Mechanizmy starzenia się układu odpornościowego a niektóre

Mechanizmy starzenia się układu odpornościowego a niektóre

Mechanizmy starzenia się układu odpornościowego
a niektóre choroby wieku podeszłego
STRESZCZENIE
W
artykule omówiono koncepcję homeostenozy (postępującej redukcji adaptacji i efektywności) układu odpornościowego, jako przyczyny jego starzenia się i występowania
towarzyszących osobniczemu starzeniu zaburzeń odpornościowych. Zwrócono uwagę na
możliwość, że przewlekłe choroby (zwłaszcza zapalne o charakterze układowym, jak reumatoidalne zapalenie stawów, cukrzyca typu 2, lub zlokalizowanym jak przewlekła choroba
nerek i choroba Alzheimera) mogą powodować nasilenie homeostenozy układu odpornościowego, przyspieszając jego starzenie się.
WPROWADZENIE
W najogólniejszym sensie proces biologicznego, fizjologicznego starzenia się organizmów (w tym kręgowców i człowieka) można określić jako stan progresywnej homeostenozy. Termin ten oznacza postępujące z wiekiem chronologicznym
zmniejszenie zdolności do adaptacji do zmieniającego się środowiska zewnętrznego i wewnętrznego, dotyczące zarówno całego organizmu, jak i jego składowych,
takich jak narządy, tkanki i komórki. Homeostenoza (a więc starzenie się) następuje
po okresie największej, optymalnej zdolności do adaptacji, charakterystycznej dla
młodości i wieku dojrzałego. Okres ten z kolei poprzedzony jest przez charakterystyczny dla okresu zarodkowego, płodowego i dziecięcego czas homeodylatacji,
podczas którego poszczególne mechanizmy adaptacyjne (homeostatyczne) organizmu ulegają stopniowemu wykształceniu i nabywają ostatecznej „wydajności” obserwowanej u dojrzałych osobników (Ryc. 1). W tym artykule zajmiemy się próbą
odpowiedzi na pytanie, czy układ odpornościowy ulega homeostenozie, na czym
ona polega, do czego prowadzi i wreszcie, co wpływa na jej osobniczo zróżnicowany, szybszy lub wolniejszy przebieg.
CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA CZAS ŻYCIA DANEGO OSOBNIKA
Jacek M. Witkowski*
Katedra i Zakład Fizjopatologii Gdańskiego
Uniwersytetu Medycznego, Gdańsk
Katedra i Zakład Fizjopatologii Gdańskiego
Uniwersytetu Medycznego, ul. Dębinki 7, 80211 Gdańsk; tel.: (58) 349 15 10, e-mail: jawit@
gumed.edu.pl
*
Artykuł otrzymano 13 kwietnia 2014 r.
Artykuł zaakceptowano 23 kwietnia 2014 r.
Słowa kluczowe: układ odpornościowy, starzenie się, homeodynamika, homeostenoza,
choroby przewlekłe, reumatoidalne zapalenie
stawów, cukrzyca, choroba Alzheimera
Wykaz skrótów: UI — układ immunologiczny;
TCR (ang. T cell receptor) — receptor dla antygenu na limfocytach T; BCR (ang. B cell receptor) — receptor dla antygenu na limfocytach B;
CMV — cytomegalowirus, wirus cytomegalii;
SNP (ang. single nucleotide polymorphism) — polimorfizm pojedynczego nukleotydu; PChN
— przewlekła choroba nerek; AD (ang. Alzheimer’s disease) — choroba Alzheimera; OUN —
ośrodkowy układ nerwowy
Co wpływa na kształt i przebieg opisanej powyżej krzywej homeodynamiki, a w
konsekwencji na czas życia (ang. lifespan) danego osobnika? Okres homeodylatacji,
a więc czas nabywania maksymalnych dla danego osobnika zdolności homeostatycznych, mających służyć zarówno temu osobnikowi, jak też gatunkowi (poprzez
jak najbardziej optymalne przygotowanie tegoż osobnika do funkcji rozrodczych)
jest „zaprogramowany” ewolucyjnie. Jest to zasadniczo stały dla danego gatunku
czas trwania ciąży i okres dzieciństwa (do osiągnięcia dojrzałości płciowej). Można
oczywiście domniemywać, że zarówno tło genetyczne powstającego, a następnie
dojrzewającego organizmu, jak też różne wydarzenia dotykające go pośrednio lub
bezpośrednio w tym okresie mogą rzutować zarówno na maksymalną „wysokość”
krzywej homeodynamiki (czyli na rzeczywiste zdolności do adaptacji organizmu
Rycina 1. Zmiany homeodynamiki i scenariusze przebiegu homeostenozy. Krzywa 1 — przeciętna dynamika
nabywania zdolności adaptacyjnych organizmu (homeodylatacji zachodzącej w dzieciństwie), utrzymania
ich wartości optymalnych w okresie młodości i homeostenozy zachodzącej od początku wieku średniego do
końca życia; krzywa 2 — sytuacja, gdy osobnik nie osiąga optymalnej dla gatunku zdolności do adaptacji i
umiera przedwcześnie w objawach przyspieszonej starości; krzywa 3 — wydłużenie okresu homeodynamicznego optimum i spowolnienie starzenia się (homeostenozy) charakterystyczne dla „successful ageing”;
krzywa 4 — skrócenie okresu optimum i nasilenie homeostenozy charakterystyczne dla „unsuccessful ageing”.
Postępy Biochemii 60 (2) 2014
233
i jego poszczególnych układów, narządów i tkanek prezentowane w okresie dojrzałości), jak też na czas trwania optymalnej zdolności do adaptacji. Takimi wydarzeniami mogą być
np. niedobory pokarmowe, urazy czy infekcje zarówno matki
jak i rozwijającego się dziecka. Możliwe scenariusze przebiegu krzywych homeodynamiki przedstawiono na rycinie 1.
Można więc wyobrazić sobie, że w porównaniu z osobą dojrzewającą i starzejącą się w przeciętny dla naszego gatunku
sposób i w typowym czasie (krzywa 1), osoba z genetycznie
uwarunkowaną chorobą (mutacją) przyspieszającą starzenie
się organizmu (np. progeria Hutchisona-Gilforda, zespół Wernera, czy znacznie częstszy i nie tak dramatycznie skracający
życie zespół Downa) nigdy w ciągu swojego względnie krótkiego życia nie osiągnie typowego dla Homo sapiens optimum
adaptatywności organizmu (krzywa 2). Znacznie trudniej jest
przypisać konkretnym przyczynom często obserwowaną sytuację, gdzie osoba stosunkowo późno lub bardzo późno nabiera fenotypu osoby starej (czyli jej homeostenoza zachodzi
wolno lub bardzo wolno, w porównaniu do przeciętnej, przynajmniej przez sporą część życia określaną jako wiek podeszły.
