Samoistne włóknienie płuc – mechanizm, objawy i diagnostyka

Samoistne włóknienie płuc –
patomechanizm, objawy i diagnostyka
Dr hab. med., Prof. nadzw. UM w Łodzi
Wojciech J. Piotrowski
Klinika Pneumonologii i Alergologii
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Konferencja „Ciężkie choroby płuc”. Warszawa 6 październik 2015
Samoistne włóknienie płuc
• Przewlekła postępująca choroba płuc
polegająca na nieodwracalnym włóknieniu
tkanki śródmiąższowej.
• Nieznana przyczyna
• Prowadzi do upośledzenia wymiany gazowej,
niewydolności oddechowej, inwalidztwa
oddechowego i przedwczesnego zgonu
synonimy
• Samoistne włóknienie płuc
• Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF)
• Zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc – postać
samoistna
• Usual interstitial pneumonia (UIP)
Śródmiąższ
IPF - patomechanizm
Uraz
Zapalenie
Odkładanie kolagenu
włóknienie
komórki
cytokiny
czynniki
wzrostu
fibroblasty
miofibroblasty
Hypothetical scheme of the abnormal wound healing model for idiopathic
pulmonary fibrosis
Selman, M. et. al. Ann Intern Med 2001;134:136-151
8
Czynniki ryzyka
• Palenie
• Czynniki środowiskowe:
– pyły metali, pył drzewny, rolnictwo, hodowla
ptactwa, fryzjerstwo, obróbka kamieni
• Patogeny
– wirusy (EBV, HCV, CMV, HHV-7, HHV-8)
• Refluks żołądkowo-przełykowy ?
• Czynniki genetyczne
CHOROBY ŚRÓDMIĄŻSZOWE
O znanej
przyczynie
Major IIP
UIP
NSIP
RB-ILD
DIP
Idiopatyczne
zapalenie
pęcherzyków
płucnych - IIP
Choroby
ziarniniakowe
INNE
ponad 200
jednostek
Rare IIP
Unclassifiable IIP
chorobowych
LIP
PPFE!!!
50-60%
COP
AIP
ATS/ERS 2013
IPF
www.erswhitebook.com
Chorobowość: 15-18
Zapadalność: 5
Estymacja liczby chorych w Polsce
Województwo
Liczba
ludności
(mln)
Chorzy
Nowe
zachorowania
Mazowieckie
5.3
795
265
Łódzkie
2.5
375
125
Dolnośląskie
2.9
435
145
Śląskie
4.6
690
230
Warmińsko-mazurskie
1.5
225
75
Podkarpackie
2.1
315
105
POLSKA
38.4
5760
1920
Trudne rozpoznanie
• Średni czas od wystąpienia objawów do
rozpoznania: 2-4 lata
• U co najmniej 50% chorych rozpoznaje się
POChP, astmę inne ILD, niewydolność serca
• Co najmniej 50% chorych odwiedza 3 lub
więcej specjalistów, zanim zostanie
postawione właściwe rozpoznanie
Główne cechy kliniczne
•
•
•
•
Podstępny początek
Obustronne przypodstawne rzężenia
Palce pałeczkowate
Najczęściej 6-7 dekada,
b. rzadko<50 roku życia
• M>F
• Palacze>niepalący
• U 66-87% chorych stwierdza się GERD
Rokowanie
• Mediana przeżycia – 3.5 roku
• 5-cio letnie przeżycia – około 37%
• 3 na 4 zgony spowodowane niewydolnością
oddechową
Fenotypy kliniczne
przebieg stabilny
powolna
jednostajna
progresja
gwałtowna
Jednostajna
progresja
ROZPOZNANIE
zaostrzenia
LATA
Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788-824
Warunki rozpoznania IPF
• Wykluczenie innych znanych przyczyn zmian
śródmiąższowych
• Cechy UIP w badaniu HRCT
• Specyficzna kombinacja cech UIP w HRCT i
badaniu histo-patologicznym
UIP radiological pattern
Lokalizacja podopłucnowa i przypodstawna
Siateczka
Plaster miodu +/- rozstrzenia
Brak cech radiologicznych typowych dla
innych chorób śródmiąższowych
Różnicowanie
• Wykluczenie znanych przyczyn
• Różnicowanie na podstawie obrazu
radiologicznego
• Różnicowanie na podstawie obrazu
mikroskopowego (biopsja)
Choroby płuc przebiegające z włóknieniem śródmiąższowym
UIP/IPF
Alergiczne
zapalenie
pęcherzyków
płucnych
Choroby płuc przebiegające z włóknieniem śródmiąższowym
UIP/IPF
Sarkoidoza
Inne jednostki chorobowe w których może
występować UIP
• Choroby tkanki łącznej
• AZPP postać przewlekła
• Pylice (azbestoza)
Podejrzenie IPF
Tak
Znane przyczyny choroby
śródmiąższowej ?
