Regulacyjna rola białek inhibitorowych apoptozy (IAP)

Regulacyjna rola białek inhibitorowych apoptozy (IAP)

&ARM0RZEGL.AUK †
2EGULACYJNAROLABIAŒEKINHIBITOROWYCHAPOPTOZY)!0
)NHIBITOROFAPOPTOSISPROTEINS)!0
INREGULATIONOFAPOPTOSIS
-ARCIN4.OWAK3ŒAWOMIR$UDEK+ATARZYNA,ORENC-AGDALENA+WIECIEÊ
:BIGNIEW,ORENC*ACEK3TARZEWSKI
+ATEDRAI:AKŒAD"IOLOGII-OLEKULARNEJgL’SKIEGO5NIWERSYTETU-EDYCZNEGOW+ATOWICACH3OSNOWIEC
/DDZIAŒ#HIRURGII/GÌLNEJI5RAZÌW7IELONARZ’DOWYCH7OJEWÌDZKIEGO3ZPITALA3PECJALISTYCZNEGONR
IMuW"ARBARYW3OSNOWCU
Streszczenie
Abstract
Apoptoza, wrodzona zaprogramowana śmierć komórki,
odgrywa zasadniczą rolę w fizjologicznej kontroli wzrostu i regulacji równowagi tkankowej. Wpływając na bilans
między śmiercią i proliferacją komórek może prowadzić
do wielu procesów degeneracyjnych i rozrostowych. Znaczącą rolę w regulacji apoptozy mają niedawno wykryte
białka inhibitorowe apoptozy - wpływające na podziały
oraz regulujące zaprogramowaną śmierć komórki. Do tej
grupy należy osiem znanych białek ssaków: XIAP, IAP-1,
IAP-2, liwina, NAIP, ILP-2, surwiwina, BRUCE (Apollon). Wspólną cechą białek jest posiadanie, domen BIR
(ang. Baculoviral IAP Repeat) poprzez które białka łączą
się z kaspazami. Kaspazy połączone z IAP tracą enzymatyczną aktywność, a tym samym zostaje zahamowany ich
wpływ na rozpad komórki. Białka IAP mogą stanowić
nowy marker diagnostyczny nowotworów oraz cel terapeutyczny. W pracy przedstawiono aktualny stan wiedzy
na temat poszczególnych białek IAP ze szczególnym
uwzględnieniem ich roli w regulacji apoptozy.
Programmed cell death, plays fundamental role in physiological control of cells growth. Disturbances in balance
between death and the proliferation of cells can lead to
many degeneration or proliferation processes. The significant role in apoptosis control play the recently detected
inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) - influencing on division of cell as well as regulating the programmed cell
death. Eight human proteins have been identified so far:
XIAP, IAP-1, IAP-2, liwina, NAIP, ILP -2, surwiwina,
BRUCE(Apollon). This IAP are composed of BIR (Baculoviral IAP Repeat) domain, which is used to join with caspases. IAP connected with caspases coused that caspases
lose their enzymatic activity. IAP can make up the new
diagnostic marker of tumours as well as therapeutic goal.
In this article we introduce the current state of knowledge
of IAP, underlining their part in control of apoptosis.
Keywords: apoptosis, BIR, caspases, IAP
Słowa kluczowe: apoptoza, BIR, IAP, kaspazy
Wstęp
Jednym z zagadnień, nie do końca poznanych, w cyklu
życia komórki jest jej końcowa faza, zakończona śmiercią.
Apoptoza, jako zjawisko programowanej śmierci komórki, jest fundamentalnym procesem w homeostazie tkanek.
Eliminacja komórek starych, uszkodzonych zmutowanych
jest naturalnym cyklem, niezbędnym do zachowania życia
i równowagi organizmów. Apoptoza jest korzystnym mechanizmem regulującym ilość i jakość komórek w ustroju.
Obumieranie komórek w czasie rozwoju organizmu jest
uniwersalnym sposobem sprawowania kontroli nad budową
tkanek i kształtem narządów Kontrolując niszczenie komórek, razem z procesami proliferacji i różnicowania zapewnia stałą równowagę tkankową. Jest to proces indukowany
w komórkach przez czynniki stymulujące wewnątrz jak
również zewnątrzkomórkowe. Zaburzenie procesu apoptozy okazało się nieodłącznym elementem wielu procesów patologicznych. Nadmierne jej tempo powoduje nieodwracalne zniszczenie tkanek słabo regenerujących się, na przykład
w chorobach neurodegeneracyjnych. Upośledzenie apoptozy jest charakterystyczną cechą transformacji nowotworowej.