Taka osoba podlega temu co określa się jako „udane starzenie”
(ang. successful ageing, krzywa 3); w takim przypadku możliwe jest także wydłużenie okresu optymalnej adaptacji homeodynamicznej, czyli opóźnienie początku procesów starzenia
się. Podobnie, można jedynie ogólnikowo stwierdzić, że suma
cech genetycznych, fizjologicznych i biochemicznych organizmu wraz z nałożoną jego „historią życia”, w tym z chorobami, które dotknęły danego osobnika, może spowodować,
iż krzywa homeostenozy przebiegać będzie bardziej stromo,
ilustrując pojęcie niezdrowego starzenia się (ang. „unsuccessful
ageing”, krzywa 4).
Z powyższych rozważań wynika, że na szybkość zachodzenia procesu starzenia się muszą mieć wpływ między innymi
ukryte pod wysoce nieprecyzyjnym określeniem „historii życia” wydarzenia w życiu osobniczym polegające na relacjach
ze światem zewnętrznym i odpowiedziach na jego biologiczne
wyzwania. Najlepiej „powołane” ewolucyjnie do takich relacji
są integrujące układy organizmu, a więc nerwowy, dokrewny
i odpornościowy. Zmiany w każdym z nich (czy to wywołane procesem patologicznym, czy też po prostu skojarzone z
zaawansowanym chronologicznym wiekiem) prowadzą nie
tylko do upośledzonego funkcjonowania tegoż systemu, ale
rzutują na czynność całego organizmu, w tym sensie przyspieszając starzenie się.
JAK STARZEJE SIĘ UKŁAD ODPORNOŚCIOWY?
Jak więc starzeje się układ odpornościowy (immunologiczny, UI), będący przedmiotem niniejszego opracowania?
Poniżej proces starzenia się tego układu zostanie scharakteryzowany skrótowo w kontekście wystąpienia i zmian jego
homeostenozy. O starzeniu się UI świadczą liczne fakty. Starzejący się organizm jest bardziej podatny na infekcje bakteryjne i wirusowe, a także na rozwój nowotworów. Z każdym
z tych patogenów ulegający starzeniu układ odpornościowy
przestaje sobie efektywnie radzić, co zresztą powoduje, że bardzo starzy ludzie (powyżej 85 roku życia) umierają głównie z
powodu infekcji i nowotworów, podczas gdy głównym „zabójcą” w całej grupie ludzi starych (powyżej 65 roku życia) jest
różnopochodna niewydolność krążenia. Oprócz tego, w starym organizmie trudniej o efektywną odpowiedź wobec no-
234
wego wyzwania antygenowego (stąd obniżenie skuteczności
szczepionek w tej grupie wiekowej w porównaniu do obserwowanej u osób młodych), a z kolei łatwiej zaobserwować w
niej nieprawidłowe zjawiska regulacyjne w układzie odpornościowym, prowadzące często do autoimmunizacji i chorób autoimmunizacyjnych. Przyczyną wysokiej częstości tych ostatnich u ludzi w podeszłym wieku jest stosunkowo łagodny (nie
prowadzący do przedwczesnej śmierci) przebieg tych chorób
w tej grupie wiekowej i względnie długie przeżycie osób, które
zachorowały wcześniej i dożywają starości [1,2].
Układ immunologiczny, złożony z odporności wrodzonej i
nabytej (adaptacyjnej) ma za zadanie odróżnić elementy własnego organizmu od wnikających doń (czy też w przypadku
komórek nowotworowych pojawiających się w nim) elementów obcych, a więc potencjalnie niebezpiecznych (patogennych); te ostatnie mają być dzięki działaniu UI zniszczone lub
przynajmniej zneutralizowane.
IMMUNOLOGICZNA ODPOWIEDŹ WRODZONA
Immunologiczna odpowiedź wrodzona (ewolucyjnie starsza) nakierowana jest głównie przeciwko bakteriom, grzybom
i pasożytom, chociaż zawiera także składniki podejmujące zadanie eliminacji wirusów (interferony typu I). Elementami systemu odpowiedzi wrodzonej są neutrofile, monocyty/makrofagi, zespół białek układu dopełniacza, komórki NK, a wreszcie granulocyty kwasochłonne (eozynofile) i zasadochłonne
(bazofile, mastocyty). Zarówno sposób rozpoznania „obcego”,
jak i mechanizmy reakcji na jego obecność nie są w przypadku odporności wrodzonej w pełni swoiste. Wymienione wyżej
komórki i białka reagują na całe grupy (rodziny) cząsteczek
typowych dla potencjalnych patogenów i uszkodzonych własnych komórek (które także powinny zostać jak najszybciej
usunięte z organizmu), określane odpowiednio jako wzorce
molekularne związane z patogenem (PAMPs, ang. pathogen-associated molecular patterns) i wzorce molekularne związane
z uszkodzeniem (DAMPs, ang. damage-associated molecular
patterns), których najlepszym przykładem jest białko HMGB1.
Głównym detektorem rozpoznającym PAMPs i DAMPs jest
rodzina zaledwie parunastu receptorów Toll-podobnych występujących na powierzchni komórek (ang. Toll-like receptors)
oraz NOD-podobnych (NLR, ang. NOD-like receptors, zwłaszcza NLRP3) obecnych w cytoplazmie. Aktywacja neutrofilów
i monocytów/makrofagów poprzez w/w receptory prowadzi
do odpowiedzi manifestującej się głównie poprzez zjawiska
fagocytozy, generowanie stosunkowo dużych ilości zabójczych dla mikroorganizmów reaktywnych form tlenu i azotu,
specyficzne dla neutrofilów zjawisko wyrzucania z komórki
części DNA z przyłączonymi bakteriobójczymi białkami w postaci tzw. pozakomórkowych pułapek neutrofilowych (NET,
ang. neutrophils extracellular trap) oraz przez aktywację ścieżek
metabolicznych, których efektem jest produkcja i wydzielanie
dużych ilości tzw. cytokin prozapalnych (m.in. TNF, IL-1, IL-6,
IL-8, IL-12, IL-17). Zadanie tych ostatnich można określić jako
powodowanie wzmocnienia zjawisk zapalnych przez mobilizację dodatkowych komórek zapalnych w celu jak najszybszej
neutralizacji patogenu czy innego zagrożenia dla komórek organizmu.
