Profilaktyka i leczenie alergii pokarmowej u niemowląt i dzieci 2
Transkrypt
Profilaktyka i leczenie alergii pokarmowej u niemowląt i dzieci 2
Nr 9/2007 Szanowni Państwo! Index Copernicus 1,73 MNiI 3,00 Redaktor Naczelny: Prof. dr hab. Krystyna Olczyk Adres redakcji: Wydawnictwo PGK MEDIA POLSKA ul. Stokrotek 51, 43-384 Jaworze Górne k. Bielska-Białej, Konsultacyjna Rada Naukowa Przewodniczący: Prof. dr hab. Krystyna Olczyk Członkowie: Prof. dr hab. Barbara Błońska - Fajfrowska Prof. dr hab. Jerzy Brandys Prof. dr hab. Elżbieta Brzezińska Prof. dr hab Ewa Buszman Prof. dr hab. Zofia Dzierżewicz Prof. dr hab. Kazimierz Głowniak Prof. dr hab. Edmund Grześkowiak Prof. dr hab. Ewa Jagiełło-Wójtowicz Prof. dr hab. Krzysztof Jędrzejko Prof. dr hab. Krzysztof Jonderko Prof. dr hab. Jan Kowalski Prof. dr hab. Jerzy Kwapuliński Prof. dr hab. Jan Pachecka Prof. dr hab. Jerzy Pałka Prof. dr hab. Janusz Pluta Prof. dr hab. Janusz Solski Prof. dr hab. Artur Stojko Prof. dr hab. Maria Wardas Prof. dr hab. Marek Wesołowski Prof. dr hab. Ludmiła Węglarz Dr hab. Barbara Pilawa prof. nadzw. ŚAM Dr hab. Zdzisława Kondera - Anasz Dr hab. Urszula Mazurek Dr hab. Andrzej Plewka Dr hab. Krzysztof Solarz Dr hab. Krystyna Trzepietowska - Sępień Wydawca: Adres Wydawcy: Wydawnictwo PGK MEDIA POLSKA ul. Stokrotek 51, 43-384 Jaworze Górne k. Bielska-Białej, tel. (0-33) 817-38-79 fax (0-33)817-36-31 P.G.K. Media Polska należy do Konsorcjum Wydawnictw Medycznych. Prezydent Konsorcjum: dr n. med. Adam Kwieciński Marketing Manager: Katarzyna Pytlarczyk [email protected] Opracowanie graficzne i skład: Robert Cyganik Wszystkie materiały opublikowane w piśmie objęte są ochroną Prawa autorskiego. Projekty chronione są Ustawą o Prawie autorskim i pokrewnych prawach z 1994 r. (Dz. U. Nr 24, poz. 83). Redakcja zastrzega sobie dostosowania nadesłanych materiałów do potrzeb pisma. Przedruki możliwe jedynie za zgodą wydawcy. Za treść materiałów reklamowych oraz listów od czytelników redakcja nie odpowiada. W imieniu Zarządu Głównego oraz Komitetu Organizacyjnego i Naukowego XX Naukowego Zjazdu Polskiego Towarzystwa Farmaceutycznego, który odbędzie się w Katowicach w dniach 2528 września 2007r., mam zaszczyt zaprosić Państwa do wzięcia udziału w tym niezwykle ważnym dla środowiska farmaceutycznym wydarzeniu. W czasie trwania Zjazdu uczestnicy zaprezentują dorobek środowiska, aktualny stan badań naukowych, będą dyskutowali nad kierunkami i możliwościami nauk farmaceutycznych, rolą farmaceuty w obecnej rzeczywistości, dostosowywaniu metod i programu kształcenia przyszłych farmaceutów do standardów unijnych. Bardzo serdecznie zapraszam na uroczyste otwarcie Zjazdu, które odbędzie miało miejsce w hali Widowiskowo-Sportowej "Spodek" w Katowicach, do udziału w sesjach naukowych oraz obradach okrągłego stołu dotyczących szkolenia przed- i podyplomowego, a także opieki farmaceutycznej. Zatem do zobaczenia w Katowicach!!! Spis Treci: Profilaktyka i leczenie alergii pokarmowej u niemowląt i dzieci 2 DNA z czerwiu pszczelego – nowy krok w apiterapii 6 Leczenie siarczanem glukozaminy choroby zwyrodnieniowej stawów – podstawowe informacje dla farmaceuty 9 Kaszel – klasyfikacja i leczenie 16 Zasady prawidłowego mycia i dezynfekcji rąk 19 Niedociśnienie ortostatyczne 23 Alergiczne choroby skóry 29 Osteoporoza – mechanizm powstawania i środki zaradcze 36 Zakrzepowe zapalenie żył powierzchniowych – choroba zakrzepowo-zatorowa żył głębokich kończyn dolnych 42 Czynnik wzrostu śródbłonka naczyń VEGF-A 45 English for Pharmacists 54 English Booster Dose 25 55 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 1 Profilaktyka i leczenie alergii pokarmowej u niemowl¹t i dzieci Nr 9/2007 Dr n. med. Teresa Stelmasiak Ordynator Oddzia³u Alergologii Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego im. Stefana Kardyna³a Wyszyñskiego w Lublinie Alergia pokarmowa jest niepożądaną reakcją pokarmową uwarunkowaną mechanizmami immunologicznymi. W patogenezie alergii pokarmowej odgrywają rolę zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Czynniki predysponujące do ujawnienia się alergii pokarmowej w wieku niemowlęcym to: niedojrzałość barier ochronnych jelita cienkiego, niedożywienie, niedobór sIgA. Immunoglobulina ta odgrywa istotną rolę w zapobieganiu powstawania w organizmie mechanizmów prowadzących do alergii pokarmowej. Do najsilniejszych alergenów pokarmowych należą: mleko krowie, mleko kozie, jajko, soja, cytrusy, pomidory, czekolada, kakao, orzechy, ryby, barwniki, środki konserwujące. Kliniczna manifestacja alergii pokarmowej może obejmować układ oddechowy (np. przewlekły nieżyt nosa, astma, nawracające zapalenia płuc), skórę (atopowe zapalenie skóry, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy), przewód pokarmowy. Głównymi klinicznymi postaciami alergii pokarmowej dotyczącej przewodu pokarmowego są nawracające biegunki, w których patologia dotyczy górnego odcinka jelita cienkiego (90 proc. przypadków) oraz zapalenie jelita grubego objawiające się obecnością świeżej krwi w stolcu lub mikrokrwawieniem. W alergii pokarmowej nie stwierdza się w biopsji jelita cienkiego całkowitego zaniku kosmków jelitowych – jedynie częściowe ogniskowe zaniki. Nie obserwuje się również znacznego niedożywienia u dzieci. Inną postacią alergii pokarmowej jest eozynofilowe zapalenie jelit, charakteryzujące się w biopsji jelita cienkiego naciekami kwasochłonnymi błony śluzowej, a w obrazie klinicznym wymiotami, biegunką, opóźnieniem wzrostu. Diagnostyka Diagnostyka obejmuje: – wywiad – istotne znaczenie ma wyłonienie niemowlęcia z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia choroby atopowej. Niemowlęta z grup 2 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy r yzyk yzykaa powinny być objęte postępowaniem profilaktycznym. Ryzyko wystąpienia choroby alergicznej jest większe u dzieci z rodzin, w których przynajmniej u jednego członka rodziny (rodzica lub rodzeństwa) wystąpiła choroba atopowa. Jeśli choroba atopowa występuje u jednego z rodziców, ryzyko wynosi ok. 20 proc. Ryzyko wystąpienia choroby atopowej u dziecka wzrasta, jeśli choroba atopowa występuje u obojga rodziców, a jeśli u obojga rodziców występuje ta sama choroba atopowa, ryzyko wzrasta prawie 2-krotnie; – badanie przedmiotowe (objawy alergii, atopowe zapalenie skóry, pokrzywka); – badania dodatkowe: – całkowite IgE, RAST, – testy skórne z alergenami pokarmowymi, – próby prowokacyjne z alergenem, – podwójnie ślepa próba prowokacyjna kontrolowana placebo, – gastroskopia, biopsja jelita cienkiego. Diagnostyka oparta na badaniach alergologicznych może pomóc w ustaleniu mechanizmu patogenetycznego alergii – IgE-zależna, IgE-niezależna. W alergii na białko mleka krowiego patomechanizm IgE-zależny występuje tylko w ok. 50 proc. przypadków. Dokładna analiza obrazu klinicznego w połączeniu z badaniami laboratoryjnymi, testami skórnymi z alergenami, prowokacyjne próby pokarmowe otwarte, jak również podwójnie ślepa kontrolowana placebo, biopsja jelita cienkiego, pomagają w ustaleniu rozpoznania. Ujemne wyniki przeprowadzonych badań alergologicznych nie wykluczają alergii. Ostateczne rozpo- Profilaktyka i leczenie alergii pokarmowej u niemowl¹t i dzieci znanie alergii jest możliwe poprzez eliminację określonych alergenów i następnie prowokację poszczególnymi alergenami, pozwalające na identyfikację uczulających pokarmów. Leczenie dietetyczne Hydrolizaty białkowe to preparaty mlekozastępcze, w których białka zostały poddane hydrolizie w celu obniżenia ich właściwości antygenowych. Wyróżnia się 2 ich rodzaje, w zależności od stopnia hydrolizy białka: – hydrolizaty o znacznym stopniu hydrolizy białka, – hydrolizaty o nieznacznym stopniu hydrolizy białka. W hydrolizatach o znacznym stopniu hydrolizy białka modyfikowany jest również skład węglowodanów – poprzez całkowite lub częściowe zastąpienie laktozy polimerami glukozy, czasami modyfikacja dotyczy również tłuszczów – poprzez dodanie średniołańcuchowych tłuszczów MCT. Mieszanki elementarne to preparaty mlekozastępcze, zawierające mieszaninę wolnych aminokwasów. Z kolei preparaty sojowe to mieszanki mlekozastępcze, w których źródłem białka jest izolat sojowy. W większości preparatów sojowych źródłem węglowodanów są polimery glukozy. Skład tłuszczów stanowią nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe. Podstawą leczenia alergii pokarmowej jest zastosowanie diety eliminacyjnej, czyli podawanie pokarmów niealergizujących. W leczeniu alergii na białka mleka krowiego stosuje się hydrolizaty o znacznym stopniu hydrolizy, zarówno kazeinowe (Nutramigen 1 i 2), jak i serwatkowe (Bebilon Pepti 1 i 2). W większości przypadków alergii pokarmowej przebiegającej bez nietolerancji laktozy całkowita jej eliminacja nie jest konieczna. W przypadkach alergii pokarmowej przebiegającej z enteropatią z objawami niedożywienia należy zastosować hydrolizaty o znacznym stopniu hydrolizy białka z dodatkiem tłuszczów średniołańcuchowych MCT (Bebilon Pepti MCT, Pregestimil). Przy braku poprawy klinicznej po zastosowaniu hydrolizatów o znacznym stopniu hydrolizy białka należy rozważyć zastosowanie mieszanek elementarnych (Bebilon Amino). Preparaty sojowe (Bebiko sojowe 1, Bebiko sojowe 2R, Bebilon sojowy 1 i 2, Humana SL, Isomil, Prosobee 1 i 2) mogą być zastosowane w przypadkach potwierdzonej alergii IgE-zależnej bez objawów enteropatii. Preparaty sojowe mogą być stosowane po 4 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 9/2007 6. mies. życia z powodu niedojrzałości jelita cienkiego u najmłodszych niemowląt. W leczeniu alergii na białka mleka krowiego nie należy stosować mlek omlekaa innych zwierząt (np. kko ziego) ziego), które wykazują reakcje krzyżowe z mlekiem krowim. Profilaktyka alergii Profilaktyka alergii dotyczy niemowląt z grup ryzyka. Podstawowe znaczenie ma karmienie naturalne niemowląt przez 6 mies. Wprowadzenie pokarmów stałych może nastąpić po 4.–6. mies. życia, zaczynając od pokarmów o słabych właściwościach alergennych. W sytuacji konieczności karmienia sztucznego stosuje się hydrolizaty o znacznym stopniu hydrolizy białk białkaa (Nutramigen, Bebilon Pepti 1 i 2, Bebilon Pepti MCT) i hydrolizaty o nieznacznym stopniu hydrolizy białka (Bebiko HA 1 i 2, Humana HA, NaN HA 1 i 2, Enfamil HA Digest). Skuteczność hydrolizatów o znacznym, jak i o nieznacznym stopniu hydrolizy białka została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych. W profilaktyce alergii pokarmowej nie stosuje się preparatów sojowych, ponieważ są one alergenne, podobnie jak mieszanki zawierające mleko krowie. Pokarmy silnie alergizujące wprowadza się z opóźnieniem, jajko, rybę w 2. roku życia. Wystąpienie objawów alergii pokarmowej w czasie stosowania profilaktyki uzasadnia rozpoczęcie leczenia alergii. U niemowląt z grup ryzyka karmionych naturalnie można zastosować dietę eliminacyjną u matki. Najczęściej zalecana jest eliminacja mleka krowiego, jaj, orzechów, ryb, soi, czekolady. Trzeba pamiętać o tym, że dieta eliminacyjna u matki może być niedoborowa (wapń, białko). W miejsce eliminowanych produktów należy wprowadzać produkty zastępcze o podobnych wartościach odżywczych. W czasie ciąży nie ma potrzeby stosowania diety eliminacyjnej, poza ewentualną eliminacją orzeszków ziemnych z diety matki. Zastososowanie probiotyków może być pomocne w leczeniu i zapobieganiu alergii pokarmowej. Podstawową zasadą działania probiotyków jest przywrócenie homeostazy w przewodzie pokarmowym i zlikwidowanie dysbakteriozy. Probiotyki działają poprzez hamowanie rozwoju patogennych szczepów bakterii i wirusów, hamowanie adhezji bakteryjnej do nabłonka jelitowego, pobudzenie układu odpornościowego, produkcję substancji cytoprotekcyjnych, takich jak poliaminy. Mogą mieć również znaczenie detoksyka- Nr 9/2007 Profilaktyka i leczenie alergii pokarmowej u niemowl¹t i dzieci cyjne (dezaktywacja mutagenów, karcinogenów, biotransformacja leków), jak i odgrywać rolę w produkcji peptydów czynnościowych. Korzystne wspomagające działanie w alergii pokarmowej należy wiązać z działaniem przeciwbakteryjnym i przeciwzapalnym. Poprzez zmniejszenie stanu zapalnego i zmniejszenie przepuszczalności śluzówki jelitowej, i w związku z tym ograniczenie penetracji antygenów, zmniejsza się wtórna alergizacja. Istotne znaczenie odgrywa również stymulacja przez probiotyki syntezy wydzielniczych przeciwciał IgA, które biorą udział w eliminacji antygenów pokarmowych, jak również stymulacja układu odpornościowego komórkowego i wytwarzanie INF-gamma, hamującego działanie IL-4. W praktyce klinicznej stosowane są szczepy Lactobacillus GG. Podobne znaczenie mogą mieć prebiotyki prebiotyki, niepodlegające trawieniu składniki pokarmowe, które mają zdolność aktywacji do wzrostu wybranego korzystnego szczepu bakterii (bifidobakterie, Lactobacillus). Prebiotyki ulegają fermentacji w jelicie grubym, indukując zmianę składu mikroflory przewodu pokarmowego, a powstałe krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe dostarczają dodatkowo energii i działają troficznie na nabłonek jelitowy. Przykładem prebiotyków są oligosacharydy, głównie fruktooligosacharydy, które prowadzą do dominacji korzystnej mikroflory przewodu pokarmowego. W przyszłości prebiotyki również mogą okazać się pomocne w leczeniu i zapobieganiu alergii pokarmowej. Pimiennictwo u autora Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 5 DNA z czerwiu pszczelego nowy krok w apiterapii Zak³ócenie homeostazy oksydacyjnej hepatocytów... Nr 9/2007 DNA from bee larvae - a new step in apitherapy Mgr Magdalena Wyszyñska1, Dr n. med. Agata Kaba³a-Dzik1, Prof. dr hab. n. med. Ewa SzaflarskaStojko1, Dr n. med. Wojciech Marquardt1, Dr n. med. Irena Wróblewska-Adamek1 1 Katedra i Zak³ad Patologii; Wydzia³ Farmaceutyczny z Oddzia³em Medycyny Laboratoryjnej; l¹ska Akademia Medyczna w Katowicach Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Ewa Szaflarska-Stojko Streszczenie Powszechność występowania toksyn środowiskowych powoduje ciągły wzrost zachorowań na schorzenia wynikające z ich niekorzystnego, często toksycznego wpływu, co jest powodem poszukiwania nowych substancji leczniczych, które pozbawione działań ubocznych będą działać osłonowo na organizm. W ostatnich latach dużym zainteresowaniem objęto apiterapeutyki – biopreparaty otrzymane z produktów zebranych, wydzielonych i przetworzonych przez pszczoły. Są to związki o udokumentowanym w badaniach doświadczalnych i klinicznych własciwościach przeciwbakteryjnych, regeneracyjnych, znieczulających oraz detoksykacyjnych. Najbardziej wrażliwy na działanie substancji toksycznych jest organizm ciężarnej matki i rozwijający się w jej łonie płód, który zależny jest od jej detoksykacyjnych układów enzymatycznych. Zupełną nowością w apiterapii jest analiza właściwości materiału genetycznego larw pszczół i ocena działania osłonowego po narażeniu na silne związki hepatotoksyczne i embriotoksyczne, w celu zapobiegania lub niwelowania ich toksycznego wpływu na organizm. Abstract Common occurrence of environmental toxins contributes to the increase in the incidence of ailments caused by their unfavourable, often toxic effect, which is the reason of searching for new, medicinal substances that would have no side effects and protect the organism. In recent years a considerable interest has been focused on apitherapeutics – biopreparations obtained from the products collected, secreted and processed by bees. These are the compounds with antibacterial, regenerative, anaesthetic and detoxicating properties, well documented in experimental and clinical studies. The organism of a pregnant mother and developing foetus in her womb which is dependent on her detoxicating enzymatic systems, are the most susceptible to the action of toxic substances. An entirely new development in apitherapy is the analysis of genetic material properties of bees larvae and the evaluation of the protective action after exposure to strong hepatotoxic and embryotoxic compounds, in order to prevent or level out their toxic effects upon the organism. S³owa kluczowe: embriotoksyczność, właściwości biotyczne, czerw pszczeli. Key words: embryotoxicity, biotic properties, bee larvae. Od wielu lat narasta zainteresowanie farmakoterapią opartą o naturalne surowce biogenne, wykazujące wszelkiego rodzaju działanie biologiczne, w tym farmakologiczne. Apiterapeutyki to środki lecznicze, których substancją czynną jest standaryzowany ekstrakt, o oznaczonym farmakodynamizmie i farmakokinetyzmie, otrzymany z produktów zebranych, przetworzonych i wydzielonych przez pszczoły [1]. Apiterapeutyki mają udokumentowane działanie antybakteryjne, regeneracyjne, znieczulające oraz detoksykacyjne. Wykazują także zdolność stymulowania 6 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy układu immunologicznego i całego metabolizmu. Oprócz wartości odżywczych wykazują działanie biotyczne w stosunku do organizmu człowieka. Podane właściwości wynikają ze składu chemicznego tych związków (flawonoidy, białka, aminokwasy, witaminy wszystkich grup, węglowodany, deoksyrybonukleotydy, enzymy roślinne, fitosterole, mikro i makroelementy, czynniki wzrostu i wiele innych). Do apiterapeutyków zaliczamy produkty zebrane i częściowo przetworzone przez pszczoły (miód, pierzga, propolis, obnóża pszczele) oraz produkty wydzie- Nr 9/2007 lone przez pszczoły (mleczko pszczele, jad pszczeli, wosk pszczeli). Produkty te są w ostatnich latach szczegółowo analizowane pod względem składu chemicznego oraz możliwości stosowania w profilaktyce i leczeniu wielu schorzeń. Po standaryzacji chemicznej aktywnych biotycznie frakcji, jako leki wykazują działanie terapeutyczne udokumentowane wieloma badaniami doświadczalnymi i klinicznymi [2,3]. Popularność apiterapeutyków wynika z ich wszechstronnego działania farmakologicznego. Zwiększają poziom ATP poprawiając bilans energetyczny tkanek, podnoszą odporność organizmu i pomagają przywróceniu zaburzonej homeostazy, biorą udział w przemianie białkowej, uczestniczą w syntezie kwasów nukleinowych oraz odgrywają istotną rolę w pobudzaniu i hamowaniu szeregu szlaków i reakcji enzymatycznych. Są szeroko stosowane w ginekologii, dermatologii, chirurgii, ortopedii, laryngologii i gastroenterologii [4,5,6]. Jak donosi piśmiennictwo ostatnich lat produkty pszczele mają silny wpływ na metabolizm tłuszczów i dehydrogenację kwasów tłuszczowych wykazując silne działanie przeciwmiażdżycowe [7]. Znaczącym w dobie dużej zachorowalności na choroby nowotworowe są udowodnione właściwości antymutagenne, przeciwnowotworowe i immunomodulujące [8,9]. W dobie powszechnej industrializacji znacząco wzrosło spożycie żywności przetwarzanej przemysłowo, co znacznie zuboża ją w podstawowe składniki pokarmowe. Produkty pszczele stanowią doskonałe źródło uzupełniania niedoborów, dodatkowo dzięki obecności tokoferoli pełnią funkcję przeciwutleniacza. W ostatniej dekadzie poznano wiele nowych apiterapeutyków, odkryto nowe mechanizmy farmakokinetyzmu i farmakodynamizmu tych związków. Ich wszechstronny, korzystny wpływ wynika z faktu, że zawierają w swym składzie wszystko to, co jest niezbędne do utrzymania równowagi organizmu, gwarantującej wysoką sprawność psychomotoryczną i immunologiczną. Cząsteczka apiterapeutyku łatwo tworzy aktywny kompleks z farmakoreceptorem i wykazuje działanie antypatogenne i terapeutyczne [10]. Powszechność występowania toksyn środowiskowych powoduje ciągły wzrost zachorowań na schorzenia wynikające z ich niekorzystnego wpływu na organizm. Najbardziej wrażliwy na działanie substancji toksycznych jest organizm ciężarnej matki i rozwijający się w jej łonie płód. Materiał genetyczny zarodka i płodu na skutek działania różnego rodzaju ksenobiotyków może ulec uszkodzeniu pod postacią różnorodnych mutacji, czego następstwem jest wystąpienie aberracji chromosomalnych i wad rozwojowych. DNA z czerwiu pszczelego nowy krok w apiterapii Rozwijający się płód, zależny jest od detoksykacyjnych układów enzymatycznych matki, przez co jest najbardziej wrażliwy na działanie toksyn, stąd tak duża potrzeba poszukiwania substancji, które pozbawione działań ubocznych, podane matce w okresie ciąży wykażą działanie osłonowe po narażeniu na silne związki hepato i embriotoksyczne, będą zapobiegać uszkodzeniom płodu lub niwelować powstałe anomalie rozwojowe. W związku z intensywnym rozwojem technik biologii molekularnej, możliwości izolacji DNA i zastosowania go w genoterapii najnowszym trendem badań w apiterapii jest poznanie właściwości ekstraktu materiału genetycznego czerwiu pszczelego – DNA młodych postaci pszczół i trutni. Materiał genetyczny larw pszczół jest wygodnym materiałem do badań. Został zsekwencjonowany i wykazano zmienną ekspresję poszczególnych genów, warunkującą poszczególne stadia rozwojowe pszczół (jajo, larwa, przedpoczwarka, poczwarka), a także zróżnicowanie osobnicze robotnica – królowa matka [11]. Podawanie ekstraktów czerwiu z innymi lekami nie powoduje antagonizmów chemicznych i czynnościowych, dzięki zawartości fosfolipidów regulują selekcję przenikania substancji przez błony komórkowe i zachowanie równowagi jonowej. Zastosowanie DNA z czerwiu pszczelego spełnia funkcję osłonową w stosunku do płodu, zmniejszając ich toksyczny wpływ. W badaniu doświadczalnym na zwierzętach po narażeniu na związki embriotoksyczne obserwuje się wyraźne obniżenie parametrów urodzeniowych płodów, liczne wady rozwojowe pod postacią rozszczepienia podniebienia twardego i niedorozwoju układu kostnego kończyn, co świadczy o uszkodzeniu płodów w okresie organogenezy. W efekcie jednoczesnego zastosowania biopreparatu czerwiu pszczelego oraz substancji embriotoksyznych patologicznych zmian nie stwierdza się w ogóle, lub są one mniej zaznaczone [12]. Wstępne badania donoszą o działaniu osłonowym ekstraktów DNA z czerwiu pszczelego na wątrobę. W przypadku narażenia na silne hepatotoksyny, badany ekstrakt DNA z czerwiu pszczelego nie niweluje zupełnie zmian morfologicznych w obrębie wątroby pod postacią ognisk komórek limfoidalnych, martwicy hepatocytów i zwyrodnienia tłuszczowego, jednak powoduje wyraźne osłabienie uszkadzającego działania toksyny oraz pobudzenie procesów regeneracyjnych tego narządu. Narażenie na różnego rodzaju ksenobiotyki w okresie życia płodowego może powodować zmiany na różnym poziomie, w tym molekularnym. Nowym trenFarmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 7 DNA z czerwiu pszczelego nowy krok w apiterapii dem w apiterapii jest poznanie właściwości DNA z czerwiu pszczelego, mechanizmu jego działania i możliwości zastosowania w celu ochrony zarodka lub płodu przed uszkodzeniem. Jaka droga podawania będzie najbardziej skuteczna? Czy możliwe będzie stosowanie ekstraktów DNA dorosłych pszczół, jeżeli różnią się one jedynie stopniem metylacji zasad? Czy inne frakcje czerwiu pszczelego mogą również być stosowane jako surowce farmakopealne? Powyższe pytania z pewnością nie pozostaną długo bez odpowiedzi w dobie tak bogatego rozwoju technik analitycznych, tak dużej popularności leków pochodzenia naturalnego i dużej potrzeby takich badań, wynikającej z powszechnego narażenia na toksyny środowiskowe. 