Istnieje kilka teorii na temat programowanej śmierci
komórki. Apoptozę wywołują bezpośrednio reaktywne
formy tlenu i azotu,, cytokiny: TNF, IL-1 i inne - aktywujące receptor śmierci (ang. death receptor - DR), promieniowanie jonizujące, leki przeciwnowotworowe, czynniki wzrostowe, TGF- β (ang. transforming growth factor
beta). Każdy z inicjatorów apoptozy, aktywuje specyficzną
wewnątrzkomórkową drogę sygnałową przygotowującą
do śmierci komórek. Zasadnicza dla procesu apoptozy jest
aktywacja zależnego od wapnia i magnezu enzymu jądrowego - endonukleazy, który tnie dwuniciowy DNA na fragmenty długości około 200 par zasad i ich wielokrotności.
W efekcie dochodzi do kondensacji chromatyny, zniszczenia jąderka i skurczenia jądra. Jednocześnie kurczy się cała
komórka. W końcu dochodzi do podziału jądra i cytoplazmy na małe otoczone błoną ciałka apoptyczne, które są
szybko fagocytowane przez komórki sąsiednie lub przez
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
wewnątrzkomórkowych, takich jak niedotlenienie, toksyczne leki, uszkodzenie DNA, promieniowanie. Dochodzi
do wytworzenia w obrębie mitochondriów cytochromu c, który wydzielany
do cytozolu aktywuje kaspazy. Cały
układ aktywacji kaspaz poprzez szlak
receptorowy i mitochondrialny jest ściśle kontrolowany (Ryc. 1) [2].
Białka IAP
Jedną z rodzin białek zaangażowanych w regulację apoptozy są białka inhibitorowe apoptozy – IAP (ang. inhibitor of apoptosis proteins). Pełnią one
różne funkcje, zarówno w czasie podziału, wzrostu i różnicowania komórek. Białka IAP to grupa endogennych
polipeptydów obecna u ssaków. Poznano osiem białek IAP: XIAP (Human
X Chromosome-Encoded IAP), IAP-1
(Cellular IAP-1), IAP-2, ML-IAP/LiRyc. 1. Aktywacja apoptozy – szlak zewnętrzny (receptorowy Death Receptor - win (Melanoma IAP), ILP-2 (IAP-like
DR) i szlak wewnętrzny (mitochondrialny), kaspazy inicjujące 8, 9, 10, kaspazy Protein 2), NAIP (Neuronal Apoptosiefektorowe 3, 7.
s-Inhibitory Protein), BRUCE/Apollon
i surwiwina (Tab. 1).
makrofagi. Nie dochodzi do wydostawania się substancji
Pierwszym poznanym białkiem z grupy IAP była neuz wnętrza komórki poza nią i nie dochodzi do rozwoju re- ronalna proteina hamująca apoptozę – NAIP. Została ona
akcji zapalnej [1].
wyizolowana podczas klonowania genów w toku badań
nad etiologią rdzeniowego zaniku mięśni [3]. W schoKaspazy i ich rola w apoptozie
rzeniu tym dochodzi do utraty neuronów motorycznych
a w konsekwencji do utraty napięcia mięśniowego. PowiąKaspazy są to enzymy z grupy proteaz, pośrednio odpo- zano degeneracje i utratę komórek ze spadkiem ekspresji
wiadające za fragmentację materiału genetycznego i podział NAIP. Zmniejszona ekspresja w obrębie genów kodujących
komórki na pęcherzyki apoptotyczne. Dzieli się je na kaspa- NAIP, powodowała brak odnowy komórki, doprowadzając
zy inicjujące i kaspazy efektorowe (wykonawcze). Kaspazy do jej degeneracji. Kolejno opisano XIAP w 1996 roku, Liinicjujące czyli kaspaza 8, kaspaza 10, charakteryzują się winę, Surwiwinę, BRUCE (Apollon) i ILP-2.
długim N-końcem, aktywowane przez pobudzone błonowe
receptory śmierci, obecne na powierzchni komórki. W na- Białka IAP – cechy ogólne, budowa
stępnej kolejności pobudzają one kaspazy efektorowe (wykonawcze), do których należą kaspaza 3, kaspaza 6, kaspaza
Cała rodzina białek IAP charakteryzuje się obecnością
7, charakteryzujące się krótkim N-końcem. Kaspazy wy- co najmniej jednej domeny BIR (ang. Baculoviral IAP Rekonawcze mogą być, równolegle do wspomnianego szlaku peat) i dodatkowo domen typowych dla danego białka.
receptorowego, aktywowane przez szlak mitochondrialny.