Układ odporności wrodzonej starzeje się przede wszystkim czynnościowo, a więc obrona przed patogennymi miwww.postepybiochemii.pl
kroorganizmami w starym organizmie jest zwykle zredukowana, głównie poprzez zmniejszoną efektywność fagocytozy, chemotaksji i produkcji wolnych rodników, co wynika w
dużej mierze z zakłóceń sygnalizacji wewnątrzkomórkowej
[3]. Do obrazu starzenia się tego systemu należy jednak także względna nadprodukcja i nadmierne wydzielanie cytokin
prozapalnych (TNF, IL-6 i in) [4,5], co może skutkować stanem
podwyższonej gotowości prozapalnej starego organizmu,
czy wręcz występowaniem w nim cech podklinicznego, skąpoobjawowego stanu zapalnego, określanych jako „inflamm-ageing” [6]. Nie jest do końca wiadomo, czy osobnicza historia immunologiczna, a więc liczba (częstość) i „masywność”
przebytych infekcji (głównie bakteryjnych) ma jakiekolwiek
znaczenie dla szybkości starzenia się odpowiedzi wrodzonej,
a więc dla nachylenia dotyczącej jej krzywej homeostenozy.
Z braku danych większość badaczy przyjmuje, że nie można
mówić o przyspieszającym starzenie nadmiernym „zużyciu”
komórek tej części UI. Z drugiej strony, komórki odporności
wrodzonej (monocyty/makrofagi, neutrofile) powstające w
starym organizmie są efektem działania starzejących się komórek macierzystych (hematopoetycznych komórek pnia), co
może wpływać na ich wyjściową „gorszą jakość” [7], a także
trafiają do zmienionych przez procesy starzenia tkanek łącznych, gdzie stykają się między innymi z odmiennym składem
macierzy pozakomórkowej, wynikającym głównie ze starzenia się i towarzyszącej mu dysfunkcji jakościowej oraz ilościowej fibroblastów [8].
UKŁAD ODPORNOŚCI NABYTEJ (ADAPTACYJNEJ)
Dla kontrastu, układ odporności nabytej (adaptacyjnej),
ewolucyjnie późniejszy, zbudowany z kilkunastu czynnościowo (chociaż nie morfologicznie) odmiennych populacji
limfocytów T i B, jest bardziej wyspecjalizowany, co czyni go
prawdopodobnie bardziej podatnym na zakłócenia funkcji,
w tym tych towarzyszących starzeniu się. Główną cechą tego
układu jest z jednej strony ograniczenie odpowiedzi pojedynczej komórki limfatycznej i wywodzącego się z niej klonu, do
jednej tylko determinanty antygenowej (definiowanej przez
unikatową strukturę części zmiennych receptorów dla antygenu, odpowiednio TCR na limfocytach T i BCR na komórkach
B), z drugiej zaś ścisłe i wielokierunkowe wzajemne relacje
pomiędzy składnikami systemu. Te ostatnie to zwłaszcza „pomoc” skierowana przez limfocyty CD4+ w stronę wszystkich
pozostałych komórek T i limfocytów B w postaci szerokiego
repertuaru cytokin i czynników wzrostowych, a z drugiej
strony umiejętność regulacji natężenia odpowiedzi nabytej (i
w końcu jej terminacji) dzięki tzw. regulatorowym limfocytom CD4+. W związku z powyższym można przypuścić, że
zaburzenia proporcji poszczególnych składników układu spowodują jego dysfunkcję. Takie zaburzenia, obserwowane w
trakcie starzenia się, polegają między innymi na zmniejszeniu
proporcji naiwnych limfocytów w stosunku do komórek pamięci immunologicznej, wynikającym z jednej strony z postępującego z wiekiem niedoboru nowych naiwnych limfocytów
T w grasicy [9], z drugiej zaś ze wzrostu liczebności klonów
komórek pamięci, zajmujących coraz więcej miejsca w „niszy
ekologicznej” jaką są wszystkie narządy limfatyczne i przez to
wypierających obecne jeszcze komórki naiwne. Zmiana proporcji poszczególnych komórkowych składników odporności
adaptacyjnej, to w szczególności wspomniana powyżej przewaga komórek pamięci immunologicznej i względny nadmiar
Postępy Biochemii 60 (2) 2014
regulatorowych komórek T. Należy jednak wspomnieć także
o bardzo istotnym procesie, jakim jest znikanie, a przynajmniej bardzo istotne zmniejszenie liczebności, pewnych klonów limfocytów T, określane jako kurczenie się (kontrakcja)
repertuaru receptorów TCR, obserwowane zwłaszcza u ludzi
po 80 roku życia [9]. Proces ten zależy zarówno od rozrastania się klonów odpowiadających na powszechne patogeny (w
konsekwencji wypierających klony „rzadsze”), ale też od ich
stopniowego wyczerpywania się i zmniejszania liczebności
komórek pamięci danego klonu, pogarszającego jego efektywność. Jednym z takich powszechnych w ludzkiej populacji,
przewlekłych wyzwań antygenowych, uważanych za jedną z
głównych przyczyn dysfunkcji układu odporności nabytej towarzyszącej osobniczemu starzeniu się, jest infekcja wirusem
cytomegalii (CMV) [10].
Można więc uznać, że UI osoby, u której wcześniej doszło
do istotnej przewagi komórek pamięci (i, co również jest typowe dla starzenia się człowieka, limfocytów T o obniżonej syntezie koreceptora CD28: CD4+CD28- lub CD8+CD28-), zestarzeje się szybciej, co wyrazi się w zmniejszeniu jego adaptacji,
odpowiedzi wobec nowych wyzwań antygenowych. Dodatkowo odpowiedź starzejących się komórek pamięci jest również zredukowana, w porównaniu do odpowiedzi młodych
komórek pamięci wobec analogicznego wyzwania antygenowego. Komórki te podlegają licznym towarzyszącym starzeniu się zmianom, w szczególności polegającym na różnorodnych zaburzeniach wewnątrzkomórkowego przekazywania
(transdukcji) sygnału [11,12]. Obydwie grupy zjawisk doprowadzą do szybszego wystąpienia homeostenozy tego układu,
rzutującej na jego obserwowaną u osób starych dysfunkcję.
JAKIE MECHANIZMY WARUNKUJĄ STARZENIE
SIĘ ODPORNOŚCI WRODZONEJ I NABYTEJ?