8 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 9/2007 PIMIENNICTWO: 1. Stojko A.: Czerw pszczeli surowcem farmakopealnym. XLII Naukowa Konferencja Pszczelarska, Puławy 2005, 158-159. 2. Stojko J., Góras-Hetmańczyk L., Rzepecka-Stojko A., Siwiec A.: Osłonowe działanie apiterapeutyków w stosunku do płodu narażonego na działanie związków embriotoksycznych. Konferencja Naukowa. Apiterapia-jej stan obecny i nadzieje na przyszłość. Katowice 2002, 24-28. 3. Jaśko F.: Pszczoły leczą. Agencja Wydawniczo-Usługowa „Emilia”. Kraków 1997, 11-105. 4. Kędzia B.: Próby zastosowania etanolowego ekstraktu z propolisu (EPP) w schorzeniach proktologicznych, ginekologicznych i położniczych. Nowiny Lekarskie 2001, 70, 2, 163-169. 5. Kędzia B.: Miód w leczeniu ran. Część I. Właściwości biologiczne i lecznicze. Nowiny Lekarskie 2000, 69, 10, 870-875. 6. Scazzocchio F., D’Auria F.D., Alessandrini D., Pantanella F.: Multifactorial aspects of antimicrobial activity of propolis. Microbiol Res 2006, 1, 2328. 7. Shinohara R., Ohta Y. i wsp: Evaluation of antilipid action of propolis etanol extract. Phytother Res 2002, 16, 340-347. 8. Bariliak I.R., Berdyshev G.D., Dugan A.M.: The antimutagenic action of apiculture products. Tsitol Genet 1996, 30(6), 48-55. 9. Orsolic N., Knezevic A.H., Sver L., Terzic S., Basic I.: Immunomodulatory and antimetastatic action of propolis and related polyphenolic compounds. J Ethnopharmacol 2004, 94(2-3), 307-15. 10.Lin S.C., Chung C.Y., I wsp: The influence of propolis ethanol extract on liver microsomal enzymes and glutathione after chronic alcohol administration. Am J Chin Med 1999, 27, 83-89. 11.Nunes F., Valente V., Sousa J.F. i wsp: The use of Open Reading frame ESTs (ORESTES) for analysis of the hone bee transcriptone. BMC Genomics 2004, 5-84. 12.Marqauardt W.: Obserwacje doświadczalne nad osłonowym działaniem DNA z czerwiu pszczelego w stosunku do płodu narażonego na związki embriotoksyczne. Rozprawa doktorska. Śląska Akademia Medyczna 2006. Leczenie siarczanem glukozaminy choroby zwyrodnieniowej stawów podstawowe informacje dla farmaceuty Nr 9/2007 Hormonalna terapia zastêpcza (HTZ) ze szczególnym uwzglêdnieniem estradiolu podawanego przezskórnie Dr n. med. Przemys³aw Nowak Specjalista farmakolog Katedra i Zak³ad Farmakologii l¹skiej Akademii Medycznej w Zabrzu Wstêp Lata 2000-2010 zostały ogłoszone przez Światową Organizację Zdrowia (WHO – World Health Organization) i Organizację Narodów Zjednoczonych (ONZ – ang. United Nations) „Dekadą kości i stawów”. To spektakularne docenienie znaczenia chorób stawów nakazuje zwrócenie specjalnej uwagi na tę grupę schorzeń. Ostatnie lata przyniosły znaczny postęp w poznaniu natury choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), określanej przez już przez wielu ekspertów jako „kopciuszek w reumatologii”. Choroba zwyrodnieniowa stawów jest najczęstszą postacią zaburzeń czynności stawów, rozpoczyna się czasami już w 2 i 3 dekadzie życia. Powyżej 60-go roku życia występuje u około 60% osób, będąc najczęstszą przyczyną bólu stawów. Należy jednak podkreślić, że zwyrodnienie stawów nie jest konsekwencją starzenia – jest to proces chorobowy nie występujący w warunkach prawidłowych. Definicja Pomimo powszechnej znajomości określenia choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS) schorzenie to dotychczas nie doczekało się w pełni akceptowanej definicji. Pod pojęciem tym rozumiemy zespół chorobowych zmian struktury i funkcji elementów tworzących staw (chrząstki stawowej, warstwy podchrzęstnej kości, płynu stawowego, torebki stawowej, więzadeł i mięśni). Zmiany te polegają na uszkodzeniu chrząstki stawowej, sklerotyzacji (stwardnieniu) kości w warstwie podchrzęstnej, tworzeniu wyrośli kostnych i torbieli podchrzęstnych oraz zaburzeniu funkcji błony maziowej (wewnętrznej warstwy torebki stawowej). Czynniki ryzyka oraz patogeneza ChZS ów rryzyk yzyk Do czynnik czynników yzykaa ChZS należą przede wszystkim: – wiek (powyżej 55 roku życia); – płeć (żeńska); – rasa czarna; – czynniki genetyczne (defekt genu kodującego kolagen typu II); – nadwaga; – wady postawy, koślawość, szpotawość kolan; – wrodzona dysplazja stawu biodrowego; – złuszczanie nasady kości udowej; – jałowa martwica kości; – choroba Pageta; – hemofilia; – choroba Gauchera; – hemochromatoza; – krystalopatie (dna, pseudodna, ochronoza); – akromegalia; – zespół Sticklera (dziedziczna artrooftalmopatia); – zespół Ehlers-Danlosa; – artropatie neurogenne (syringomielia, kiła, cukrzyca, trąd); – nikotynizm; – osłabienie mięśni, mała aktywność fizyczna; – urazy, mikrourazy; – złamania i nieprawidłowe nastawienie kości; – uszkodzenia więzadeł i torebek stawowych; – wycięcie lub uszkodzenie łąkotki; – zakażenie stawu; – podnoszenie nadmiernych ciężarów (ciężka praca fizyczna); – sporty wyczynowe; – sporty rekreacyjne – u kobiet w wieku przedmenopauzalnym; – nawykowe, zwyczajowe kucanie. Uszkodzenie chrząstki stawowej jest zjawiskiem pierwotnym w patogenezie choroby zwyrodnienio zwyrodnienio-wej stawów stawów.. Prowadzi to do zaburzeń czynności chondrocytów, komórek o kluczowym znaczeniu dla integralności chrząstki. Zmiana fenotypu chondrocyta zaburza równowagę procesów anabolicznych i kataboFarmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 9 Leczenie siarczanem glukozaminy choroby zwyrodnieniowej stawów licznych, co z kolei jest przyczyną zmiany struktury, składu chemicznego i właściwości substancji podstawowej chrząstki. Wzmożony katabolizm tkanek sprzyja zwiększonej ekspresji antygenów wewnątrzkomórkowych, niedostępnych uprzednio dla komórek układu immunologicznego. Otyłość powoduje przeciążenie stawów kończyn dolnych i przyspiesza rozwój zmian zwyrodnieniowych stawów kolanowych. Osłabienie siły mięśniowej i zaburzenia kontroli ruchowej stanowią dodatkowe czynniki ryzyka. Przeciążenie i urazy związane z wykonywanym zawodem lub aktywnością sportową mogą być przyczyną uszkodzenia chrząstki stawowej i rozwoju zmian zwyrodnieniowych. Zmiany w chrząstce związane z procesem starzenia mogą odgrywać znaczną rolę w rozwoju zmian zwyrodnieniowych i dotyczą wszystkich struktur stawu. Wrodzone anomalie układu ruchu o nieznanym podłożu (np. wrodzona dysplazja panewki stawu biodrowego, wrodzona szpotawość lub koślawość stawów) często prowadzą do rozwoju choroby zwyrodnieniowej. Choroba zwyrodnieniowa może rozwijać się w wyniku wrodzonych defektów struktury kolagenu, np. w zespole EhlersaDanlosa, a także w wyniku uwarunkowanych genetycznie defektów metabolicznych. Zmian stwierdzanych lokalnie w obrębie stawów objętych procesem chorobowym nie można jednak rozpatrywać w oderwaniu od układu immunologicznego całego ustroju. Należy podkreślić, że jest to układ immunologiczny, w którym również zachodzą zmiany związane z procesem starzenia się ustroju. Wraz z wiekiem zmieniają się proporcje subpopulacji limfocytów krążących we krwi obwodowej. Obniża się liczba limfocytów CD4+ (pomocniczych), a narasta liczba CD8+ (supresorowych/cytotoksycznych). Obniża się także liczba i aktywność limfocytów B. W hodowlach komórek jednojądrowych krwi obwodowej stwierdzono obniżenie produkcji IL-2 i wynikającą z tego obniżoną zdolność tych komórek do proliferacji, a także zmniejszoną ekspresję cząsteczki CD28, warunkującą aktywację limfocytów T podczas prezentacji antygenu. W wyniku tych przemian odpowiedź układu immunologicznego osób, u których rozwija się choroba zwyrodnieniowa, może być osłabiona. Podkreślić też trzeba, że w chorobie zwyrodnieniowej stawów proces immunologiczno-zapalny toczy się w szczególnym rodzaju tkanki, bowiem chrząstka pobawiona jest naczyń krwionośnych i naczyń limfatycznych, a także receptorów nerwowych. Nie ma zatem możliwości przekrwienia w ognisku zapalnym (rubor), a w konsekwencji wzmożonego ucieplenia (calor) i obrzęku (tumor). Nie ma też swobodnego 10 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 9/2007 dostępu limfocytów do ogniska i możliwości nasilenia i uogólnienia odpowiedzi poprzez naczynia limfatyczne i węzły chłonne, jak ma to miejsce w przypadku procesu toczącego się głównie w błonie maziowej stawów u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Nieobecne są zatem kliniczne i laboratoryjne objawy uogólnionej choroby zapalnej. Niemniej, wszystkie opisane powyżej zmiany rozpatrywane na poziomie biologii molekularnej są zmianami charakterystycznymi dla reakcji zapalnej z konsekwencją w postaci postępującego zniszczenia tkanki. Objawy choroby Początek choroby jest dyskretny, pierwszymi objawami mogą być osłabienie kończyny i uczucie zmęczenia. Czasami dolegliwości występują dopiero przy znacznym zaawansowaniu choroby. Ból będący często najwcześniejszym objawem, zwykle nasila się podczas ćwiczeń i wysiłku. W miarę postępu zmniejsza się ruchomość stawów, pojawiają się przykurcze. Stawy stają się bolesne przy dotyku, a w czasie ruchu zauważalne jest trzeszczenie lub „tarcie”. W miarę upływu czasu choroba zazwyczaj postępuje, pojawiają się bóle również w spoczynku (bóle nocne), sprawność chorego ulega coraz to większemu upośledzeniu. Jest ono wywołane rozrostem chrząstki, kości, więzadeł, ścięgien i torebek oraz przewlekłym stanem zapalnym błony maziowej. Profilaktyka Procesu zwyrodnieniowego nie da się zatrzymać, można jedynie zmniejszyć szybkość niszczenia stawu. Dlatego najważniejszym postępowaniem jest zapo zapo-bieganie rozwojowi choroby choroby. Należy przywrócić prawidłowe stosunki anatomiczne i czynnościowe w stawie (korekcja szpotawości i koślawości) oraz leczyć wewnątrzstawowe nieprawidłowości (naprawa zerwanych łąkotek, usuniecie ciał wolnych, rekonstrukcja uszkodzonych więzadeł). Szczególnie ważne jest utrzymanie prawidłowej masy ciała tzn. do wartości 25 kg/m2 wg wskaźnika masy ciała (BMI – Body Mass Index). Istotne jest osiągnięcie i utrzymanie, jak najwyższego poziomu sprawności fizycznej. Ćwiczenia podtrzymują dobry stan chrząstki i zakres ruchów oraz rozwijają ścięgna i mięśnie, które absorbują urazy. Zalecana jest jazda na rowerze zwykłym lub stacjonarnym, pływanie oraz ćwiczenia rozciągające i ćwiczenia postawy. Należy zachować właściwe proporcje między odpoczynkiem (4-5 godzin dziennie) a ćwiczeniami i wysiłkiem. Szczególną uwagę powinno się zwracać na czyn- Leczenie siarczanem glukozaminy choroby zwyrodnieniowej stawów ności dnia codziennego. Zaleca się noszenie obuwia na elastycznej podeszwie i pokonywanie dalszych odległości z odciążaniem chorej kończyny przy pomocy parasola lub laski. Powinno unikać się miękkich krzeseł oraz podpórek i poduszek pod kolana, siedzieć na prostych krzesłach bez pochylenia oraz spać na równym i twardym podłożu. Wskazane jest kontynuowanie pracy zawodowej (wyjąwszy przypadki, w których niekorzystne warunki pracy są przyczyną choroby), aktywności fizycznej i intelektualnej. Leczenie Celem leczenia ma być przede wszystkim usunięcie dolegliwości pacjenta, a co za tym poprawę jakości życia (ból i ograniczenie ruchów w stawach). Środkiem do osiągnięcia tego celu są rozmowy z pacjentem o przyczynach jego dolegliwości, niezbędnym trybie życia i metodach zapobiegania rozwojowi choeduk acja chorego, opiek roby (eduk edukacja opiekaa farmaceutyczna farmaceutyczna) oraz zlecenie niefarmakologicznego, a także farmakologicznego leczenia. Do celów dydaktycznych, a także wyliczeń kosztów planowanego leczenia proponowane są standardy leczenia. Stanowią one niewątpliwie konstrukcję, na której ma się opierać terapia. Najbardziej istotne z nich zawarto w tabeli. Tabela. Standardy leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów. Standardy leczenia CHZ: – ciężar ciała, – wiek, – stopień zaawansowania choroby (okres choroby) i aktywności zapalnej, – współistniejące choroby wewnętrzne, a w szczególności przewlekłe choroby krążenia i oddychania (np. nie można osobie z niewydolnością wieńcową zlecić intensywnej kinezyterapii, ani osobie z rozrusznikiem serca elektroterapii), oraz endokrynologiczne, – umotywowanie do aktywności ruchowej, – warunki bytowe (stan zamożności). Warto zauważyć, że większość standardów dotyczy leczenia choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego, inne lokalizacje zwykle nie są wymieniane. Jest to związane z odpowiednio opracowanymi i powszechnie uznanymi metodami oceny choroby zwyrodnieniowej biodra i kolana oraz zalece- 12 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 9/2007 niami dotyczącymi sposobu prowadzenia badań klinicznych. Ocena leczenia ChZS o innym umiejscowieniu (np. ręce) wymaga standaryzacji. Najważniejszą składową leczenia zachowawczego jest postępowanie niefarmakologiczne. Obejmuje ono m. in: fizykoterapię i balneoterapię, terapię zajęciową, kinezyterapię połączoną z wyuczeniem chorego ćwiczeń wzmacniających mięśnie okołostawowe, przepisywanie stosownego do potrzeb zaopatrzenia ortopedycznego, a wreszcie – nauczenie chorego zasad chronienia zajętego chorobą stawu. Farmakoterapia stanowi uzupełnienie leczenia niefarmakologicznego, a jej intensywność winna zależeć od fazy choroby i stopnia nasilenia objawów. Stosowane w ChZS leki dzieli się zazwyczaj na objawowe, modyfikujące przebieg choroby oraz substancje eksperymentalne i o nieznanym mechanizmie działania. Rola siarczanu glukozaminy w terapii ChZS W leczeniu ChZS stosowanych jest kilka preparatów, których działanie jest nakierowane na wzmaganie odnowy chrząstki stawowej lub nawet bezpośredni wpływ na mediatory zapalenia, odpowiadające za jej niszczenie. Można tu zaliczyć siarczan glukozaminy i siarczan chondroityny, mieszaninę wyciągów z owoców soi i awokado oraz chrząstkę rekina. W Polsce najbardziej popularnym lekiem tej gruozaminy py jest siarczan gluk glukozaminy ozaminy. Jest on syntetyczną solą glukozaminy – naturalnego aminocukru, będącego składnikiem glikozaminoglikanów substancji podstawowej chrząstki stawowej i płynu stawowego. W badaniach na zwierzętach siarczan glukozaminy zmniejszał strukturalne uszkodzenie chrząstki, a w kilku niewielkich próbach klinicznych korzystnie wpływał na objawy choroby zwyrodnieniowej stawów. Badania nad zastosowaniem siarczanu glukozaminy w chorobie zwyrodnieniowej stawów zapoczątkowano w Belgii. Przeprowadzono badanie z randomizacją, metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo wykazało, że siarczan glukozaminy w dawce 1,5 g/d znamiennie zmniejszył objawy choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego i zahamował zmniejszenie szerokości szpary stawowej. Do badania kwalifikowano osoby w wieku >50 lat z pierwotną chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego (przyśrodkowej części stawu udowo-piszczelowego). Kryteria wykluczające stanowiły: obecna lub przebyta choroba układu ruchu mogąca być przyczyną wtórnych zmian zwyrodnieniowych stawu, nasilone zapalenie stawu, zmiany pourazowe kolana, wskaźnik masy ciała >30 kg/m2, znaczne nieprawidłowości morfologii krwi, zaburzenia czynności nerek lub Nr 9/2007 Leczenie siarczanem glukozaminy choroby zwyrodnieniowej stawów wątroby, zaburzenia metaboliczne, kortykoterapia ogólna lub dostawowa w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Chorych losowo przydzielano losowo do grup, w których otrzymywali doustnie raz dziennie przez 3 lata odpowiednio: siarczan glukozaminy w dawce 1500 mg lub placebo. Chorzy mogli doraźnie, w razie bólu, przyjmować doustnie następujące leki: paracetamol, diklofenak, piroksykam lub proglumetacynę. Do badania zakwalifikowano 212 chorych, po 106 do obu grup. Obie grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych (śr. wiek: 66 lat; kobiety stanowiły 77%) i klinicznych (śr. wskaźnik masy ciała: 27,4 kg/m2; czas trwania choroby: 7,8 roku; całkowita i najmniejsza szerokość szpary stawowej i nasilenie objawów). Badania nie ukończyło 33% chorych z grupy placebo i 36% z grupy leczonej glukozaminą; w tym nieznane były losy odpowiednio 11% i 13% chorych. Odsetek pacjentów, którzy w trakcie badania przyjęli >=70% leku (lub placebo), wyniósł 81-91. Po 3 latach leczenia nie zaobserwowano znamiennej zmiany średniej szerokości szpary stawowej w grupie leczonej glukozaminą (-0,06 mm [95% CI: od 0,22 do 0,09]), natomiast w grupie placebo szerokość ta znamiennie się zmniejszyła (-0,31 mm [95% CI: od -0,48 do -0,13]). Różnica między grupami była istotna statystycznie (0,24 mm [95% CI: 0,01-0,48]). Podobnie korzystny wpływ glukozaminy wykazano, porównując najmniejszą szerokość szpary stawowej (różnica między grupami: 0,33 mm [95% CI: 0,12-0,54]). W porównaniu z grupą placebo – chorzy otrzymujący glukozaminę znamiennie lepiej oceniali wpływ leczenia na objawy choroby. Średnia zmiana nasilenia objawów w skali WOMAC wynosiła 9,8% (95% CI: od -6,2 do 25,8) w grupie kontrolnej (pogorszenie) i – 11,7% (95% CI: od -20,3 do -3,2) wśród leczonych glukozaminą (poprawa); różnica między grupami była istotna statystycznie (21,6% [95% CI: 3,539,6]). Obserwowano znamienne zmniejszenie natężenia bólu i poprawę czynności stawu, ale nie sztywności. Nie było różnicy między grupami pod względem zapotrzebowania na leki przeciwbólowe. Objawy niepożądane występowały równie często w obu grupach. Blisko połowę tych objawów stanowiły ból brzucha i biegunka. Kolejne badania przeprowadzono w Pradze. Celem badania było sprawdzenie, czy rzeczywiście stosowanie siarczanu glukozaminy może wpłynąć na zahamowanie choroby zwyrodnieniowej stawów kolanowych. Badania przeprowadzono na losowo wybranych 202 chorych, obojga płci powyżej 45 roku życia, w podwójnie ślepej próbie. Przez trzy lata 101 chorych otrzymywało raz dziennie 1500 mg siarczanu glukozaminy, pozostali – placebo. Co roku uczestnicy badań byli kontrolowani – zawsze w takich samych warunkach - za pomocą procedury radiologicznej. Po trzech latach okazało się, że w grupie pacjentów, którzy stosowali siarczan glukozaminy postęp choroby został w sposób znaczący zahamowany w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Pacjenci, którzy stosowali siarczan glukozaminy odnotowali znacznie lepsze efekty, jeśli chodzi o redukcję bólu i poprawę funkcjonalności stawów. Tym samym potwierdziły się wyniki zakończonych rok wcześniej w Belgii. Analiza 15 badań, opublikowanych w latach 19802002, z randomizacją, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, w których okres obserwacji wynosił >=4 tygodnie wykazała skuteczny wpływu siarczanu glukozaminy i siarczanu chondroityny w postaci preparatów doustnych w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego. Powodowały one zmniejszenie natężenia bólu, a stosowanie siarczanu glukozaminy wiązało się ponadto z wolniejszym zwężeniem się szpary stawowej, w porównaniu z grupą kontrolną. Chorych przydzielano losowo do 2 grup, w których otrzymywali doustnie odpowiednio siarczan glukozaminy (750-1500 mg/d przez 4 tygodnie do 3 lat) albo siarczan chondroityny (200-2000 mg/d przez 312 miesięcy) lub placebo. Wszyscy chorzy mogli jednocześnie przyjmować leki przeciwbólowe. Analizą objęto badania, w których wzięło udział 1775 chorych – 1020 w badaniach z zastosowaniem siarczanu glukozaminy i 755 w badaniach z zastosowaniem siarczanu chondroityny. Średni wiek chorych wynosił 62 lata, a wskaźnik masy ciała 27,6 kg/m2. W większości badań uczestniczyły wyłącznie osoby z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, a w dwóch (n = 138) również osoby z chorobą zwyrodnieniową stawu biodrowego. Wiarygodność badań z zastosowaniem siarczanu glukozaminy była większa w porównaniu z badaniami, w których stosowano siarczan chondroityny. U chorych na chorobę zwyrodnieniową stawu kolanowego otrzymujących siarczan glukozaminy, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono: – mniejsze zwężenie szpary stawowej, – zmniejszenie nasilenia objawów w skali WOMAC, – zmniejszenie nasilenia objawów w skali Lequesne’a, – zmniejszenie natężenia bólu w analogowej skali wzrokowej, – poprawę czynności stawów w analogowej skali Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 13 Leczenie siarczanem glukozaminy choroby zwyrodnieniowej stawów wzrokowej, – większe prawdopodobieństwo dobrej lub bardzo dobrej odpowiedzi na leczenie. Przedstawione powyżej wyniki badań klinicznych dotyczących roli siarczanu glukozaminy w leczeniu ChZS przemawiają za skutecznością tego związku. Wydaje się celowe stosowania tej substancji, choć konieczne są dalsze badania patogenezy zmian zwyrodnieniowych w stawach i poszukiwanie metod zabezpieczania struktury chrząstki, jak i możliwości jej odbudowy. Zakoñczenie Dotychczas leczenie farmakologiczne choroby zwyrodnieniowej stawów polegało przede wszystkim na zwalczaniu objawów. Chorym podawano środki przeciwbólowe albo niesteroidowe leki przeciwzapalne. Zmniejszały one objawy, ale nie powodowały jakichkolwiek modyfikacji strukturalnych. Na dodatek dawały wiele objawów niepożądanych. Siarczan glukozaminy jest związkiem, który nie tylko może zmniejszać objawy, ale również zapobiec zmianom strukturalnym stawu, opóźniając w ten sposób rozwój choroby. Należy jednak podkreślić, że leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów powinno być kompleksowe i oparte na długoterminowym podejściu. Każdy pacjent musi być traktowany indywidualnie i dla każdego musi być określone długofalowe postępowanie, nie tylko farmakologiczne, ale również oparte na fizjoterapii, pewnym reżimie, który chory musi stosować w życiu codziennym. PIMIENNICTWO: 1. Altman D.R. i wsp.: Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. American College of Rheumatology Subcommittee on osteoartritis guidelines. Arthritis. Rheum. 2000, 43, 9: 1905-1915. 2. Altman D.R., IAP Study Group: Ibuprofen, acetaminofen and placebo in osteoarthritis of the knee: a six-day doubleblind study. Arthritis. Rheum. 1999, 42, Suppl. 9: S-403. 3. Altman R, Mareussen K. Effect of a ginger extract on knee pain in patients with osteoarthritis. Arthr Rheumat 2001; 44: 2531-8. 4. Altman R.D. i wsp.: Recommendations for the medical management of Osteoarthritis ofthe hip and knee. 2000 Update. Arthritis. Rheum. 