Domena BIR jest szczególnie bogata w cysteinę i histyWzbudzenie tego szlaku następuje w obecności zaburzeń dynę, składa się z ok. 70 reszt aminokwasowych. Przybiera
Tab. 1. Białka IAP [4]
IAP
BRUCE
IAP1
IAP2
ILP2
Liwin
NAIP
Survivin
XIAP
DNA
2p22
11q22
11q22
19q13.42
20q13.3
5q13.2
17q25
Xq25
Ilość
aminokwasów
4857
618
604
236
298
1403
142
497
Możliwe izoformy
450
496, 516
280
74,137,165,
Masa
kDA
528
70
68
35
31
70
17
57
Działanie przeciwnowotworowe
Tak
Tak
Tak
Tak
Tak
&ARM0RZEGL.AUK
Tab. 2. Białka IAP i ich domeny
Nazwa IAP
BRUCE
Domena
BIR-3
Hamowane kaspazy
Kaspaza -9
Inhibitory IAP
Smac/DIABLO
Piśmiennictwo
[11]
IAP-1
BIR-1, BIR-2, BIR 3
Kaspaza -3, -7 i -9
Omi/HtrA2
Smac/DIABLO
[10]
CARD
IAP2
RING
BIR-1, BIR-2, BIR 3
Omi/HtrA2
Kaspaza -3, -7 i -9
XAFI
Smac/DIABLO
CARD
Omi/HtrA2
RING
XAFI1
[10]
TRAF1
TRAF2
ILP-2
Liwina
BIR-3
BIR-1, BIR-2, BIR 3
Kaspaza-9 /in vitro/
Kaspaza -3, -7 i -9
NAIP
RING
BIR-1, BIR-2, BIR 3
Kaspaza -3 i -7
Smac/DIABLO
[6]
[7]
[3]
NOD
Surwiwina
LRR
BIR-3
Kaspaza -3 i 7
Smac/DIABLO
[13]
XIAP
Coiled Coil
BIR-1, BIR-2, BIR 3)
Kaspaza -3, -7 i -9
Smac/DIABLO
[10]
Omi/HtrA2
XAFI1
ona globularne struktury składające się z kilku helis α (z reguły 3 do5 helis) oraz z różnej liczby harmonijek β. Rdzeń
domeny BIR składa się z kilku sekwencji aminokwasów
Cys(X)2Cys(X)6Trp(X)3Asp(X)5His(X)6Cys (X jest aminokwasem) [4]. Domeny BIR białek surwiwiny i BRUCE
są nieco większe i składają się z około 100 aminokwasów
(Tab. 2).
Domeny BIR są funkcjonalną jednostka białek IAP.
Specyficzne i charakterystyczne uszeregowanie poszczególnych domen BIR, zapewnia odpowiednie działanie poszczególnych białek IAP. Poprzez te domeny białka IAP łączą się
z kaspazami, powodując ich zablokowanie:
u Domena BIR 1 białek IAP-1, IAP-2 NAIP i XIAP jest
integralną częścią białek, ale według badań nie wywiera
działania na kaspazy, jej rola nie jest jeszcze do końca
poznana.
u Domena BIR 2 jest częścią składową białek IAP-1,
IAP-2, NAIP, XIAP. Jej rola polega na blokowaniu efektorowych kaspaz 3 i 7, odpowiedzialnych za niszczenie
komórek.
u Domena BIR 3 obecna w białku IAP-1, IAP-2, XIAP
oraz pojedyncza domena BIR w liwinie odpowiadają za
blokowanie kaspazy 9, inicjującej w szeregu aktywacji
apoptozy [3]. Najlepiej zostało to opisane na przykładzie
XIAP, gdzie hamowanie odbywa się bezpośrednio przez
domenę BIR 3. In vitro aktywacja kaspaz 3, 6, 7 i 8 jest
możliwa przy unieruchomieniu IAP [10].