Trzeba podkreślić, że działanie układu odpornościowego
w organizmie to nie tylko jego interakcje z (potencjalnymi)
patogenami. Bardzo istotne jest współdziałanie w ramach
większego „nadsystemu”, składającego się z układu nerwowego, dokrewnego i właśnie odpornościowego. Wszystkie
trzy składowe układy tego systemu podlegają oczywiście
procesom fizjologicznego starzenia się, a także chorobom,
które, zmieniając ich działanie, wpływają (bądź mogą wpływać) na funkcje pozostałych składników „nadsystemu”.
Podsumowując, zarówno zmniejszona zdolność do odpowiedzi na nowe antygeny, wynikająca z redukcji liczby
naiwnych limfocytów i ze związanych ze starzeniem się
zmian w samych komórkach naiwnych, jak też redukcja
odpowiedzi komórek pamięci na już znane epitopy antygenowe, wynikająca z zachodzących w nich zmian towarzyszących starzeniu się, jak i z eliminacji komórek reaktywnych w procesie kontrakcji (kurczenia się) repertuaru TCR
i wreszcie zaburzenia oddziaływania składowych układu
odpornościowego z układami nerwowym i dokrewnym powodują homeostenozę tego układu. Ta z kolei prowadzi w
podeszłym wieku do zmniejszonej efektywności wrodzonej
i nabytej odpowiedzi wobec patogenów zewnętrznych i wewnętrznych, a deregulacja współdziałania różnych składników tego układu także do zaburzeń o charakterze autoimmunizacyjnym. Ostatecznie, zaawansowana, terminalna
homeostenoza układu odpornościowego staje się przyczy-
235
ną śmierci stosunkowo dużego odsetka osób w podeszłym
wieku.
Skoro przyjmujemy, że w trakcie starzenia się układ odpornościowy ulega homeostenozie, powstaje pytanie, co
może mieć wpływ na jej wolniejsze lub przeciwnie, przyspieszone wystąpienie i przebieg, a w konsekwencji na wcześniejsze czy późniejsze osiągnięcie „punktu bez powrotu”?
W szczególności pojawia się w kolejnej wersji stare pytanie
„co było pierwsze”? W tym wypadku sprowadza się ono
do tego, czy starzenie się prowadzi do występowania chorób, które w takim wypadku byłyby skutkiem homeostenozy, czy też to choroby przyspieszają, a może wywołują,
starzenie się, w tym układu odpornościowego, efektywnie
nasilając homeostenozę. Poniżej spróbujemy rozważyć obydwie możliwości na przykładzie częstych i typowych dla
wieku średniego i podeszłego przewlekłych chorób zapalnych (reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) i cukrzycy
typu 2), chorób nowotworowych oraz choroby Alzheimera
jako przykładu zapalnej choroby neurodegeneracyjnej.
Wcześniejsza lub bardziej nasilona homeostenoza UI
może wynikać z wrodzonej lub nabytej deregulacji układu
odpornościowego jako całości lub jakiegoś jego istotnego
składnika. Tu należy wymienić wrodzone niedobory odporności, które, aczkolwiek manifestują się kliniczne już
we wczesnym okresie życia, poprzez często dramatyczne
zakłócenie odpowiedzi UI na patogeny prowadzą do rozległych w skali całego organizmu skutków rozwoju tychże
patogenów w jego obrębie (przewlekłych chorób infekcyjnych, zapalnych czy też wczesnych chorób nowotworowych), które z pewnością utrudniają bądź uniemożliwiają
takiemu osobnikowi osiągnięcie „gatunkowego optimum”
krzywej przedstawionej na rycinie 1, a także przyspieszają
wystąpienie homeostenozy zarówno UI, jak i innych układów organizmu. Z kolei, przykładowym nabytym niedoborem odporności, który w dużym stopniu przypomina
starzenie się UI, jest infekcja HIV prowadząca do rozwoju
AIDS [13].
REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW
Od mniej więcej dekady do grupy chorób uważanych za
przyspieszające starzenie się układu odpornościowego, a w
konsekwencji jego homeostenozę z jednej strony, a z drugiej w
znaczącym stopniu skracających oczekiwany czas życia, dołączyło reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Reumatoidalne
zapalenie stawów to przewlekła, autoimmunizacyjna choroba
zapalna, dotykająca licznych symetrycznych stawów i prowadząca z czasem do ich zniszczenia. Związany z RZS proces
zapalny ma charakter uogólniony, co powoduje, że choroba
uszkadza również inne układy organizmu, w tym zwłaszcza
układ sercowo-naczyniowy, prowadząc do przedwczesnego wystąpienia zmian miażdżycowych i ich konsekwencji w
postaci choroby niedokrwiennej serca [14]. Przez długi czas
uważano, że u podłoża typowych dla RZS zmian zapalnych
w stawach leży nadmierna produkcja kompleksów immunologicznych (połączeń antygenów z wytworzonymi przeciwko
nim przeciwciałami), a więc, że RZS należy do autoimmunizacyjnych „chorób kompleksów immunologicznych”. Od
kilkunastu lat jednak gromadzi się coraz więcej danych wskazujących na to, że nadprodukcja przeciwciał i w konsekwencji
236
powstawanie nadmiaru kompleksów immunologicznych jest
w tej chorobie wtórne do defektu pomocniczych limfocytów
T CD4+. Defekt ten manifestuje się między innymi obniżoną zdolnością do proliferacji in vitro, podwyższonym odsetkiem komórek pamięci immunologicznej (w uproszczeniu
CD45RO+), a także nagromadzeniem limfocytów o fenotypie
CD4+CD28- i CD4+CD28low [15-18]. Ten ostatni fenomen jest
bezpośrednio przyczynowo związany z nadmierną sekrecją
prozapalnej cytokiny TNF u osób chorych; wykazano bowiem,
że indukowane przez kontakt z TNF zmiany w limfocytach
CD4+ prowadzą do redukcji, a nawet całkowitego zahamowania w nich syntezy CD28 [16,17]. Ta obserwacja wpisuje się
bardzo dobrze we wspomnianą wyżej koncepcję „inflamm-ageing”, czyli stanu podklinicznego procesu zapalnego rzutującego na działanie całego organizmu osoby w podeszłym
wieku. U chorych ten stan następowałby wcześniej, niż u osób
wolnych od RZS. Ponadto, bardzo charakterystyczne dla komórek CD4+ osób chorych na RZS jest znaczne ograniczenie
TCR [19]. Obserwacje naszego zespołu doprowadziły do odkrycia, że przebieg aktywacji limfocytów CD4+ osób chorych
na RZS charakteryzuje się istotnym wydłużeniem fazy przejścia ze spoczynku do pierwszego etapu cyklu mitotycznego
(G0àG1) oraz skróceniem samego cyklu [20] oraz, że w tych
samych komórkach dramatycznie zredukowana jest ekspresja genu Klotho [21,22]. Wykazano, że „knock-out” tego genu
u myszy powoduje dramatycznie przyspieszone starzenie się
tych zwierząt. Także u ludzi wykryto polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) genu Klotho sprzyjające wystąpieniu
wczesnych oznak starzenia się [23-25]. Wszystkie te zjawiska
odpowiadają ściśle tym, które obserwowane są w limfocytach
T zdrowych ludzi w podeszłym wieku; jedyna różnica polega
na tym, iż u chorych na RZS zachodzą one średnio o 20–30
lat wcześniej (czyli wartość praktycznie każdego wspomnianego powyżej parametru komórek CD4+ chorego w wieku 40
lat jest zbliżona do wartości tego parametru obserwowanej u
zdrowych ludzi w wieku 60–70 lat). Szczególnie wyraźnie to
przesunięcie w kierunku wartości typowych dla starych ludzi
widać w przypadku zależnej od wieku redukcji liczby naiwnych limfocytów T opuszczających grasicę [15], długości telomerów [15], a także ekspresji i aktywności genu Klotho [21,22].