2000, 43:1905. 5. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines: Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. Arthr Rheumat 2000; 43: 1905-15. 14 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 9/2007 6. American Pain Society: Guideline For the Management of Pain in Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis and Juvenile Chronic Arthritis, Baltimore. 2002,1-178. 7. Annefeld M.: Preclinical testing of the structure - modifying potential of glucosamine sulfate in osteoarthritis. Rheum. Eur., 1997; 26 (supl. 2): 70 (streszcz.) 8. Badurski J. i wsp.: Cele i możliwości farmakoterapii choroby zwyrodnieniowej stawów. Informator – Leki Współczesnej Terapii w Polsce 2000, 2:39. 9. Badurski J.: Choroba zwyrodnieniowa stawów – aktualizacja ocen klinicznych. Nowa Medycyna 1996, 23:27. 10. Bensen W.G. i wsp..: Treatment of osteoarthritis with celecoxib, a cyclooxygenaze 2-inhibitor: a randomized controlled trial. Mayo Clin.Proc.1999, 74:1095-1105. 11. Blotman F, Maheu E, Wulwik A, et al. Efficacy and safety of avocado/soybean unsafonifiables in the treatment of symptomatic osteoarthritis of the knee and hip. A prospective, multicenter, three-month, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Rev Rhumat 1997; 64: 825-34. 12. Bolten W.W.: Scientific rationale for specific inhibition of COX 2. J. Rheumat. 1998, 51: 2-7. 13. Cannon G.W. i wsp.: Rofecoxib, a specific inhibitor of cyclooxygenase 2, with clinical efficacy comparable with that of diclofenac sodium: results of a one-year, randomized, clinical trial in patients with osteoarthritis of the knee and hip. Arthritis. Rheum. 2000, 43, 978-87. 14. Choquette D. i wsp.: Medical management of Osteoarthritis. w: Osteoarthritis. Clinical and Experimental Aspects. Springer 1999: 356. 15. Clemett D, Goa K. Celecoxib: a reviewof its use in osteoarthritis, rheuma-toid arthritis, and acute pain. Drugs 2000; 59: 957-80. 16. Crofford L.J. i wsp.: Basic biology and clinical application of cyclooxygenaze -2. Arthritis. Rheum. 2000, 43: 4-13. 17. Day R, Morrison B, Luza A, et al. A randomized trial of the efficacy and tolerability of the COX-2 inhibitor rofecoxib vs ibuprofen in patients with osteoarthritis. Arch Intern Med 2000; 160: 1781-7. 18. Dougados M, Devogelaer J, Annefeld M, et al. Recommendations for the registration of drugs used in the treatment of osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1996; 55: 552-7. 19. Dreiser R.L.: A large randomised, placebo, controlled, double-blind study of glucosamine sulfate vs piroxicam and vs their association on the kinetics of the symptomatic effect in knee osteoarthritis. Rheum. Eur., 1997; 26 (supl. 2): 70 (streszcz.) 20. Felson D.T. et al.: Weight loss reduces the risk for symptomatic osteoarthritis in women: the Framingham study. Ann. Intern. Med. 1992, 116:535. 21. Fliciński J. i wsp.: Choroba zwyrodnieniowa stawów kolanowych i biodrowych – występowanie i czynniki ryzyka. Nowa Medycyna 1998, 5: 34. 22. Frondoza C. Doniesienie na konferencji naukowo-szkoleniowej Reumatologiczne Dni Lubelskie. Baranów Sandomierski, 23-24.05.2003. 23. Gaffney K, Ledingham J, Perry J. Intra-articular triamcinolone hexacetonide in knee osteoarthritis: factors influencing Nr 9/2007 Leczenie siarczanem glukozaminy choroby zwyrodnieniowej stawów the clinical response. Ann Rheum Dis 1995; 54: 379-81. 24. Gburek Z. Choroba zwyrodnieniowa stawów. W: Reumatologia. Red. S. Mackiewicz, I. Zimmermann-Górska. Wyd. PZWL 1995; 215-24. 25. Griffin M, Piper J, Daugherty J, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons. Ann Intern Med 1991; 114: 25763. 26. Henrotin Y, Labasse A, Jaspar J, et al. Effect ofthree avocado/soybean unsaponifiable mixtures on metaloproteinases, cytokines and prostaglandin E2 production by human articular chonrocytes. Clin Rheumatol 1998; 17: 31-8. 27. Hochberg M.C. i wsp.: Gudelines for medical management of osteoarthrits. Part I Osteoarthritis ofthe hip. Arthritis. Rheum. 1995, 38: 1535. 28. Hochberg M.C. i wsp.: Gudelines for medical management ofosteoarthrits. Part II Osteoarthritis ofthe knee. Arthritis. Rheum. 1995, 38: 1541. 29. Hyick E, Heiman H, Skates S, et al. Acetaminophen and other risk factors for excessive warfarin anticoagulation. JAMA 1998; 279: 657-62. 30. Jordan K.M i wsp.: EULAR recomendations: an evidence based medicine approach to knee osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2003 ,62, suppl1: OP0025. 31. Khayyal M, el-Ghazaly M. The possible „chondroprotective” effect of the unsaponifable constituents of avocado and soya in vitro. Drugs Exp Clin Res 1998; 24: 41-7. 32. Knutson K, Lewold S, Lidgren L, et al. The Swedish knee arthroplasty register. A nationwide study of 30 003 knees 1976-1992. Acta Orthop Scand 1994; 65: 375-86. 33. Largo R, Alvarez-Saria M, Diez-Orte-go I, et al. Glucosamine nnhibits IL-1b induced NFkB activation in human osteoarthritic chondrocytes. Osteoarthr Cartil 2003; 11: 290-8. 34. Lequesne M, Mery C, Samson M, Gerard P. Indexes of severity for osteoarthritis of the hip and knee. Scand J Rheumatol 1987 (suppl.); 65: 85-9. 35. Lozada C.J., Altman R.D.: Management of osteoarthritis. w: Arthritis and Allied Conditions, red.W.J.Koopman, Lippincot Williams and Wilkins, Philadelphia 2000: 2462264. 36. McAlindon T.F. i wsp.: Glucosamine and chondroityn for treatment of Osteoarthritis: a systemic quality assessment and meta-anałysis. JAMA 2000, 283: 1469. 37. Miltner O, Schneider U, Siebert C, et al. Efficacy of intraarticular hyaluronic acid in patients with osteoarthritis a prospective clinical trial. Osteoarthr Cartil 2002; 10: 680-6. 38. O«Reilly S, Muir K, Doherty M, et al. Effectiveness of home exercise on pain and disability from osteoarthritis of the knee: a randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 1999; 58: 15-9. 39. Pendleton A. et al.: EULAR recommendations for the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann. Rheum. Dis. 2000, 59:936. 40. Pujalte J, Lawore E, Ylescupides F. Double-blind clinical evaluation of oral glucosamine sulphate in the basic treatment of osteoarthrosis. Curr Med Res Opin 1980; 7: 11014. 41. Qiu G.X., Gao S.N., Giacovelli G. i wsp.: Efficacy and safety of glucosamine sulfate versus ibuprofen in patients with knee osteoarthritis. Arzneimittelforschung, 1998; 48: 469-474 42. Ravaud P, Moulinier L, Giraudeau B, et al. Effects of joint lavage and steroid injection in patients with osteoarthritis of the knee: results of a multicenter, randomized, controlled trial. Arthr Rheum 1999; 42: 475-82. 43. Rehman Q., Lane N.E.: Getting control of osteoarthritis pain.An update on treatment options. Postgrad. Med. 1999, 106:127. 44. Rene J, Weinberger M, Mazzuca S, et al. Reduction of joint pain in patients with knee osteoarthritis who have received monthly telephone calls from lay personnel and whose medical treatment regimens have remained stable. Arthr Rheum 1992; 35: 511-5. 45. Rovati L.C.: Clinical development of glucosamine sulfate as selective drug in osteoarthritis. Rheum. Eur., 1997; 26 (supl. 2): 70 (streszcz.) 46. Singh G., Ramey D.R.: NSAID-induced gastrointestinal complications: the ARAMIS perspective-1997. J.Rheumatol. 1998, 25: 8-16. 47. Szczepański L.: Choroba zwyrodnieniowa stawów (osteoartoza). Reumatol. 2000, 38: 87-95. 48. Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM. Chondroitin sulphate: S/DMOAD (structure/disease modifying anti-os-teoarthritis drug) in the treatment of finger joint OA. Osteoarthr Cartil 1998; 6 (suppl. A): 37-8. 49. Westacott C, Sharif M. Cytokines in osteoarthritis: mediators or markers of joint destruction? Semin Arthritis Rheum 1996; 25: 254-72. 50. Williams H, Ward J, Egger M, et al. Comparison of naproxen and acetaminophen in a two-year study of treatment of osteoarthrosis of the knee. Arthr Rheum 1993; 36: 1196206. 51. Wolfe F. i wsp.: Preference of nonsteroidal antiinflammatory drugs over acetaminofen by rheumatic disease patients, a survey of 1,799 patients with osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and fibromyalgia. Arthritis. Rheum..2000, 9: 292-301. 52. Yeomans N, Tulassay Z, Juhasz L, et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1998; 338: 719-26. Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 15 Kaszel klasyfikacja i leczenie KWAS FOLIOWY SK£ADNIK AKTYWNY KOSMETYKÓW Nr 9/2007 Dr n. med. A. Gryglewski Redaktorzy medyczni: Dennis Lee, MD i William C. Shiel Jr., MD, FACP, FACR Zapalenia górnych dróg oddechowych są jednym z najczęstszych powodów wizyt pacjentów w aptece. Skłaniają do zastanowienia się, czy polecić odpowiedni preparat czy też zalecić poradę u lekarza? Jak uniknąć, groźnych dla życie i zdrowia pacjenta, powikłań? Którzy pacjenci wymagają pilnej konsultacji specjalistycznej? Czy za często spotykanymi objawami nie kryje się „poważna choroba”? Na odpowiedź farmaceuta ma zaledwie kilka minut. Zapalenia górnych dróg oddechowych są klasyfikowane w oparciu o anatomiczną lokalizację dominujących objawów: – zapalenie nosogardła (rhinopharyngitis), – zapalenie zatok przynosowych (sinusitis), – zapalenie migadałków podniebiennych (tonsillitis), – zapalenie gardła (pharyngitis), – zapalenie ucha środkowego (otitis media). Człowiek wdycha (i wydycha) dziennie w zależności od aktywności fizycznej i warunków zewnętrznych 15 do 20 tysięcy litrów powietrza. Zadaniem górnych dróg oddechowych jest dostarczenie do płuc powietrza odpowiednio oczyszczonego (przefiltrowanego) z cząsteczek stałych, nawilżone i ogrzane. Dodatkowym mechanizmem oczyszczania dróg oddechowych jest k aszel aszel. Jest to swoisty odruch wyzwalany głównie przez pobudzenie tzw. punktów kaszlowych, znajdujących się w oskrzelach, tchawicy, krtani i nosogardzieli. Odruch kaszlowy może być również wzbudzony przez impulsy płynące z samej tkanki płucnej (obrzęk płuc, zastój w płucach), opłucnej (zapalenie opłucnej, złamanie żebra), przepony, przewodu słuchowego zewnętrznego lub jamy brzusznej. Prawie wszystkie choroby płuc (astma, zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, nowotwory płuc, ciała obce w oskrzelach) wywołują kaszel. Impulsy tych receptorów przenoszone są do ośrodka kaszlu i tam, po przekroczeniu określonego progu pobudliwości, wyzwalają odruch kaszlu. Odruch kaszlowy rozpoczyna się głębokim wdechem, po którym następuje zamknięcie głośni. Drugim etapem jest sprężenie powietrza w płucach i drogach oddechowych (do około 100 mg Hg). Przy stale zamkniętej głośni następuje skurcz mięśni oddecho- 16 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Rys. Fazy odruchu kaszlowego wych. W pewnym momencie gwałtownie otwiera się głośnia i powietrze z dużą prędkością wyrzucane jest z płuc i oskrzeli do nosogardzieli, skąd następnie przez otwarte usta na zewnątrz. Jak już wspomniano, kaszel jest odruchem obronnym występującym w wielu różnych chorobach, głównie układu oddechowego. Ogólnie odróżniamy dwa typy kaszlu: 1. Kaszel produktywny (wytwórczy, mokry, wilgotny) – z wykrztuszaniem. 2. Kaszel nieproduktywny (suchy) – bez wykrztuszania. Kaszel produktywny jest korzystny, a nawet niezbędny – umożliwia bowiem usunięcie zanieczyszczonej, nagromadzonej wydzieliny oskrzelowej. Nie usunięcie tej wydzieliny może prowadzić do różnego rodzaju powikłań z zapaleniem płuc na czele. Bywa jednak, że skuteczność kaszlu jest niedostateczna – śluzu jest zbyt mało lub jest zbyt gęsty i lepki, więc nawet wielokrotne powtarzalne odruchy kaszlowe nie mogą usunąć wydzieliny. Należy wówczas podawać leki wykrztuśne – zwiększające wydzielanie śluzu i zmniejszające jego gęstość (lepkość). Kaszel nieproduktywny, nie dość, że bywa niekorzystny, to jeszcze może być niebezpieczny (np. po złamaniu żebra lub operacjach brzusznych). Może również powodować pękanie naczyń krwionośnych w zmienionej śluzówce dróg oddechowych (haemoptysis), wlewy krwawe w spojówkach lub omdlenia. Jest to sygnał ostrzegawczy skłaniający do poszukiwań diagnostycznych. Kaszel suchy (nieproduktywny) powinien być tłumiony (leczony) odpowiednimi lekami przeciwkaszlowymi. Nr 9/2007 Kaszel klasyfikacja i leczenie Leki przeciwkaszlowe – czyli leki tłumiące (hamujące) odruch kaszlowy i dzielimy je na: – leki przeciwkaszlowe działające ośrodkowo, – leki przeciwkaszlowe działające obwodowo. przeciwkaszlowej ośrodka oddechowego i nie wywołują zaparcia. Nie upośledzają również czynności nabłonka migawkowego. Dekstrometrofan w dawce 40 mg działa nawet silniej niż kodeina w dawce 30 mg. Ośrodk owo działające leki przeciwk aszlowe są Ośrodkowo przeciwkaszlowe to leki hamujące ośrodek kaszlu. Wyróżnia się wśród nich leki opioidowe (kodeina, dihydrokodeina, hydrokoden, normetadon, lewopropoksyfen, naskapina, dekstrometorfan i inne) i nieopioidowe (okseladyna, pentoksyweryna, pipazetat, eprazinon, butamirad). Opioidowe leki przeciwkaszlowe działają silnie i skutecznie przerywając odruch kaszlowy. Mają jednak podstawowe wady – mogą prowadzić do lekozależności i nadużywania (ze względu na działanie analgetyczne oraz euforyzujące), działają również hamująco na ośrodek oddechowy (mogą prowadzić do hipowentylacji i hipoksji). Niektóre z nich, na przykład, kodeina działają zapierająco. Ważne, korzystne własności przeciwkaszlowe posiadają dekstrometorfan oraz noskapina. Leki te nie powodują na ogół uzależnienia, nie hamują w dawce Wyk.1. Porównanie przeciwkaszlowych w³aciwoci kodeiny i dekstrometorfanu w kaszlu prowokowanym. Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 17 Kaszel klasyfikacja i leczenie Nr 9/2007 Wyk.2. Wp³yw kodeiny i dekstrometorfanu na czêstoæ kaszlu u pacjentów z przewlek³ym kaszlem próba podwójnie lepa, krzy¿owa Nieopioidowe leki przeciwkaszlowe są lekami bezpiecznymi, lecz działającymi znacznie słabiej i nie zawsze są wstanie zahamować kaszel. Lek ami wykrztuśnymi nazywamy leki ułatwiająLekami ce usunięcie wydzieliny zapalnej z dróg oddechowych. Dzielimy je na: – leki wykrztuśne działające na ośrodkowopobudzająco na ośrodek kaszlu (kofeina, doksopram, lobelina); na ogół stosuje się je rzadko, najczęściej w słabych odruchach kaszlowych, głównie jako wspomagający lek z innymi lekami działającymi obwodowo; – leki wykrztuśne działające na obwodowozwiększające ilość wydzielanego śluzu i zwiększając jego lepkość; umownie dzieli się je na: – leki sekretoliczne – wydzielają płynny śluz w oskrzelach, który łatwiej jest odkrztuszany w czasie kaszlu, wśród tych leków wyróżniamy (jodek potasowy, wodolowęglan sodowy, chlorek amonowy, gwajakol, gwajfezyna, olejki eteryczne, emetyna, saponiny, kwas benzoesowy); – leki mukolityczne – upłynniają wydzielinę oskrzelową i zmniejszają lepkość śluzu rozrywając mostki siarczkowe łączące łańcuchy Wyk.3. Szybkoæ dzia³ania trzech doustnych preparatów przeciwkaszlowych (p<0,001) 18 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Wyk.4. Wp³yw gwajafenezyny na oczyszczanie wydzieliny oskrzelo-tchawicznej po inhalacji radioaerozolu przez pacjentów z zapaleniem oskrzeli cząstki śluzu oraz obniżając napięcie powierzchniowe (mesyna, acetylosysteina, tyloksapol). Inną alternatywą leczenia kaszlu są leki pocho pocho-dzenia roślinnego podawane w przypadku wielu chorób o łagodnym przebiegu. Leki te najczęściej w swoim składzie zawierają sprawdzone substancje leczniL ancetan cze, np. wyciąg z babki lancetowatej (L ancetan) lub Noverban wyciąg z dziewanny (Noverban Noverban).Ich działanie wykrztuśne uzupełnione jest również o działanie przeciwzapalne i osłaniające. Leki roślinne stanowią cenne uzupełnienie klasycznej terapii chorób układu oddechowego. Ze względu na nawracający ich charakter, leki te, oferujące szeroki wachlarz preparatów, zajmują w pulmonologii praktycznej należne im miejsce. Dodatkowym argumentem za ich stosowaniem przemawia fakt dobrej tolerancji i znikomych objawów ubocznych. Warto więc sięgać do tych sprawdzonych preparatów. PIMIENNICTWO U AUTORA Zasady prawid³owego mycia i dezynfekcji r¹k Nr 9/2007 homeostazy oksydacyjnej hepatocytów... Zak³ócenie Principles of proper hands washing and disinfection dr n. med. Robert D. Wojtyczka1,2, dr n. biol. Ma³gorzata Kêpa1, dr n. biol. Danuta Idzik1, dr n. przyr. Jerzy Pacha1, prof. nadzw. AM 1 Katedra i Zak³ad Mikrobiologii Wydzia³u Farmaceutycznego z Oddzia³em Medycyny Laboratoryjnej w Sosnowcu, l¹skiej Akademii Medycznej w Katowicach, ul. Jagielloñska 4, 41 - 200 Sosnowiec 2 Zespó³ Kontroli Zaka¿eñ Szpitalnych, Szpital Miejski nr 1 w Sosnowcu, ul. Zegad³owicza 4, 41 - 200 Sosnowiec Kierownik Katedry i Zak³adu: dr n. przyr. Jerzy Pacha1, prof. nadzw. AM Streszczenie Skóra rąk jest zanieczyszczona różnymi drobnoustrojami. Mycie rąk stanowi najważniejszą metodę w zapobieganiu rozprzestrzenianiu się drobnoustrojów kolonizujących skórę. W trakcie mycia i dezynfekcji, flora naturalna rąk nie jest eliminowana, a jedynie ulega redukcji dlatego, że tylko niewielka liczba obecnych w skórze bakterii wydostaje się na jej powierzchnię przez pory otwarte podczas mycia. Liczbę drobnoustrojów stanowiących florę przejściową można zmniejszyć od 100 do 100-tysięcy razy, stosując techniki zmywania skóry rąk wodą z mydłem, mydłem z detergentem lub dodatkiem środka antyseptycznego. W zależności od wymagań stanu czystości rąk wybiera się jedną z trzech technik ich mycia: zwykłe, higieniczne i chirurgiczne mycie rąk. W przedstawionej pracy przekazano zasady zwykłego, higienicznego i chirurgicznego mycia rąk oraz przyczyny zaniedbań aseptyki rąk. Abstract Skin of hands is contaminated with different microorganisms. Hands washing is the most important way to prevent dissemination of microorganisms growing on the skin. During washing and disinfection natural microflora of hands is not eliminated but reduced because only a small number of bacteria occuring in skin, escape to the surface, through pori, during washing. Numer of microorganisms, forming transient flora, can be reduced from 100 to 100 000 times, by washing with water and soap, soap with detergent or by antiseptic substance. To meet the requirement of cleanliness one metod of washing is chosen: ordinary, higienic or surgical. In our paper we present all 3 methods of hands washing and causes of negligence of hands aseptics. S³owa kluczowe: higiena rąk, flora naturalna skóry rąk. Key words: hands hygiene, natura flora of hands skin, Mycie rąk stanowi najważniejszą metodę w zapobieganiu rozprzestrzenianiu się drobnoustrojów kolonizujących skórę. W wielu placówkach opracowano standardy postępowania związane z myciem i antyseptyką rąk. Mimo szczegółowo wypracowanych metod nadal istnieją rażące nieprawidłowości w ich zastosowaniu, dotyczące zarówno sposobu ich wykonania, jak i czasu poświęconego na mycie czy dezynfekcje. Zdecydowana większość zakażeń w placówkach służby zdrowia przenoszona jest przez sprzęt, narzędzia i ręce, dlatego poprzez zachowanie odpowiedniej higieny można liczbę tych zakażeń ograniczyć. Trzeba tylko pamiętać, że regularne i prawidłowo wykonane mycie rąk jest nie tylko podstawowym, ale i najważniejszym sposobem w ograniczaniu rozprzestrzeniania się chorób zakaźnych, przenoszonych zarówno w sposób bezpośredni tzn. pomiędzy osobami, jak i pośredni od osób do środowiska [1]. Skóra rąk jest zanieczyszczona różnymi drobnoustrojami. Ich rodzaj i liczba zależy od klimatu, płci, wieku, rodzaju wykonywanej pracy, wilgotności i pH skóry, jej pielęgnacji, a także od właściwości osobniczych. Organizm wytwarza jednak szereg mechanizmów chroniących skórę przed szczepami patogennymi, takich jak: wytwarzanie przez florę naturalną substancji o właściwościach antybiotycznych, antagonizm pomiędzy drobnoustrojami stanowiącymi florę naturalną i przejściową, produkcja lipidów skóry, czy odpowiednia regulacja jej wilgotności ograniczaFarmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 19 Zasady prawid³owego mycia i dezynfekcji r¹k jąca kolonizację przez bakterie Gramujemne i grzyby z rodzaju Candida [2,3,4]. Florę drobnoustrojową skóry, można podzielić na florę stałą (naturalną) i florę przejściową [3,5,6]. Jako florę stałą, określamy własną, trudną do usunięcia, typową florę bakteryjną występującą w głębszych warstwach i szczelinach skóry, głównie w mieszkach włosowych, gruczołach łojowych i potowych. Stanowi ona element ochronny i jest konkurencyjna dla szczepów patogennych. Flora ta rzadko wywołuje zakażenia z wyjątkiem infekcji u pacjentów chirurgicznych lub poddanych innym inwazyjnym procedurom (np. wkłucia dożylne, wszczepy). Ogólna liczba drobnoustrojów na rękach personelu medycznego określana jest pomiędzy 3,9 x 104 do 4,6 x 106 [4]. W florze tej dominują gatunki Staphylococcus epidermidis (64,3%) i Staphylococcus hominis oraz inne koagulazoujemne gronkowce (około 16 gatunków) w liczbie 103-105 cfu/cm2 u 90% ludzi (cfu-ang. colony forming unit – jednostek wzrostowych). Ponadto występują bakterie z rodzaju Propionibacterium spp., Peptostreptococcus spp,. Corynebacterium spp, Micrococcus spp. i Enterococcus faecalis. Spośród grzybów najważniejszym przedstawicielem flory stałej jest Pityrosporum (Malassezia). Wirusy zwykle nie występują [2,4]. W trakcie mycia i dezynfekcji, flora naturalna rąk nie jest eliminowana, a jedynie ulega redukcji dlatego, że tylko niewielka liczba obecnych w skórze bakterii wydostaje się na jej powierzchnię przez pory otwarte podczas mycia [2,5,6,7]. Za florę przejściową, uważa się drobnoustroje kolonizujące powierzchnie skóry bez namnażania się, a ich rodzaj i ilość jest ściśle uzależniona od zanieczyszczenia środowiska, z którym kontaktują się ręce. Flora ta łatwo może być przeniesiona ze środowiska na skórę rąk, jak i odwrotnie, a każde uszkodzenie skóry lub zwiększona potliwość przyczynia się do zwiększonej kolonizacji. Do flory przejściowej należy większość drobnoustrojów odpowiedzialnych za zakażenia krzyżowe. Florę przejściową stanowią zarówno bakterie, grzyby, jak i wirusy. Spośród bakterii i grzybów do flory przejściowej należą ziarenkowce Staphylococcus aureus, pałeczki niefermentujące Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp., pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae, takie jak: Escherichia coli, Klebsiella spp. i Salmonella spp. oraz drożdżaki Candida spp. [2,4,6,8,9]. Wśród wirusów na szczególną uwagę zasługują Rotawirusy i Rhinowirusy [4]. Liczbę drobnoustrojów stanowiących florę przejściową można zmniejszyć od 100 do 100-tysięcy razy, 20 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 9/2007 stosując techniki zmywania skóry rąk wodą z mydłem, mydłem z detergentem lub dodatkiem środka antyseptycznego [2]. Mycie rąk pozwala na mechaniczne usuwanie drobnoustrojów znajdujących na powierzchni skóry i zapobiega ich przenoszeniu, o ile zastosowano skuteczną technikę i przestrzegano ogólnych zasad dotyczących higieny rąk (krótko obciąć paznokcie, nie używać sztucznych paznokci, nie wycinać skórek, nie zakładać obrączek, pierścionków, bransoletek i zegarka, zabezpieczać zranienia wodoodpornym opatrunkiem) [1,3,7,10]. W zależności od wymagań stanu czystości rąk wybiera się jedną z trzech technik ich mycia: rutynowe, higieniczne i chirurgiczne mycie rąk. Rutynowe (zwykłe, klasyczne, socjalne) mycie rąk zapewnia codzienną ich czystość. Ma na celu usunięcie widocznych zanieczyszczeń i redukcję flory przejściowej mniej więcej o 60-90% [1,3,8,11]. Podczas mycia używa się zwykłego (nieantyseptycznego) mydła, najlepiej w płynie w ilości wystarczającej do otrzymania piany, które nanosi się na zmoczoną skórę rąk i nadgarstków. Rutynowe mycie przeprowadza się, przez co najmniej 10-15 sekund, energicznie pocierając ręce i następnie starannie spłukując je pod bieżącą wodą, przez następne 10-15 sekund. Po spłukaniu ręce należy osuszyć używając papierowych ręczników. Klasyczne mycie rąk stosujemy: przed jedzeniem, piciem lub przygotowywaniem posiłków, po wyjściu z toalety, po powrocie do domu, po kontakcie ze zwierzętami, po jakichkolwiek czynnościach porządkowych, po pracy i zawsze kiedy ręce są brudne, a w przypadku personelu medycznego dodatkowo przed wszystkimi rutynowymi pracami w oddziale i po ich zakończeniu [5,3,6,8,10]. Mycie higieniczne i chirurgiczne, stosowane jest głównie w placówkach służby zdrowia i różni się od mycia rutynowego tym, że stosuje się znormalizowane procedury, a do mycia używa się środków antyseptycznych [1]. Higieniczne mycie rąk eliminuje florę przejściową i w niewielkim stopniu redukuje florę stałą, do ilości nie zagrażającej zakażeniem rany w przypadku uszkodzenia rękawic [3,10]. Mycie chirurgiczne także eliminuje florę przejściową, ale dodatkowo w znacznym stopniu, redukuje florę stałą [3]. Do higienicznego mycia rąk stosuje się antyseptyczny preparat do mycia. Powierzchnię rąk i nadgarstków myje się pod bieżąca wodą z dodatkiem 3-5 cm3 detergentu i środka odkażającego przez co najmniej 20-30 sekund, energicznie wcierając wytworzoną pianę. Następnie, ręce należy spłukać pod bieżącą wodą przez 10-15 sekund i wysuszyć za pomocą jednora- Nr 9/2007 zowego ręcznika papierowego. Powoduje to 1000krotną redukcję liczby drobnoustrojów [3,5,8,10]. Najbardziej skutecznymi środkami do higienicznego mycia rąk są detergenty z dodatkiem poliwinylopirolidonu lub alkoholowe roztwory środków dezynfekujących, z jodem lub chlorheksydyną [3,5,10]. Alternatywną metodą dezynfekcji rąk jest użycie 3-5 cm3 szybko działającego środka antyseptycznego (np. alkoholowego zawierającego dodatkowo glicerol w celu zapobiegania nadmiernemu wysuszaniu rąk) i wcieranie go przez około 20-30 sekund, aż do wyschnięcia [2,5,8]. Alkoholowe środki do wcierania wymagają jednak, by zabrudzone ręce zostały najpierw umyte wodą z mydłem w celu usunięcia widocznych zabrudzeń [8]. Zastosowanie metody wcierania jest możliwe do wykonania 10-20 razy w ciągu dnia pracy, bez widocznych skutków ubocznych [2]. Higieniczne mycie rąk stosujemy zawsze przed i po wykonaniu różnych procedur klinicznych, takich jak np. opatrzenie rany, założenie cewnika naczyniowego lub moczowego, przed i po opróżnianiu worka na mocz. W czasie ognisk epidemicznych, po każdym kontakcie z krwią i innymi płynami ustrojowymi, przed ubraniem sterylnych rękawic i po ich ściągnięciu, po potencjalnym skażeniu lub podejrzeniu zanieczyszczenia rąk drobnoustrojami, przez np. kontakt z brudną bielizną, przed opuszczeniem izolatki, przed i po kontakcie z pacjentem (zwracając szczególną uwagę na pacjentów z immunosupresją) oraz przed zmianą miejsca pielęgnacji u pacjenta [3,5,8,10]. Chirurgiczna dezynfekcja rąk ma na celu szybką, całkowitą eliminację flory przejściowej i znaczną redukcję flory stałej oraz utrzymanie niskiego poziomu drobnoustrojów na skórze rąk, w ciągu co najmniej 3 godzin po nałożeniu jednorazowych rękawic ochronnych [1]. Chirurgiczne mycie rąk powinno być przeprowadzone za pomocą preparatów dwufazowych o przedłużonym działaniu, takich jak alkoholowy roztwór chloheksydyny (np. 70% roztwór izopropanolu z dodatkiem 0,5% chlorheksydyny) [2,5]. Zaleca się by chirurgiczne mycie rąk przeprowadzone było 2-etapowo. W pierwszym etapie zastosować można mydło płynne lub detergent z antyseptykiem w ilości około 5 cm3 przez 5 minut i następnie spłukać wodą, a w drugim etapie zastosować 2-krotnie około 5 cm3 alkoholowego preparatu antyseptycznego przez około 5 minut chyba, że producent preparatu zaleca inaczej [1,2]. Chirurgiczna dezynfekcja rąk metodą wcierania, zgodnie z normami europejskimi, powinna przebiegać dwustopniowo (tzn. procedurę należy powtórzyć) łącznie przez 3-5 minut. Metoda ta polega na wciera- Zasady prawid³owego mycia i dezynfekcji r¹k niu środków antyseptycznych o aktywności bakteriobójczej przedłużonej do kilku godzin. Mycie chirurgiczne obejmuje skórę rąk, nadgarstków i przedramion, aż do zgięcia łokciowego [1,5]. Stosowanie szczotek jednorazowych jałowych, proponowane jest tylko do pierwszej antyseptyki w ciągu dnia, aby ograniczyć możliwość uszkodzenia skóry, większe jej rozpulchnienie i wydostawanie się na powierzchnie drobnoustrojów z głębszych warstw skóry. Późniejsze stosowanie szczotek, zalecane jest tylko do czyszczenia paznokci [1,2]. Używane szczotki powinny być jednorazowego użytku, sterylne, miękkie, najlepiej z gąbką nasączoną płynem myjąco-dezynfekującym. Zasadniczą wadą w stosowaniu szczotek jest powstawanie w trakcie ich używania aerozoli, co przyczynia się do rozprzestrzeniania zanieczyszczeń i drobnoustrojów [1]. W celu kontroli skuteczności czystości mikrobiologicznej i jakości mycia rąk najlepiej wykonać badanie mikrobiologiczne zarówno jakościowe, jak i ilościowe. Do badań tych użyć można metody odcisków przy użyciu płytek agarowych z meniskiem wypukłym lub za pomocą wymazów przy użyciu jałowych szablonów. Zaletą metody odciskowej jest jej prostota – płytkę z agarem przykłada się bezpośrednio na powierzchnie rąk przez 10 sekund stosując odpowiedni nacisk, a następnie próbkę przesyła się do pracowni mikrobiologicznej w celu oceny ilościowej i jakościowej. Dodatkowo podłoża stosowane do tej metody w swoim składzie zawierają już inhibitory środków dezynfekcyjnych, takich jak np. aldehydów, chlorheksydyny, czwartorzędowych zasad amonowych, heksachlorofenu czy rodników fenolowych. Zgodnie z Dryft European Standard (CEN/TC 243/ WG2 z 1993 roku) na podstawie badań ilościowych metoda tą ocenić można stopień ryzyka związanego z badaną powierzchnią, który przedstawia się następująco: niski poziom ryzyka do 10 cfu/100cm2 średni poziom ryzyka do 100 cfu/100cm2 wysoki poziom ryzyka do 1000 cfu/100cm2 bardzo wysoki poziom ryzyka powyżej 1000 cfu/100cm2 W przypadku zastosowania drugiej metody, napotyka się jednak na wiele trudności. Metoda wymazów wymaga dużej pracochłonności. Po nałożeniu szablonu z odpowiednimi otworami -1cm średnicy – każdy opuszek palca należy przetrzeć jałowym gazikiem zwilżonym w płynie Ringera lub w soli fizjologicznej około 10 razy. Następnie gaziki z pobranym Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 21 Zasady prawid³owego mycia i dezynfekcji r¹k materiałem umieścić należy w 10 cm3 płynu Ringera lub soli fizjologicznej i przesłać do pracowni mikrobiologicznej w celu dalszej analizy. Metoda ta oprócz swojej pracochłonności nie przewiduje inaktywacji środków stosowanych w antyseptyce. Przy zastosowaniu tej metody w analizie wyników przyjmuje się następujące kryteria: ręce czyste – ogólna liczba drobnoustrojów do 1000 cfu zanieczyszczenie dopuszczalne – 1000 -10 000 cfu zanieczyszczenie niedopuszczalne – ogólna liczba drobnoustrojów powyżej 10 000 cfu. Oprócz przeprowadzanych badań ilościowych z wyizolowanych drobnoustrojów wykonać należy badania identyfikacyjne. Mikrobiologiczną czystość rąk dyskwalifikuje wykrycie na rękach jakiegokolwiek szczepu patogennego [3]. Na koniec należy zwrócić uwagę na pojawiającą się, co roku, na rynku dużą liczbę nowych preparatów antyseptycznych. Ich różnorodny skład sprawia, że pomimo takiej samej zawartości środka antyseptycznego, nie wykazują one jednakowej skuteczności. Zaleca się dlatego, przed wprowadzeniem nowego środka, ocenę jego skuteczności w badaniach mikrobiologicznych oraz używanie tylko zarejestrowanych preparatów [1,8]. Zgodnie z wymaganiami norm europejskich, preparaty stosowane do chirurgicznego mycia rąk, powinny w ciągu 5 minut redukować 1000- krotnie liczbę drobnoustrojów występujących na skórze, a ich niski poziom powinien być utrzymywany przez co najmniej 3 godziny w przypadku osłonięcia rąk za pomocą rękawic ochronnych. [1]. Handlowe preparaty antyseptyczne powinny odpowiadać odpowiednim wymaganiom tzn: powinny posiadać działanie bakteriobójcze, bakteriostatyczne, przeciw szczepom MRSA, VISA, VRE, ESBL(+), wykazujące aktywność przeciwprątkową i przeciwwirusową (HBV). Ich działanie bójcze powinno być przedłużone do 2-3 godzin po użyciu. Muszą posiadać odpowiednie pH (5,5 – 7), gęstość (0,8-1,0 g/cm3) czy lepkość (1-1,28 P/s). Ich zawartość powinna być uzupełniona o środki pielęgnacyjne. Preparaty handlowe powinny posiadać także właściwości myjące, nie powinny drażnić i wysuszać skóry (możliwość użycia do 20 razy dziennie) nie powinny posiadać barwy, być klarowne i trwałe w temperaturze pokojowej 2-3 lata, a także posiadać odpowiednie, wymagane certyfikaty [2]. W przypadku zagrożenia epidemicznym wystąpieniem zakażeń odpowiednia higiena rąk i stosowanie rękawiczek ochronnych stanowi główną metodę zapobiegawczą krzyżowemu przenoszeniu się drobnoustrojów. 22 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 9/2007 Za główne przyczyny zaniedbań aseptyki rąk, według badań wieloośrodkowych, uważa się brak czasu, nadmiar pracy, lekceważenie kontaminacji skóry rąk różnymi drobnoustrojami, stosowanie nieodpowiednich środków antyseptycznych, zbyt krótkie ich użycie lub zastosowanie zbyt małej objętości, brak przeszkolenia oraz wewnętrznych programów higieny rąk [2]. Dlatego w każdej placówce leczniczej, w której wykonywane są zabiegi diagnostyczne, zabiegi lecznicze lub wykonywane są czynności wymagające odpowiedniego stanu higieny rąk powinny przy pomocy osób przeszkolonych w danej dziedzinie zostać opracowane i zastosowane odpowiednie instrukcje dotyczące mycia i dezynfekcji rąk. Coraz częściej zaleca się także zastępowanie w praktyce klinicznej, higienicznego mycia rąk przez dezynfekcje rąk, co jest wystarczające dla zabezpieczenia przed przeniesieniem się drobnoustrojów pomiędzy pacjentami, a także skutecznie przeciwdziała szerzeniu się zakażeń szpitalnych [7]. Artykuł przygotowany w ramach materiałów szkoleniowych do kursu specjalizacyjnego dla magistrów farmacji z tematu „strategie higieny szpitalnej” LITERATURA: 1. Tyski S.: Mycie oraz dezynfekcja rąk przed operacjami chirurgicznymi. Zakażenia, 2004, 2, 69-74. 2. Muszyński Z.: Rola zabiegów antyseptycznych w dekontaminacji skóry rąk personelu medycznego. Zakażenia, 2002, 1-2, 54-56. 3. Bober B., Fleicher M.: Higiena rąk w warunkach szpitalnych. Polskie Towarzystwo Pielęgniarek Epidemiologicznych, Warszawa, 1999, 4-28. 4. Kampf G., Kramer A.: Epidemiologic Background of Hand Hygiene and Evaluation of the Most Important Agents for Scrubs and Rubs. Clin. Mircobiol Rev., 2004, 14 (4), 863-893. 5. Olszewski P., Pietrys D., Heczko P. i wsp.: Znaczenie dezynfekcji rąk w praktyce lekarskiej. Zakażenia, 1997, 1, 14-19. 6. I Międzynarodowy Tydzień Kontroli Zakażeń, Materiały szkoleniowe, 2000, 21-27. 7. Pawińska A., Piegdoń G.: Higiena rąk w warunkach szpitalnych – higieniczne mycie rąk, czy tylko dezynfekcja?: Piel. Epidemiol. 2005, 2 (21), 19-21. 8. Damani N.: Praktyczne metody kontroli zakażeń. Polskie Towarzystwo Zakażeń szpitalnych, 1999, Kraków, 183-189. 9. Weil D.C., Chou T., Arnow P.M.: Prevalence of Gram – Negative Bacilli in Nares and on Hands of Pharmacy Personel: Lack of Effect of Occupational Exposure to Antibiotics. J. Clin. Microbiol., 1984, 20 (5), 933-935. 10. Dierżanowska D., Jeliaszewicz J.. Zakażenia szpitalne, a-medicapress, 1999, Bielsko-Biała. 11. Girou E., Loyeau S., Legrandt P., Oppein F., Brun-Buisson Ch.: Effcacy of handrubbing with alcohol based solution versus standard handwashing with antiseptic soap: randomised clinical trial. BMJ, 2002, 325, 1-5. Niedocinienie ortostatyczne Nr 9/2007 homeostazy oksydacyjnej hepatocytów... Zak³ócenie Osteoporoza Orthostatic hypotension Tadeusz Mandecki Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 7 l¹skiej Akademii Medycznej w Katowicach Górnol¹skie Centrum Medyczne Prof. dr hab. med. Tadeusz Mandecki Streszczenie Niedociśnienie ortostatyczne jest związane z nieprawidłową reakcją naczynioruchową wywołaną pionizacją. Może ono przebiegać bezobjawowo lub powodować objawy związane z niedokrwieniem mózgu. Omówiono jego patofizjologię. Powodować je mogą: 1) czynniki neurogenne, 2) czynniki niezwiązane z zaburzeniami w systemie nerwowym (hypowolemia, niewydolność serca, zaleganie krwi w żyłach) oraz 3) czynniki jatrogenne (stosowane leki). Rokowanie zależy od przyczyny je wywołującej. Podano niefarmakologiczne i farmakologiczne sposoby jego leczenia. Abstract Orthostatic hypotension is caused by abnormal vasomotoric reaction during standing. It may be asymptomatic or may induce the symptoms due to cerebral ischemia. The pathophysiology was discussed. Orthostatic hypotension may be classified as: 1) neurogenic, 2) non-neurogenic (hypovolemia, cardiac pump failure, venous pooling) or 3) iatrogenic (caused by medication). The prognosis depends on underlying causes. The methods of non-pharmacologic and pharmacologic treatment were reviewed. S³owa kluczowe: niedociśnienie ortostatyczne, zaburzenia autonomicznego systemu nerwowego, hypowolemia, niewydolność serca, zaleganie krwi żylnej. Key words: orthostatic hypotension, autonimic nervous system disorders, hypovolemia, cardiac pump failure, venous pooling. Utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi jest jednym z zasadniczych elementów zapewnienia homeostazy organizmu. Decyduje ono bowiem o przepływie krwi przez poszczególne narządy. Ciśnienie krwi w tętnicach ulega ciągłym zmianom zależnym od szeregu czynników takich jak aktywność fizyczna i umysłowa, wiek, sposób odżywiania, sytuacje stresowe i emocjonalne, współistnienie różnych stanów chorobowych czy przyjmowanie leków. Zmiany te regulowane są przez precyzyjny system wzajemnie powiązanych ze sobą ujemnych sprzężeń zwrotnych. Właściwa regulacja ciśnienia tętniczego ma na celu zapewnienie dopływu krwi ważnych dla życia narządów. Zasadniczymi ogniwami mechanizmu regulującego ciśnienie tętnicze jest objętość minutowa serca i opór obwodowych naczyń krwionośnych. W regulacji obu tych czynników istotną rolę odgrywa autonomiczny układ nerwowy i objętość krwi krążącej (wolemia). Wolemia jest uzależniona od czynności nerek w zakresie regulacji gospodarki wodno-elektrolitowej, na którą maja wpływ czynniki nerwowe i humoralne. Pierwsze miejsce wśród nich zajmuje układ renina – angiotensyna - aldosteron. Ważną rolę w kształtowaniu oporu obwodowych naczyń krwionośnych odgrywa śródbłonek naczyń wytwarzający z jednej strony substancje rozszerzające naczynia (tlenek azotu, prostacykliny, bradykinina), z drugiej zaś strony związki o działaniu wazokonstrykcyjnym (endotelina, tromboksan). O ile wartości ciśnienia krwi, pozwalające na rozpoznanie nadciśnienia tętniczego zostały precyzyjnie określone (według VII wytycznych JNC – Joint National Commitee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure z 2003r, prawidłowe ciśnienie tętnicze nie powinno przekraczać 120 mm Hg dla ciśnienia skurczowego i 80 mm Hg dla ciśnienia rozkurczowego), to nie ma takich dokładnych ustaleń odnośnie niedociśnienia tętniczego. Tolerancja niskiego ciśnienia tętniczego jest bowiem indywidualnie różna (1,4,6,10). Wiadomo, że szereg zupełnie zdrowych osób ma ciśnienie tętnicze niższe niż przeciętna dla ich wieku i nie odczuwa przy tym żadnych dolegliwości. Jest to częstym zjawiskiem Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 23 Niedocinienie ortostatyczne u osób zaadaptowanych do wysiłku fizycznego (np. wyczynowi sportowcy) (1,10). Pojęcie niedociśnienia tętniczego jest zatem pojęciem względnym i powinno odnosić się do osób, u których niskie ciśnienie tętnicze powoduje objawy niedokrwienia mózgu (zawroty głowy, mroczki przed oczyma, zaburzenia równowagi, czy zasłabnięcia) (1,4,6,10). Najczęściej ma to miejsce wówczas gdy ciśnienie skurczowe jest niższe od 90 mm Hg, a rozkurczowe od 60 mm Hg. Objawy niedociśnienia tętniczego mogą też występować przy wyższych wartościach, wówczas gdy dochodzi do nagłego spadku ciśnienia większego niż 30% w stosunku do wartości wyjściowych (1,4,5,6,10). Narażeni są na to szczególnie ludzie starsi ze zmianami miażdżycowymi tętnic mózgowych (1,9,11,14). Sytuacja taka dotyczyć może także chorych z nadciśnieniem tętniczym. Gdy do znacznego spadku ciśnienia tętniczego dochodzi w sposób nagły, spowodowane tym niedokrwienie ważnych dla życia narządów może stwarzać zagrożenie życia. W tabeli I zestawiono najważniejsze czynniki odpowiedzialne za nagły spadek ciśnienia tętniczego. Wszystkie wymienione w niej sytuacje wymagają natychmiastowej interwencji. Czynniki odpowiedzialne za nagły spadek ciśnienia tętniczego: – krwotok – odwodnienie (biegunki wymioty) – rozległe oparzenia – wstrząs – niewydolność nadnerczy (przełom nadnerczowy) – ciężkie zakażenia (posocznica) Najczęściej spotykaną w praktyce lekarskiej postacią niedociśnienia tętniczego jest niedociśnienie ortostatyczne. Według kryteriów zaproponowanych przez A.A.S. (American Autonomic Society) i AAN (American Academy of Neurology) w roku 1996 niedociśnienie ortostatyczne rozpoznaje się wówczas, gdy w ciągu 3 minut od przyjęcia postawy stojącej dochodzi do spadku ciśnienia skurczowego o co najmniej 20 mm Hg, a ciśnienia rozkurczowego o co najmniej 10 mm Hg (2). Niedociśnienia tętniczego nie należy traktować jako odrębnej jednostki chorobowej. Jest ono raczej objawem zaburzonej regulacji ciśnienia tętniczego spowodowanej różnymi czynnikami. Fizjologicznie stres grawitacyjny jaki stwarza nagła pionizacja powoduje gromadzenie się około 300800 ml krwi w naczyniach żylnych kończyn dolnych. Wywołuje to przejściowy spadek powrotu żylnego i ob- 24 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 9/2007 jętości minutowej serca prowadzący do krótkotrwałego obniżenia ciśnienia tętniczego. Natychmiastowe pobudzenie baroreceptorów łuku aorty i kłębuszków szyjnych powoduje aktywację autonomicznego układu współczulnego i wzrost stężenia katecholamin we krwi. Prowadzi to do zwężenia naczyń tętniczych i żylnych, przyśpieszenia częstości pracy serca i wzrostu kurczliwości mięśnia sercowego. W efekcie wzrasta objętość minutowa serca i opór obwodowy, co podnosi ciśnienie tętnicze. Zahamowanie nerwu błędnego dodatkowo przyspiesza rytm serca. Dłuższa pionizacja pobudza układ renina – angiotensyna – aldosteron, a także powoduje wzmożone wydzielanie hormonu antydiuretycznego. Skutkuje to retencją sodu i wody oraz wzrostem objętości krwi krążącej. (1,48,10,12 ) Jeżeli przedstawione powyżej mechanizmy regulacyjne chroniące przed stresem grawitacyjnym zawodzą, dochodzi do niedociśnienia ortostatycznego. (1,48,10) Spowodowane nim niedokrwienie mózgu może być powodem występowania objawów takich jak zawroty i bóle głowy, mroczki przed oczami, zaburzenia widzenia, zaburzenia równowagi czy zasłabnięcia, a nawet utraty przytomności (omdlenie ortostatyczne). U chorych zaawansowaną chorobą wieńcową niedociśnienie ortostatyczne może być powodem pojawienia się przy nagłej pionizacji bólów dławicowych. Niedociśnienie ortostatyczne może być: 1) pochodzenia neurogennego, 2) zależeć od czynników nie związanych z zaburzeniami w systemie nerwowym lub 3) być wywołane jatrogennie (stosowanie leków).(1,5,6,10). Klasyfikację niedociśnienia ortostatycznego uwzględniająca jego etiologię przedstawiono w tabeli. W niedociśnieniu ortostatycznym o etiologii neurogennej zmiany w systemie nerwowym dotyczyć mogą mózgu, rdzenia kręgowego, nerwów obwodowych czy autonomicznego układu nerwowego. Prowadzą one do przerwania lub upośledzenia czynności łuku odruchowego warunkującego prawidłową reakcję baroreceptorów, w efekcie czego dochodzi do upośledzenia prawidłowej reakcji współczulnej na pionizację. W każdym więc przypadku niedociśnienia ortostatycznego pochodzenia neurogennego mamy do czynienia z zaburzoną czynnością autonomicznego układu nerwowego. U niektórych chorych poza niedociśnieniem występują również i inne objawy dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego: zaburzenia potliwości, atonia pęcherza i jelit, impotencja, zmniejszenie Niedocinienie ortostatyczne wydzielania śliny i łez, rozszerzenie źrenic, zaburzenia akomodacji. Jeśli u chorego niedociśnieniem ortostatycznym nie udaje się znaleźć jego przyczyny mówimy o niedociśnieniu ortostatycznym samoistnym (idiopatycznym) (1,4-6, 8, 10,15). Wśród czynników niezależnych od zaburzeń w systemie nerwowym prowadzących do niedociśnienia ortostatycznego istotną rolę odgrywa hipowolemia. Najczęstsze przyczyny jej występowania zestawiono w tabeli I. Do niedociśnienia ortostatycznego dochodzić może także z przyczyn kardiologicznych. Prowadzić mogą do niego wszystkie choroby serca (patrz tabela I), w wyniku których zaburzona czynność komór powoduje zmniejszenie objętości wyrzutowej serca. Czynniki powodujące zaleganie krwi w łożysku żylnym kończyn dolnych i dolnej części tułowia ułatwiają powstawanie niedociśnienia ortostatycznego. Tabela I. Przyczyny niedociśnienia ortostatycznego. 