Izabela Broniarek Wiesława Jarmuszkiewicz Statyny a mitochondria

Izabela Broniarek Wiesława Jarmuszkiewicz Statyny a mitochondria

Statyny a mitochondria
STRESZCZENIE
S
tatyny należą do leków obniżających poziom cholesterolu we krwi. Ich działanie polega na odwracalnym hamowaniu jednego z enzymów szlaku mewalonowego, reduktazy
3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMGCoA), przez co zostaje zatrzymana endogenna synteza cholesterolu. Wiele badań wskazuje na uszkodzenie funkcji mitochondriów
przez statyny, co objawia się m.in.: nieprawidłową morfologią mitochondriów, spadkiem
wydajności fosforylacji oksydacyjnej, spadkiem potencjału błonowego oraz aktywacją
apoptozy na drodze indukowanej czynnikami wewnętrznymi. Mechanizm, w wyniku którego statyny wpływają na nieprawidłowe funkcjonowanie mitochondriów nie jest jeszcze w
pełni poznany. Proponowane przyczyny dysfunkcji mitochondriów to niedobór koenzymu
Q10, mitochondrialnego nośnika elektronów w łańcuchu oddechowym, zahamowanie działania kompleksów łańcucha oddechowego oraz obniżony poziom prenylacji białek wywołany zablokowaniem szlaku mewalonowego, będącego źródłem substratów do prenylacji.
Opisywane zjawiska pełnią istotną rolę w etiologii miopatii postatynowych, ale mogą też
stanowić punkt wyjścia do opracowania nowej metody leczenia nowotworów. W niniejszej
pracy został przedstawiony aktualny stan wiedzy na temat wpływu statyn na funkcjonowanie mitochondriów.
WPROWADZENIE
Jednym z największych problemów zdrowotnych państw wysoko rozwiniętych i krajów szybko rozwijających się, w tym Polski, są choroby cywilizacyjne.
Zaliczane są do nich choroby układu sercowo-naczyniowego, takie jak miażdżyca, zawał serca czy nadciśnienie tętnicze [1,2]. Do czynników ryzyka wystąpienia tych chorób należy zbyt wysoki poziom cholesterolu we krwi, który
można redukować za pomocą diety lub poprzez stosowanie statyn. Statyny są
lekami powszechnie stosowanymi m.in. ze względu na dobrze udokumentowane pozytywne działanie na układ krążenia. Wywołują wzrost stabilności płytki miażdżycowej, mają działanie przeciwzapalne, poprawiają funkcjonowanie
śródbłonka naczyniowego.
Izabela Broniarek
Wiesława Jarmuszkiewicz
Zakład Bioenergetyki, Instytut Biologii Molekularnej i Biotechnologii, Uniwersytet im.
Adama Mickiewicza, Poznań
Zakład Bioenergetyki, Instytut Biologii
Molekularnej i Biotechnologii, Uniwersytet im.
Adama Mickiewicza, ul. Umultowska 89, 61614 Poznań; tel.: (61) 82 85 881, e-mail: wiesiaj@
amu.adu.pl

Artykuł otrzymano 28 kwietnia 2016 r.
Artykuł zaakceptowano 19 maja 2016 r.
Słowa kluczowe: mitochondria, statyny, łańcuch oddechowy, koenzym Q10
Wykaz skrótów: COX (ang. cytochrom c oxidase) – oksydaza cytochromu c; FPP (ang. farnesyl
pyrophosphate) – pirofosforan farnezylu; GGPP
(ang. geranylgeranyl pyrophosphate) – pirofosforan geranylogeranylu; HMG-CoA – 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzym A; RFT – reaktywne formy tlenu
To jak bardzo statyny są popularne potwierdzają statystyki Amerykańskiego
Centrum Zwalczania i Zapobiegania Chorobom (ang. Centers for Disease Control
and Prevention). Statyny są najczęściej stosowanymi lekami obniżającymi poziom
cholesterolu. Zażywa je co czwarty mieszkaniec USA powyżej 40-ego roku życia
[3]. Ponadto, w 2001 roku statyny znalazły się na miejscu pierwszym oraz drugim rankingu najlepiej sprzedających się leków na receptę na świecie [4].
Pierwsza statyna – mewastatyna – została wyizolowana z bakterii Penicillium
citrinium w 1976 roku przez zespół japońskiego biochemika Akiry Endo [5]. Dwa
lata później opublikowano badania przeprowadzone przez Browna i współpracowników definiujące mechanizm działania mewastatyny na ludzkich fibroblastach i komórkach nadnerczy [6]. Otwarto w ten sposób drogę do opracowania
nowej metody leczenia hipercholesterolemii, tj. podwyższonego powyżej normy
stężenia cholesterolu w osoczu krwi [7-10]. Po latach badań, w 1987 roku firma
Merck wprowadziła na rynek farmaceutyczny pierwszą statynę – lowastatynę.
Od tamtego czasu do grupy statyn zaklasyfikowano kolejne związki zarówno
pochodzenia naturalnego (np. lowastatynę) jak i związki syntetyczne (np. rowastatynę, pitawastatynę, atorwastatynę i fluwastatynę) (Ryc. 1). Statyny dzieli się
na dwie grupy. Pierwszą stanowią statyny występujące w formie nieaktywnego
proleku np. simwastatyna. W ich strukturze występuje pierścień β-laktonowy,
który podczas aktywacji cząsteczki zostaje otwarty. Drugą grupę stanowią statyny występujące w formie hydroksykwasu, które nie wymagają aktywacji np.
prawastatyna czy atorwastatyna. Pod względem właściwości statyny można podzielić na hydrofilowe, do których należą prawastatyna i rozuwastatyna, oraz
hydrofobowe, np. atorwastatyna, ceriwastatyna, fluwastatyna i simwastatyna.
Statyny reprezentują grupę związków różniących się budową i właściwościami
(Tab. 1). Mimo to wykazują podobną aktywność biologiczną. Związki te są anaPostępy Biochemii 62 (2) 2016
77
Rycina 1. Budowa chemiczna HMG-CoA oraz dwóch wybranych statyn: prawastatyny i lowastatyny. Otwarta konformacja pierścienia β-laktonowego (przerywana linia) odpowiada za aktywność biologiczną statyn ze względu na podobieństwo do HMG-CoA - naturalnego substratu reduktazy HMG-CoA [9,10].
logami strukturalnymi 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Ich działanie polega na zablokowaniu endogennej syntezy cholesterolu poprzez odwracalne
hamowanie jednego z enzymów szlaku mewalonowego, tj.
reduktazy HMG-CoA (EC 1.1.1.88) (Ryc. 2). Oprócz zablokowania syntezy cholesterolu skutkiem stosowania statyn
jest także zahamowanie wytwarzania innych produktów
pośrednich szlaku mewalonowego, np. izoprenoidów, do
których należą pirofosforan farnezylu (FPP, ang. farnesyl
pyrophosphate) i pirofosforan geranylogeranylu (GGPP, ang.
geranylgeranyl pyrophosphate). FPP i GGPP biorą udział w
prenylacji. Jest to modyfikacja potranslacyjna białek, polegającą na przyłączeniu do łańcucha polipeptydowego hydrofobowych jednostek izoprenowych (farnezylowej czy
geranylogeranylowej), które umożliwiają zakotwiczenie
się białka w błonach komórkowych. Innym efektem hamowania reduktazy HMGCoA przez statyny jest również
zahamowanie syntezy koenzymu Q10 (ubichinonu), który
jest istotnym dla funkcjonowania mitochondriów niebiałkowym nośnikiem elektronów łańcucha oddechowego wewnętrznej błony mitochondrialnej.