W przypadku skracania telomerów problem jest zresztą bardziej złożony; oprócz obserwowanego u chorych na RZS ich
skrócenia odpowiadającego stwierdzanemu u zdrowych osób
starszych o co najmniej 20 lat, telomery chorych są istotnie
krótsze już u względnie bardzo młodych chorych w wieku
około 20 lat [15]. Powstaje więc, jak dotychczas bez odpowiedzi, pytanie, czy ta różnica zależy od zjawisk, jakie następowały w układzie odpornościowym chorych w ciągu pierwszych
dwóch dekad ich życia (a więc najprawdopodobniej od serii
poliklonalnych stymulacji ich limfocytów przez środowiskowe patogeny, na które komórki T osób obciążonych wysokim
ryzykiem zachorowania na RZS musiałyby odpowiadać np.
przeciętnie większą liczbą podziałów komórkowych niż komórki osób zdrowych), czy też jest wrodzona (to jest, osoby,
u których telomery chromosomów w limfocytach T są krótsze
od urodzenia wykazywałyby wyższe ryzyko zachorowania na
RZS). W obu przypadkach jednak względna homeostenoza UI
(zwłaszcza dotycząca komórek CD4+) byłaby nasilona u chorych na RZS. Podsumowując można uznać, że reumatoidalne
zapalenie stawów jest chorobą, w której dochodzi do przyspieszonego starzenia się (homeostenozy) układu odpornościowewww.postepybiochemii.pl
go osób chorych. Na tym etapie wiedzy trudno jednak powiedzieć, czy chorobę i związane z nią przyspieszone starzenie się
UI wywołują wrodzone, genetycznie uwarunkowane cechy
organizmu osoby, u której ma się ona rozwinąć, czy też czynniki etiopatologiczne RZS i sam przebieg choroby wywołują
przyspieszenie homeostenozy UI.
CUKRZYCA TYPU 2
Kolejną chorobą, która w znacznym stopniu wpływa na
wystąpienie i przebieg homeostenozy (a więc starzenia się)
UI jest cukrzyca, zwłaszcza typu 2 (T2DM). Jest to przewlekła choroba metaboliczna, której zasadniczy patomechanizm
polega na redukcji wrażliwości tkanek chorego na insulinę,
co prowadzi do zakłóceń metabolicznych w tych, normalnie
insulinowrażliwych tkankach, ale także, zwłaszcza przed
rozpoznaniem i w przypadku słabej kontroli glikemii, wywołuje nasilenie szkodliwych procesów glikacji i zjawisk
wolnorodnikowych [26,27]. Nadmierna glikacja prowadzi do
akumulacji, zarówno zewnątrz- jak i wewnątrzkomórkowej,
tzw. zaawansowanych końcowych produktów glikacji (AGE,
ang. advanced glycation endproducts), które stymulują nadmierną aktywację komórek zapalnych (w szczególności monocytów/makrofagów) poprzez wiązanie się z receptorami z rodziny TLR i zwłaszcza RAGE [28]. Skutkiem tych zjawisk jest
nasilenie procesów zapalnych w organizmie chorego, których pierwszą konsekwencją jest miażdżyca dużych naczyń
(makroangiopatia) oraz uszkodzenia małych tętniczek (mikroangiopatia) i wieloukładowa homeostenoza wynikająca z
następczej choroby niedokrwiennej serca, niewydolności nerek, uszkodzeń w obrębie ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego i innych. T2DM, oprócz promowania zjawisk
„inflamm-aging” poprzez stymulację komórek zapalnych,
wpływa także na pozostałe składniki UI nasilając jego homeostenozę. Po pierwsze, cytokiny prozapalne i inne czynniki
wydzielane przez pobudzone monocyty/makrofagi wpływają na działanie komórek odpowiedzi adaptacyjnej, prowadząc do ich nadmiernej aktywacji i wyczerpania. Po drugie,
procesy glikacyjne i wolnorodnikowe uszkadzają zarówno
powierzchniowe receptory limfocytów, jak też działające
w nich ścieżki metaboliczne [29], zmniejszając efektywność
odpowiedzi immunologicznej. Po trzecie wreszcie, nasilona
glikacja dotyczy także białek odpornościowych długotrwale
krążących w osoczu i płynach pozakomórkowych, zwłaszcza immunoglobulin oraz składników układu dopełniacza,
powodując uszkodzenia ich cząsteczek [28]. Podsumowując,
w przypadku T2DM można jednoznacznie powiedzieć, że to
choroba metaboliczna zmieniając środowisko, w jakim funkcjonuje UI, powoduje jego przedwczesną homeostenozę.
PRZEWLEKŁA CHOROBA NEREK
Podobna sytuacja może dotyczyć także innych stanów chorobowych, w których niekorzystnym zmianom ulegają istotne i uniwersalne parametry środowiska działania UI. Takim
stanem jest z pewnością przewlekła choroba nerek (PChN) z
ich postępującą niewydolnością, w której następują głębokie
i wpływające na działanie wszystkich komórek organizmu
zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej z nasileniem zjawisk zapalnych. Wykazano, że zarówno
dynamika proliferacji in vitro limfocytów od osób z PChN, jak
też ich aktywność sekrecyjna, są zaburzone w sposób podobPostępy Biochemii 60 (2) 2014
ny do obserwowanego u zdrowych osób w podeszłym wieku
[30,31]. Jedną z przyczyn może tu być występujący u chorych z
PChN przewlekły niedobór erytropoetyny, która oprócz znanego fizjologicznego działania promującego szpikową erytropoezę jest także istotnym modulatorem czynności UI [32-35].
