kardiologicznych peptydów natriuretycznych) spowodowały zainteresowanie doustnymi związkami blokującymi oba enzymy, to jest obojętną endopeptydazę – NEP oraz enzym konwertujący angiotensynę – ACE (ang. Angiotensin Converting Enzyme). Powstała nowa, unikatowa grupa leków, łączących w sobie cechy podwójnych inhibitorów – inhibitory wazopeptydaz – VPI (ang. Vasopeptidase Inhibitors). Od wielu lat znane są korzyści wynikające ze stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI) w terapii licznych zaburzeń. Grupa ta weszła do obecnie rekomendowanych wytycznych leczenia choroby wieńcowej serca (zarówno stabilnych, jak i ostrych zespołów wieńcowych), niewydolności serca, nefropatii cukrzycowej oraz – jako jedna z pięciu klas leków pierwszego wyboru – nadciśnienia tętniczego. Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na teoretycznych przesłankach podwójnej blokady NEP/ACE, po zastosowaniu VPI obserwowano korzystne efekty kliniczne. Zostały one po raz pierwszy potwierdzone w badaniach eksperymentalnych u szczurów z nadciśnieniem tętniczym oraz psów z doświadczalnym modelem niewydolności serca a następnie potwierdzane w badaniach klinicznych. Przykłady omawianych związków zawiera tabela IV. Jak wynika z synergistycznego mechanizmu działania, kombinacja zahamowania NEP oraz ACE za pomocą VPI doprowadza do wzrostu poziomu peptydów natriuretycznych przy zmniejszeniu poziomu angiotensyny II (oraz – pośrednio wzrostu kinin). Schemat postulowanego mechanizmu działania VPI przedstawia rycina 1. W mechanizmie działania VPI, duże znaczenie w korygowaniu zaburzeń w układzie krążenia przypisuje się zwiększonej aktywności układu kininowego. Bradykinina jest rozkładana zarówno przez NEP, jak i ACE, stąd też po podaniu VPI dochodzi do znacznego zahamowania rozkładu enzymatycznego bradykininy. Wzrost jej stężenia jest związany z następowym wzrostem wydzielania endogennego tlenku azotu, utożsamianego ze śródbłonkowym czynnikiem relaksującym (EDRF) oraz nasileniem produkcji prostacykliny (PGI2). Wydaje się więc, że leki z grupy VPI, poprzez EDRF oraz PGI2, wykazują również działanie przeciwpłytkowe oraz poprawiają właściwości reologiczne krwi. Wykazano także wzrost stężenia adrenomedulliny, choć jak dotąd nie ustalono jednoznacznie, w jakim stopniu peptyd ten jest współodpowiedzialny za korzystne oddziaływanie VPI na funkcje nerek. Zastosowanie niektórych VPI nie wywołuje istotnej natriurezy u pewnej grupy pacjentów. Podanie omapatrilatu pacjentom normotensyjnym oraz z łagodnym &ARM0RZEGL.AUK lub VPI, ale również przyjmujący antagonistów (blokerów) receptora dla angiotensyny II – ARB (ang. Angiotensin Receptor Blockers). Stoi to zatem w sprzeczności z teorią o zwiększonym poziomie bradykininy jako głównego czynnika prowokującego napad angiooedema (enzym rozkładający bradykininę a zarazem konwertujący angiotensynę I u pacjentów leczonych ARB nie jest zablokowany). Istnieją dowody, iż w patomechanizmie obrzęku naczynioruchowego bierze również udział niska aktywność innego enzymu – aminopeptydazy P, a badania oceniające jej aktywność przed rozpoczęciem terapii VPI (jak i ACEI i ARB) mogą wyodrębnić subpopulację pacjentów potencjalnie zagrożonych wystąpieniem obrzęku naczynioruchowego podczas terapii. Prowadzone są intensywne dalsze badania nad Ryc. 1. Mechanizm działania inhibitorów wazopeptydaz [18]. wykazaniem czynników predysponadciśnieniem tętniczym nie powodowało natriurezy, mimo nujących do rozwoju obrzęku nawzrostu ANP w moczu i zmniejszenia osoczowego stężenia al- czynioruchowego celem ostatecznej oceny współczynnika dosteronu. Działanie natriuretyczne tych leków osłabia jedno- ryzyko/korzyść terapii VPI [20]. czesny spadek ciśnienia tętniczego krwi i efektywnego ciśnieBiorąc pod uwagę korzystny wpływ VPI na zaburzone nia filtracji kłębuszkowej. Z drugiej strony, skutkiem działania parametry hemodynamiczne w licznych chorobach układu omapatrilatu w CHF była natriureza. Przewlekła niewydolność krążenia oraz poprawę czynności śródbłonka naczynioweserca przebiega zwykle z wysokim poziomem peptydów na- go, inhibitory wazopeptydaz są niewątpliwie grupą leków triuretycznych, proporcjonalnym do zaawansowania choroby. z którą - mimo ich potencjalnych działań niepożądanych Natriureza w CHF zatem może być zależna od wyjściowego - wiązane są obecnie duże nadzieje nowoczesnej farmakopoziomu ANP oraz wielkości obciążenia wstępnego [6,18,19]. terapii kardiologicznej. Należy oczekiwać ich stopniowego Istotnym elementem ograniczającym wprowadzenie wprowadzania do powszechnej