Mitochondria są organellami pełniącymi kluczowe
funkcje w metabolizmie komórki. Zachodzą w nich tak
istotne etapy oddychania komórkowego jak cykl Krebsa
(cykl kwasów trikarboksylowych), β-oksydacja tłuszczy
czy fosforylacja oksydacyjna. Rola mitochondriów wykracza daleko poza produkcję energii w formie ATP [11].
Są one istotnym źródłem reaktywnych form tlenu (RFT),
które poza tym, że przyczyniają się do wzrostu stresu
Rycina 2. Szlak syntezy cholesterolu oraz miejsce działania statyn. Zastosowane
skróty: acetylo-CoA – acetylo-koenzym A; HMG-CoA – 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzym A; FPP (ang. farnesyl pyrophosphate) – pirofosforan farnezylu; GGPP (ang. geranylgeranyl pyrophosphate) – pirofosforan geranylogeranylu.
oksydacyjnego i śmierci komórki, pełnią także ważne
funkcje sygnalizacyjne [12]. Dlatego też zaburzenia pracy mitochondriów są elementem etiologii wielu chorób.
Dysfunkcja mitochondriów może być uwarunkowana genetycznie (np. w dziedzicznej neuropatii nerwu wzrokowego Lebera czy w zespole Leigha) lub może być wywołana czynnikami egzogennymi. Wydaje się, że do takich
czynników mogą należeć statyny. Coraz więcej badań
wskazuje na szkodliwe działanie tych popularnych, obniżających poziom cholesterolu leków na mitochondria
[13]. Do opisywanych objawów takiego uszkodzenia należą m.in.: hamowanie mitochondrialnych kompleksów
łańcucha oddechowego, spadek potencjału błonowego,
rozprzężenie fosforylacji oksydacyjnej, indukcja apoptozy, spadek poziomu mitochondrialnego DNA (mtDNA)
w komórce, zaburzenia homeostazy jonowej, zmiany
w morfologii mitochondriów [14] a także hamowanie
β-oksydacji [13]. Większość z wymienionych zaburzeń
została zaobserwowana u pacjentów z miopatiami postatynowymi.
Tabela 1. Właściwości wybranych statyn [8,9,65].
hydrofilowa
lipofilowa
forma laktonowa
(prolek)
forma
hydroksykwasu
pochodzenia
naturalnego
pochodzenia
syntetycznego
Atorwastatyna
+
+
+
Ceriwastatyna*
+
+
+
Fluwastatyna
+
Lowastatyna
+
Pitawastatyna
+
+
+
+
Prawastatyna
+
+
Rozuwastatyna
+
+
Simwastatyna
+
+
+
+
+
+
+
+**
*Ceriwastatyna została wycofana ze sprzedaży w 2001 roku [8]. **Półsyntetyczna pochodna lowastatyny [65].
78
www.postepybiochemii.pl
Skutki uboczne leczenia statynami obejmują dolegliwości ze strony mięśni poprzecznie prążkowanych. Należą do
nich miopatie i mialgia (tj. bóle mięśni). Bóle mięśni o różnym
nasileniu dotyczą nawet 7% pacjentów leczonych statynami
[15]. Dość rzadko występującą, skrajną reakcją na statyny
jest rabdomioliza czyli silne uszkodzenie tkanki mięśniowej.
Jest ona spotykana z częstością 3,4/100000 pacjentów [16].
W ostatnich latach następstwa terapii statynowej związane z
miopatiami podlegają intensywnym badaniom naukowym.
W związku z tym, przeważająca większość publikacji na temat wpływu statyn na mitochondria dotyczy właśnie mięśni.
W badaniach poświęconych wpływowi statyn na komórki
i ich mitochondria wykorzystuje się materiał biologiczny pochodzący od pacjentów zażywających statyny lub od zwierząt, np. myszy [17]. Część z badań poświęconych tej tematyce wykonano również z użyciem linii komórkowych. Warto
tu zwrócić uwagę na to, że sposób w jaki przeprowadzono
część z nich może budzić kontrowersje ze względu na zastosowane stężenia statyn [18]. Średnie stężenie statyn w surowicy pacjentów zależy od rodzaju statyny oraz przyjmowanej
dawki i wynosi 1-15 nM. W tkankach stężenie to może przyjmować inne wartości. Na przykład w wyniku akumulacji,
w wątrobie może być trzy razy wyższe. Z kolei w mięśniach
osiąga jedną trzecią wartości stężenia oznaczonego w surowicy. W wielu pracach badawczych opublikowanych w czasopismach o wysokim współczynniku IF (>15) komórki traktowano statynami o stężeniu wielokrotnie przekraczającym
wartości obserwowane w warunkach fizjologicznych.
Celem tej pracy przeglądowej jest podsumowanie aktualnego stanu wiedzy na temat wpływu statyn na funkcjonowanie mitochondriów.
MORFOLOGIA MITOCHONDRIÓW
Barwienia
histochemiczne
bioptatów
z
mięśni
szkieletowych niektórych pacjentów z miopatiami postatynowymi ujawniają cechy dysfunkcji mitochondriów. Należy
do nich m.in. wzrost ilości zmagazynowanych w mitochondriach lipidów oraz obecność czerwonych poszarpanych
włókien (RRF, ang. ragged-red fibers) [19,20]. RRF to skupienia
nieprawidłowych mitochondriów znajdujących się pod sarkolemą, które są uwidaczniane za pomocą barwienia metodą
Gomoriego. Inną zauważaną u tych pacjentów nieprawidłowością jest obecność włókien nie wykazujących obecności
jednego z kompleksów łańcucha oddechowego, oksydazy
cytochromu c (COX, ang. cytochrom c oxidase), co jest związane z obniżoną aktywnością tego enzymu i zaburzeniem
transportu elektronów podczas fosforylacji oksydacyjnej [1921]. Związek pomiędzy opisanymi zmianami a statynami
potwierdzają badania Philipsa i współpracowników [20]. Zauważyli oni, że powyższe nieprawidłowości morfologiczne
zanikają po zaprzestaniu zażywania statyn przez pacjentów.