PChN można więc podobnie jak T2DM traktować jako przyczynę przyspieszonej homeostenozy UI i przyspieszonego starzenia się [36].
HIPERCHOLESTEROLEMIA
Trzecim uniwersalnym zaburzeniem metabolicznym, które
rzutuje między innymi na czynności UI jest hipercholesterolemia, niezależnie od jej przyczyn (wrodzonych czy nabytych).
Cholesterol jest niezbędnym składnikiem błon komórkowych i
wpływa na prawidłowe interakcje receptor-ligand w tratwach
błonowych. Nadmiar cholesterolu w błonach komórkowych,
typowo obserwowany między innymi w limfocytach starych
zwierząt i ludzi, zakłóca przekazywanie sygnału z TCR/CD3
i BCR, redukując odpowiedź immunologiczną; ma także niekorzystny wpływ na odpowiedź wrodzoną [37-40]. Należy tu
jednak podkreślić, że badania z ostatnich kilku lat dowodzą
iż nadmierna redukcja cholesterolemii u osób starych i bardzo
starych (powyżej 80 roku życia) nie tylko nie jest korzystna, ale
wręcz może powodować skrócenie ich oczekiwanego czasu
przeżycia [41]. Może się to wiązać między innymi z zakłóceniem działania komórek odpornościowych; w badaniach, w
których usunięto sporą część błonowego cholesterolu leukocytów działaniem cyklodekstryny, reaktywność tych komórek
była bardzo zmieniona [42,43].
CHOROBA ALZHEIMERA
Typową chorobą wieku podeszłego, która również wydaje
się wpływać na UI, ale w inny sposób niż choroby omówione
powyżej, jest choroba Alzheimera (AD). Ta częsta, neurodegeneracyjna choroba zapalna prowadzi w trakcie swego rozwoju
do postępującego niszczenia neuronów ośrodków podkorowych (m.in. hipokampa) i kory mózgowej, co manifestuje się
postępującym zanikiem pamięci, umiejętności kognitywnych,
a z czasem także innych czynności ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Uznanym czynnikiem patogenetycznym AD
jest gromadzenie się wokół neuronów agregatów beta-amyloidu, peptydu pochodzącego z prekursorowego białka APP
obecnego w błonach komórkowych neuronów, powstającego
w wyniku jego nieprawidłowej proteolitycznej obróbki przez
enzymy z grupy sekretaz. Agregaty beta-amyloidu stymulują mikroglej (rezydentne makrofagi OUN), którego aktywacja
prowadzi do zapalnych uszkodzeń i śmierci neuronów. Dodatkowym czynnikiem uszkadzającym neurony w AD jest
wewnątrzkomórkowa agregacja nieprawidłowo fosforylowanego białka tau. Jest to przyczyną degradacji neurotubul i prowadzi do powstania wewnątrzkomórkowych splotów neurofibrylarnych [44]. Wydawać by się mogło, że patogeneza AD
jest wyłącznie związana ze zjawiskami w OUN. Stwierdzenie
obecności krążącego w osoczu osób chorych na AD beta amyloidu, a także białka tau, doprowadziło do zainteresowania
się możliwym wpływem tych białek na stan obwodowego
UI chorych. Wykazano, że limfocyty T osób chorych na AD
charakteryzują się większym niż u osób zdrowych nagromadzeniem komórek pamięci, a także ich specyficznej odmiany, w której nastąpiła rewersja do fenotypu CD45RA+, tzw.
237
nariusze zależnych od chorób zmian homeostenozy UI przedstawiono na rycinie 2.
PIŚMIENNICTWO
1. Witkowski JM (2007) Autoimmune diseases, aging and the CD4+ lymphocyte: why does insulin-dependent diabetes mellitus start in youth,
but rheumatoid arthritis mostly at older age? W: Pawelec G (red) Immunosenescence. Landes Bioscience; Springer Science+Business Media, Austin, New York, str. 80-91
Rycina 2. Zakłócenia krzywej homeostenozy UI przez „inflamm-ageing” i choroby dodatkowe. Krzywa 1 — średnia częstość ekspozycji na patogeny, prawidłowa reaktywność, brak występowania chorób przyspieszających starzenie się
UI, brak „inflamm-ageing”; krzywa 2 — starzenie się UI w konsekwencji chorób
przyspieszających, możliwy „inflamm-ageing”; krzywa 3 — starzenie się UI w
warunkach „inflamm-ageing”, ale bez chorób przyspieszających; krzywa 4 — nałożenie chorób przyspieszających na „inflamm-ageing” w największym stopniu
przyspiesza homeostenozę UI i redukuje czas przeżycia.
TEMRA. Komórek tych wydaje się być więcej we krwi obwodowej osób chorych na AD niż u zdrowych osób w podeszłym
wieku. Sugeruje to nasilenie homeostenozy UI u chorych [4548]. Czy mechanizmem tej nadmiernej stymulacji obwodowego UI u chorych może być ekspozycja na beta-amyloid? Od
dawna wiadomo, że wykazuje on właściwości antygenowe i
długo podejrzewano, że pojawienie się amyloidu w stosunkowo dużych stężeniach w osoczu chorych powoduje nadmierną, ale swoistą reakcję UI. Konsekwencją takiego myślenia były
próby wytworzenia szczepionek zawierających beta-amyloid,
które miałyby uodpornić osoby zaszczepione na pojawienie
się patologicznego amyloidu i jego skutki. Dotychczasowe
próby kliniczne stosowania tych szczepionek obarczone były
jednak zbyt częstym powikłaniem w postaci zapalenia mózgu,
aby szczepionka tego typu mogła znaleźć praktyczne zastosowanie. Wystąpienie takiej reakcji świadczyć może o istnieniu
komunikacji pomiędzy obwodowym UI a OUN, w której nasilenie zjawisk odpornościowych wywołanych szczepieniem
prowadziłoby do zjawisk zapalnych nie tylko na obwodzie,
ale i w mózgu. Potwierdzeniem tej możliwości wydaje się być
niedawne wykazanie, że beta-amyloid jest nie tylko antygenem, ale także, a może przede wszystkim, niespecyficznym
modulatorem wzmacniającym odpowiedź proliferacyjną i
sekrecyjną stymulowanych limfocytów T CD4+ [48,49]. Ta
ostatnia odpowiedź ma charakter Th1, a więc wzmożonego
wydzielania cytokin prozapalnych TNF, IL-10, IL-6 oraz gamma-interferonu [48,49], co może sugerować, iż AD nasila „inflamm-aging”, a w konsekwencji homeostenozę UI.