Większość z białek posiada kilka domen BIR. W surwiwinie występuje pojedyncza domena BIR, która odpowiada za blokowanie kaspaz 3 i 7. Podobnie jest w Liwinie,
gdzie występuje pojedyncza domena BIR, ale ma ona szersze działanie, blokuje bowiem obie grupy kaspaz tj. kaspazy
inicjujące (kaspazę 9) i efektorowe (kapazę 3 i 7) [13].
Obok samych domen istotne są elementy łączące poszczególne domeny BIR. Wykazują one również funkcje
przyłączania do kaspaz, powodując ich blokowanie i dalej
hamowanie apoptozy. Łącznik pomiędzy domeną BIR 1
i BIR 2 odpowiedzialny jest za inaktywację kaspazy 3. Dystalna cześć łącznika wiąże się z N-końcową podgrupą kaspazy 7 blokując ją razem z domeną BIR 2 [9]. Wyjątkiem
jest XIAP, w którym domena BIR 3 oddziaływuje na kaspazy bezpośrednio bez wpływu elementów łączących [8].
Domena RING. Większość IAP, obok domeny BIR,
posiada domenę RING (ang. Really Interesting New Gene)
o strukturze palca cynkowego, chelatującą dwa jony cynkowe. Występuje ona na C-końcu polipeptydu w białkach
IAP-1, IAP-2, XIAP oraz Liwinie. Odpowiedzialna jest za
ubikwitynację i zniszczenie kompleksów białka IAP i kaspazy. Po zainicjowaniu procesu apoptozy aktywowane kaspazy powodują rozpad komórki i powstawanie tzw. ciałek
apoptotycznych. W obecności białek IAP, kaspazy są zablokowane, apoptoza nie następuje i tworzą się kompleksy
białko-kaspaza. Nieaktywne kompleksy białkowo–kaspazowe krążąc w cytozolu, łączą się ze sobą poprzez ligazy
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
(enzymy łączące) domeny RING w większe proteosomy
i ulegają degradacji [12].
Domena CARD (ang. Caspase Recruitment Domain)
występuje w białku IAP-1 i IAP-2 pomiędzy domeną BIR
i C-końcem RING. CARD bierze prawdopodobnie udział
w aktywacji kaspazy 9 [5].
Domena NOD (ang. .Nuclotide-binding and Oligomerization Domain) obecna w NAIP, zbudowana jest z charakterystycznego klastera czternastu bogato leucynowych
powtorzeń – LRR (ang. Leucine Rich Repeats), które wiążą
wewnątrzkomórkowe lipopolisacharydy wydzielane przez
bakterie. Współuczestniczą one w odpowiedzi gospodarza
na wewnątrzkomórkowe zakażenie bakteryjne, stąd aktywacji prozapalnych kaspaz w zakażeniu, może towarzyszyć
aktywacja NAIP. Dokładna funkcja tych domen nie została
dokładnie opisana [5].
moczowego [22]. Nadekspresja liwiny obecna jest także
w nowotworach nosogardzieli, ale w tym wypadku nie wykazano korelacji przeżywalności chorych z obecnością liwiny [23].
Dużo uwagi poświęca się ostatnio surwiwinie. Jest to
białko IAP wykazujące nadekspresję w nowotworach prawie wszystkich typów oraz w dzielących się komórkach
prawidłowych. Natomiast obserwuje się brak jej ekspresji
w nieproliferujących, komórkach prawidłowych [24]. Było
to inspiracją do rozpoczęcia badań nad opracowaniem nowej strategii leczenia chorób nowotworowych, opartej na
wybiórczym blokowaniu ekspresji surwiwiny, zarówno metodą leczenia farmakologicznego jak i metodami biologii
molekularnej.
Białka IAP w patologii
Wraz z poznaniem struktury i funkcji białek IAP opisano białka mające funkcje blokujące i hamujące działanie
inhibitorów. Właściwości antagonistów IAP można wykorzystać do wzbudzenia apoptozy i poprzez to podniesienia
skuteczności chemioterapeutyków wpływających na apoptozę. Obecnie opisano kilka białek łączących się z IAP
i blokujących ich aktywność. W tej grupie są XAF1, Smac/
DIABLO, Omi/HtrA2 (Ryc. 2).