praktyki klinicznej leczeVPI do powszechnej praktyki klinicznej są doniesienia o ich nia niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego, choroby działaniach niepożądanych. Podczas terapii VPI notowano wieńcowej oraz serca płucnego. różne objawy niespecyficzne jak: bóle i zawroty głowy, zaczerwienienie twarzy, nudności. Ważnym objawem ubocz- Piśmiennictwo nym terapii był również suchy kaszel o mechanizmie powstawania podobnym do obserwowanego podczas leczenia 1. de Bold AJ i wsp. A rapid and potent natriuretic response preparatami ACEI. Najpoważniejszym jednak działaniem to intravenous injection of atrial myocardial extract in niepożądanym VPI jest zwiększona częstość występowarats. Life Sci 1981; 28: 89-94. niu obrzęku naczynioruchowego (angioneurotycznego), 2. Dratwa A. Urodylatyna – natriuretyczny peptyd syntetyzwanego również obrzękiem Quinckego lub angioedema. zowany w nerkach. Med Wet 2007; 63: 41-43. Objaw ten występuje również u 0,1 – 0,5% pacjentów le- 3. Han B, Hasin Y. Cardiovascular effects of natriuretic czonych ACEI. Podczas leczenia omapatrilatem w dawce peptides and their interrelation with endothelin-1. Car20 mg dziennie (najbardziej jak dotąd zbadanym lekiem diovasc Drugs Ther 2003; 17: 41-52. z grupy VPI) obrzęk ten występował trzykrotnie częściej niż 4. Yap LB. B-type natriuretic peptide and the right heart. po lekach z grupy ACEI. Nie wiadomo, czy inne związki Heart Fail Rev 2004; 9: 99-105. z grupy VPI również generują taki odsetek obrzęku naczy- 5. Sharp A, Mayet J. The utility of BNP in clinical practice. nioruchowego. Patomechanizm tego zjawiska nie jest doJ Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2004; 5: 53-58. kładnie poznany, ale dużą rolę przypisuje się zwiększeniu 6. Sagnella GA. Practical implications of current natriurepoziomu kinin. Osoczowy poziom bradykininy był od 2-12 tic peptide research. J Renin Angiotensin Aldosterone razy zwiększony ponad normę u pacjentów przyjmujących Syst 2000; 1: 304-315. VPI podczas ataku angioedema (podobną zależność notowa- 7. Menezes L I wsp. BNP and ANP as diagnostic and preno u pacjentów po zażyciu kaptoprilu). Z drugiej jednak strodictive markers in heart failure with left ventricular syny, wśród pacjentów predysponowanych do rozwoju obrzęstolic dysfunction. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst ku naczynioruchowego są nie tylko chorzy leczeni ACEI 2004; 5: 121-129. COPYRIGHT'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33. 8. Grabowski M, Orłowska-Baranowska E. Peptyd natriuretyczny typu B w przeroście lewej komory serca. Folia Cardiol 2003; 10: 431-436. 9. Naruko T i wsp. C-type natriuretic peptide in human coronary artherosclerotic lesions. Circulation 1996; 94: 3103-3108. 10. de Lemos JA I wsp. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Eng J Med 2001; 345: 1014-1021. 11. Arakawa N i wsp. Relationship between plasma level of brain natriuretic peptide and myocardial infarct size. Cardiology 1994; 85: 334-340. 12. John SW. Genetic decreases in atrial natriuretic peptide and salt-sensitive hypertension. Science 1995; 267: 679-681. 13. Steinhelper ME, Cochrane KL, Field LJ. Hypotension in transgenic mice expressing atrial natriuretic factor fusion genes. Hypertension 1990; 16: 301-307. 14. Ogawa Y i wsp. Molecular cloning of the complementary DNA and gene that encode mouse brain natriuretic peptide and generation of transgenic mice that overexpress the brain natriuretic peptide gene. J Clin Invest 1994; 93: 1911-1921. 15. Yap LB i wsp. The natriuretic peptides and their role in disorders of right heart dysfunction and pulmonary hypertension. Clin Biochem 2004; 37: 847-856. 16. Yap LB i wsp. Natriuretic peptides, respiratory disease and the right heart. Chest 2004; 126: 1330-1336. 17. Crozier IG i wsp. Haemodynamic effects of atrial peptide infusion in heart failure. Lancet 1986; 2: 1242-1245. 18. Sagnella GA. Vasopeptidase inhibitors. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2002; 3: 90-95. 19. Dawson A, Struthers AD. Vasopeptidase inhibitors in heart failure. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2002; 3: 156-159. 20. Tabrizchi R. Dual ACE and neutral endopeptidase inhibitors. Novel therapy for patients with cardiovascular disorders. Drugs 2003; 63: 2185-2202. data otrzymania pracy: 06.01.2010 r. data akceptacji do druku: 03.02.2010 r. Adres do korespondencji: dr n. med. Łukasz Dobrek Katedra Patofizjologii Collegium Medicum UJ ul. Czysta 18, 31-121 Kraków tel. +44 12 633 39 47 e-mail: [email protected]