Nie
HRCT
UIP
Prawdopodobne UIP
Niezgodne z UIP
Nie UIP
Biopsja
chirurgiczna
UIP
Prawdopodobne/możliwe UIP
Niesklasyfikowane włóknienie
Niezgodne
IPF
Panel
interdyscyplinarny
IPF/nie IPF
!!!
Nie IPF
Podsumowanie
• Samoistne włóknienie płuc jest ciężką
przewlekłą potencjalnie śmiertelną chorobą
płuc
• Chorują przede wszystkim osoby starsze
• Kryteria rozpoznania są niejednoznaczne a
rozpoznanie wymaga często wsparcia ze
strony przedstawicieli różnych specjalności
Samoistne włóknienie płuc –
leczenie
Dr hab. med., Prof. nadzw. UM w Łodzi
Wojciech J. Piotrowski
Klinika Pneumonologii i Alergologii
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Konferencja „Ciężkie choroby płuc”. Warszawa 6 październik 2015
Jak ocenić skuteczność leku u chorych
na samoistne włóknienie płuc ?
•
•
•
•
•
•
Tempo progresji
Częstość zaostrzeń
Częstość hospitalizacji
Długość życia
Jakość życia
Bezpieczeństwo (zdarzenia niepożądane)
VC (vital capacity) – pojemność życiowa
Źródło: MEDLINE
TOMORROW
INPULSIS
I & II
„nowe”
kryteria
IPF
700
600
„stare”
kryteria
IPF
500
CAPACITY ASCEND
I & II
400
300
Pirfeni
don
200
Pirfeni
don
Raghu
100
0
1990
2014
Pirfenidon
• Pirfenidon jest doustną, syntetyczną molekułą regulującą
aktywność transformującego czynnika wzrostu β (TGFβ)
oraz czynnika martwicy nowotworu α (TNFα) w
badaniach in vitro.
• Hamuje proliferację fibroblastów i produkcję kolagenu.
• W modelach zwierzęcych zwłóknienia płuc zmniejsza
komórkowe i histologiczne wykładniki włóknienia.
CAPACITY Trials
• Phase III, RDBPC trial
– PIPF-004: pirfenidone 1197mg/day vs.
2403mg/day vs. placebo (n=435)
– PIPF-006: pirfenidone 2403mg/day vs.
placebo (n=344)
• “Early IPF”
• Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiana FVC (%) w 72
tygodniu leczenia
CE-14
PIPF-004
Mean change from
baseline in %FVC
0
-5
-10
Pirfenidone 2403 mg/d
-15
0
Pirfenidone 1197 mg/d
Placebo
12
Pirfenidone 2403 mg/d vs Placebo
Absolute difference, %
1.4
Relative difference, %
53.5
p-value
0.061
24
36
Weeks
48
60
72
2.5
4.6
4.8
4.1
4.4
65.2
63.7
52.3
38.3
35.3
0.014 < 0.001 < 0.001 < 0.001 0.001
Slide courtesy of InterMune
CE-23
PIPF-006
Mean change from
baseline in %FVC
0
-5
-10
Pirfenidone 2403 mg/d
Placebo
-15
0
Absolute difference, %
Relative difference, %
p-value
12
-0.4
-31.5
0.021
24
2.8
62.1
< 0.001
36
48
60
72
Weeks
2.4
48.2
0.011
1.9
27.3
0.005
0.6
7.6
0.172
0.6
6.5
0.501
Slide courtesy of InterMune
Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788-824
Rekomendacje dotyczące leczenia - 2011
LEK
REKOMENDACJA
SIŁA
Steroidy w monoterapii
Negatywna
Silna
Kolchicyna
Negatywna
Silna
Cyklosporyna A
Negatywna
Silna
Steroidy + lek immunosupresyjny
Negatywna
Silna
Interferon
Negatywna
Silna
Bosentan
Negatywna
Silna
Etanercept
Negatywna
Silna
Pirfenidon
Negatywna
Warunkowa
N-acetylocysteina w monoterapii
Negatywna
Warunkowa
NAC + steroidy + azatiopryna
Negatywna
Warunkowa
Doustne antykoagulanty
Negatywna
Warunkowa
King TE. Et al. A Phase 3 Trial of Pirfenidone in
Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis.