POTENCJALNE ZABURZENIA DZIAŁANIA
MITOCHONDRIALNEGO ŁAŃCUCHA ODDECHOWEGO
KOENZYM Q10
Koenzym Q10 nazywany inaczej ubichinonem, jest niezbędny w procesie fosforylacji oksydacyjnej, ostatnim zaPostępy Biochemii 62 (2) 2016
chodzącym w mitochondriach etapie oddychania komórkowego, w którym energia uwalniana podczas utleniania
zredukowanych nukleotydów (FADH i NADH) jest magazynowana w ATP. Koenzym Q, jako mały niebiałkowy nośnik elektronów w mitochondrialnym łańcuchu transportu
elektronów, swobodnie porusza się w wewnętrznej błonie
mitochondrialnej przenosząc elektrony z dehydrogenaz
substratowych na kompleks III łańcucha oddechowego. Do
głównych enzymów redukujących koenzym Q należą oksydoreduktaza NADH-ubichinon (kompleks I) oraz oksydoreduktaza bursztynian-ubichinon (kompleks II). W warunkach prawidłowej homeostazy organizmu koenzym Q10 jest
syntetyzowany we wszystkich tkankach i komórkach zwierzęcych w ilościach wystarczających do spełniania swojej
funkcji fizjologicznej [22]. Proces biosyntezy koenzymu Q10
rozpoczyna się w siateczce śródplazmatycznej a kończy
w błonach aparatu Golgiego, skąd jest transportowany do
innych organelli komórkowych, w tym do wewnętrznej
błony mitochondrialnej [23]. Głównymi związkami do
syntezy cząsteczki koenzymu Q10 są 4-hydroksybenzoesan i jednostka poliprenylowa. Statyny poprzez hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA uniemożliwiają
endogenną syntezę koenzymu Q10, co może prowadzić
do zaburzenia zachodzącego w mitochondriach procesu
fosforylacji oksydacyjnej oraz zwiększać poziom produkcji
RFT. Należy pamiętać, że niezależnie od właściwości prooksydacyjnych sprzyjających produkcji RFT, koenzym Q10
jest jednym z ważniejszych antyoksydantów lipofilowych,
który zapobiega generacji wolnych rodników, oksydacyjnym modyfikacjom białek, lipidów i kwasów nukleinowych
oraz przyczynia się do regeneracji innego silnego antyoksydanta lipofilowego, α-tokoferolu [24]. Właściwości antyoksydacyjne ma zredukowana postać koenzymu Q10, ubichinol (CoQH2) oraz rodnik ubisemichinonowy (CoQH˙).
Właściwości prooksydacyjne wykazuje anionorodnik ubisemichinonowy (CoQ–˙) powstający po jednoelektronowej
redukcji hydrochinonu. Dlatego też, obniżony poziom
komórkowego i mitochondrialnego koenzymu Q10,
wynikający z zahamowania reduktazy HMGCoA, może
prowadzić do zwiększenia negatywnych skutków wynikających z zwiększonego poziomu RFT poprzez obniżenie
ochrony antyoksydacyjnej i zwiększenie czynnika prooksydacyjnego, sprzyjającego produkcji wolnych rodników.
Wiele badań potwierdza obniżenie stężenia koenzymu
Q10 w surowicy pacjentów poddanych terapii statynowej.
Analiza publikacji poświęconych tej tematyce wykazuje, że
spadek ten może wynosić od 16% do 49% [25]. Warto zauważyć, że koenzym Q10 jest transportowany przez lipoproteiny np. LDL (lipoproteina o niskiej gęstości, ang. low-density
lipoprotein). Dlatego też w dużej mierze za indukowaną statynami redukcję stężenia koenzymu Q10 we krwi odpowiada nie tylko spadek syntezy endogennego koenzymu Q10,
ale również obniżenie poziomu LDL we krwi [26]. To może
tłumaczyć dlaczego poziom koenzymu Q10 we krwi nie odzwierciedla komórkowego poziomu tego koenzymu, np. w
komórkach mięśniowych [25]. Podczas gdy przeważająca
większość badań potwierdza spadek stężenia koenzymu
Q10 we krwi pacjentów zażywających statyny [25], analiza
stężenia tego koenzymu w komórkach mięśni nie jest tak
jednoznaczna i wykazuje brak znaczących zmian [27,28] lub
silny spadek [29,30] a wg niektórych źródeł wzrost [31].
79
W wielu stanach chorobowych (m.in. w chorobach serca, niewydolności krążenia, chorobach neurodegeneracyjnych, chorobach związanych z obniżeniem odporności czy
nowotworach), których rozwój jest związany z nasilonym
wytwarzaniem i działaniem RFT, dochodzi do obniżenia
stężenia koenzymu Q10. Mitochondria są głównym miejscem produkcji RFT w komórkach. Dlatego też niedobór
mitochondrialnego koenzymu Q10, który zaburza funkcjonowanie fosforylacji oksydacyjnej i powoduje zwiększenie
produkcji RFT w mitochondriach, może być jedną z głównych przyczyn chorób związanych z niedoborem koenzymu Q w organizmie.
Niedobór koenzymu Q10 może przyczyniać się do nieprawidłowego funkcjonowania mitochondriów. Pośrednio
wskazują na to obserwowane u pacjentów z niedoborem
koenzymu Q10 objawy takie jak: podniesiony stosunek stężeń mleczan/pirogronian we krwi pacjentów [32] a także
spadek aktywności mitochondrialnego łańcucha oddechowego, spadek produkcji ATP oraz nasilona produkcja
RFT w mięśniach pacjentów z niedoborem koenzymu Q10
[2,30,33]. Podobne efekty obniżenia komórkowej zawartości
koenzymu Q10 obserwowano w doświadczeniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych [34]. Postuluje się, że
to prawdopodobnie niedobór koenzymu Q10, upośledzający pracę mitochondriów, leży u podstaw indukowanych
statynami miopatii i uszkodzeń mięśni poprzecznie prążkowanych [25]. Dlatego też, w takich przypadkach zalecana
jest suplementacja koenzymu Q10 lub związków sprzyjających jego syntezie (m.in.: kwasu foliowego czy witamin z
grupy B) w postaci preparatów farmaceutycznych a także
spożywanie produktów bogatych w koenzym Q10 (mięso,
ryby czy oleje). Około 50% koenzymu Q10 jest dostarczane do organizmu wraz z pożywieniem [35]. Jest on powoli wchłaniany w układzie pokarmowym i ma relatywnie
długi okres półtrwania w osoczu (34 h) [36]. Doniesienia
na temat skuteczności suplementacji koenzymu Q10 u pacjentów z postatynowymi miopatiami są sprzeczne. Część
badań wskazuje, że doustna suplementacja skutecznie podnosi poziom koenzymu Q10 we krwi [37-40] oraz niweluje objawy miopatii [41,42]. Inne doniesienia wskazują, że
mimo podniesienia się poziomu koenzymu Q10, tolerancja
pacjentów na statyny nie wzrosła a ból mięśni nie został zredukowany [43]. Pomimo intensywnych badań, nadal brak
jednoznacznych dowodów na to, że deficyt koenzymu Q10
w mitochondriach może być wywołany stosowaniem statyn
w leczeniu hipercholesterolemii czy w schorzeniach sercowo-naczyniowych i że może to być bezpośrednią przyczyną
miopatii [44].