26 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 9/2007 Wymienić tu należy: – przedłużony pobyt w łóżku (zwłaszcza ludzi starszych), – długie przebywanie w pozycji stojącej, – przegrzanie (dłuższa ekspozycja na upał, gorąca kąpiel), – spożycie dużego objętościowo posiłku, – wysoka gorączka, – konsumpcja alkoholu, – duży wysiłek fizyczny (1,4,6,9,10) Jedną z najczęstszych przyczyn niedociśnienia ortostatycznego jest stosowanie leków. Lista leków mogących je wywołać jest bardzo długa. Najważniejsze z nich umieszczono w tabeli I. Jeśli przyczyna niedociśnienia ortostatycznego jest trudna do ustalenia zawsze należy brać pod uwagę jego pochodzenie jatrogenne. Gdy objawy niedociśnienia ortostatyczne- Nr 9/2007 go pojawiają się bezpośrednio po zastosowaniu jakiegoś leku, związek przyczynowy niedociśnienia z jego podawaniem nie powinien raczej budzić wątpliwości. Wystąpienie niedociśnienia po dłuższym podawaniu leku, nie wyklucza możliwości, że może on być choć częściowo odpowiedzialny za jego powstanie. U niektórych chorych możemy bowiem mieć do czynienia bezobjawowym lub łagodnym, skąpoobjawowym niedociśnieniem, które może ujawniać lub nasilać zastosowany lek (1,6,9,10,13,). Jeśli niedociśnienie ortostatyczne ma związek z podawanym lekiem, należy natychmiast przerwać jego podawanie, chyba że stan chorego na to nie pozwala. Wykluczenie związku niedociśnienia ortostatycznego ze stosowaną farmakoterapią nakazuje szukania jego innej przyczyny. Należy zacząć od określenia objętości krwi krążącej chorego. Stwierdzenie hypowolemii nakazuje odpowiednie nawodnienie chorego, co szybko powoduje ustąpienie objawów niedociśnienia. Gdy mamy do czynienia z chorym euwolemicznym, przyczyna niedociśnienia może być współistniejąca choroba serca lub zaburzenia neurogenne. Ponieważ szereg czynników pochodzenia neurogennego może być odpowiedzialny za powstawanie niedociśnienia, wykrycie ich może być trudne i wymagać konsultacji neurologa (1,9,10,13). Rokowanie w niedociśnieniu ortostatycznym zależy od jego przyczyny i możliwości leczenie choroby podstawowej. Uważa się, że jest ona złe u chorego na cukrzycę i nadciśnienie, a także w wielu schorzeniach neurologicznych. Ma ono także zwiększać zagrożenie wystąpienia udaru mózgu (1,3,9,10,13,15) Pierwszym krokiem w leczeniu niedociśnienia ortostatycznego powinno być ustalenie jego przyczyny i wdrożenie odpowiedniej terapii choroby odpowiedzialnej za jego powstanie. Istotną role w leczeniu niedociśnienia ortostatycznego odgrywa eliminacja czynników powodujących zaleganie krwi w żyłach dolnej połowy ciała i na tej drodze ułatwiających jego powstawanie. Niedociśnienie związane z przedłużającym się pobytem w łóżku można zmniejszyć mobilizując chorego do przyjmowania codziennie pozycji siedzącej. Pomocnym może być także podnoszenie dogłowowej części łóżka o 5-20 stopni. Przed niedociśnieniem ortostatycznym chroni zwiększenie aktywności fizycznej (regularne ćwiczenie fizyczne). Należy unikać nagłego wstawania z pozycji leżącej czy siedzącej oraz dłuższego stania bez ruchu. Powinno się unikać lub ograniczyć spożywanie alkoholu i dużych objętościowo posiłków. Przed Niedocinienie ortostatyczne zaleganiem krwi w naczyniach żylnych kończyn dolnych chroni noszenie pończoch elatycznych. Należy dbać o odpowiednią podaż płynów zwłaszcza u chorych w podeszłym wieku. (1,4,8,11). Ważnym czynnikiem w leczeniu niedociśnienia jest zwiększenie podaży sodu w diecie, jeśli chory nie ma objawów niewydolności serca. Powoduje to wzrost objętości krwi krążącej i na tej drodze podnosi ciśnienie (1,4,8,13) Temu samemu celowi służy podawanie fludrokortizonu (Cortineff) w dawce 0,1 – 0,5 mg na dobę. Lek ten poprawia obwodową odpowiedź wazokonstrikcyjną na bodźce współczulne, skuteczny jest jednak tylko przy dostatecznej podaży sodu w diecie. Szereg objawów niepożądanego działania związanych z jego stosowaniem (obrzęki, przyrost wagi, objawy niewydolności serca, hypokalemia i hypomagnezemia, nadciśnienie w pozycji leżącej) ogranicza jego podawanie zwłaszcza u ludzi starszych i przy objawach niewydolności serca (1,6,10,13). W łagodnych postaciach niedociśnienia ortostatycznego pomocnym może się okazać wypicie w godzinach rannych 1-2 filiżanek mocnej kawy. Wzrost wazokonstrykcji obwodowej i na tej drodze podniesienie ciśnienia można uzyskać podawaniem symapatykomimetyków. Najczęściej do tego celu w niedociśnieniu ortostatycznym stosuje się efedrynę (12,5 -25 mg co 3-4 h z przerwą nocną) lub jej pochodne (np. etiolefryna – Effortil 5-10 mg 3xdziennie). Leki te mogą powodować tachykardię, zaburzenia rytmu, bezsenność, a także nasilenie objawów jaskry.(4,5,13). Opisywano korzystne działania w niedociśnieniu ortostatycznym propranololu. Wywołana jego podawaniem blokada zakończeń beta - adrenergicznych prowadzi do przewagi alfareceptorów powodujących skurcz naczyń obwodowych, zapobiegając ich rozszerzeniu, które występuje u niektórych chorych po pionizacji. Ograniczeniem jego stosowania jest możliwość wystąpienia objawów niewydolności serca i bradykardii (4,10,13) W leczeniu niedociśnienia ortostatycznego próbuje stosować się także niesterydowe leki przeciwzapalne (indometacyna, diclofenac). Wywołują one nerkową retencję sodu i zahamowanie wazodilatacji zależnej od działania prostaglandyn. Zwiększają więc korzystnie obwodowy opór naczyniowy. Często jednak powodują objawy uboczne ze strony przewodu pokarmowego (1,4,10,13). Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 27 Niedocinienie ortostatyczne Metoklopramid hamując natriuretyczne i naczyniorozszerzające skutki nadmiaru dopaminy (rzadka przyczyna niedociśnienia ortostatycznego) może dawać u niektórych chorych korzyści. Lek ten może nasilać objawy parkinsonizmu.(4,13). U chorych istotnymi objawami niedociśnienia, opornych na inne sposoby leczenia pomocnym może się okazać podawanie agonisty a1- receptorów – midodryny (Gutron) w dawce 2,5-5 mg 2xdziennie. Przeciwwskazaniem do jej podawania jest przerost gruczołu krokowego z zastojem moczu i niektóre postacie jaskry (rozszerza źrenice). Może ona powodować także świąd skóry, występowanie parestezji i nadciśnienie w pozycji leżącej. (1,4,10). Dla zwiększenia objętości krwi krążącej próbowano także w niedociśnieniu ortostatycznym wywołanym hipowolemią stosowania erytropoetyny.(1,4). 28 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 9/2007 PIMIENNICTWO 1. Bradley J.G, Davis K.A.: Orthostatic hypotension. Am.Fam.Phys. 2003,68,2393 2. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, pure autonomic failure and multiple system atrophy. The Consensus Committee of the American Autonomic Society and the American Academy of Neurology. 1996,46,1470. 3. Eigenbrodt M.L. i wsp.: Orthostatic hypotension as a risk factor for stroke: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study,1987-1996. Stroke.2000,31,2307. 4. Engstrom J.W.,Aminoff M.J.: Evaluation and treatment of orthostatic hypotension. Am.Fam.Phys.1997,56,1378. 5. Harrison T.R.,Braunwald E.: Harrison¿s principle of internal medicine. 15th ed. New.York.Mc GrawHill. 2001. 6. 6. Hollister A.S.: Orthostatic hypotension-causes, evaluation and management. West.J.Med. 1992,157,652. 7. Landau W.M. i wsp.: Banign positional vertigo. Brit.Med..J. 1995,311,489 i 799. 8. Low P.A.: Uptate on the evaluation, pathogenesis and management of neuropenic orthostatic hypotension. Neurology 1995,45,suppl.5,54. 9. Lipitz L.A.: Orthostatic hypotension in the elderly. N.Engl.J.Med. 1989,321,952. 10.Mathis C.J.: Orthostatic hypotension causes, mechanism and influencing factors. Neurology 1995,45,suppl. 5,s 6. 11.Ooi W.L. i wsp.: Orthostatic blood pressure change and their clinical correlates in a frail elderly population. J.A.M.A. 1997,277,1299. 12.Petersen M.E. i wsp.: The normal response to prolonged passive head up tilt testing. Heart. 2000,84,509. 13.Robertson D.,Davis T.L.: Recent advances in the treatment of orthostatic hypotension. Neurology 1995,45 (4 suppl.5) s 26 14.Rutan G.H. i wsp.: Orthostatic hypotension in elderly adults. The Cardiovascular Health Study. CHS Collaborative Research Group. Hypertension. 1992,19,508. 15.Shy G.M., Drager G.A.: A neurological syndrome associated with orthostatic hypotension. A clinicalpathologic study. Arch. Neurol. 1960,2,511. ALERGICZNE CHOROBY SKÓRY Nr 9/2007chinoliny o aktywnoci przeciwnowotworowej Pochodne Pochodne chinoliny o aktywnoci przeciwnowotworowej Dr n. med. Teresa Stelmasiak Ordynator Oddzia³u Alergologii Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego im. Stefana Kardyna³a Wyszyñskiego w Lublinie Skóra bierze istotny udział w procesach alergicznych ze względu na dużą powierzchnię, częsty kontakt z alergenami, bogate unaczynienie oraz obecność komórek efektorowych (komórki tuczne). Najczęściej występujące choroby alergiczne skóry to: – pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy (Quinckego), – atopowe zapalenie skóry, – wyprysk kontaktowy. (lek, pokarm). Jest związana z II typem reakcji immunologicznej. Wykwity bąblowe są jednym z elementów obrazu klinicznego, w którym oprócz zmian skórnych występuje gorączka, bóle stawowe i białkomocz. – Pokrzywkę przewlekłą, której czas trwania przekracza 6 tygodni. Może mieć charakter nawrotowy z okresami bezobjawowymi i trwać przez wiele lat. Ma podłoże wieloczynnikowe i niejednorodne. I. POKRZYWKA I OBRZÊK NACZYNIORUCHOW Y (Quinckego) Pokrzywka to jednorodna wysypka charakteryzująca się występowaniem bąbli, które powstają na skutek obrzęku górnej części warstwy siatkowej oraz warstwy brodawkowej skóry. W wyniku działania histaminy uwolnionej z mastocytów obrzęku. Około 50% populacji przynajmniej jeden raz w życiu ma pokrzywkę, najczęściej są to osoby między 20 a 40 rokiem życia, głównie kobiety. Pokrzywka należy do schorzeń o złożonej i wieloczynnikowej etiologii, która utrudnia jej klasyfikację. Najczęściej stosowany podział dotyczy czasu trwania pokrzywek. Wyróżniamy: – pokrzywkę ostrą, której czas trwania nie przekracza 6 tygodni. Najczęściej jest ona wynikiem reakcji IgE zależnej. – Natychmiastowa – do 1 h od zadziałania alergenu – Przyśpieszona – od 1 do 72 od podania alergenu Ponadto pokrzywki możemy podzielić na: a) pokrzywka idiopatyczna (nieswoista) – stanowi 30% wszystkich pokrzywek. Do prawdopodobnych przyczyn należą: • stany zapalne zębów, pęcherzyka żółciowego, zatok, narządu rodnego, nerek, • pasożyty (glistnica, owsica, lamblioza), • grzybice (przewodu pokarmowego, narządu rodnego), • czynniki psychogenne (skłonności do nerwicy wegetatywnej, lęku, depresji) • choroby układowe – autoimmunologiczne, • choroby nowotworowe Przyczyny: – Pokarmy: (jaja, mleko, czekolada, ryby, orzechy, owoce cytrusowe, mąka, przyprawy) – Leki: pochodne penicyliny, sulfonamidy, opiaty, kurara, inhibitory konwertazy angiotensyny – Radiologiczne środki kontrastowe – Alergeny wziewne (pyłki roślin, naskórki zwierząt) – Użądlenia i ugryzienia owadów – pokrzywkę typu choroby posurowiczej, która występuje po 6-10 dniach od zadziałania alergenu b) pokrzywka aspirynowa – stanowi kolejne 30% pokrzywek. Jest związana z zaburzeniami metabolizmu kwasu archaidonowego. Do czynników wywołujących należą: • niesterydowe leki p/zapalne, aspiryna, indometacyna, amidopyryna, fenylbutazon, kwas mefenamowy i flumenemowy, • barwniki: tartrazyna, erytrozyna, • środki smakowe: kwas sorbinowy, kwas cynamonowy, dwutlenek siarki, • środki konserwujące żywność: benzoesan sodu, naturalne salicylany zawarte w żywności wędzonej, tytoniu, herbatach ziołowych c) pokrzywka opóźniona z ucisku – stanowi 10% pokrzywek. Obrzęki i bąble występują kilka godzin po ucisku tępymi przedmiotami i utrzymują się przez 1-2 doby. Występują częściej u mężczyzn po 40 roku życia, u kobiet z zaburzeniami miesiączkowania mogą być zapowiedzią menopauzy. Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 29 ALERGICZNE CHOROBY SKÓRY d) pokrzywka z zimna – stanowi 7-9% wszystkich pokrzywek. Jest spowodowana zmianą temperatury otoczenia. W lecie może to być silny wiatr lub kąpiel w naturalnych zbiornikach wodnych, zimą każde wyjście z pomieszczeń zamkniętych. e) pokrzywka świetlna. Wywoływana jest przez światło różnej długości w okresie dużego nasłonecznienia. f) pokrzywka wywołana (dermografizm). Pierwszym objawem jest silny świąd zmuszający pacjenta do drapania się, czego wynikiem jest powstanie linijnie ułożonych bąbli. Najczęściej dotyczy młodych osób dorosłych. g) pokrzywka cholinergiczna. Występuje głownie u młodych mężczyzn. Podrażnienie aferentnych włókien cholinergicznych gruczołów potowych wynikające z wysiłku lub spożycia gorącego posiłku powoduje wystąpienie bąbli. h) pokrzywka atopowa. Wywołana jest najczęściej przez alergeny pokarmowe, rzadziej – wziewne. Obrzêk naczynioruchowy obrzêk Quinckego Ograniczone zmiany obrzękowe pojawiające się nagle w skórze i tkance podskórnej oraz błonach śluzowych. Schorzenie to dotyczy głównie osób młodych od 20 do 40 r. ż. Postać wrodzona występuje 1 raz na 50 000 przypadków obrzęku Quinckego (jest to defekt uwarunkowany genetycznie, który powoduje brak lub zmniejszenie aktywności inhibitora frakcji C1 dopełniacza). – – – – Do objawów klinicznych należą: napadowe obrzęki tkanki podskórnej powiek, warg, języka, dłoni, stóp, narządów rodnych, bez świądu, bólu i zaczerwienienia; obrzęk głośni lub krtani (sytuacja bezpośrednio zagrażająca życiu); obrzęk śluzówki przewodu pokarmowego (bóle brzucha, biegunki, rzadko – niedrożność); obrzęk mózgu (nudności, zawroty głowy, zaburzenia świadomości). Przyczyny: Reakcje atopowe: – leki: niesterydowe leki p/zapalne, sulfonamidy, penicylina i jej pochodne; – alergeny pokarmowe (jaja, czekolada, ryby, mięso, cytrusy); 30 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 9/2007 – jady owadów: osy, pszczoły, szerszenia; – naskórek i ślina zwierząt (psy, koty, chomiki). Reakcje nieatopowe: – sulfity stosowane w przemyśle przetwórczym; – reakcje cytotoksyczne (towarzyszą reakcjom poprzetoczeniowym); – reakcje wywołane przez kompleksy immunologiczne (choroba posurowicza); – zakażenia wirusowe i bakteryjne; – choroby układowe, choroby nowotworowe, choroby tarczycy. Diagnostyka pokrzywek i odczynu Quinckego: Wywiad (zawód, miejsce pracy, atopia, sposób żywienia, leki). 2. Badanie przedmiotowe (ogniska zakażenia). 3. Podstawowe badania dodatkowe: morfologia krwi (eozynofilia, leukocytoza, OB.). 4. Badanie kału w kierunku pasożytów. 5. Testy alergiczne punktowe i śródskórne. 6. Poziom całkowitych immuloglobulin ( IgE total). 7. Badanie laryngologiczne. 8. Badanie stomatologiczne. 9. Badanie ginekologiczne. 10. Badanie treści XII-ej w kierunku lamblii. 11. Test śródskórny z penicyliną. 12. Test nadwrażliwości na aspirynę. 13. Próby wysiłkowe (wybrane przypadki). 14. Badanie poziomu C1q esterazy. 15. Badanie psychologiczne. 1. Leczenie: Pokrzywk okrzywkaa ostra: – Eliminacja czynnika wywołującego objawy; – Leki przeciwhistaminowe: • Blokujące receptor H1: starej generacji – Clemastin 2x1mg, Hydroxyz 3x10 mg, Phenazolina 3x25 mg. Droxyzina 3x10 mg, Phenazolina 3x25 mg • Nowej generacji – cetyryzyna, dorośli 10 mg/ dobę, dzieci 5mg/dobę, 1 raz dziennie, loratadyna – dorośli 10 mg/ dobę, dzieci 5 mg/dobę, astemizol– 10 mg/dobę, dzieci 0,2 mg/kg m.c./ dobę. • Blokujące receptor H2: cymetydyna 2x200 mg, ranitydyna 2x150 mg; – leki stabilizujące komórkę tuczną (w pokrzywach IgE – zależnych, w których czynnikiem wyzwalającym są pokarmy – kromoglikan sodu – dzieci 20 mg/kg m.c./dobę, dorośli 4x100-200 mg/ dobę; ALERGICZNE CHOROBY SKÓRY – ketotifen 2x1mg, dzieci do 3 r.ż. – 2x0,5 mg; – przy braku efektu w/w leków podanie kortykosteroidów np. 30 mg/dobę, ze stopniową redukcją dawek po ustąpieniu objawów. Pokrzywk okrzywkaa przewlekła: – eliminacja czynnika wywołującego: – połączenie klasycznych leków p/histaminowych starej i nowej generacji z neuroleptykami o słabym powinowactwie starej i nowej generacji z neuroleptykami o słabym powinowactwie do receptora H1; – przy braku efektu w/w leczenia dodać H2 bloker + ew. kortykosteroidy (40 mg/dobę przez 3 dni, redukcja do 25 mg co drugi dzień, następnie zmniejszyć o 5 mg co 2 tygodnie). Obrzęk Quinckego: A. Stan kliniczny zagrażający życiu (obrzęk krtani): – Adrenalina 0,5 ml roztworu 1:1000 podskórne i powtarzać iniekcje, również dożylnie co 20-30 min w razie potrzeby (kontrolując RR i tętno) lub Fastject (adrenalina w automatycznej strzykawce firmy Allergopharma). – Phenazolina 100 mg, Clemastin 2 mg, Fenistil 4 mg i.v.; – Kortykosteroidy – Hydrokortyzon 200 mg, Fenicort 50 mg jednorazowo, dalej w zależności od stanu chorego; – Tracheostomia. Postać wrodzona obrzęk u Quinck obrzęku Quinckego niedo-ego – niedo bór inhibitora C1 esterazy: – Terapia substytucyjna liofilizowanym preparatem inhibitora, – Leczenie długotrwałe – pochodne androgenów Postać nabyta – leczenie jak w pokrzywce przewlekłej. II. ATOPOWE ZAPALENIE SKÓRY (AZS) Atopowe zapalenie skóry jest przewlekłą i nawrotną dermatozą zapalną z towarzyszącym silnym świądem i charakterystycznym obrazem zmian skórnych. Jest to choroba uwarunkowana genetycznie, w której czynniki niegenetyczne mają istotny wpływ na jej jawienie i przebieg. W ostatnich latach częstość występowania AZS w wielu uprzemysłowionych krajach gwałtownie rośnie. 32 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 9/2007 Etiopatogeneza AZS jest złożona i obejmuje: – uwarunkowania genetyczne. Zauważono rodzinne występowanie chorób z kręgu atopii u 60-70 % pacjentów z AZS. Dziedziczenie jest wielogenowe i nie zdeterminowane jednym chromosomem. – Zaburzenia immunologiczne. • Zaburzenia funkcji limfocytów Th1 ( obniżenie odpowiedzi komórkowej) i przewaga limfocytów Th2 ( nasilenie odpowiedzi typu humoralnego – produkcja IgE); • Obniżenie odporności typu komórkowego sprzyja infekcjom wirusowym, bakteryjnym i grzybiczym – zaburzenia czynnościowe i biochemiczne • wpływ neuropeptydów (substancja P.) na nasilenie świądu i wzmożonych reakcji naczynioruchowych (biały dermografizm), • niedobór kwasu gamma-linolenowego, który ma istotne znaczenie w metabolizmie nienasyconych kwasów tłuszczowych i sprzyja zaostrzeniom choroby. – czynniki środowiskowe • zanieczyszczenie środowiska niszczy mechanizmy obronne ustroju, • alergeny pokarmowe, kontaktowe, wziewne (szczególnie roztocza kurzu domowego) zaostrzają przebieg choroby, • zaburzenia emocjonalne, szczególnie u dzieci, są czynnikiem, który ma istotny wpływ na nasilenie świądu. OBRAZ KLINICZNY I PRZEBIEG CHOROBY Przebieg choroby jest zawsze przewlekły i nawrotowy. Charakter i lokalizacja zmian klinicznych zależy od wieku, w którym wystąpiły. W przebiegu AZS można wyróżnić 3 fazy: – wyprysk atopowy wczesnego dzieciństwa; – wyprysk atopowy późnego dzieciństwa; – wyprysk atopowy okresu młodzieńczego i osób dorosłych. Faza I: Rozpoczyna się około 3 miesiąca życia. Pierwsze zmiany pojawiają się na twarzy, dotyczą zwykle policzków i czoła, może być zajęta również skóra owłosiona i nasada płatków usznych. Zmiany lokalizują się także na tułowiu i wyprostnych częściach przedramion i podudzi. Dominuje ostry stan zapalny, zmiany grudkowo zapalne na podłożu rumieniowym, są- Nr 9/2007 czące, z nadżerkami i strupkami, z tendencją do wtórnych nadkażeń. Towarzyszy im silny świąd. Faza II: Zwykle jest kontynuacją poprzedniej fazy, ale mogą to być zmiany pojawiające się po raz pierwszy. Charakterystyczna lokalizacja to: powierzchnie zagięciowe dużych stawów (łokciowe i kolanowe) oraz grzbiety dłoni i stóp. Zmiany mają charakter rumieniowo – grudkowy, z wybitną suchością skóry. Występuje znaczna lichenizacja, pogrubienie skóry, pogłębienie bruzdowania i poletkowania. Faza III: Zmiany umiejscowione są na twarzy, górnej części tułowia, na przegubach kończyn. Towarzyszy im bardzo silny świąd nasilający się w nocy i po emocjach. U części chorych czynne zmiany zapalne utrzymują się przez całe życie. KRY TERIA DIAGNOSTYCZNE WED£UG HANIFINA I RAJKI Według Hanifina i Rajki rozpoznanie atopowego zapalenia skóry można postawić po stwierdzeniu występowania trzech głównych i trzech mniejszych cech. – – – – – – – – – – – – – Objawy główne Świąd, Typowa morfologia i umiejscowienie zmian, • Zmiany w zgięciach łokciowych i kolanowych u dorosłych, • Zajęcie twarzy i dystalnych części kończyn u niemowląt i dzieci. przewlekły lub nawracający przebieg choroby, osobisty i rodzinny wywiad atopowy. Objawy mniejsze suchość skóry rybia łuska (poronna), rogowacenie mieszkowe, zaznaczone linie papilarne dłoni, podwyższony poziom IgE, wczesny wiek wystąpienia zmian, skłonność do infekcji skórnych, skłonność do występowania nieswoistych zmian na dłoni i stopach, zmiany wytryskowe wokół brodawek sutkowych, cheilitis (zajady), zmiany drobnoguzkowe tzw. chicken skin spots dotyczące najczęściej skóry nad stawami kolanowymi, ALERGICZNE CHOROBY SKÓRY – zmiany przyuszne powodujące naderwanie „płatka usznego”, – zaćma, – łupież biały (pozapalne odbarwienia skóry na częściach odkrytych ciała), – świąd w wyniku pocenia i po kontakcie z wełną, – nietolerancja pewnych pokarmów, – zaostrzenia pod wpływem czynników emocjonalnych, – biały dermografizm, – stożek rogówki, – objaw Dennie-Morgana (dodatkowy fałd powieki dolnej), – fałd szyjny, – przerzedzenia zewnętrznych części brwi (objaw Hertoga), – lymphadenitis dermatogenes –czyli odczynowe powiększenie węzłów chłonnych. LECZENIE ATOPOWEGO ZAPALENIA SKÓRY Ze względu na długotrwały i nawrotowy przebieg leczenie AZS stwarza wiele problemów. Zmiany mogą pojawić się po bardzo długim okresie remisji, zwłaszcza gdy pacjent narażony jest na działanie czynników szkodliwych. Postępowanie terapeutyczne uzależnione jest od stopnia nasilenia zmian skórnych i obejmuje działania profilaktyczne, leczenie miejscowe oraz leczenie ogólne. Działania profilaktyczne – właściwa pielęgnacja skóry: kąpiele osłaniające z balneum Hermal lub z serii E-45, natłuszczenie i nawilżanie skóry całego ciała (Atopra); – unikanie czynników drażniących, ubrań z wełny i włókien syntetycznych, mydeł, detergentów, wybielaczy, barwników; – ochrona skóry przed przegrzaniem: przewiewna bielizna, umiarkowana temperatura w pomieszczeniach mieszkalnych: – dieta eliminacyjna u pacjentów, u których alergeny pokarmowe odgrywają ważną rolę, szczególnie u dzieci do 3 r.