N Engl J Med. 2014
ASCEND
NINTEDANIB
• Nintedanib
• An intracellular inhibitor of tyrosine
kinases1,2
• Targets FGF, PDGF and VEGF
receptors1,2
• Phase II TOMORROW study
• 12 months’ treatment with
nintedanib 150 mg bid may reduce
lung function decline and acute
exacerbations in patients with IPF3
• INPULSIS trials4
• Two replicate 52-week, randomized,
double-blind, Phase III trials
1. Hilberg F, et al. Cancer Res 2008;68:4774–82;
2.Wollin L, et al. J Pharmacol Exp Ther
2014;349:209–20;
3. Richeldi L, et al. N Engl J Med 2011;365:1079–87;
4. Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014; 370: 271-82
Badanie TOMORROW
TO imprOve pulMOnaRy fibROsis With BIBF1120
• Badanie II fazy
• 432 chorych na IPF (HRCT±biopsja, FVC≥50%p,
DLCO=30-79%p)
• BIBF1120: 1x50 mg, 2x50 mg, 2x100 mg, 2x150
mg, placebo: 12 miesięcy
• Wyniki:
–
–
–
–
Spadek roczny FVC 0.06 vs 0.19 L (68.4%) – (p=0.06)
Znaczący roczny spadek FVC 23.8 vs 44% (p<0.01)
Zaostrzenia 2.4 vs 15.7/100 pacjentów/rok (p=0.02)
SGRQ -0.66 vs +5.46 (p=0.007)
Kraje biorące udział w badaniach
INPULSIS 1&2
205 ośrodków w 24 krajach
INPULSIS™-1
INPULSIS™-2
INPULSIS™-1 i -2
39
PLAN BADANIA
Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę
Screening
R
Follow-up
Placebo
Wizyta 1
2
3
4
5
6
6a
7
7a
8
8a
Tydzień
0
2
4
6
12
18
24
30
36
44
•
•
•
•
•
9/EOT
52
Follow-up
56
Podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania kliniczne III fazy (o takich samych planach)
52-tygodniowy okres leczenia, a następnie 4-tygodniowy follow-up
Wskaźnik randomizacji nintedanib:placebo – 3:2
Dozwolone przerwanie stosowania leku i/lub obniżenie dawki do 100 mg dwa razy na dobę w celu wyeliminowania
zdarzeń niepożądanych
Pacjentów, którzy przedwcześnie zakończyli przyjmowanie leku objętego badaniem, poproszono o stawianie się na wszystkich
zaplanowanych wizytach
Wizyty 6a, 7a i 8a miały jedynie na celu pobranie próbek krwi do badań laboratoryjnych.
EOT, zakończenie leczenia; R, randomizacja.
40
ROCZNE TEMPO SPADKU FVC
INPULSIS™-1
INPULSIS™-2
125,3 ml/rok
(95% CI: 77,7; 172,8)
p < 0,0001
93,7 ml/rok
(95% CI: 44,8; 142,7)
p=0,0002
Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę (n=309)
Placebo (n=204)
Nintedanib 150 mg dwa razy na dobę (n=329)
Placebo (n=219)
Grupa pacjentów poddanych leczeniu (obserwowane przypadki); dane skorygowane (o błąd standardowy średniej).
CI, przedział ufności; FVC, natężona pojemność życiowa płuc.
41
Rekomendacje dotyczące leczenia - 2015
LEK
REKOMENDACJA
SIŁA
Pirfenidon
Pozytywna
Warunkowa
N-acetylocysteina w monoterapii
Negatywna
Warunkowa
NAC + steroidy + azatiopryna
Negatywna
Silna
Doustne antykoagulanty
Negatywna
Silna
Amrbisentan
Negatywna
Silna
Imatinib
Negatywna
Silna
Nintedanib
Pozytywna
Warunkowa
Bosentan
Negatywna
Warunkowa
SIldenafil
Negatywna
Warunkowa
VC (vital capacity) – pojemność życiowa
Ile to jest 100 ml FVC ?
250
150
100
50
zdrowy
200
95%CI
Różnica FVC PIR vs PL
300
Różnica FVC NTB vs PL
350
IPF lek aktywny
400
IPF placebo
450
C
B
A
0
roczny spadek FVC
INPULSIS-1
ASCEND
powtarzalność spiro
Leczenie wspomagające
•
•
•
•
•
•
•
Tlenoterapia
Rehabilitacja
Leczenie nadciśnienia płucnego
Leczenie GERD
Leczenie współchorobowości
Psychoterapia, walka z depresją
Grupy wsparcia
Podsumowanie
• Wiele leków stosowanych dotychczas w leczeniu IPF
jest nieskutecznych, a czasami wręcz szkodliwych
• Spośród wielu badanych leków tylko dwa - Pirfenidon i
Nintedanib - zmniejszają tempo progresji choroby
• Konieczne jest stworzenie systemu opieki nad chorymi
na IPF
• Umożliwienie chorym korzystania z nowych form
terapii jest sprawą kluczową
DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