ŁAŃCUCH ODDECHOWY
I FOSFORYLACJA OKSYDACYJNA
Prawidłowe sprzężenie transportu elektronów w łańcuchu oddechowym z działaniem syntazy ATP jest kluczowe
dla efektywności procesu fosforylacji oksydacyjnej czyli
syntezy ATP w mitochondriach. Badania przeprowadzone
na bioptatach mięśni pacjentów leczonych statynami oraz
na linii miocytów, wskazują, że statyny obniżają zużycie
tlenu przez mitochondria poprzez zmniejszenie szybkości transportu elektronów w łańcuchu oddechowym oraz
wpływają na obniżenie wydajności fosforylacji oksydacyj-
80
nej [30,45]. Powiązanie stosowania statyn z dysfunkcją mitochondriów poprzez obniżony poziom mitochondrialnego
koenzymu Q10 nie jest jasne. Larsen i współpracownicy
pokazali, że we włóknach mięśniowych pochodzących z
biopsji mięśni zdrowych ochotników oraz pacjentów zażywających simwastatynę, mitochondrialne stężenie koenzymu Q10 było porównywalne [28]. Mimo to, zaobserwowano
obniżenie maksymalnej aktywności oddechowej i pogorszenie wydajności fosforylacji oksydacyjnej w permeabilizowanych włóknach mięśniowych pochodzących od pacjentów
leczonych statynami. Efekt ten był obserwowany jedynie,
gdy równocześnie podawano substraty oddechowe dla
kompleksu I i kompleksu II. Wyniki te sugerują istnienie
innego mechanizmu negatywnego działania statyn na mitochondria niż blokada endogennej syntezy koenzymu Q10.
Inne badania prowadzone zarówno na liniach komórkowych jak i na komórkach pochodzących z bioptatów wskazują na hamowanie łańcucha oddechowego przez statyny
nie tylko przez ograniczenie dostępności koenzymu Q10 ale
i poprzez działanie na poszczególne kompleksy przenoszące elektrony [29,46]. Na przykład, obserwowano zahamowanie kompleksu IV przez lowastatynę w astrocytach oraz
inhibicję kompleksu I przez simwastatynę w kardiomiocytach szczura. Ciekawych wniosków dostarczają badania
prowadzone na izolowanych mitochondriach. Bezpośrednie traktowanie statynami mitochondriów izolowanych
z komórek nie wystawionych wcześniej na działanie tych
leków wyklucza efekt niedoboru koenzymu Q10. W takich
warunkach nie dochodzi bowiem do hamowania szlaku
mewalonowego przez statyny, ponieważ szlak ten jest zlokalizowany w cytoplazmie.
Badania Nadanaciva i wsp. obejmują porównanie działania sześciu statyn na mitochondria wyizolowane z komórek
wątroby szczura [47]. Simwastatyna i lowastatyna wykazują największą toksyczność w stosunku do mitochondriów.
Obie te statyny najsilniej hamują niefosforylujący stan oddechowy mitochondriów, słabiej działają fluwastatyna i
ceriwastatyna, a najsłabiej atorwastatyna i prawastatyna.
Analiza efektu wywoływanego przez każdą z badanych statyn na poszczególne kompleksy wykazała, że simwastatyna
i lowastatyna hamują kompleksy III, IV oraz syntazę ATP.
Zaobserwowano, że żadna z badanych statyn nie jest inhibitorem kompleksu II. Ponadto, ceriwastatyna, statyna wycofana ze sprzedaży ze względu na skutki uboczne występujące u leczonych nią ludzi, zaburza pracę mitochondriów w
sposób umiarkowany. Obserwowane hamowanie syntazy
ATP na poziomie 40% i nieznaczne hamowanie kompleksów oddechowych nie wydają się być dostatecznie silne by
tłumaczyć wspomniane skutki uboczne. W innym badaniu
z użyciem izolowanych mitochondriów mięśni szkieletowych szczura, wśród testowanych statyn (ceriwastatyna,
fluwastatyna, atorwastatyna, simwastatyna i prawastatyna)
tylko ceriwastatyna wykazywała działanie rozprzęgające
[25]. Według autorów, taki efekt rozprzęgający może tłumaczyć bardziej toksyczne działanie ceriwastatyny na mięśnie w porównaniu z innymi statynami. Ponadto, po traktowaniu mitochondriów izolowanych z mięśni szczurów
ceriwastatyną, fluwastatyną i atorwastatyną obserwowano
spadek potencjału błonowego niefosforylujących mitochondriów o 50-65%, co jest skutkiem upośledzenia działania
kompleksów oddechowych mających aktywność pomp
www.postepybiochemii.pl
protonowych, tj. kompleksów I, III i IV. Powyższe badania
pozwalają wysnuć wniosek o większej toksyczności statyn
lipofilowych (ceriwastatyna, fluwastatyna, atorwastatyna,
simwastatyna) w stosunku do mitochondriów w porównaniu ze statynami hydrofilowmi (prawastatyna).
Większość statyn jest transportowana w farmakologicznie czynnej formie, tj. w formie hydroksykwasu. Statyny
mogą być jednak przekształcane przez urydyno-5’difosfo-glukuronozylotransferaza
(UDP-glukuronozylotransferaza, UGT) do formy laktonu, tj. do formy z pierścieniem
β-laktonowym [48]. Taka forma okazuje się być trzy razy
bardziej cytotoksyczna niż forma kwasowa. Badania na
mitochondriach izolowanych z linii komórek mioblastycznych, traktowanych statynami w formie laktonów, pokazują spadek wydajności fosforylacji oksydacyjnej i silną inhibicję kompleksu III (około 80%). Wyniki te potwierdzono badaniami przeprowadzonymi na komórkach mięśniowych
pobranych od pacjentów z miopatiami postatynowymi, u
których aktywność kompleksu III również była obniżona.
Analiza in silico oraz badania funkcjonalne doprowadziły
do zidentyfikowania miejsca wiązania się form laktonowych statyn do miejsca oddziaływania kompleksu III z substratem, koenzymem Q (tzw. miejsce Qo, miejsce redukcji
koenzymu Q znajdujące się od strony zewnętrznej, czyli od
strony przestrzeni międzybłonowej) [48].