PODSUMOWANIE
Układ odpornościowy w związku ze swoją ewolucyjnie
wytworzoną funkcją, jaką jest zapewnienie integralności organizmu w warunkach stałej ekspozycji na patogeny wewnątrzi zewnątrzpochodne, jest podatny na promujące jego homeostenozę zakłócenia. Jest to zależne zarówno od intensywności
i częstości tych ekspozycji w każdym okresie życia, jak też od
innych czynników, niezwiązanych bezpośrednio z jego przeznaczeniem. Choroby infekcyjne, metaboliczne i degeneracyjne mogą (poprzez różne mechanizmy) wpływać na stan UI,
docelowo przyspieszając jego starzenie się (homeostenozę), a
w konsekwencji starzenie się całego organizmu. Możliwe sce-
238
2. Bryl E, Witkowski JM (2009) Autoimmunity and autoimmune diseases
in the elderly. W: Fulop T, Franceschi C, Hirokawa K, Pawelec G (red)
Handbook of immunosenescence: basic understanding and clinical
applications. Springer, New York, str. 1029-1051
3. Solana R, Tarazona R, Gayoso I, Lesur O, Dupuis G, Fulop T (2012)
Innate immunosenescence: effect of aging on cells and receptors of the
innate immune system in humans. Semin Immunol 24: 331-41
4. Myśliwska J, Bryl E, Foerster J, Myśliwski A (1998) Increase of interleukin 6 and decrease of interleukin 2 production during the ageing
process are influenced by the health status. Mech Ageing Dev 100: 313328
5. Myśliwska J, Bryl E, Foerster J, Myśliwski A (1999) The upregulation of
TNF alpha production is not a generalised phenomenon in the elderly
between their sixth and seventh decades of life. Mech Ageing Dev 107:
1-14
6. Franceschi C, Bonafè M, Valensin S, Olivieri F, De Luca M, Ottaviani
E, De Benedictis G (2000) Inflamm-aging. An evolutionary perspective
on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci 908: 244-254
7. Montecino-Rodriguez E, Berent-Maoz B, Dorshkind K (2013) Causes,
consequences, and reversal of immune system aging. J Clin Invest 123:
958-965
8. Kapetanaki MG, Mora AL, Rojas M (2013) Influence of age on wound
healing and fibrosis. J Pathol 229: 310-322
9. Naylor K, Li G, Vallejo AN, Lee WW, Koetz K, Bryl E, Witkowski J,
Fulbright J,Weyand CM, Goronzy JJ (2005) The influence of age on T
cell generation and TCR diversity. J Immunol 174: 7446-7452
10.Pawelec G (2013) Immunosenenescence: Role of cytomegalovirus. Exp
Gerontol. pii: S0531-5565(13)00339-2. doi: 10.1016/j.exger.2013.11.010
11.Larbi A, Pawelec G, Wong SC, Goldeck D, Tai JJ, Fulop T (2011) Impact
of age on T cell signaling: a general defect or specific alterations? Ageing Res Rev 10: 370-378
12.Larbi A, Fülöp T, Pawelec G (2008) Immune receptor signaling, aging
and autoimmunity. Adv Exp Med Biol 640: 312-324
13.Chou JP, Ramirez CM, Wu JE, Effros RB (2013) Accelerated aging in
HIV/AIDS: novel biomarkers of senescent human CD8+ T cells. PLoS
One 8: e64702 doi: 10.1371/journal.pone.0064702
14.Dumusc A, So A (2014) Complications and systemic manifestations of
rheumatoid arthritis. Rev Med Suisse 10: 590-594
15.Koetz K, Bryl E, Spickschen K, O’Fallon WM, Goronzy JJ, Weyand CM
(2000) T cell homeostasis in patients with rheumatoid arthritis. Proc
Natl Acad Sci USA 97: 9203-9208
16.Bryl E, Vallejo AN, Weyand CM, Goronzy JJ (2001) Down-regulation
of CD28 expression by TNF-alpha. J Immunol 167: 3231-3238
17.Bryl E, Vallejo AN, Matteson EL, Witkowski JM, Weyand CM,
Goronzy JJ (2005) Modulation of CD28 expression with anti-tumor
necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum
52: 2996-3003
18.Pawłowska J, Smoleńska Ż, Witkowski J, Bryl EM (2014) Different pattern of T-cell subpopulations in peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis at various stages of disease development. Pol Arch
Med Wewn 124: 43-50
19.Weyand CM, Yang Z, Goronzy JJ (2014) T-cell aging in rheumatoid
arthritis. Curr Opin Rheumatol 26: 93-100
20.Pawłowska J, Smoleńska Ż, Zdrojewski Z, Witkowski JM, Bryl E (2012)
Changes in proliferation kinetics of T cells: a new predictive cellular
biomarkers for early rheumatoid arthritis? J Clin Immunol 32: 991-999
www.postepybiochemii.pl
21.Witkowski JM, Soroczyńska-Cybula M, Bryl E, Smoleńska Z, Jóźwik
A (2007) Klotho - a common link in physiological and rheumatoid
arthritis-related aging of human CD4+ lymphocytes. J Immunol 178:
771-777
22.Soroczyńska-Cybula M, Bryl E, Smoleńska Z, Witkowski JM (2011)
Varying expression of four genes sharing a common regulatory sequence may differentiate rheumatoid arthritis from ageing effects on
the CD4(+) lymphocytes. Immunology 132: 78-86
23.Kuro-o M (2009) Klotho and aging. Biochim Biophys Acta 1790: 10491058.