ż.; – prewencja przeciwroztoczowa u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na ten alergen; – unikanie stresów i sytuacji konfliktowych. Leczenie miejscowe W ostrym stanie zapalnym z sączeniem stosujemy: – okłady z 1-2% roztworem kwasu lub taniny, – kąpiele odkażające z nadmanganianem potasu, – kremy lub aerozole z niefluorowanymi kortykosteroidami, Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 33 ALERGICZNE CHOROBY SKÓRY Nr 9/2007 – w przypadk u wtórnych zak ażeń przypadku zakażeń ażeń:: preparaty przeciwgrzybiczne,, przeciwwirusowe,, przeciwbakteryjne.. – W stanie podostr ym maści lub kremy z fluoropodostrym wanymi pochodnymi Hydrocortizonu,, – W stanie przewlekłym maści lub kremy kortyami reduk ującymi. kosteroidowe ze środk środkami redukującymi. – Doustne preparaty wiesiołka jako suplementacja kwasu gammalinolenowego – 3 x 1 kapsułka. – Glikokortykosteroidy – krótko, w przypadkach opornych; 30 mg na dobę. – Leczenie immunosupresyjne – Cyklosporyna A u pacjentów z nasilonymi, ciężkimi do opanowania, zmianami. Miejscowo działające sterydy ze względu na ich silne działanie przeciwzapalne należą do najczęściej stosowanych leków u chorych z AZS. W ostatnich latach opracowano wiele nowych, bardzo silnych preparatów sterydowych, których umiejętne zastosowanie przynosi znaczne korzyści pacjentowi. Wyróżnia się siedem klas sterydów działających miejscowo: 1. grupa najsilniejsza: klobetazol, betametazon, halometazon 2. deksametazol, fluocynolol, mometazon maść 3. triamcinolon 4. flumetazon, mometazon krem 5. flutikazon, maślan hydrokortyzonu 6. triamcinolon – krem 7. hydrokortyzon I prednizolon. W leczeniu AZS należy pamiętać o odpowiedniej pielęgnacji skóry. Właściwe zasady pielęgnacji skóry stanowią podstawę leczenia AZS. Pozwalają w większości na odtworzenie zaburzenia funkcjonowania bariery skóry. Preparaty nawilżające i natłuszczające (emolienty) powinny być stale stosowane, przynajmniej 2 razy dziennie. Znajdują one również rolę w prowadzeniu terapii naprzemiennej z GSK, wykorzystywane są jako suplementacja miejscowego leczenia GSK. Sterydy powinny być stosowane tylko na czynne zmiany chorobowe, nie wolno ich podawać na skórę nie zmienioną chorobowo, czy w celu nawilżenia skóry. Nie powinny one być także stosowane częściej niż dwa razy dziennie, a te silniej działające tylko jeden raz dziennie. Obecnie w celu redukcji objawów niepożądanych rekomendowana jest tzw. terapia przerywana. Polega ona na stosowaniu miejscowych GSK na przemian z substancjami obojętnymi, pod postacią maści kremów (tzw. emolienty). Leczenie ogólne – Leki przeciwhistaminowe: starej generacji – 2 x 1 mg, • Nowej generacji – Cetyryzyna – dzieci – 2 x po 5 kropli lub ½ tabletki 1 x dziennie, dorośli – 1 tab. 1 x dziennie. • Loratadyna – dzieci 5 ml lub ½ tabletki 1 x dziennie na czczo, dorośli 10 mg jedna tabl. 1 x dziennie na czczo, • Astemizol – dzieci młodsze według masy ciała, dzieci starsze i dorośli – 1 tab. 10 mg 1 x dziennie na czczo. – Kromoglikan disodowy – jeśli przyczyną są alergany pokarmowe – dzieci 20 mg/kg na dobę w 4 dawkach przed głównymi posiłkami, dorośli 4 x 100-200 mg. 34 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy III. ALERGICZNY WYPRYSK KONTAKTOWY Jest to postać wyprysku, która powstaje w wyniku zetknięcia z alergenem występującym w życiu codziennym lub w pracy zawodowej (IV typ reakcji immunologicznej). Podstawową drogą przenikania jest skóra, rzadziej śluzówki, droga doustna lub inhalacyjna. Zmiany skórne najczęściej obejmują powierzchnie grzbietowe rąk, przy substancjach lotnych – twarz, przy występowaniu zmian na stopach czynnikiem uczulającym bywa guma lub chrom. Uczulenie kontaktowe może być jednoważne – gdy uczula jeden składnik lub wieloważne – gdy uczula wiele składników w jednym czasie lub różnym czasie. O alergii współistniejącej mówimy, gdy uczula wiele związków w tej samej substancji, w tym samym lub różnym czasie. Wykwitem pierwotnym wyprysku jest grudka wysiękowa, która ma tendencję do sączenia, zlewania się i tworzenia ognisk rumieniowo-wysiękowych. Ogniska te mogą ulec wtórnemu zakażeniu (impetiginizaji), a przy charakterze nawrotnym – zliszajcowaceniu. Zmianom skórnym zawsze towarzyszy świąd o różnym nasileniu. Związkami uczulającymi w wyprysku kontaktowym są substancje chemiczne o charakterze haptenów, które w połączeniu z białkami nabierają cech pełnego antygenu. Najczęściej uczula: – nikiel, który jest głównym alergenem pozaza- Nr 9/2007 – – – – – – – – – wodowym; chrom; formaldehyd; żywice epoksydowe; alergeny gumy; substancje zapachowe; parafenylodwuamina; żywice akrylowe; parabeny; kalafonia. ALERGICZNE CHOROBY SKÓRY W wyprysku przewlekłym korzystnie działają preparaty kortykosteroidowe w połączeniu ze środowiskami redukującymi, Nikiel – jest ważnym alergenem kontaktowym pozazawodowym, ponieważ uczula przez skórę, przewód pokarmowy i układ oddechowy. Główne źródła niklu to biżuteria, koperty i bransoletki zegarków, oprawki okularów, sprzęt gospodarstwa domowego, proszki do prania. Należy pamiętać o drodze pokarmowej – duże ilości niklu występują w margarynie (siarczan niklu), w wywarach jarzynowych gotowanych w garnkach niklowanych. Chrom – należy do głównych alergenów zawodowych u mężczyzn. Główne źródła chromu to: cement, farby, barwniki, oleje i smary, garbniki skór, zapałki i popiół z papierosów, detergenty i wybielacze. Substancje zapachowe – występują w kosmetykach, środkach farmakologicznych (maści, czopki, krople), pokarmach (cukierki, lody, ciastka, likiery), w środkach czystości. Najczęściej uczula balsam peruwiański, kalafonia, terpentyna, a z substancji syntetycznych eugenole, geraniol, alkohol i aldehol cynamonowy. Postępowanie diagnostyczne – Wywiad (dane o zajęciach chorego, opis stanowiska pracy, wykonywane czynności pozazawodowe); – Testy płatkowe. Leczenie – Warunkiem powodzenia leczenia wyprysku kontaktowego jest wykrycie substancji alergizujących oraz ich eliminacja z otoczenia pacjenta. Należy pamiętać również o właściwej pielęgnacji skóry, ochronie przed przesuszeniem, stosowaniu odpowiednich kosmetyków myjących i preparatów ochronnych. – Kortykosteroidy stosowane zewnętrznie. Postać preparatu – płyn, aerozol, emulsja, krem, maść zależy od aktywności procesu zapalnego. W wyprysku ostrym – zaleca się aerozole, lotiony, emulsje lub kremy. PIMIENNICTWO: 1. Dymek L., Kurzawa R.: „Pokrzywki i obrzęki naczynioruchowe”. W: Zarys diagnostyki chorób alergicznych wieku rozwojowego. Bamar, Warszawa 1996, 196-199. 2. Gołucki Z., Łańcucki J.: „Leczenie atopowego zapalenia skóry”. W: Farmakoterapia chorób skóryleki zewnętrzne. 1993, 190-192. 3. Madaliński K. I wsp.: „Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy – diagnostyka, patofizjologia i próby leczenia immunomodulującego”, Nowa Klin. 4, 1994, 45-48. 4. Panaszek R.: „Pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy”. W: Choroby alergiczne i astma. Volumed, 1997, 728-770. 5. Rassner G., Steinert U.: „Atopowe zapalenie skóry“. W: Dermatologia, Wrocław 1994, 98-102. 6. Silny W.: „Obecne poglądy na etiologię i patomechanizm atopowego zapalenia skóry”. W: Postępy w Alergologii. Medpress, 1994, 298-308. 7. Szybejko-Machaj Grażyna: „Alergiczny wyprysk kontaktowy”. W: Choroby alergiczne i astma. Volumed, 1997, 793-804. 8. Rudzki E.: Dermatozy zawodowe, PZWL, 1986. 9. Rudzki E.: „Wyprysk Kontaktowy”, PZWL, Warszawa, 1996.. 10.Warner J., Jackson W.: “Atopic dermatitis”. W: Colour Atlas of Pediatric Allergy, 1994, 66-79. Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 35 OSTEOPOROZA MECHANIZM POWSTAWANIA I RODKI ZARADCZE Nr 9/2007 Dr n. med. Adam Kwieciñski Specjalista farmakolog Klinika w. Katarzyny w Krakowie Osteoporoza jest chorobą występującą obecnie powszechnie, a średnia wieku osób niedotkniętych stale się obniża. Jej przyczyna nie jest dokładnie znana, ale wskazuje się na wyraźne powiązanie z procesami starzenia organizmu. Duże znaczenie mają tutaj zmiany w gospodarce hormonalnej dotyczące zwłaszcza gruczołów płciowych oraz parathormonu. Na osteoporozę cierpi blisko 30% kobiet po menopauzie. Złamania kości są najczęstszymi powikłaniami osteoporozy. Osteoporoza dzieli się na wtórną i pierwotną. Wtórną stanowi około 5% przypadków tej choroby, wynika z zaburzeń polekowych (kortykosterydy, heparyna, alkohol, tytoń) i hormonalnych (niedoczynność przytarczyc, tarczycy, gonad, cukrzyca). Pierwotna osteoporoza to 95% przypadków, dzieli się na typy: – osteoporoza pomenopauzalna, występująca u kobiet między 51 a 70-tym rokiem życia sześć razy częściej niż u mężczyzn, których kości mają silniejszą budowę; na skutek utraty warstwy beleczkowej kości złamaniu ulegają najczęściej trzony kręgów i obwodowa część kości promieniowej; stan ten jest spowodowany zmianami hormonalnymi okresu po menopauzie; – osteoporoza typu starczego, po 70-tym roku życia, występuje 2-krotnie częściej u kobiet. Na skutek zaniku warstwy beleczkowej i korowej kości złamaniu ulegają: szyjka kości ramiennej, trzony kręgów; w typie tym podnosi się rolę osłabionej syntezy witaminy D; objawem osteoporozy zaawansowanej może być stwierdzone w jej następstwie złamanie. Często złamanie zostaje stwierdzone w obrębie kręgosłupa bez zauważonych poprzednio przez chorego objawów złamania. Do chwili kiedy nie wystąpi złamanie nie występują również ewidentne znamiona osteoporozy w kości udowej, czy promieniowej. Głównym czynnikiem prowadzącym do jej rozwoju osteoporozy pomenopauzalnej (typ I osteoporozy) jest niedoczynność jajników nasilająca się najwyraźniej po 50-tym roku życia, prowadząca do niedoboru estro- 36 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy genów w wyniku którego dochodzi do pobudzenia i nadmiernej aktywności osteoklastów, zwiększonej resorbcji kości, wzmożonego uwalniania wapnia z kości, zahamowania czynności przytarczyc. W mniejszym stopniu na rozwój osteoporozy wpływa deficyt aktywnych postaci witaminy D-3 oraz obniżona aktywność fizyczna. Osteoporoza pomenopauzalna dotyczy najczęściej kobiet (K:M=6:1) w wieku 50-70 lat i charakteryzuje się stałym tempem ubytku masy kostnej rzędu 2-3 % rocznie w pierwszych dziesięciu latach menopauzy. W późniejszym okresie stopień ubytku kości jest mniejszy. W osteoporozie pomenopauzalnej dominuje utrata kości gąbczastej (dużo beleczek), w mniejszym stopniu kości korowej. Złamania do których dochodzi w wyniku trwania choroby najczęściej dotyczą kręgów oraz przynadgarstkowej części kości promieniowej. Poziom wapnia jest z reguły prawidłowy, a jego dodatkowe przyjmowanie ma zapobiegać deficytowi w późniejszym wieku. Osteoporoza w wieku podeszłym (typ II osteoporozy) dotyczy osób starszych w wieku powyżej 70 lat, częściej kobiet niż mężczyzn (K:M=2:1). Przyczyną osteoporozy jest niedobór wapnia związany z gorszym wchłanianiem z jelit i nerek, zmniejszenie poziomu witaminy D, testosteronu oraz zmniejszenie aktywności fizycznej. Prowadzi to do wzmożonej aktywności przytarczyc, które wydzielając parathormon zwiększają usuwanie wapnia z kości i podnoszą jego poziom we krwi. W osteoporozie starczej ubytek kości dotyczy w równym stopniu kości gąbczastej, jak i korowej. Złamania do których dochodzi w wyniku trwania choroby najczęściej dotyczą trzonów kręgów, szyjki kości udowej, kości ramieniowej i kości promieniowej. Inną uznawaną klasyfikacją jest podziału na: – osteoporozę z szybkim obrotem kostnym (ang. high bone turn-over) – utrata masy kostnej z szybkością powyżej 3,5% rocznie. Najczęściej dotyczy ona kobiet we wczesnym okresie menopauzy, osób przewlekle leczonych sterydami czy chorych w przebiegu jałowej martwicy kości; OSTEOPOROZA MECHANIZM POWSTAWANIA I RODKI ZARADCZE – osteoporozę z wolnym obrotem kostnym (ang. low bone turn-over) – utrata masy kostnej z szybkością poniżej 3,5% rocznie, najczęściej dotyczy osób w wieku podeszłym, z cukrzycą, z niewielkimi zaburzeniami hormonalnymi. Obecnie w Polsce panuje dość duże zamieszanie dotyczące tego, jaki lekarz, o jakiej specjalizacji powinien leczyć osteoporozę – czy ma to być lekarz rodzinny, ortopeda, reumatolog czy jeszcze ktoś inny. Kości kojarzą się z ortopedią, stąd część pacjentów trafia właśnie do nich, niektórzy są leczeni przez reumatologów z powodu dominujących w obrazie chorobowym objawów bólowych, znaczna część osób próbuje leczyć się u lekarzy rodzinnych, bo po prostu nie wiedzą, komu „podlega” ta choroba. Sytuacje komplikuje jeszcze fakt, że sami lekarze nie zawsze wiedzą, kto powinien zajmować się tą chorobą, stąd powszechnie spotyka się różnych lekarzy stosujących różne metody leczenia. Nic dziwnego, że w tej sytuacji bardzo często są popełniane błędy – nie należy do rzadkości nawet w mieście akademickim, że rozpoznanie osteoporozy stawiane jest tylko na podstawie zwykłego zdjęcia rentgenowskiego kręgosłupa, a z drugiej strony bardzo rzadko pacjentka np. po złamaniu ręki w nadgarstku słyszy od lekarza zaopatrującego złamanie, że może być ono właśnie skutkiem osteoporozy i że powinna się poddać specjalistycznym badaniom, bo złamanie może się powtórzyć. Osteoporoza wg definicji Światowej Organizacji Zdrowia przyjętej w 1994 roku to „choroba tkanki kostnej charakteryzująca się małą masą kostną oraz zaburzeniami mikroarchitektoniki kości, co zwiększa ich podatność na złamania”. To samo powiedziane językiem potocznym oznacza, że kości są kruche, co doprowadza do ich złamań przy nieznacznych urazach np. przy upadku pęka szyjka kości udowej, a przy zdecydowanym podparciu się ręką pęka kość nadgarstka. Definicja osteoporozy wskazuje jednocześnie kierunki działania w postępowaniu z osobą podejrzaną o istnienie choroby lub już chorą. Można je streścić w następujących podpunktach: • należy prawidłowymi metodami diagnostycznymi rozpoznać istnienie osteoporozy; • zidentyfikować przyczynę powstania osteoporozy i ją usunąć lub zminimalizować; • powstrzymać proces chorobowy; • odbudować choć w części utraconą masę kostną, czyli poprawić jej odporności na urazy; • oceniać okresowo skuteczność leczenia kości; • zapobiegać złamaniom kości do końca życia. 38 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 9/2007 Dopiero takie wielokierunkowe działanie jest w stanie zabezpieczyć pacjentkę przed skutkami osteoporozy. Jej rozpoznanie to przede wszystkim badanie densytometryczne, uzupełnione o uzyskane od pacjentki informacje na temat jej aktualnego zdrowia, a także stwierdzenie obecności innych chorób oraz przeprowadzenie badań dodatkowych mogących te choroby potwierdzić i ocenić. Niezbędna jest znajomość i identyfikacja wszelkich zaburzeń doprowadzających do destrukcji kości, w tym przede wszystkim dokładna ocena profilu hormonalnego osoby ze złym wynikiem badania densytometrycznego. Logiczne, że leczenie osteoporozy musi być prowadzone przez ośrodek wyspecjalizowany, z możliwością wykonania badań diagnostycznych na miejscu (łącznie z podstawowym badaniem densytometrycznym), z możliwością wykonania badań hormonalnych, badania ginekologicznego, określenia na miejscu pewnych parametrów biochemicznych krwi w czasie leczenia. Problemem jest tylko niewielka ilość tego typu lekarzy i tego typu wyspecjalizowanych ośrodków, ale nie jest ich znów na tyle mało, aby niemożliwe było dotarcie do nich z każdego miejsca w Polsce. Niestety nie zawsze wystarcza wyobraźni, a często chęci, by leczyć się w sposób prawidłowy. Zazwyczaj leczenie prowadzone jest w najbliższej przychodni, lekarz wybrany dość przypadkowo, a samo leczenie jest niestety leczeniem pozornym, często ograniczonym do podawania pacjentce jakiegoś preparatu wapnia (i to często niewłaściwego) oraz witaminy D (będącej wbrew swej nazwie również hormonem przemiany wapniowo-fosforanowej) i na tym koniec. Z pewnością nie wystarcza to do utrzymania optymalnej gęstości mineralnej kości – kobiety te nadal tracą rocznie kilka procent masy kostnej, co w końcu doprowadza do tragedii. Jednak nawet znalezienie odpowiedniego ośrodka leczącego to nie wszystko. Osteoporoza jak rzadko która choroba wymaga ze strony pacjentki inicjatywy, zainteresowania, śledzenia bieżących informacji w tym temacie, wymaga stałego, choćby telefonicznego kontaktu z lekarzem leczącym. Niezależnie od metody terapii istnieje jeden praktyczny cel leczenia osteoporozy. Jest nim zmniejszenie ryzyka złamań oraz zapobieganie kolejnym tego typu komplikacjom. Dodatkowe działania to: – eliminacja bólów kostnych (zwyrodnienia, złamania); – leczenie ortopedyczne i /lub chirurgiczne; – leczenie powikłań narządowych związanych z osteoporozą. Nr 9/2007 OSTEOPOROZA MECHANIZM POWSTAWANIA I RODKI ZARADCZE Standardy postępowania w osteoporozie określają sytuacje, w których leczenie jest niezbędne, a są to: – przebyte złamania po niewielkim urazie, zwłaszcza dotyczące kręgów, nadgarstka oraz nasady bliższej kości udowej; – osoby bez złamań ale obciążone jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka z masą kostną oznaczoną metodą densytometrii, przekraczającą minus 2,5 T-score w odcinku lędźwiowym kręgosłupa lub w nasadzie bliższej kości udowej – choroby ogólnoustrojowe przebiegające z nasilona osteoporozą. Rutynowym postępowaniem terapeutycznym jest stosowanie odpowiednich kombinacji leków, uzupełniających się pod względem działania, które obejmuje dwa zasadnicze mechanizmy: – hamowanie aktywności komórek odpowiedzialnych za niszczenie kości (osteoklastów) – pobudzanie aktywności komórek odbudowujących kość (osteoblastów). Wapń i jego związki powinny być stosowane w każdym przypadku osteoporozy. Wyrównanie niedoborów tego pierwiastka zapobiega procesowi odwapnienia kości (resorpcji) nasilanego przez wydzielany reaktywnie przez przytarczyce parathormon (PTH). Organizmowi należy dostarczyć dziennie minimum 1200 mg wapnia bądź to z pokarmem bądź też uzupełniając niedobór, stosując preparaty doustne. Wśród nich najlepsze są te, które zawierają węglan lub cytrynian wapnia ponieważ wchłaniają się one w odpowiednio dużej ilości z przewodu pokarmowego i zawierają dużą ilość wapnia elementarnego w przeliczeniu na całą cząsteczkę. Lekiem z wyboru jest w Polsce węglan wapnia (Calcium Carbonate). Stosowane preparaty zawierają 200, 300, 400, 500, 600 i 1200 mg wapnia elementarnego. Są dostępne w postaci tabletek do ssania, tabletek musujących, proszków musujących, granulatów. Niektóre z nich występują w połączeniu z witaminą D-3 jak np. VITRUM CALCIUM + VITAMINUM D3. To wyjątkowo skuteczny preparat witaminowo - mineralny zawierający unikalną kompozycję wapnia uzyskanego z muszli ostryg i witaminy D3. Węglan wapnia w osteoporozie zmniejsza ryzyko złamań zwłaszcza, gdy stosowany jest razem z witaminą D3. Powinien być stosowany profilaktycznie. Przyjmowanie VITRUM CALCIUM + VITAMINUM D3 wskazane jest również dzieciom i młodzieży od 12 roku życia, czyli w okresie ich intensywnego wzrostu. Związki wapnia mogą działać zapierająco, co ob- serwuje się nierzadko w wieku podeszłym. Należy wówczas stosować preparaty mieszane, wapniowomagnezowe lub dodać magnez. Witaminy z grupy D przypominają swą strukturą męskie i żeńskie hormony płciowe i podobnie jak one są dla organizmu niezbędne. Witamina D3 wzmaga wchłanianie wapnia i fosforanów z jelit, pobudza syntezę składników kości oraz hamuje wydzielanie parathormonu. W ustroju jest magazynowana w wątrobie i tkance tłuszczowej jako tzw. kalcidiol. Jego ilość stanowi pulę zapasową tej witaminy w organizmie. Rutynowo stosuje się witaminę D3 jako oddzielny preparat w dawkach, które indywidualnie ustala lekarz zwykle jest to 400 lub 800 IU na dobę. Dostępne w Polsce witaminy zawierają 400, 500 i 1000 j. międzynarodowych.. Warto w tym miejscu zaznaczyć, że istnieje sezonowa zmienność zapotrzebowania zarówno na wapń jak i na witaminę D3. W okresie lata przy większym nasłonecznieniu organizm wytwarza większe ilości witaminy D3 w skórze pod wpływem promieni nadfioletowych, co wiąże się z większą pulą wapnia w ustroju. Podczas jesieni i w zimie przy mniejszym w warunkach klimatu umiarkowanego nasłonecznieniu może wystąpić względny niedobór tych związków, wobec czego ich spożycie w tym czasie powinno być większe. W wybranych przypadkach np. w wieku podeszłym czy w jawnej niewydolności nerek należy rozważyć zastosowanie bardziej aktywnych postaci witaminy D3 o silniejszym działaniu. Mamy do dyspozycji 2 preparaty: kalcitriol oraz alfakalcidiol, z których ten ostatni jest bardziej dostępny i tańszy. Przyjmowanie aktywnych postaci witaminy D3 wiąże się z koniecznością okresowego oznaczania poziomu wapnia we krwi pod kątem dostosowania dawek leku. Tego typu terapia wymaga ścisłej współpracy ze specjalistą. Estrogeny są to tzw. żeńskie hormony płciowe, produkowane głównie w gruczołach płciowych oraz nadnerczach zarówno u kobiet jak i (w mniejszych ilościach) u mężczyzn. Zakres biologicznego działania estrogenów wykracza daleko poza układ rozrodczy. Obecnie zwraca się szczególną uwagę na ich właściwości regulujące krążenie krwi oraz stabilizujące tkankę kostną. Korzystne działanie estrogenów na kość wynika stąd, ze hamują one aktywność komórek kościogubnych i tym samym promują tworzenie nowej kości. Współczesne badania dowiodły, że estrogeny w znaczący sposób zmniejszają ryzyko złamań, zwłaszcza w obrębie kręgów i szyjki kości udowej. Można wykazać, że już po 4 miesiącach ich stosowania zwiększa się ilość tkanki kostnej oceniana metodą densytoami z wyboru w profilakmetrii. Estrogeny są lek lekami Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 39 OSTEOPOROZA MECHANIZM POWSTAWANIA I RODKI ZARADCZE tyce utraty masy kostnej u kobiet w okresie menopauzy nopauzy.. Istnieje szereg preparatów różniących się dawką, strukturą chemiczną i sposobem podawania. W osteoporozie zaleca się stosowanie 17-a-estradiolu identycznego z powstającym w organizmie. Dostępne leki podaje się doustnie lub stosuje w postaci plastrów. Wybór drogi podania leku zależy przede wszystkim od współistnienia innych schorzeń lub sytuacji (np. palenie tytoniu) modyfikujących działanie leku. Biorąc pod uwagę ten fakt, zasadniczym wskazaniem do stosowania hormonalnej terapii zastępczej jest menopauza, leczenie estrogenami wymaga dodatkowego stosowania innych hormonów tj. progestagenów w większości przypadków (zrównoważenie wpływu estrogenów na układ rozrodczy). Istnieją preparaty łączone, zawierające oba typy hormonów. Stosowanie hormonów oprócz hamowania tempa utraty masy kostnej, przywraca w większości przypadków prawidłowy cykl miesiączkowy, zmniejsza ryzyko miażdżycy oraz korzystnie wpływa na jakość życia kobiety. Ujemne strony hormonoterapii wiążą się z większym ryzykiem zatorowo-zakrzepowym oraz możliwością rozwoju zmian rozrostowych w narządzie rodnym i gruczole piersiowym. W każdym przypadku lekarz specjalista określi rodzaj i dawkę leków oraz rozważy wspólnie z pacjentem sumę korzyści i ewentualnych mankamentów takiego postępowania. Standardy postępowania w osteoporozie wymieniają również wybiórcze modulator modulatoryy receptorów estrogenowych (SERM) jako alternatywę dla klasycznej hormonalnej terapii zastępczej. Nie wchodząc w szczegóły należy powiedzieć, że preparaty z tej grupy mają pewne działanie hamujące utratę masy kostnej i są pozbawione większości niekorzystnych wpływów estrogenów w odniesieniu do struktur poza kostnych. Najbardziej obiecującym lekiem w tej grupie jest Raloxyfen, który w Stanach Zjednoczonych został zarejestrowany do prewencji osteoporozy. Tibolon (Livial) – ten syntetyczny preparat najbardziej w swoim działaniu zbliżony jest do naturalnych estrogenów. Posiada również