APOPTOZA
Mitochondria pełnią istotną rolę w procesie apoptozy
czyli w programowanej śmierci komórki. Biorą one udział
w przekazywaniu sygnału apoptotycznego drogą indukowaną czynnikami wewnętrznymi, nazywaną inaczej szlakiem mitochondrialnym [49]. Badania wskazują na proapoptotyczne działanie statyn, z czym ściśle związane są
mitochondria. W mitochondriach, statyny (szczególnie lipofilowe) hamują funkcjonowanie łańcucha oddechowego,
rozprzęgają fosforylację oksydacyjną, powodując obniżenie
potencjału błonowego [25,50]. Spadek potencjału błonowego mitochondriów może powodować zwiększoną przepuszczalność wewnętrznej błony mitochondrialnej, co jak
się uważa inicjuje programowaną śmierć komórki [51,52].
Może to prowadzić do utraty szczelności zewnętrznej błony mitochondrialnej, a następnie do zwiększenia objętości
macierzy mitochondrialnej czyli pęcznienia mitochondriów
(ang. mitochondrial swelling) i wypływu cytochromu c z przestrzeni międzybłonowej [25]. Ucieczka cytochromu c z mitochondriów stanowi kluczowy etap dla aktywacji kaspazy 9,
uruchamiającej kaskadę proteolitycznych kaspaz. Podobny
przebieg zmian w mitochondriach obserwowano m.in. w
szczurzych mioblastach traktowanych statynami lipofilowymi.
Z inicjowaniem i realizacją procesu apoptozy jest również
związana nadmierna produkcja RFT przez mitochondria. W
komórkach mięśni pacjentów z miopatiami postatynowymi
wykazano wzrost stężenia nadtlenku wodoru pochodzenia
mitochondrialnego oraz wzrost proporcji białka BAX (ang.
Bcl-2-associated X protein) do Bcl-2 (ang. B-cell lymphoma 2)
co potwierdza indukcję apoptozy [53]. Co ciekawe, podawana szczurom atorwastatyna wywołuje apoptozę tylko
w mięśniach, które większość energii pozyskują na drodze
Postępy Biochemii 62 (2) 2016
glikolizy (np. mięsień podeszwowy, zbudowany w większości z włókien szybkokurczliwych) [53]. W mięśniach,
które uzyskują energię głównie z fosforylacji oksydacyjnej
(np. w mięśniu płaszczkowatym, zbudowanym głownie z
włókien wolnokurczliwych) nie obserwowano tego efektu.
Wskazuje to na większą wrażliwość mięśniowych komórek
glikolizujących na statyny, prawdopodobnie ze względu na
ich mniejszy potencjał antyoksydacyjny.
Glikoliza jest także głównym źródłem energii komórek
nowotworowych (tzw. efekt Warburga). Liczne badania
potwierdzają, że statyny indukują programowaną śmierć w
komórkach różnych linii nowotworowych [54-59]. Część z
nich dowodzi, że odpowiedź ta jest często związana z aktywacją mitochondrialnego szlaku apoptozy [59,60], któremu towarzyszy uwolnieniem drugiego aktywatora kaspaz
(Smac/Diablo) z mitochondriów do cytosolu, co prowadzi
do aktywacji kaspazy 9 [25]. Badania z liniami komórkowymi chłoniaka także wskazują na wywoływanie przez statyny wewnętrznego, mitochondrialnego szlaku apoptozy
[50]. W tych komórkach statyny wywoływały odpowiedź
apoptotyczną obejmującą m.in: spadek mitochondrialnego
potencjału błonowego, wzrost produkcji RFT przez mitochondria, aktywację proapoptotycznego białka BAX, supresję antyapoptotycznego białka Bcl-2 oraz aktywację szlaku
kinazy Akt. Cytotoksyczny efekt statyn był blokowany
przez dostarczenie komórkom produktów szlaku mewalonowego (tj. mewalonianu, pirofosforanu farnezylu (FPP) i
pirofosforanu geranylogeranylu (GGPP) [50]. Oznacza to,
że niedobór tych związków jest przyczyną apoptozy w badanych komórkach, ze względu na niemożność przeprowadzenia prenylacji białek regulujących apoptozę. Wnioski te
potwierdzają również badania przeprowadzone na innych
liniach komórkowych [54,59,61,62]. Postuluje się również,
że obniżenie prenylacji białek zaangażowanych w proces
autofagii może uniemożliwiać usunięcie uszkodzonych mitochondriów, co może być przyczyną śmierci komórki [63].
PODSUMOWANIE
Statyny to leki stosowane nie tylko ze względu na skuteczne obniżanie poziomu cholesterolu we krwi, ale również
z powodu pozytywnego działania plejotropowego na układ
sercowo-naczyniowy. Statyny wywołują efekty uboczne, w
mechanizm których mogą być zaangażowane mitochondria.
Liczne, cytowane powyżej badania udowadniają, że statyny
powodują apoptozę komórek indukowaną szlakiem mitochondrialnym oraz dysfunkcję mitochondriów, objawiającą
się m.in. zmianami w morfologii, zahamowaniem szybkości
oddychania mitochondrialnego, spadkiem wydajności fosforylacji oksydacyjnej oraz obniżeniem mitochondrialnego
potencjału błonowego. Możliwe drogi oddziaływania statyn na mitochondria podsumowuje rycina 3.
Nie wszystkie statyny upośledzają funkcjonowanie mitochondriów w takim samym stopniu. Efekt ten jest zależny
m.in. od rodzaju statyny, w tym od stopnia hydrofobowości/hydrofilowości cząsteczki statyny [25,54,64], od formy,
w której występuje (lakton czy hydroksykwas) [48], a także
od dawki [25,47]. Warto zauważyć, że znacząca część publikacji opisujących wpływ statyn na mitochondria bazuje
na badaniach in vitro. Björkhem-Bergman i współpracow-
81
poszczególnych kompleksów. Koncepcja dotycząca obniżenia poziomu prenylacji białek znajduje swoje potwierdzenie
głównie w badaniach nad indukcją szlaku mitochondrialnego apoptozy przez statyny. W ostatnich latach mechanizm
wywoływania przez statyny programowanej śmierci komórek nowotworowych podlega intensywnym badaniom.
Upatruje się w nim możliwości opracowania nowej terapii
przeciwnowotworowej, być może z wykorzystaniem statyn. Mechanizm w jaki statyny wpływają na mitochondria
wciąż nie jest w pełni poznany. Dlatego też ważne jest prowadzenie dalszych badań nad działaniem statyn na komórki człowieka, ze szczególnym uwzględnieniem mitochondriów. Badania te w istotny sposób mogą przyczynić się
do postępu medycyny w zakresie leczenia chorób sercowo
naczyniowych oraz nowotworów.