36.Stenvinkel P, Larsson TE (2013) Chronic kidney disease: a clinical
model of premature aging. Am J Kidney Dis 62: 339-351
37.Rivnay B, Globerson A, Shinitzky M (1979) Viscosity of lymphocyte
plasma membrane in aging mice and its possible relation to serum
cholesterol. Mech Ageing Dev 10: 71-9
38.Rivnay B, Bergman S, Shinitzky M, Globerson A (1980) Correlations
between membrane viscosity, serum cholesterol, lymphocyte activation and aging in man. Mech Ageing Dev 12: 119-126
24.Kuro-o M (2012) Klotho in health and disesase. Curr Opin Nephrol
Hypertens 21: 362-368
39.Larbi A, Douziech N, Dupuis G, Khalil A, Pelletier H, Guerard KP,
Fülöp T Jr (2004). Age-associated alterations in the recruitment of signal-transduction proteins to lipid rafts in human T lymphocytes. J Leukoc Biol 75: 373-381
25.Tucker Zhou TB, King GD, Chen C, Abraham CR (2013) Biochemical
and functional characterization of the klotho-VS polymorphism implicated in aging and disease risk. J Biol Chem 288: 36302-36311
40.Fulop T, Dupuis G, Fortin C, Douziech N, Larbi A (2006). T cell response in aging: influence of cellular cholesterol modulation. Adv Exp
Med Biol 584: 157-169
26.Tessier D, Khalil A, Fülöp T (1999) Effects of an oral glucose challenge
on free radicals/antioxidants balance in an older population with type
II diabetes. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 54: M541-545
41.Petersen LK, Christensen K, Kragstrup J (2010). Lipid-lowering treatment to the end? A review of observational studies and RCTs on cholesterol and mortality in 80+-year olds. Age Ageing 39: 674-680
27.Larbi A, Fülöp T, Pawelec G (2008) Immune receptor signaling, aging
and autoimmunity. Adv Exp Med Biol 640: 312-324
42.Fülöp T Jr, Douziech N, Goulet AC, Desgeorges S, Linteau A, Lacombe
G, Dupuis G (2001) Cyclodextrin modulation of T lymphocyte signal
transduction with aging. Mech Ageing Dev 122:1413-1430
28.Singh VP, Bali A, Singh N, Jaggi AS (2014) Advanced Glycation End
Products and Diabetic Complications. Korean J Physiol Pharmacol 18:
1-14
29.Chen Y, Akirav EM, Chen W, Henegariu O, Moser B, Desai D, Shen
JM, Webster JC,Andrews RC, Mjalli AM, Rothlein R, Schmidt AM,
Clynes R, Herold KC (2008) RAGE ligation affects T cell activation and
controls T cell differentiation. J Immunol 181: 4272-8
30.Lisowska KA, Dębska-Ślizień A, Jasiulewicz A, Heleniak Z, Bryl E,
Witkowski JM (2012) Hemodialysis affects phenotype and proliferation of CD4-positive T lymphocytes. J Clin Immunol 32: 189-200
31.Lisowska KA, Dębska-Ślizień A, Jasiulewicz A, Bryl E, Witkowski JM
(2014) Influence of hemodialysis on circulating CD4(low)CD25 (high)
regulatory T cells in end-stage renal disease patients. Inflamm Res 63:
99-103
32.Bryl E, Myśliwska J, Debska-Slizień A, Rachoń D, Bułło B, Lizakowski
S, Myśliwski A, Rutkowski B (1998) The influence of recombinant human erythropoietin on tumor necrosis factor alpha and interleukin-10
production by whole blood cell cultures in hemodialysis patients. Artif
Organs 22: 177-181
33.Bryl E, Myśliwska J, Debska-Slizień A, Trzonkowski P, Rachoń D,
Bułło B, Zdrojewski Z, Myśliwski A, Rutkowski B (1999) Recombinant
human erythropoietin stimulates production of interleukin 2 by whole
blood cell cultures of hemodialysis patients. Artif Organs 23: 809-816
34.Lisowska KA, Debska-Slizień A, Bryl E, Rutkowski B, Witkowski
JM (2010) Erythropoietin receptor is expressed on human peripheral
blood T and B lymphocytes and monocytes and is modulated by recombinant human erythropoietin treatment. Artif Organs 34: 654-662
35.Lisowska KA, Bryl E, Witkowski JM (2011) Erythropoietin receptor
is detectable on peripheral blood lymphocytes and its expression increases in activated T lymphocytes. Haematologica 96: e12-13
43.Larbi A, Douziech N, Khalil A, Dupuis G, Gheraïri S, Guérard KP,
Fülöp T Jr (2004) Effects of methyl-beta-cyclodextrin on T lymphocytes
lipid rafts with aging. Exp Gerontol 39: 551-558
44.Łopatniuk P, Witkowski JM (2011) Conventional calpains and programmed cell death. Acta Biochim Pol 58: 287-296
45.Larbi A, Pawelec G, Witkowski JM, Schipper HM, Derhovanessian E,
Goldeck D, Fulop T (2009) Dramatic shifts in circulating CD4 but not
CD8 T cell subsets in mild Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 17:
91-103
46.Fulop T, Lacombe G, Cunnane S, Le Page A, Dupuis G, Frost EH,
Bourgade-Navarro K, Goldeck D, Larbi A, Pawelec G (2013) Elusive
Alzheimer’s disease: can immune signatures help our understanding
of this challenging disease? Part 1: clinical and historical background.
Discov Med 15: 23-32
47.Fulop T, Lacombe G, Cunnane S, Le Page A, Dupuis G, Frost EH,
Bourgade-Navarro K, Goldeck D, Larbi A, Pawelec G (2013) Elusive
Alzheimer’s disease: can immune signatures help our understanding
of this challenging disease? Part 2: new immune paradigm. Discov
Med 15: 33-42
48.Jóźwik A, Landowski J, Bidzan L, Fülop T, Bryl E, Witkowski JM
(2012) Beta-amyloid peptides enhance the proliferative response of activated CD4CD28 lymphocytes from Alzheimer disease patients and
from healthy elderly. PLoS One 7: e33276
49.Li M, Shang DS, Zhao WD, Tian L, Li B, Fang WG, Zhu L, Man SM,
Chen YH (2009) Amyloid beta interaction with receptor for advanced
glycation end products up-regulates brain endothelial CCR5 expression and promotes T cells crossing the blood-brain barrier. J Immunol
182: 5778-5788
Mechanisms of the immune system ageing and some age-associated diseases
Jacek M. Witkowski*
Departament of Pathophysiology, Medical University of Gdańsk, 7 Dębinki St., 80-211 Gdańsk, Poland
*
e-mail: [email protected]
Key words: immune system, ageing, homeodynamics, homeostenosis, chronic disease, rhaumatoid arthritis, diabetes, Alzheimer’s disease
ABSTRACT
In this paper the concept of homeostenosis (progressive reduction of ability to adapt producing loss of effectiveness) of the immune system
is presented as a cause of the system ageing. In particular, the progression of immune system homeostenosis was shown to be associated with
previous or ongoing chronic inflammatory diseases, including rheumatoid arthritis, type 2 diabetes, chronic kidney disease and Alzheimer’s
disease.
Postępy Biochemii 60 (2) 2014
239