właściwości progestagenów, androgenów oraz hamujące gonadotropiny (hormony przysadki mózgowej pobudzające gruczoły płciowe). Może być stosowany razem z węglanem wapnia, vitaminą D3 i alendronianem w osteoporozie pomenopauzalnej zamiast estrogenów. Zwykle wystarcza dawka 2,5 mg. Męskie hormony płciowe (androgeny), do których należy m.in. testosteron zapobiegają osteoporozie dzięki własnemu działaniu anabolicznemu. Wskazania do ich podania istnieją wtedy, gdy stwierdza się niedobór testosteronu połączony z zaburzeniami po- 40 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 9/2007 tencji, osłabieniem siły mięśniowej oraz niską masą kostną w densytometrii. Objawy takie z reguły świadczą o andropauzie (męski odpowiednik menopauzy). Progestageny to hormony regulujące cykl miesiączkowy i kontrolujące ciążę. Syntetyczne pochodne wywodzące się od 19-nortestosteronu np. noretisteron wywierają wyraźne działanie ochronne na kość i powinny być stosowane w ramach klasycznej hormonalnej terapii zastępczej razem z estrogenami. Istnieje kilka preparatów zawierających zarówno estradiol, jak i progestageny co znacznie ułatwia ich stosowanie. K alcytonina – ten hormon powstaje w specjalnych komórkach tarczycy (tzw. komorki C) w odpowiedzi na podwyższony poziom wapnia we krwi. Pod jego wpływem zmniejsza się uwalnianie wapnia z kości, nasila się synteza aktywnej postaci witaminy D3 w nerkach, spada poziom parathormonu a nadmiar wapnia we krwi zostaje wydalony z moczem. Kalcytonina jest jedynym hormonem działającym bezpośrednio na komórkę kościogubną. Posiada ponadto własne działanie przeciwbólowe. Kalcytonina wykazuje skuteczność przeciwzłamaniową zwłaszcza w stosunku do kręgosłupa chociaż jest ona mniejsza niż analogiczne właściwości estrogenów. Jest również bardzo użytecznym lekiem przeciwbólowym w przypadkach sk azania do świeżych złamań trzonów kręgów. W Wsk skazania podania kkalcytoniny alcytoniny istnieją w osteoporozie menopauzalnej, poster ydowej, złamaniach kkostnych, ostnych, bólach kości pochodzenia nowotworowego i innych. W osteoporozie kalcytonina jest obecnie lekiem drugiego rzutu, stosowanym razem z wapniem, witaminą D3 oraz hormonalną terapią zastępczą. W Polsce dostępnych jest obecnie 5 zarejestrowanych preparatów kalcytoniny. Najczęściej stosuje się syntetyczne preparaty podawane w aerozolu donosowym lub w wybranych przypadkach w iniekcjach domięśniowych, standardowo przez okres trzech miesięcy z następową trzymiesięczną przerwą. Bifosfoniany – charakterystyczną cechą tej grupy leków jest ich podobieństwo do występujących w kościach naturalnych pirofosforanów decydujących o prawidłowej mineralizacji szkieletu. Po podaniu doustnym bifosfoniany wbudowywują się w strukturę kości, trwale ją spajając. Mają również wpływ na wszystkie stadia rozwojowe osteoklastów (komórek kościogubnych). Nie podlegają przemianie w ustroju i są obecnie uważane za najsilniejsze leki hamujące ubytek kości (działanie antyresorpcyjne). Standardy postępowania w osteoporozie zalecają stosowanie bifosfonianów zarówno w profilaktyce (uzupełniająco) , jak Nr 9/2007 OSTEOPOROZA MECHANIZM POWSTAWANIA I RODKI ZARADCZE i w leczeniu – w tym drugim przypadku są to leki pierwszego rzutu razem z wapniem i witaminą D3. Obecnie dostępne na rynku są trzy generacje tych leków z tego w osteoporozie mają zastosowanie również aminobisfosfoniany. Wskazania do podania bifosfonianów: – osteoporoza menopauzalna przy przeciwwskazaniach do hormonalnej terapii zastępczej. – brak akceptacji dla hormonalnej terapii zastępczej i objawy uboczne tejże. – uzupełnienie hormonalnej terapii zastępczej (efekt wzajemnie korzystny, synergistyczny) – endometrioza leczona analogami Gn-RH (hormon podwzgórza wpływający na gruczoły płciowe) – osteoporoza przy długotrwałym stosowaniu sterydów – osteoporoza w przebiegu zapalnych chorób narządu ruchu (reumatoidalne zapalenie stawów). – osteoporoza u mężczyzn – zapobieganie osteoporozie pomenopauzalnej – zapobieganie i leczenie miejscowej utraty kości (tzw. osteoliza) po wszczepieniu protez (staw biodrowy) – choroby nowotworowe z przerzutami do kości – niektóre bardzo rzadkie genetycznie uwarunkowane choroby kości. Ostenil to lek którego substancją czynną jest alendronian sodu sodu. Lek ten jest aminobisfosfonianem działającym jako silny, swoisty inhibitor resorpcji tkanki kostnej powodowanej przez osteoklasty. Jak wykazały badania na zwierzętach, alendronian preferencyjnie umiejscawia się w ogniskach resorpcji tkanki kostnej, zwłaszcza pod osteoklastami i hamuje osteoklastyczną resorpcję kości z jednoczesnym brakiem bezpośredniego wpływu na proces ich tworzenia. Podczas kontaktu z alendronianem następuje tworzenie normalnej tkanki kostnej z wbudowaniem leku w macierz kości, w której jest on farmakologicznie nieaktywny. Prowadzi to do stopniowego przyrostu masy kostnej. Wskazaniem do stosowania alendronianu jest leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie, w celu zapobiegania występowaniu złamań kości, włączając złamania nasady bliższej kości udowej, nasady dalszej kości promieniowej i kręgosłupa (złamania kompresyjne kręgów). Skuteczność przeciwzłamaniowa alendronianu została udokumentowana w wielu badaniach klinicznych przeprowadzonych zgodnie z zasadami GCP oraz spełniającymi kryteria Evidence Based Medicine zarówno w obrębie kręgosłupa, jak i w obrębie nasady bliższej kości udowej oraz kości promieniowej. Wskazane jest dawkowanie w następujący sposób: 1 tabletka (10 mg) raz na dobę doustnie. Lek zażywa się rano co najmniej 30 minut przed posiłkiem. Tabletkę należy popić całą szklanką przegotowanej wody. Po połknięciu nie należy kłaść się przez co najmniej 30 minut. Przy stosowaniu tych leków należy zadbać o prawidłową podaż wapnia tak, aby jego poziom był w normie. Jeśli istnieje jego niedobór lub niedobór witaminy D3 (osteomalacja), to należy wstrzymać się ze stosowaniem bifosfonianów (do czasu wyrównania). Pewne środki ostrożności istnieją również w przypadku niektórych chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego. Możliwe jest zastosowanie dodatkowych środków farmakologicznych, wśród których należy wymienić związki flawonowe, leki moczopędne tzw. tiazydy, fluor, parathormon, hormon wzrostu. Współczesne standardy leczenia osteoporozy nie przewidują ich rutynowego stosowania a w przypadku niektórych z nich istnieje konieczność dalszych badań ze względu na ich potencjalną skuteczność i korzystne działanie ogólnoustrojowe. (np. hormon wzrostu). Osteoporoza jest trzecią w kolejności przyczyną zgonów kobiet po 50 roku życia – dlatego nie powinna być traktowana jak wiele innych, banalnych i przemijających często nawet bez leczenia dolegliwości. Nadto ważnym jest fakt, że 13 stycznia 2000 roku w siedzibie WHO w Genewie oficjalnie proklamowano „Dekadę Kości i Stawów 2000-2010” jako inicjatywę na rzecz rozpowszechniania wiedzy i prewencji chorób narządów ruchu. W ramach Dekady współpracuje ponad 700 organizacji z kilkuset krajów na całym świecie. Celem Dekady jest zmniejszenie zachorowań, kalectwa i liczby zgonów będących skutkiem schorzeń narządu ruchu i wypadków komunikacyjnych. PIMIENNICTWO U AUTORA Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 41 Farmakoterapia ³agodnego rozrostu gruczo³u krokowego ... Nr 9/2007 ZAKRZEPOWE ZAPALENIE ¯Y£ POWIERZCHOWNYCH CHOROBA ZAKRZEPOWO-ZATOROWA ¯Y£ G£ÊBOKICH KOÑCZYN DOLNYCH Andrzej Madejczyk Z-ca Ordynatora Oddzia³u Chirurgii Naczyñ Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. Kardyna³a Stefana Wyszyñskiego w Lublinie Ordynator: dr n. med. Franciszek Brakowiecki Zakrzepowe zapalenie ¿y³ powierzchownych Zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych (z.z.ż.p.) powstaje najczęściej przy współistniejących żylakach kończyn dolnych, w wyniku urazu, po dożylnym podaniu leków drażniących, rzadziej jako zapalenie żył septyczne w wyniku zakażenia bakteryjnego (Salmonella, Gronkowiec). Sporadycznie występującą postacią z.z.ż.p. jest wędrujące zakrzepowe zapalenie żył (Thrombophlebitis migrans) towarzyszące innym schorzeniom: choroba Burgera, kolagenozy, schorzenia nowotworowe, policytemia. Często o kilka lat wyprzedza ono występowanie objawów choroby podstawowej. Objawami dominującymi z.z.ż.p. jest piekący ból, stwardnienie żyły, często z obrzękiem, zaczerwienienie skóry, podwyższona leukocytoza, ogólne objawy złego samopoczucia. Leczenie jest przeważnie zachowawcze, polega na podawaniu leków przeciw zapalnych, przeciwbólowych Venescin i przeciwobrzękowych (V enescin), leków usprawniaDoxium jących przepływ żylny (Doxium Doxium), stosowaniu miejscowym kompresów, maści lub żelów z dodatkiem Heparin-Hasco heparyny (Heparin-Hasco Heparin-Hasco). Antybiotykoterapia najczęściej nie jest konieczna, stosujemy ją jedynie w przypadkach zakażonej zakrzepicy. Proces chorobowy najczęściej ustępuje w ciągu 3-4 dni. Leczenie operacyjne jest wskazane jedynie w przypadkach, gdy proces zapalno-zakrzepowy ma tendencje do rozszerzania się w kierunku ujścia żyły odpiszczelowej do żyły udowej, co grozi wystąpieniem zatoru tętnicy płucnej. Należy operacyjnie podwiązać odpiszczelową przy jej ujściu. Choroba zakrzepowo-zatorowa Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ż.ch.z.z), dawniej nazywaną zakrzepowym zapaleniem żył głębokich, przebiega pod różnymi postaciami od bezobjawowych, aż do bardzo ciężkich. Choroba zakrzepowo-zatoro- 42 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy wa w 45% dotyczy żył goleni, w 29% żył miednicy, a w 15% uda. Ostra postać zakrzepicy żylnej biodrowo-udowej (phlegmazja) przebiega w dwóch postaciach: mniej ostrej, zwanej – Phlegmasia alba dolens i ciężkięj zakrzepicy – Phlegmasia cerulea dolens. W postaci pierwszej kończyna jest obrzęknięta, blada, bez zaburzeń ukrwienia tętniczego, w drugiej jest zasiniona, z masywnym obrzękiem i objawami niewydolności tętniczej. Ta ostatnia powstaje w wyniku ucisku płynu przesiękowego, znajdującego się w przestrzeni zamkniętej powięzi na naczynia tętnicze. W szczególnie ciężkich przypadkach może dojść do martwicy kończyny, zaburzeń wodno-elektrolitowych, a nawet zgonu. Przyczyną powstania ż. ch. z. z. jest najczęściej długotrwałe unieruchomienie chorego, schorzenia nowotworowe, stosowanie preparatów hormonalnych (zawierających estrogeny i progesteron), schorzenia przebiegające z nadkrzepliwością i zwiększoną ilością płytek krwi, ciąża, połóg, urazy, otyłość, zabiegi operacyjne. Zakrzepica żył kończyn górnych występuje rzadziej, często po wysiłku (stąd też nazwa zakrzepica wysiłkowa). Jej bezpośrednią przyczyną mogą być zespoły uciskowe naczyniowo-nerwowe umiejscowione w okolicy otworu górnego klatki piersiowej. Objawami najczęściej spotykanymi w przebiegu zakrzepicy są: obrzęk, zasinienie, ból, dodatni objaw Homansa (bolesność mięśni podudzia przy grzbietowym zgięciu stopy), rozpoznanie ustalamy w oparciu o charakterystyczne objawy. W przypadkach wątpliwych możemy wykonać flebografię, badanie ultrasonograficzne, tleboscyntygrafię, tomografię komputerową oraz magnetyczny rezonans jądrowy. Leczenie ż. ch. z. z. można prowadzić wyłącznie w warunkach szpitalnych. Dzielimy je na zachowawcze farmakologiczne i operacyjne. Aktualnie znamy dwa sposoby leczenia farmakologicznego: Zakrzepowe zapalenie ¿y³ powierzchownych A. Leczenie heparyną i doustnymi antykoagulantami B. Leczenie trombolityczne. Kierując się sposobem wyboru leczenia bierzemy pod uwagę czas trwania choroby, umiejscowienie zakrzepu, zaplecze laboratoryjne, doświadczenie lekarza i możliwości finansowe danej jednostki. Leczenie heparyną i doustnymi antykoagulantami ma na celu ograniczenie szerzenia się zakrzepicy, zapobieganie nawrotom i zmniejszenie ryzyka wystąpienia zatorowości płucnej. Heparynę możemy stosować w postaci powtarzalnych wstrzyknięć dożylnych (5 000 10000j.) co cztery godziny. Pod kontrolą czasu kaolinowo-kefalinowego wydłużając go 1,5 -2,5-krotnie. Jest to metoda prosta, lecz najmniej polecana. Najlepszym sposobem jest ciągły, dożylny wlew heparyny, po podaniu dawki wstępnej 5000 j. Następnie przez okres 7 -10 dni podajemy heparynę w pompie infuzyjnej 1000- 1500 j./godz. Trzeci sposób polega na podskórnym podawaniu heparyn drobnocząsteczkowych Fraxiparin 0,6 mi -0,8 mi, co 12 godz. lub Clexane 0,04 -0,08 również co 12 godz. W ostatnich dniach podawania heparyny włączamy doustne antykoagulanty (Sintrom). Leki doustne podajemy pod kontrolą czasu protrombinowego. Leczenie trombolityczne ma na celu rozpuszczenie zakrzepu, pozostawiając jednocześnie nieuszkodzony aparat zastawkowy. Stosujemy następujące preparaty: Streptokinaza, Urokinaza. Warunkiem powodzenia w ich stosowaniu jest krótki okres trwania choroby (do 48 godz.). Efekt leczniczy przy stosowaniu tego preparatu jest podobny, natomiast koszt leczenia urokinazą wielokrotnie przewyższa koszt leczenia streptokinazą. Przecwiwskazaniem do leczenia trombolitycznego są stany pooperacyjne (do 21 dni), ciąża, gruźlica, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, nadciśnienie tętnicze, schorzenia nowotworowe, wiek powyżej 65 lat, udar mózgu, skazy krwotoczne. Streptokinazę stosujemy według powszechnie znanych schematów: 1. Dawka wstępna 500 000j. w 100 ml 5% glukozy w ciągu 20 min., a następnie stały wlew 100 000j./ godz. przez 3 doby. 2. Dawka wstępna jak wyżej, a następnie 250 000j. w 100 ml 5% glukozy co 12 godz. przez 3 doby. Po upływie 4 godz. od zakończenia leczenia streptokinazą podajemy dożylnie heparynę przez okres 5 dni, a następnie antykoagulanty doustnie przez 3-6 miesięcy. Leczenie operacyjne – trombectomia tylna, przy pomocy cewnika Fogarthyego stosowana w przypad- 44 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 9/2007 ku świeżych zakrzepów tył o większej średnicy jak udowa, podobojczykowa. biodrowa. Powikłania ż. ch. z. z. dzielimy na wczesne i późne. Wczesne to zator tętnicy płucnej- często kończący się zgonem. Powikłaniem odległym jest zespół pozakrzepowy, stanowiący wielki problem społeczny. Zapobiegać temu schorzeniu można przy pomocy metod fizycznych i farmakologicznych. Metody fizyczne to: zwiększenie aktywności, stosowanie pończoch elastycznych o stopniowanym ucisku, pneumatycznego ucisku kończyn dolnych. Istotne jest polecenie pacjentom leżącym wykonywanie kilka razy na godzinę grzbietowego zgięcia stopy, w celu usprawnienia przepływu żylnego. Metody farmakologiczne mają na celu nie dopuścić do powstania skrzeplin, zmniejszyć zastój i poprawić przepływ krwi. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem ż. ch. z. z. podajemy heparyny drobnocząsteczkowe w dawkach profilaktycznych. Najlepszym sposobem zapobiegania jest równoczesne stosowanie obu metod. PIMIENNICTWO U AUTORA Czynnik wzrostu ródb³onka naczyñ VEGF-A Nr 9/2007 homeostazy oksydacyjnej hepatocytów... Zak³ócenie Osteoporoza Vascular endothelial growth factor VEGF-A Mgr Arkadiusz Gruchlik*, Dr Ewa Chodurek*, Dr S³awek Smolik** Prof. Dr hab. Zofia Dzier¿ewicz* *Katedra i Zak³ad Biofarmacji, **Katedra i Zak³ad Biochemii, l¹ski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Kierownik: Prof. dr hab. Zofia Dzier¿ewicz Streszczenie EGF-A jest glikoproteiną należącą do rodziny czynników wzrostu śródbłonka. Ludzki gen VEGFA, zlokalizowany jest na chromosomie 6p21.3 i zawiera 8 eksonów przedzielonych 7 intronami. W wyniku alternatywnego składania może powstawać 7 izoform VEGF-A różniących się budową, występowaniem i funkcją: 121, 145, 148, 165, 183, 189 i 206. VEGF-A wiążę się z receptorami błonowymi o aktywności kinazy tyrozynowej Flt-1 i Flk-1, czego efektem jest aktywacja białek adaptorowych Shc, Grb2, Nic, Nck, Crk, fosfatazy tyrozynowej SHP-1 i SHP-2 oraz białek docelowych, takich jak kinaza białkowa B Akt/PKB, fosfolipaza białkowa C PLCg, kinaza FAK czy p85 PI-3K. Do najsilniejszych induktorów ekspresji VEGF-A należy stan hipoksji. W obrębie promotora genu wykryto sekwencję zależną od hipoksji, z którą wiąże się czynnik transkrypcyjny HIF-1. VEGF-A jest białkiem o szerokim spektrum działania. Pełni wiele różnych funkcji w organizmie, z których najważniejszą jest rola w procesie angiogenezy. Poznanie mechanizmów agniogenezy zaowocowało nową strategią leczenia chorób nowotworowych (terapia antyangiogenna), czy leczenia stanów patologicznych przebiegających z niedotlenieniem i niedokrwieniem (angiogeneza terapeutyczna), np. choroby naczyń wieńcowych, ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego czy niedokrwienia mózgu. Abstract VEGF-A is a glycoprotein, which belongs to the vascular endothelial growth factor family. The human VEGF-A gene is composed of 8 exons, separated by 7 introns and is localized in chromosome 6p21.3. Alternative exon splicing of a single VEGF gene results in the generation of the seven different isoforms known as 121, 145, 148, 165, 183, 189 and 206. VEGF-A binds to two tyrosine kinase receptors Flt-1 and Flk-1. Activation of the receptors leads to a rapid recruitment of the adaptor proteins Shc, Grb2, Nic, Nck, Crk, protein tyrosine phosphatases SHP-1 i SHP-2 as well as Akt/ PKB serine/threonine kinase, phospholipase Cg, focal adhesion kinase FAK and PI-3 kinase. Oxygen tension is a key regulator of VEGF gene expression. Hypoxia-inducible transcription of VEGF is mediated, at least in part, by the binding of hypoxiainducible factor 1 HIF-1 to an HIF-1 binding site located in the VEGF promoter. VEGF-A plays very important roles in the organism of which angiogenesis is the most important. The understanding of the mechanisms of angiogenesis can create the basis of new methods of treatment of some diseases with accompanying angiogenesis disturbances, such as antiangiogenic cancer therapy, and therapeutic angiogenesis in case of cardiac, brain and limb ischemia. S³owa kluczowe: czynnik wzrostu śródbłonka naczyń VEGF-A, receptory Flt-1 i Flk-1, czynnik transkrypcyjny HIF-1, mechanizm transdukcji sygnału, angiogeneza terapeutyczna, terapia antyangiogenna. Key words: vascular endothelial growth factor VEGF-A, Flt-1 and Flk-1 receptors, HIF-1 transcription factor, signal transduction, therapeutic angiogenesis, antiangiogenic therapy Budowa genu, ród³o i w³aciwoci bia³ka VEGF- A Historia czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGF (ang. vascular endothelial growth factor) sięga początku lat osiemdziesiątych, kiedy to intensywnie trwały badania nad procesami nowotworzenia. Sen- ger i wsp. [1] w 1983 badając proces angiogenezy w obrębie guza nowotworowego opisali czynnik zwiększający przepuszczalność naczyń krwionośnych VPF (ang. vascular permeability factor). Kilka lat później odkryto białko wykazujące silne właściwości mitogenne w stosunku do komórek śródbłonka i nazwano je Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 45 Czynnik wzrostu ródb³onka naczyñ VEGF-A VEGF lub waskulotropiną [2]. Po sklonowaniu w 1989 r. VPF [3] i VEGF [4], okazało się, że oba białka są tożsame. O ważnej roli VEGF w procesach fizjologicznych świadczy fakt, że mysie zarodki pozbawione tylko jednego allelu genu VEGF, ginęły jeszcze przed urodzeniem [2]. Do rodziny VEGF należą VEGF-A, VEGF-B, VEGFC, VEGF-D, VEGF-E oraz łożyskowy czynnik wzrostu PIGF (ang. placenta growth factor) [2]. Ludzki gen VEGF-A, zlokalizowany jest na chromosomie 6p21.3 i zawiera 8 eksonów przedzielonych 7 intronami. Region kodujący obejmuje w przybliżeniu 14 kpz. [5]. W obrębie regionu promotora odkryto między innymi sekwencje wiążące czynniki transkrypcyjne: HIF1 , AP-1, AP-2, NFkB, GATA-6 [6, 7]. W wyniku alternatywnego składania może powstawać 10 izoform mRNA VEGF-A: VEGF-A121, VEGF-A138, VEGF-A145, VEGF-A148, VEGF-A162, VEGF-A162b, VEGF-A165 VEGFA183, VEGF-A189 oraz VEGF-A206 Budowę najważniejszych z nich przedstawia ryc. 1. • Eksony od 1 do 5 kodują N-końcowy fragment peptydu, w którym zlokalizowane są domeny PS, A i B. PS jest peptydem sygnałowym, który jest odcinany przy sekrecji cząsteczki, natomiast domeny A i B są odpowiedzialne za wiązanie się z receptorami. Domena A zawiera ujemnie naładowane aminokwasy Asp63, Glu64, Glu67, niezbędne do wiązania się z receptorem Flt-1, natomiast domena B zawiera dodatnio naładowane aminokwasy takie jak Asn82, Lys84, His86, niezbędne do wiązania się z receptorem Flk-1 [8]. Eksony 6 i 7 kodują dwie niezależne domeny w obrębie części C-terminalnej H1 i H2. Są one odpowiedzialne za transport peptydu, transdukcję sy- Nr 9/2007 gnału do wnętrza komórki, powinowactwo do heparyny, interakcje z innymi czynnikami wzrostowymi, aktywność mitogenną oraz za wiązanie z receptorem NRP (ang. neuropilin receptor) [9]. VEGF-A121, VEGF-A165, VEGF-A183, VEGF-A189 występują w większości tkanek. Ilościowo dominują izoformy 121, 165, w mniejszym stopniu 189 [10]. VEGF-A206 wyizolowano z ludzkiej wątroby płodowej [9], VEGF-A145 z niektórych linii komórek nowotworowych oraz z narządów rozrodczych kobiety [11], VEGF-A148 z kłębuszków nerkowych [12], natomiast VEGF-A162 z ludzkich komórek raka jajnika (linia A431) [13]. VEGF-A jest syntetyzowany przez różne typy komórek: mastocyty, komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych VSMC (ang. vascular smooth muscle cell), makrofagi, fibroblasty, komórki nowotworowe, komórki śródbłonka, monocyty, keratynocyty, eozynofile, limfocyty T. Jest również produkowany i magazynowany w ziarnistościach á płytek krwi [14]. W obrębie siatkówki oka znaleziono go między innymi w astrocytach, komórkach Müllera, komórkach nerwowych, komórkach śródbłonka i w nabłonku barwnikowym [9]. Krótsze izoformy, takie jak VEGF-A121 VEGF-A138 znajdują się w macierzy pozakomórkowej, podczas gdy dłuższe (VEGF-A145, VEGF-A189, VEGF-A206) wiążą się z proteoglikanami siarczanu heparanu na powierzchni komórki, co stanowi swoisty zewnątrzkomórkowy magazyn VEGF-A. Z proteoglikanami siarczanu heparanu wiążą się także inne peptydy, między innymi zasadowy czynnik wzrostu bFGF (ang. basic fibroblast growth factor). Wzajemna konkurencja między VEGFA i bFGF o miejsce wiązania częściowo tłumaczy ich Rys.1. Wynik alternatywnego składania mRNA VEGF-A w organizmie ludzkim. PS - peptyd sygnałowy (pierwsze 26 aminokwasów), A - domena odpowiedzialna za wiązanie z receptorem Flt-1, B -domena odpowiedzialna za wiązanie z receptorem Flk1, H1 i H2 - domeny odpowiedzialne za aktywność mitogenną. W obrębie eksonu 6 wykryto miejsca odpowiedzialne za alternatywne składanie, dlatego można go umownie podzielić na części: 6A1, 6A2 i 6B ([2, 28, 9]; w modyfikacji własnej). 