PIŚMIENNICTWO
1. Davidson MH (2001) Safety profiles for the HMG-CoA reductase
inhibitors: treatment and trust. Drugs 61: 197-206
2. Golomb BA, Evans MA (2008) Statin adverse effects: a review of the
literature and evidence for a mitochondrial mechanism. Am J Cardiovasc Drugs 8: 373-418
Rycina 3. Schemat ilustrujący możliwe działanie statyn na mitochondria. Statyny mogą negatywnie wpływać na działanie mitochondriów poprzez: (i) zablokowanie syntezy koenzymu Q10, będącego integralnym elementem łańcucha
oddechowego [29]; (ii) obniżanie mitochondrialnego potencjału błonowego
(mΔΨ) [25,50]; (iii) hamowanie kompleksów łańcucha oddechowego i aktywności syntazy ATP oraz rozprzęganie łańcucha oddechowego [29,46,47,48]; (iv)
nadmierną produkcję RFT [53]; (v) hamowanie β-oksydacji [25]; (vi) obniżenie
zawartości mitochondrialnego DNA w komórkach [66,67] oraz (vii) indukcję
procesu apoptozy drogą mitochondrialną. Indukcji apoptozy towarzyszy wzrost
stężenia proapoptotycznego białka BAX i supresja antyapoptotycznego Bcl2 [50,53], uwolnienie cytochromu c [25,54] oraz białka Smac/DIABLO [54] do
cytoplazmy, aktywacja megakanału mitochondrialnego (PTP, ang. permeability
transition pore), który pozwala na wydostanie się jonów i małych cząsteczek na
zewnątrz mitochondriów, co powoduje ostateczne rozproszenie potencjału błonowego i przerwanie ciągłości (szczelności) zewnętrznej błony mitochondrialnej
[68]. Zastosowane skróty: BAX, białko BAX; c, cytochrom c; FOF1, syntaza ATP;
PTP, megakanał mitochondrialny; mtDNA, mitochondrialny DNA; Q, koenzym
Q10; RFT, reaktywne formy tlenu; SD, Smac/DIABLO; mΔΨ, potencjał błonowy;
I-IV, kompleksy łańcucha oddechowego.
nicy zwracają jednak uwagę, że w badaniach na liniach
komórkowych naukowcy często stosują stężenia statyn nie
występujące fizjologicznie w organizmie człowieka, dlatego
też należy rozważnie analizować dane z tego typu doświadczeń [18].
Podsumowując, analiza literatury opisującej powiązanie działania statyn z mitochondriami wskazuje na trzy
możliwe mechanizmy, poprzez które statyny negatywnie
wpływają na funkcjonowanie mitochondriów. Są to: niedobór koenzymu Q10 (w tym mitochondrialnego koenzymu Q10), bezpośrednie działanie statyn na elementy mitochondrialnego łańcucha oddechowego oraz obniżanie
poziomu prenylowanych białek, poprzez niedostateczną
dostępność GGPP i FPP. Badania weryfikujące koncepcję o
niedoborze koenzymu Q10 jako przyczynie dysfunkcji mitochondriów nie są jednoznaczne. Podważają tą koncepcję
między innymi badania przeprowadzone na izolowanych
mitochondriach, w których nie dochodzi do zahamowania
przez statyny nieobecnego w mitochondriach szlaku mewalonowego. Badania dotyczące wpływu statyn na izolowane
mitochondria wskazują zarówno na zmiany w funkcjonowaniu całego łańcucha oddechowego (obniżenie szybkości
oddychania mitochondrialnego), jak i w aktywności jego
82
3. Gu Q, Paulose-Ram R, Burt VL, Kit BK (2014) Prescription cholesterol-lowering medication use in adults aged 40 and over: United
States, 2003-2012. U.S. Department of Health and Human Services,
Centers for Disease Control and Prevention, National Center for
Health Statistics. NCHS data Brief. No. 177
4. Golomb BA, Criqui MH, White H, Dimsdale JE (2004) Conceptual
Foundations of the UCSD Statin Study: A Randomized Controlled
Trial Assessing the Impact of Statins on Cognition, Behavior, and
Biochemistry. Arch Intern Med 164: 153-162
5. Endo A, Kuroda M, Tsujita Y (1976) ML-236A, ML-236B, and ML236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium
citrinium. J Antibiot 29: 1346-1348
6. Brown MS, Faust JR, Goldstein JL, Kaneko I, Endo A (1978) Induction of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase activity in
human fibroblasts incubated with compactin (ml-236b), a competitive inhibitor ofthe reductase. J Biol Chem 253: 1121-1128
7. Moghadasian MH (1999) Clinical pharmacology of 3-hydroxy3-methylglutaryl Coenzyme A reductase inhibitors. Life Sci 65:
1329-1337
8. Schachter M (2004) Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update. Fund Clin Pharmacol 19:
117-125
9. Sirtori CR (2014) The pharmacology of statins. Pharmacological Research 88: 3-11
10.Sławińska A, Kandefer-Szerszeń M (2008) Właściwości przeciwnowotworowe statyn. Postepy Hig Med Dosw 62: 393-404
11.Bindoff L (2003) Mitochondria and the heart. Eur Heart J 24: 221-224
12.Brookes PS (2005) Mitochondrial H(+) leak and ROS generation: an
odd couple. Free Radic Biol Med 38: 12-23
13.Kaufmann P, Torok M, Zahno A, Waldhauser KM, Krahenbuhl S
(2006) Toxicity of statins on rat skeletal muscle mitochondria. Cell
Mol Life Sci 63: 2415-2425
14.Morel J, Singer M (2014) Statins, fibrates, thiazolidinediones and resveratrol as adjunctive therapies in sepsis: could mitochondria be a
common target? Intensive Care Med Exp 2: 9
15.Bruckert E, Hayem G, Dejager S, Yau C, Begaud B (2005) Mild to
moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in
hyperlipidemic patients -The PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther
19: 403-414
16.Law M, Rudnicka AR (2006) Statin Safety: A Systematic Review. Am
J Cardiol 97: 52-60
17.Apostolopoulou M, Corsini A, Roden M (2015) The role of mitochondria in statin-induced myopathy. Eur J Clin Invest 45: 745-754
www.postepybiochemii.pl
18.Bjorkhem-Bergman, L, Lindh JD, Bergman P (2011) What is a relevant statin concentration in cell experiments claiming pleiotropic
effects? Br J Clin Pharmacol 72: 164-165
19.Arenas J, Fernández-Moreno MA, Molina JA, Fernández V, del
Hoyo P, Campos Y, Calvo P, Martín MA, García A, Moreno T, Martínez-Salio A, Börnstein B, Bermejo F, Cabello A, Garesse R (2003)
Myoglobinuria and COX deficiency in a patient taking cerivastatin
and gemfibrozil. Neurology 60: 124-126
20.Phillips PS, Haas RH, Bannykh S, Hathaway S, Gray NL, Kimura BJ,