XAF1 (ang. XIAP-associated factor 1) jest jądrowym
białkiem składającym się z 301 aminokwasów, zawierającym
na N-końcu motyw palca cynkowego. Analiza strukturalna
wykazała jednak, że kluczowym dla jego proapoptotycz-
Regulacja aktywności biologicznej IAP
Białka IAP występują w wielu jednostkach chorobowych
przebiegających ze zmianami degeneracyjnymi komórek jak
i związanymi z nadmierną proliferacją. Zmniejszona ekspresja białka IAP powoduje nasilenie apoptozy i wpływa na
opóźnienie regeneracji komórek, co leży u podstaw choroby
Parkinsona czy Alzheimera. Nadekspresja genów kodujących białka z rodziny IAP w komórkach nowotworowych
wiąże się z zahamowaniem przez nie apoptozy i odpowiada
za nadmierną proliferacje komórek. Hamowanie apoptozy
poprzez białka IAP może być kluczem do poznania mechanizmu progresji nowotworowej i oporności na leczenie.
Nadekspresja
XIAP
koreluje
z większym stopniem zaawansowania
i gorszą prognozą w ostrej białaczce
szpikowej (AML) [14] i w raku nerki
[15]. Zwiększoną ekspresję XIAP potwierdzono także w leukocytach u chorych z zespołem mielodysplastycznym
(MDS) [16], łączyła się ona z krótszym
przeżyciem i gorszą odpowiedzią na
leczenie. Ekspresja XIAP może służyć
do rozróżnienia bardziej zaawansowanych nowotworów, np. w raku jajnika.
Zwiększona ekspresja XIAP koreluje
z wzrostem złośliwości [17]. Białko
XIAP zostało opisane również w raku
prostaty, gdzie poziom ekspresji wzrasta wraz z zaawansowaniem procesu
nowotworowego, wpływa na przerzutowanie [18]. Dodatkowo w raku
prostaty występuje związek pomiędzy
ekspresją XIAP a częstością nawrotów
[19]. Nadekspresja białka jest obecna
w raku drobnokomórkowym oskrzeli
[20] czy w raku szyjki macicy [21], ale
poziom ekspresji nie ma związku z rokowaniem.
Nadekspresja liwiny występuje
w guzach litych. Jej obecność ma znaczenie prognostyczne w raku pęcherza Ryc. 2. Blokowanie IAP przez XAF1, Smac/DIABLO, Omi/HtrA2.
&ARM0RZEGL.AUK
nej funkcji jest fragment C-końcowy. XAF1 blokuje XIAP
i uniemożliwia dalsze hamowanie kaspazy-3. Prowadzone
eksperymenty pokazały, że zablokowanie XIAP poprzez
XAF1 ma pozytywny wpływ na chemioterapię. Przy podaniu XIAP1 chemioterapeutyki takie jak etopozyd lub cisplatyna mają skuteczniejsze działanie. W kolejnych badaniach
opisano, że XAF1 może wiązać się nie tylko z XIAP, ale
także z IAP-1, IAP-2, NAIP, Liwiną. Interesujące jest to, że
ekspresja mRNA XAF1 jest znacznie zmniejszona lub nieobecna w większości linii nowotworowych, a w niezmienionych komórkach poziom ekspresji jest prawidłowy [25].
Innym białkiem hamującym aktywność białka IAP jest
Smac/DIABLO (ang. second mitochondria-derived activator of caspase/direct IAP - binding protein with Low PI).
Występuje ono głównie w mitochondriach, skąd jest uwalniana pod wpływem czynników stresogennych. Razem
z uwolnionym z mitochondruim cytochromem c wchodzi
w interakcje z białkami IAP – blokując ich działanie. Białko Smac/DIABLO może łączyć się z wszystkimi IAP [26].
W przypadku XIAP oddziałuje ona z domeną BIR2 lub BIR3
- obniża więc hamujący wpływ na obie kaspazy efektorowe
i inicjujące, nasilając apoptozę [21]. Ostatnie badania wykazały obecność Smac/DIABLO w ponad połowie nowotworów (60%), ale poziom ekspresji jest różny w poszczególnych nowotworach. Zmniejszona ekspresja Samc/DIABLO
występuje w raku nerki. Nieobecność Smac/DIABLO może
być wykorzystana jako parametr prognostyczny dla rozpoznania bardziej zaawansowanych guzów nerki [27].
Omi/Htr2A (ang. high temperature requirement A2) podobnie jak Smac jest proteiną uwalnianą pod wpływem stresu oksydacyjnego z mitochondriów. Wiążąc się z białkiem
IAP bezpośrednio w cytozolu, hamuje oddziaływanie białka
IAP na kaspazy, ma więc proapoptyczny wpływ [29]. Białko to syntetyzowane jest jako prekursor o masie 49/50 kDa,
zawierający N-końcowy sygnał lokalizacji mitochondrialnej
- MLS (ang mitochondrial localization signal). Pod wpływem czynników apoptotycznych Omi/HtrA2 przedostaje się
z mitochondriów do cytozolu, gdzie wchodzi w interakcje
z domeną BIR 3 białka XIAP, blokując je. Umożliwia to dalszą aktywację kaspaz niezbędnych w procesach apoptozy.
W oddziaływaniu pomiędzy białkiem XIAP a Omi/HtrA2
kluczową rolę odgrywa alanina, stanowiąca składnik motywu Ala-Val-Pro-Ser. Mutacja w segmencie genu dla proteazy serynowej, prowadząca do podstawienia alaniny innym
aminokwasem, blokuje wiązanie pomiędzy XIAP a Omi/
HtrA2 a co za tym idzie odłączenie kaspazy od kompleksu z jej inhibitorem. Sugeruje się, że Omi/HtrA2 może być
również odpowiedzialne za proteolityczną degradację XIAP,
IAP-1 i IAP-2. Wykazano, że Omi/HtrA2 prawdopodobnie
może promować śmierć komórki poprzez bezpośrednie wiązanie i hamowanie IAP, co skutkuje znacznym wzrostem aktywności kaspaz . Autorzy sugerują inny sposób indukowania śmierci komórki, niezależny od IAP i kaspaz, a związany
z aktywnością proteazy serynowej badanego białka [28].
Podsumowanie
IAP to białka mające zdolność do łączenia się z innymi
białkami uczestniczącymi w regulacji podziałów i śmierci
komórki (kaspazy, białka adaptorowe, antagoniści IAP).
Mogą one wpływać na na oba szlaki inicjujące apoptozę
- mitochondrialny i receptorowy. Białka IAP wiążąc kaspazy poprzez domeny BIR blokują ich enzymatyczną aktywność, w wyniku tego nie dochodzi do aktywacji kaskady kaspaz, co blokuje apoptozę. Dodatkowo wykazano, że
obecność inhibitorów apoptozy jest powiązana z opornością
nowotworów na chemioterapię. W niektórych guzach obecność białek IAP powoduje tak mocne blokowanie apoptozy,
że leki cytotoksyczne nie są w stanie hamować proliferacji
degradacji komórek. Zablokowanie białek IAP i w efekcie,
pobudzenie apoptozy jest szeroko analizowane. Może to stanowić przyszłość w profilaktyce i leczeniu wielu schorzeń
w tym nowotworów.
Piśmiennictwo
1. Debatin KM. Apoptosis pathways in cancer and cancer therapy. Cancer Immunol Immunother 2004; 53: 153–159.
2. Ziegler D, Kung A. Therapeutic targeting of apoptosis
pathways in cancer. Curr Opin Oncol 2008; 20: 97-103.
3. Roy N, Deveraux QL, Takahashi R i wsp. The c-IAP-1
and c-IAP-2 proteins are direct inhibitors of specific caspases. EMBO J 1997; 16: 6914–6925.
4. Clem RJ. Baculoviruses and apoptosis: The good, the
bad, and the ugly. Cell Death Differ 2001; 8: 137–143.
5. LaCasse EC, Mahoney DJ, Cheung HH. IAP-thargeted
therapies for cancer. Oncogene. 2008; 27: 6252-6275.
6. Richter BW, Mir SS, Eiben LJ i wsp. Molecular cloning
of 1LP-2, a novel member of the inhibitor of apoptosis
protein family. Mol Celi Biol 2001; 21: 4292-4301.
7. Choi J, Hwang YK, Sung KW i wsp. Expression of Livin, an antiapoplotic protein, is an independent favorable prognostic factor in childhood acute lymphoblastic
leukemia. Blood 2007; 109: 471-477.
8. Maier JK, Lahoua Z, Gendron NH i wsp. Structures of
BIR domains from human NAIP and cIAP2. J Neurosci
2002; 22: 2035–2043.
9. Suzuki Y, Nakabayashi Y, Nakata K i wsp. X-linked
inhibitor of apoptosis protein (XIAP) inhibits caspase-3 and -7 in distinct modes. J Biol Chem 2001; 276:
27058–27063.