Vladutiu GD, England JD, Scripps Mercy Clinical Research Center
(2002) Statin-associated myopathy with normal creatine kinase levels. Ann Intern Med 137: 581-585
21.Kuncova K, Sedlackova M, Vencovsky J, Mann H, Tomcik M,
Wenchich L, Zamecnik J (2014) Inflammatory myopathy associated
with statins: report of three cases. Mod Rheumatol 24: 366-371
22.Siemieniuk E, Skrzydlewska E (2005) Koenzym Q10 – biosynteza i
znaczenie biologiczne w organizmach zwierząt i człowieka. Postępy
Hig Med Dośw 59: 150-159
23.Ernster L, Dallner G (1995) Biochemical, physiological and medical
aspects of ubiquinone function. Biochim Biophys Acta 1271: 195-204
24.James AM, Smith RA (2004) Antioxidant and prooxidant properties
of mitochondrial Coenzyme Q. Arch Biochem Biophys 423: 47-56
25.Marcoff, L, Thompson, PD (2007) The role of coenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review. J Am Coll Cardiol 49:
2231-2237
26.Laaksonen R, Jokelainen K, Laakso J, Sahi T, Harkonen M, Tikkanen
MJ, Himberg JJ (1996) The effect of simvastatin treatment on natural antioxidants in low-density lipoproteins and high-energy phosphates and ubiquinone in skeletal muscle. Am J Cardiol 77: 851-854
37.Bargossi AM, Grossi G, Fiorella PL, Gaddi A, Di Giulio R, Battino M
(1994) Exogenous CoQ10 supplementation prevents plasma ubiquinone reduction induced by HMG-CoA reductase inhibitors. Mol
Aspects Med 15 Suppl: 187-193
38.Folkers K, Langsjoen P, Willis R, P Richardson P, Xia LJ, Ye CQ,
Tamagawa H (1990) Lovastatin decreases coenzyme Q levels in humans. Proc Natl Acad Sci 87: 8931-8934
39.Mabuchi H, Nohara A, Kobayashi J, Kawashiri MA, Katsuda S,
Inazu A, Koizumi J, Hokuriku Lipid Research Group (2007) Effects
of CoQ10 supplementation on plasma lipoprotein lipid, CoQ10 and
liver and muscle enzyme levels in hypercholesterolemic patients
treated with atorvastatin: a randomized double-blind study. Atherosclerosis 195: e182-e189
40.Miyake Y, Shouzu A, Nishikawa M, Yonemoto T, Shimizu H, Omoto
S, Hayakawa T, Inada M (1999) Effect of treatment with 3-hydroxy3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on serum coenzyme Q10 in diabetic patients. Arzneimittelforschung 49: 324-329
41.Caso G, Kelly P, McNurlan MA, Lawson WE (2007) Effect of coenzyme q10 on myopathic symptoms in patients treated with statins.
Am J Cardiol 99: 1409-1412
42.Thibault A, Samid D, Tompkins AC, Figg WD, Cooper MR, Hohl RJ,
Trepel J, Liang B, Patronas N, Venzon DJ, Reed E, Myers CE (1996)
Phase I study of lovastatin, an inhibitor of the mevalonate pathway,
in patients with cancer. Clin Cancer Res 2: 483-491
43.Young JM, Florkowski CM, Molyneux SL, McEwan RG, Frampton
CM, George PM (2007) Coenzyme Q10 does not improve simvastatin tolerability in dyslipidemic patients with prior statin-induced
myalgia. Circulation 114: II41
28.Larsen S, Stride N, Hey-Mogensen M, Hansen CN, Bang LE, Bundgaard H, Nielsen LB, MD, Helge JW, Dela F (2013) Simvastatin
effects on skeletal muscle: relation to decreased mitochondrial function and glucose intolerance. J Am Coll Cardiol 61: 44-53
44.Stroes ES, Thompson P, Corsini A,Vladutiu GD, Raal FJ, Ray KK,
Roden M, Stein E, Tokgözoğlu L, Nordestgaard BG, Bruckert E, De
Backer G, Krauss RM, Laufs U, Santos RD, Hegele RA, Hovingh GK,
Leiter LA, Mach F, März W, Newman CB, Wiklund O, Jacobson TA,
Catapano AL, Chapman MJ, Ginsberg HN; European Atherosclerosis Society Consensus Panel (2015) Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society
Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J 36: 1012-1022
29.Duncan AJ, Hargreaves IP, Damian MS, Land JM, Heales SJ (2009)
Decreased ubiquinone availability and impaired mitochondrial cytochrome oxidase activity associated with statin treatment. Toxicol
Mech Methods 19: 44-50
45.Muraki A, Miyashita K, Mitsuishi M, Tamaki M, Tanaka K, Itoh
H (2012) Coenzyme Q10 reverses mitochondrial dysfunction in
atorvastatin-treated mice and increases exercise endurance. J Appl
Physiol 113: 479-486
30.Paiva H, Thelen KM, Van Coster R, Smet J, De Paepe B, Mattila KM,
Laakso J, Lehtima¨ki T, von Bergmann K, Lu¨tjohann D, Laaksonen
R (2005) High-dose statins and skeletal muscle metabolism in humans: a randomized, controlled trial. Clin Pharmacol Ther 78: 60-68
46.Sirvent P, Bordenave S, Vermaelen M, Roels B, Vassort G, Mercier J,
Raynaud E, Lacampagne, A (2005) Simvastatin induces impairment
in skeletal muscle while heart is protected. Biochem Biophys Res
Commun 338: 1426-1434
31.Laaksonen R, Jokelainen K, Sahi T, Tikkanen MJ, Himberg JJ (1995)
Decreases in serum ubiquinone concentrations do not result in reduced levels in muscle tissue during short-term simvastatin treatment in humans. Clin Pharmacol Ther 57: 62-66
47.Nadanaciva S, Dykens JA, Bernal A, Capaldi RA, Will Y (2007) Mitochondrial impairment by PPAR agonists and statins identified
via immunocaptured OXPHOS complex activities and respiration.
Toxicol Appl Pharmacol 223: 277-287
32.De Pinieux G, Chariot P, Ammi-Said M, Louarn F, Lejonc JL, Astier A, Jacotot B, Gherardi R. (1996) Lipid-lowering drugs and mitochondrial function: effects of HMG-CoA reductase inhibitors on
serum ubiquinone and blood lactate/pyruvate ratio. Br J Clin Pharmacol 42: 333-337
48.Schirris TJ, Renkema GH, Ritschel T, Voermans NC, Bilos A, van
Engelen BG, Brandt U, Koopman WJ, Beyrath JD, Rodenburg RJ,
Willems PH, Smeitink JA, Russel FG (2015) Statin-induced myopathy is associated with mitochondrial complex III inhibition. Cell
Metab 22: 399-407
33.Montero R, Artuch R, Briones P, Nascimento A, García-Cazorla A,
Vilaseca MA, Sánchez-Alcázar JA, Navas P, Montoya J, Pineda M
(2005) Muscle coenzyme Q10 concentrations in patients with probable and definite diagnosis of respiratory chain disorders. Biofactors
25: 109-115
49.Wang C, Youle RJ (2009) The role of mitochondria in apoptosis.
Annu Rev Genet 43: 95-118
27.Lamperti C, Naini AB, Lucchini V, Prelle A, Bresolin N, Moggio M,
Sciacco M, Kaufmann P, DiMauro S (2005) Muscle coenzyme Q10
level in statin-related myopathy. Arch Neurol 62: 1709-1712
34.Diebold BA, Bhagavan NV, Guillory RJ (1994) Influences of lovastatin administration on the respiratory burst of leukocytes and the
phosphorylation potential of mitochondria in guinea pigs. Biochim
Biophys Acta 1200:100-108
35.Mas E, Mori TA (2010) Coenzyme Q(10) and statin myalgia: what is
the evidence? Curr Atheroscler Rep 12: 407-413
36.Tomono Y, Hasegawa J, Seki T, Motegi K, Morishita N (1986) Pharmacokinetic study of deuterium-labelled coenzyme Q10 in man. Int
J Clin Pharmacol Ther Toxicol 24: 536-541
Postępy Biochemii 62 (2) 2016
50.Qi XF, L Zheng, K-J Lee, D-H Kim, C-S Kim, D-Q Cai, Z Wu, J-W
Qin, Y-H Yu1, S-K Kim (2013) HMG-CoA reductase inhibitors induce apoptosis of lymphoma cells by promoting ROS generation
and regulating Akt, Erk and p38 signals via suppression of mevalonate pathway. Cell Death Dis 4: e518
51.Waterhouse NJ, Ricci JE, Green DR (2002) And all of a sudden it’s
over: mitochondrial outer-membrane permeabilization in apoptosis. Biochimie 84, 113–121
52.Zamzami N, Kroemer G (2003) Apoptosis: mitochondrial membrane permeabilization – The (w)hole story? Curr Biol 13: R71-R73
53.Bouitbir J, Singh F, Charles AL, Schlagowski AI, Bonifacio A, Echaniz-Laguna A, Geny B, Krähenbühl S, Zoll J (2016) Statins trigger
83
mitochondrial reactive oxygen species-induced apoptosis in glycolytic skeletal muscle. Antioxid Redox Signal 24: 84-98
54.Cafforio P, Dammacco F, Gernone A, Silvestris F (2005) Statins activate the mitochondrial pathway of apoptosis in human lymphoblasts and myeloma cells. Carcinogenesis 26: 883–891
55.Dimitroulakos J, Ye LY, Benzaquen M, Moore MJ, Kamel-Reid S,
Freedman MH, Yeger H, Penn LZ (2001) Differential sensitivity of
various pediatric cancers and squamous cell carcinomas to lovastatininduced apoptosis: therapeutic implications. Clin. Cancer Res
7: 158-167
61.Agarwal B, Bhendwal S, Halmos, B, Moss SF, Ramey WG, Holt PR
(1999) Lovastatin augments apoptosis induced by chemotherapeutic agents in colon cancer cells. Clin Cancer Res 5: 2223-2229
62.Mullen PJ, Lüscher B, Scharnagl H, Krähenbühl S, Brecht K (2010)
Effect of simvastatin on cholesterol metabolism in C2C12 myotubes
and HepG2 cells, and consequences for statin-induced myopathy.
Biochem Pharmacol 79: 1200-1209
63.Tricarico PM, Crovella S, Celsi F (2015) Mevalonate Pathway Blockade, Mitochondrial Dysfunction and Autophagy: A Possible Link.
Int J Mol Sci 16: 16067-16084
56.Hoque A, Chen H, Xu XC (2008) Statin induces apoptosis and cell
growth arrest in prostate cancer cells. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev 17: 88-94
64.Kaneta S, Satoh K, Kano S, Kanda M, Ichihara K (2003) All hydrophobic HMG-CoA reductase inhibitors induce apoptotic death in
rat pulmonary vein endothelial cells. Atherosclerosis 170: 237-243
57.Liu H, Liang SL, Kumar S, Weyman CM, Liu W, Zhou A (2009)
Statins induce apoptosis in ovarian cancer cells through activation
of JNK and enhancement of Bim expression. Cancer Chemother
Pharmacol 63: 997-1005
65.Manzoni M, Rollini M (2002) Biosynthesis and biotechnological
production of statins by filamentous fungi and application of these
cholesterol-lowering drugs. Appl Microbiol Biotechnol 58: 555-564
58.Zhong WB, Wang CY, Chang TC, Lee WS (2003) Lovastatin induces
apoptosis of anaplastic thyroid cancer cells via inhibition of protein
geranylgeranylation and de novo protein synthesis. Endocrinology
14: 3852-3859
59.Herrero-Martin G, Lo ́pez-Rivas A (2008) Statins activate a mitochondria-operated pathway of apoptosis in breast tumor cells by a
mechanism regulated by ErbB2 and dependent on the prenylation
of proteins. FEBS Lett 582: 2589-2594
60.Chapman-Shimshoni D, Yuklea M, Radnay J, Shapiro H, Lishner M
(2003) Simvastatin induced apoptosis of B-CLL by activation of mitochondrial caspase 9. Exp Hematol 31: 779-783
66.Schick BA, Laaksonen R, Frohlich JJ, Päivä H, Lehtimäki T, Humphries KH, Côté HCF (2007) Decreased skeletal muscle mitochondrial DNA in patients treated with high-dose simvastatin. Clin
Pharmacol Ther 81: 650-653
67.Stringer HAJ, Sohi GK, Maguire JA, Côté HCF (2013) Decreased
skeletal muscle mitochondrial DNA in patients with statin-induced
myopathy. J Neurol Sci 325: 142-147
68.Velho JA, Okanobo H, Degasperi GR, Matsumoto MY, Alberici LC,
Cosso RG, Oliveira HC, Vercesi AE (2006) Statins induce calciumdependent mitochondrial permeability transition. Toxicology 219:
124-132
Statins and mitochondria
Izabela Broniarek, Wieslawa Jarmuszkiewicz
Department of Bioenergetics, Adam Mickiewicz University, 89 Umultowska St., 61-614 Poznan, Poland

e-mail: [email protected]
Key words: mitochondria, statins, coenzyme Q10, electron transport chain
ABSTRACT
The aim of this review is to report on influence of statins on mitochondria function. Statins are serum cholesterol-lowering drugs. They act
by competitively inhibiting 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase (EC 1.1.1.88), the first committed enzyme of the
mevalonate pathway. In this way, statins inhibit the endogenous cholesterol synthesis. Emerging evidence suggest that statins impair mitochondria, which is demonstrated by abnormal mitochondrial morphology, decreased oxidative phosphorylation capacity and yield, decreased
mitochondrial membrane potential and activation of intrinsic apoptotic pathway. Mechanisms of statin-induced mitochondrial dysfunction
are not fully understood. The following causes are proposed: (i) deficiency of coenzyme Q10, an important electron carrier of mitochondrial
respiratory chain; (ii) inhibition of respiratory chain complexes; (iii) inhibitory effect on protein prenylation; and (iv) induction of mitochondrial apoptosis pathway. These phenomena could play a significant role in the etiology of statin-induced disease, especially myopathy. Studies on statin-induced mitochondrial apoptosis could be useful in developing a new cancer therapy.
84
www.postepybiochemii.pl