10. Deveraux QL and Reed JC. IAP family proteins--suppressors of apoptosis. Genes Dev 1999; 13: 239–252.
11. Martin SJ. An Apollon vista of death and destruction.
Nature Cell Biol. 2004; 6: 804-806.
12. Pickart CM. Mechanisms underlying ubiquitination.
Annu Rev Biochem 2001; 70: 503–533.
13. Shin S, Sung BJ, Cho YS i wsp. An anti-apoptotic protein human survivin is a direct inhibitor of caspase-3 and
-7. Biochemistry 2001; 40(4): 1117-23.
14. Tamm I, Kornblau SM, Segall H i wsp. Expression and
prognostic signi.cance of IAP-family genes in human
cancers and myeloid leukemias. Clin Cancer Res 2000;
6: 1796–1803.
15. Ramp U, Krieg T, Caliskan E i wsp. XIAP expression
is an independent prognostic marker in clear-cell renal
carcinomas. Hum Pathol 2004; 35: 1022–1028.
16. Yamamoto K, Abe S, Nakagawa Y i wsp. Expression of IAP
family proteins in myelodysplastic syndromes transforming
to overt leukemia. Leuk Res 2004; 28: 1203–1211.
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
17. Mao HL, Liu PS, Zheng JF i wsp. Transfection of Smac/
DIABLO sensitizes drug-resistant tumor cells to TRAIL
or paclitaxel-induced apoptosis in vitro. Pharmacol Res
2007; 56: 483–492.
18. Varambally S, Yu J, Laxman B, Rhodes DR i wsp. Integrative genomic and proteomic analysis of prostate cancer reveals signatures of metastatic progression. Cancer
Cell 2005; 8: 393–406.
19. Seligson DB, Hongo F, Huerta-Yepez S i wsp. Expression of X-linked inhibitor of apoptosis protein is a
strong predictor of human prostate cancer recurrence.
Clin Cancer Res 2007; 13: 6056–6063.
20. Ferreira CG, van der Valk P, Span SW, Jonker JM i wsp.
Assessment of IAP (inhibitor of apoptosis) proteins as
predictors of response to chemotherapy in advanced
non-small-cell lung cancer patients. Ann Oncol 2001;
12: 799–805.
21. Liu Z, Sun C, Olejniczak ET, Meadows RP i wsp.:
Structural basis for binding of Smac/DIABLO to the
XIAP BIR3 domain. Nature 2000; 408: 1004–1008.
22. Gazzaniga P, Gradilone A, Giuliani L i wsp. Expression
and prognostic significance of Livin , survivin and other
apoptosis-related genes in the progression of superficial
bladder cancer. Ann Oncol 2003; 14: 85–89.
23. Yanqun Xiang, PhD; Herui Yao, Shusen Wang i wsp.;
Prognostic Value of Survivin and Livin in Nasopharyngeal Carcinoma. Laryngoscope 2006; 116: 126–130.
24. Urbaniak J.: Ekspresja surwiwiny w nowotworach ludzkich. Adv Clin Exp Med 2004; 13(6): 1037-1046.
25. Straszewski-Chavez SL, Visintin IP, Karassina N i wsp.
XAFI mediates tumor necrosis faclor-alpha-induced
apoptosis and X-linked inhibitor of apoptosis cleavage by acting through the mitochondrial pathway. J Biol
Chem 2007; 282: 13059-13072.
26. Du C, Fang M, Li Y, Wnag X. Smac, a mitochondrial
protein that promotes cytochrom c - dependent caspase
activation during apoptosis. Cell. 2000; 102: 33-42.
27. Anguiano-Hernandez YM; Smac/DIABLO and Colon Cancer; Anticancer Agents Med Chem 2007; 7:
467-473.
28. Suzuki Y, Takahashi-Niki K, Akagi T i wsp. Mitochondrial protease Omi/HtrA2 enhances caspase activation
through multiple palhways. Cell Death Differ. 2004; 11:
208-216.
29. Savopoulos JW, Carter PS, Turconi S i wsp. Expression, purification, and functional analysis of the human
serine protease HtrA2. Protein Expr Purif 2000; 19:
227–234.
data otrzymania pracy: 11.05.2010r.
data akceptacji do druku: 15.07.2010r.
Adres do korespondencji:
Marcin T. Nowak
43-300 Bielsko-Biała, ul. Wyspiańskiego 21
tel. +48 602 558-301
e-mail: [email protected]