46 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 9/2007 wzajemny synergizm w indukcji angiogenezy. VEGFA165, ze względu na swoją budowę, jest zlokalizowane w macierzy jak i zakotwiczony w błonie komórkowej. W wyniku działania enzymów proteolitycznych np. plazminy, z cząsteczek związanych na powierzchni komórki zostaje uwalniany aktywny, rozpuszczalny peptyd (110 aminokwasów) zwany VEGF-A110 [10]. Czynniki wpływające na ekspresję genu VEGF-A. Niewątpliwie do najsilniejszych induktorów ekspresji VEGF-A należy stan hipoksji. Poziom ekspresji mRNA VEGF jest odwrotnie proporcjonalny do ciśnienia pO2 na zewnątrz komórki [15]. Zauważono duże podobieństwo mechanizmu ekspresji genu VEGF-A do genu erytropoetyny. W obu przypadkach promotor zawiera zależną od hipoksji sekwencję o konserwatywnym rdzeniu 5’-CGTG-3’ tzw. HRE (ang. hypoxia response element), z którą wiąże się czynnik transkrypcyjny HIF-1 (ang. hipoxia inducible factor 1) [16]. HIF-1 składa się z dwóch podjednostek a i b. Do rodziny białek HIF-1a należą również białka HIF2a oraz HIF-3a. Podjednostki a należą do podrodziny czynników transkrypcyjnych bHLH-PAS zawierających motyw heliks-pętla-heliks bHLH (ang. basic helix– loop–helix) oraz domenę PAS (ang. per-arnt-sim). Motyw bHLH oraz domena PAS, zlokalizowane na Nkońcu łańcucha polipeptydowego, odpowiedzialne są za dimeryzację podjednostek i wiązanie się z DNA. Czynnik wzrostu ródb³onka naczyñ VEGF-A HIF-1a, jak większość czynników transkrypcyjnych, posiada sygnał lokalizacji jądrowej NLS (ang. nucleus localization signal), który jest niezbędny do przemieszczenia się białka z cytoplazmy do jądra komórkowego. Białko HIF-1b (synonim ARNT; ang. aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator protein) występuje w jądrze komórkowym większości komórek, a jego ekspresja, w przeciwieństwie do HIF-1a, nie zależy od pO2 [17]. W warunkach normoksji białko HIF-1a w cytoplazmie prawie w ogóle nie występuje, ponieważ ulega szybkiej proteolitycznej degradacji przez E3 ligazę ubikwitynową zawierającą pVHL (ang. von Hippel-Lindau protein) (ryc. 2). Białko pVHL jest odpowiedzialne za przyłączenie ubikwityny do HIF-1a. Interakcja pomiędzy pVHL a specyficzną domeną podjednostki HIF-1a jest regulowana przez zależną od propylo-4hydroksylazy hydroksylację proliny (Pro564 w HIF-1a). Aktywność tego enzymu jest zależna od stężenia O2 i jonów żelaza. Hipoksja hamuje także zależną od poziomu O2 hydroksylację asparginy (Asn803 w HIF-1a) w domenie transaktywacyjnej białka HIF-1a, co umożliwia przyłączenie specyficznego koaktywatora transkrypcji białka p300/CBP [ang. CREB binding protein]. p300/ CBP z kolei wiąże biało CREB-1 (ang. cAMP response element-binding protein) należące do rodziny czynników wiążących miejsca na DNA zależne od poziomu cAMP zwane CRE (ang. cAMP responsible element). Rys.2. Mechanizm aktywacji czynnika transkrypcyjnego HIF-1 i jego wpływ na ekspresję genu VEGF-A. Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 47 Czynnik wzrostu ródb³onka naczyñ VEGF-A Efektem tego jest powstanie kompleksu CREB-1/HIF1 i zwiększenie aktywności transkrypcyjnej czynnika HIF-1 [18]. HIF-1a wchodzi również w interakcję z białkiem Jab1 (ang. jun-activation domain-binding protein-1), które jest koaktywatorem czynnika transkrypcyjnego AP-1. Jab1 podobnie jak białko p300/CBP zwiększenia aktywność transkrypcyjną czynnika HIF-1 [19]. Fosforylację HIF-1a przeprowadzają kinazy Akt/ PKB (ang. protein kinase B), kinaza p70 S6 i p38 MAPK (ang. mitogen-activated protein kinases). Jednym z czynników aktywujących te kinazy są reaktywne formy tlenu ROS (ang. reactive oxygen species). Synteza ROS zachodzi między innymi podczas hipoksji, w okresie reperfuzji, a także w wyniku zależnej od receptora błonowego sprzęgniętego z białkiem G, aktywacji oksydazy NADPH [20]. Stan hipoksji prowadzi także do indukowanej syntezy tlenku azotu NO przez aktywację syntazy tlenku azotu iNOS (ang. inducible nitric oxide synthase) [21] lub uwalniania już istniejącego NO z połączeń hemowych znajdujących się w cytoplazmy i macierzy mitochondrialnej. Wysoki poziom NO zmniejsza aktywność kompleksu oksydazy cytochromowej, co prowadzi do spadku potencjału błonowego mitochondrium i siły protonowej uniportów dla jonów Ca2+ oraz aktywacji szlaku cyklaza guanylanowa/cGMP/kinaza białkowa G PKG (ang. protein kinase G). Aktywacja PKG zwiększa ekspresję czynnika transkrypcyjnego HIF-1 [22] (ryc. 2). Nie tylko HIF-1 czy CREB1, ale także inne czynniki transkrypcyjne mogą indukować ekspresję genu VEGF. Należą do nich takie czyn- Nr 9/2007 niki jak AP-1, AP-2, SP1, NFkB, p53 oraz czynnik transkrypcyjny ATF-1 [23]. Induktory i inhibitory ekspresji VEGF-A VEGF pełni bardzo ważną rolę w zachowaniu homeostazy organizmu człowieka, czego dowodem jest precyzyjny i skomplikowany mechanizm regulujący jego ekspresję i sekrecję. Na poziom jego stężenia oprócz hipoksji wpływa przede wszystkich szereg cytokin, czynników wzrostowych oraz hormonów. Do najważniejszych należą EGF (ang. epidermal growth factor), TGF-a i a (ang. transforming growth factor a, b), IGF-1 (ang. insulin-like growth factor 1), PDGF (ang. platelet-derived growth factor), bFGF (ang. basic fibroblast growth factor) i KGF (ang. keratinocyte growth factor), które zwiększają ekspresję w keratynocytach czy fibroblastach [24], a także IL-1b [25], IL-6 [26] i prostaglandyny np. PGE2 [27]. W przeciwieństwie do IL-1a oraz IL-6 cytokiny IL-10 i IL-12 hamują uwalnianie VEGF z komórek [8]. Oprócz cytokin ważną rolę odgrywają hormony. Wykazano, że ACTH, LH [15], a także estrogeny [7] indukują ekspresję VEGF. Do stymulatorów ekspresji VEGF należą także: endotelina ET-1, cAMP, Ca 2+, estry forbolu, jony metali ciężkich takie jak Co2+, Cd2+, Ni2+, Mn2+ [28], trombina, angiotensyna II [20] oraz endotoksyny [29]. Na poziom ekspresji genu VEGF mogą mieć wpływ niektóre wirusy, np. RSV (ang. respiratory syncytial virus) [30] oraz wirus opryszczki HSV-8 (ang. herpes simplex virus 8) [31]. Nikotyna i konikotyna Rys.3. Receptory dla VEGF ([8]; w modyfikacji własnej). 48 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 9/2007 zawarte w dymie tytoniowym [32], a także oxy-LDL [33], mogą zwiększać poziom VEGF w osoczu. Udowodniono ponadto, że, promieniowanie jonizujące zwiększa syntezę VEGF w astrocytach oraz w liniach komórkowych T9 i RT2 chroniąc te komórki przed apoptozą [34]. Zwiększoną ekspresję genu VEGF w komórkach śródbłonka wykryto również podczas mechanicznego rozciągania ścian naczyń krwionośnych w sercu oraz w siatkówce u szczura [35]. Na ekspresję genu VEGF wpływa także adenozyna, prawdopodobnie przez aktywację receptora A2 adenozynowego i wzrostu stężenia cAMP [36]. Kolejną ważną grupą czynników zwiększających poziom ekspresji genu VEGF są mutacje w onkogenach: src, raf, ras czy erbB oraz w genach supresorowych np. w genie p53 [15, 8, 37]. Mutacja w genie p53, a tym samym brak funkcjonalnego białka p53, wiąże się ze zwiększeniem poziomu VEGF i indukcją angiogenezy w rozwijającym się guzie nowotworowym, co prowadzi do zwiększenia stopnia złośliwości nowotworu [38]. Receptory dla VEGF Receptory dla VEGF są błonowymi glikoproteinami. Składają się z trzech części: domeny zewnątrzkomórkowej, transmembranowej i domeny wewnątrzkomórkowej o aktywności kinazy tyrozynowej (ryc. 3). Do rodziny receptorów VEGF należą: • VEGFR-1 (ang. vascular endothelial growth factor receptor 1) – receptor czynnika wzrostu śródbłonka, zwany również Flt-1 (ang. fms-like tyrosine kinase 1), masa 180 kDa; • VEGFR-2 zwany również KDR (ang. kinase domain region); mysi homolog Flk-1 (ang. foetal liver kinase 1) wykazuje 85% podobieństwo z ludzkim receptorem KDR, masa 230 kDa; • VEGFR-3 zwany również Flt-4 (ang. fms-like tyrosine kinase 4); • VEGFRs (sFlt-1) – rozpuszczalna forma receptora Flt-1 (ang. soluble fms-like tyrosine kinase 1) zawiera tylko część zewnątrzkomórkową (6 immunoglobulinopodobnych domen), natomiast nie zawiera fragmentu transmembranowego oraz domeny cytoplazmatycznej [39]. Ekspresja VEGFR-1 zachodzi głównie w komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych, ponadto w monocytach, makrofagach, w trofoblaście łożyska i w komórkach mezangialnych nerki. Ekspresja VEGFR- 2 występuje przede wszystkim w komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych, ale także w megakariocytach, płytkach krwi, w krwiotwórczych komór- Czynnik wzrostu ródb³onka naczyñ VEGF-A kach macierzystych oraz komórkach macierzystych siatkówki [15]. Receptor Flt-4, dla którego ligandami są VEGF-C i VEGF-D pośredniczy w przekazywaniu sygnałów limfangiogennych. Obszerniejsze informacje na temat tego receptora wykraczające poza zakres niniejszej publikacji natomiast można je znaleźć w odpowiednich pracach przeglądowych [15, 39, 37]. Receptor sFlt-1, który powstaje w wyniku alternatywnego składania receptora Flt-1 wiąże się z VEGF-A i B. Jak dotąd nie jest znana rola fizjologiczna tego typu receptora. Prawdopodobnie może on wiązać VEGF w krwi i w ten sposób zapobiegać stymulacji komórek śródbłonka naczyń krwionośnych. W obrębie promotora genu Flt-1, podobnie jak w przypadku VEGF-A, stwierdzono zależną od hipoksji sekwencję HRE, której nie posiada promotor genu Flk-1. Wydaje się, zatem, że ekspresja genu Flk-1 jest niezależna od hipoksji [15]. Oba receptory są niezbędne dla prawidłowego przebiegu angiogenezy, różnią się mechanizmami transdukcji sygnału. Po pobudzeniu receptora Flk-1 zachodzi silna, zależna od ligandu autofosforylacja tyrozyny w obrębie domeny kinazy tyrozynowej, podczas gdy pobudzenie receptora Flt-1 wykazuje bardzo słabą odpowiedź. Sugeruje to, że receptor Flt-1 może negatywnie regulować proces angiogenezy. Aktywacja receptora Flk-1, który prawdopodobnie odpowiedzialny jest za pełne spektrum działania VEGF-A, prowadzi do zwiększenia przepuszczalności naczyń krwionośnych, proliferacji i zahamowania apoptozy komórek śródbłonka oraz angiogenezy [37]. Flt-1 jest odpowiedzialny za regulację syntezy metaloproteinaz w komórkach mięśni gładkich, migrację monocytów/makrofagów i limfocytów oraz wpływa na reorganizację cytoszkieletu [40]. Receptory Flk-1 i Flt-1 wykazują interakcję z neuropiliną 1 i 2 (NRP-1,2) (ang. neuropilin receptor 1, 2), które należą do rodziny białek kollapsyny/semaforyny (Sema) biorących udział w kierowaniu komórek nerwowych podczas tworzenia się układu nerwowego. NRP-1 wiąże Sema-IIIA, Sema-E, Sema-IV, VEGFA165, PIGF-2 i VEGF-B natomiast NRP-2 wiąże SemaE, Sema-IV, VEGF-A165 [41, 37], VEGF-A145 [42] oraz VEGF-E [37]. Mechanizm transdukcji sygna³u do komórki z udzia³em receptora Flk-1 Aby mogło dojść do transdukcji sygnału do komórki, zarówno ligand (VEGF) jak i receptor (Flk-1) muszą ulec dimeryzacji. Po połączeniu się ligandu z zewnątrzkomórkową domeną receptora Flk-1 zachodzi silna, zależna od ligandu, autofosforylacja tyroFarmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 49 Czynnik wzrostu ródb³onka naczyñ VEGF-A zyn w obrębie domeny kinazy tyrozynowej. Ufosforylowane tyrozyny wiążą białka posiadające domeny SH2 i SH3 (ang. sarcoma homology). Należą do nich białka adaptorowe: Shc, Grb2, Nic, Nck, Crk, białka fosfatazy tyrozynowej SHP-1 i SHP-2 oraz białka docelowe, takie jak kinaza białkowa B Akt/PKB (ang. protein kinase B), fosfolipaza białkowa C PLCg (ang. phospholipase C), kinaza FAK (ang. focal adhesion kinase) oraz białko p85 – podjednostka kinazy PI-3K [30]. Aktywna kinaza FAK (p125) prowadzi do zależnej od paksyliny reorganizacji cytoszkieletu, efektem, czego jest zwiększenie migracji komórek [43] natomiast aktywacja białka adaptorowego Grb2 uruchamia szlak Ras/MAPK, co prowadzi do zwiększenia aktywności proliferacyjnej komórek śródbłonka. W wyniku pobudzenia receptora aktywowana jest także fosfolipaza C, uwalniająca z błony komórkowej przekaźniki II rodzaju, tj. 1,2-diacyloglicerolu (DAG) oraz inozytolo-1,4,5-trisfosforan (IP3). IP3 uwalnia z siateczki śródplazmatycznej, zgromadzone tam jony Ca2+, natomiast DAG w mechanizmie zależnym od kinazy białkowej C, otwiera błonowy kanał wapniowy. Oba szlaki prowadzą do zwiększenia stężenia jonów Ca2+ w cytoplazmie, aktywacji syntazy tlenku azotu NOS, zwiększenia poziomu NO w komórkach śródbłonka i rozkurczu mięśni gładkich naczyń krwionośnych [48, 39]. VEGF wiążąc się z receptorem Flk-1, poprzez aktywację kinazy Akt, (która inaktywuje kaspazę-9) oraz dodatkowo zwiększając ekspresję białek antyapoptycz- Nr 9/2007 nych Bcl-2 i inhibitora kaspazy 3 (surwiwiny), chroni komórki śródbłonka przed apoptozą [39] (ryc. 4). Funkcje VEGF-A. Rola w procesie angiogenezy Naczynia krwionośne formują się na drodze dwóch podstawowych procesów: waskulogenezy i angiogenezy. Waskulogeneza, która polega na tworzeniu się naczyń de novo, natomiast angiogeneza jest procesem tworzenia się nowych naczyń krwionośnych na bazie już istniejących [45]. Proces waskulogenezy dokładnie zbadano na modelach zwierzęcych. U myszy w 7 dniu po zapłodnieniu w pęcherzyku żółtkowym z migrujących komórek mezodermalnych powstają wyspy krwiotwórcze. W ciągu kolejnych 12 godzin komórki te w odpowiedzi na zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów bFGF i białko morfogenetyczne kości BMP4 różnicują się w kierunku komórek hematopoetycznych pnia (HPCs – hematopoietic cells) oraz prekursorowych komórek śródbłonka (EPCs – epithelial precursor cells), które rozmieszczają się odpowiednio w centralnej i obwodowej części wyspy. Z komórek prekursorowych śródbłonka powstają angioblasty, które migrują i agregują tworząc pęcherzyki. Sąsiadujące pęcherzyki zlewają się w cewkowate naczynia krwionośne pierwotne o ścianie utworzonej z jednej warstwy komórek. Proces waskulogenezy prowadzi do powstania pierwszych głównych naczyń krwionośnych: zawiązka serca, aort grzbietowych, żył głów- Rys.4. Mechanizm transdukcji sygnału do wnętrza komórki po związaniu się VEGF z receptorem Flk-1 ([39]; w modyfikacji własnej). 50 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 9/2007 nych, tętnic i żył żółtkowych oraz naczyń w omoczni [46]. Flk-1 jest nie tylko wczesnym markerem dla komórek progenitorowych naczyń i komórek hematopoetycznych, ale jest również niezbędny dla ich prawidłowego rozwoju. Embriony nieposiadające genu Flk-1 umierały w 9 dniu rozwoju z powodu braku waskulogenezy. [47]. Znaleziono także inne specyficzne markery np. receptor EphB4 czy NRP-1 dla angioblastów, z których powstaną tętnice oraz NRP-2 dla angioblastów, z których rozwiną się naczynia żylne [48]. Angiogeneza jest wieloetapowym procesem, podczas którego dochodzi do istotnych zmian w środowisku otaczającym komórki. Zależy od wypadkowego działania czynników pobudzających – angiogennych (m.in. VEGF, FGF-1 i -2, metaloproteinaz MMP) jak i hamujących - antyangiogennych (m.in. angioarestyny, angiopoetyny, kalretikuliny, czy endostatyny), które działają na komórki śródbłonkowe, macierz pozakomórkową i błonę podstawną. W pierwszym etapie angiogenezy dochodzi do aktywacji proteaz, które rozkładają błonę podstawną naczyń krwionośnych i macierz pozakomórkową oraz do aktywacji czynników proangiogennych, które pobudzają komórki śródbłonkowe do proliferacji i migracji. Nowo powstałe komórki śródbłonka formują struktury tubularne dające początek nowym naczyniom krwionośnym. W końcowym etapie dochodzi do odtworzenia błony podstawnej oddzielającej komórki śródbłonka od składników macierzy pozakomórkowej. Naczynia mogą powstawać także w wyniku podłużnego rozszczepienia istniejących naczyń i proliferacji komórek śródbłonkowych wewnątrz naczynia (tzw. proces wgłobienia), a także w wyniku kooptowania naczyń prawidłowych przez naczynia okołonowotworowe (ang. vascular cooption) bądź też przez budowanie naczyń mozaikowych, które tworzone są zarówno z komórek śródbłonkowych jak i komórek nowotworowych [49]. U osób dorosłych w stanach fizjologicznych rzadko dochodzi do powstawania nowych naczyń krwionośnych. Aktywacja angiogenezy jest w większości przypadków efektem toczących się procesów chorobowych, do których można zaliczyć tworzenie się naczyniaków, naczyniowłókniaków, malformacji tętniczożylnych czy blaszki miażdżycowej. Towarzyszy również chorobom oczu (retinopatie proliferacyjne, jaskra naczyniowa, zwłóknienie zasoczewkowe, powstawanie naczyń w rogówce), chorobom stawów, takim jak reumatoidalne zapalenie stawów, chorobom skóry np. łuszczycy i wreszcie procesowi nowotworowemu. Tylko w niewielu przypadkach angiogeneza jest procesem pożądanym tj. związanym z poprawą stanu zdro- Czynnik wzrostu ródb³onka naczyñ VEGF-A wia pacjenta. Mówimy wtedy o tzw. fizjologicznej angiogenezie, którą obserwujemy podczas gojenia się ran, w cyklu włosowym, w przeroście mięśni u sportowców oraz w cyklu płciowym kobiety (tworzenie się ciałka żółtego, doczesnej i łożyska). [50, 25]. Inne funkcja VEGF-A VEGF-A ze względu na swój wpływ na przepuszczalność naczyń krwionośnych, może uczestniczyć w mechanizmie powstawania obrzęków. Uczestniczy również w regulacji odpowiedzi układu immunologicznego podczas stanu zapalnego przez zwiększenie ekspresji białek adhezyjnych VCAM-1 (z ang. vascular cell adhesion molecule 1) i ICAM-1 (z ang. intercellular adhesion molecule 1) w śródbłonku, co umożliwia przyleganie do komórek śródbłonka zaaktywowanych komórek NK (interakcja pomiędzy VCAM-1 i ICAM-1 na powierzchni śródbłonka z CD18 i VLA4 na powierzchni komórek NK), a także przez wpływ na chemotaksję i migrację monocytów oraz indukuję wzrostu koloni makrofagów i granulocytów [51]. Z drugiej jednak strony VEGF-A hamuje dojrzewanie komórek prezentujących antygen np. komórek dendrytycznych [52], zatem może osłabiać odpowiedź humoralną. Hamowanie odpowiedzi humoralnej oraz stymulowanie wzrostu nowych naczyń krwionośnych w obrębie tkanki nowotworowej ułatwia wzrost guza [53]. VEGF-A wpływa na kurczliwość naczyń krwionośnych. Rozszerza naczynia prawdopodobnie przez zwiększenie poziomu ekspresji oraz aktywności syntazy tlenku azotu NOS (z ang. nitric oxide synthase) zarówno indukowanej jak i konstytutywnej [44]. Może brać udział w spontanicznej rewaskularyzacji mięśnia sercowego w przypadku jego niedokrwienia [54]. VEGF-A bierze udział w formowaniu się kości i w procesie kostnienia. Poprzez swój wpływ na osteoklasty zwiększa resorbcję kości oraz umożliwia wnikanie nowopowstających naczyń krwionośnych do nieunaczynionej chrząstki, co zapewniają transport substancji pokarmowych, czynników wzrostowych oraz hormonów [55]. Podsumowanie Rozwój biologii molekularnej przyczynił się do poznania mechanizmów hamowania oraz indukcji angiogenezy. Stworzyło to nowe możliwości leczenia stanów niedokrwiennych, np. zawału mięśnia sercowego (angiogeneza terapeutyczna) jak i związanych z nadmierną angiogenezą, która towarzyszy np. rozwojowi Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 51 Czynnik wzrostu ródb³onka naczyñ VEGF-A guzów nowotworowych (terapia antyangiogenna). Największe sukcesy odnosi obecnie terapia antyangiogenna. Jednym z pierwszych leków hamujących zależną od szlaku VEGF/VEGFR angiogenezę był bevacizumab, który został zarejestrowany w lutym 2004 przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Żywienia FDA pod nazwą handlową Avastin (Genentech) jako lek pierwszego rzutu w zaawansowanym raku jelita grubego z przerzutami [56]. Bevacizumab jest mysim humanizowanym przeciwciałem anty-VEGF klasy IgG1. W badaniach przedklinicznych bevacizumab charakteryzował się dobrą tolerancją u pacjentów. Z głównych działań niepożądanych zanotowano wzrost ciśnienia tętniczego i krwawień oraz proteinurię. 31 stycznia 2006 europejski odpowiednik FDA czyli EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) wprowadził do obrotu preparat pod nazwą Macugen (Pfizer). Macugen jest nazwą handlową pegaptanibu sodu, który znalazł zastosowanie w leczeniu pacjentów cierpiących na wysiękową postać zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem AMD (ang. age-related macular degeneration). W styczniu 2007 roku EMEA zarejestrowała drugi lek w leczenie AMD pod nazwą Lucentis czyli ranibizumabu (Novartis Europharm). Oba leki podawane są w postaci injekcji do gałki ocznej. Do najczęstszych działań niepożądanych podczas stosowania tych leków należą: przekrwienie i ból oka, tzw. męty w ciele szklistym, wylew w obrębie siatkówki, zwiększenie ciśnienia w oku, zapalenie wnętrza gałki oraz ciała szklistego, zaćma, włóknienie podsiatkówkowe, a także ból głowy oraz zwiększone ogólnoustrojowego ciśnienia krwi [57]. Należy pamiętać, że ingerencja w procesy angiogenezy niesie ze sobą wiele niebezpieczeństw. Można mieć nadzieję, że dalsza kontynuacja badań pozwoli na pełne poznanie roli białek regulujących proces angiogenezy, a to pozwoli na opracowanie bardziej bezpiecznej terapii np. przeciwnowotworowej. BIBLIOGRAFIA [1] Senger D.R. i wsp. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid. Science 1983; 219: 983–985. [2] Ferrara N., Henzel W.J. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 1989; 161: 851-858. 52 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 9/2007 [3] Keck P.J. i wsp. Vascular permeability factor, an endothelial cell mitogen related to PDGF. Science 1989; 246: 1309–1312. [4] Leung D.W. i wsp. Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen. Science 1989; 246: 13061309. [5] Wei M.H. i wsp. Localization of the human vascular endothelial growth factor gene, VEGF, at chromosome 6p12. Hum Genet 1996; 97: 794-779. [6] Kimura H. i wsp. Hypoxia response element of the human vascular endothelial growth factor gene mediated transcriptional regulation by nitric oxide: control of hypoxia-inducible factor-1 activity by nitric oxide. Blood 2000; 95: 189-197. [7] Mueller M.D. i wsp. Regulation of vascular endothelial growth factor (VEGF) gene transcription by estrogen receptors á and â. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 1097210977. [8] Neufeld G., Cohen T., Gengrinovitch S., Poltorak Z. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor. FASEB J 1999; 13: 9-22. [9] Jingjing L. i wsp. Human Muller cells express VEGF 183, a novel splicied variant of vascular endothelial growth factor. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999; 40: 752-759. [10] Nakamura M. , Abe Y., Tokunaga T. Pathological significance of vascular endothelial growth factor A isoform expression in human cancer. Pathol Int. 2002; 52: 331339. [11] Poltorak Z. i wsp. VEGF145 , a secreted Vascular Endothelial Growth Factor signali that binds to extracellular matrix. J Biol Chem 1997; 272: 7151-7158. [12] Whittle C. i wsp. Heterogeneous vascular endothelial growth factor (VEGF) isoform mRNA and receptor mRNA expression in human glomeruli, and the identification of VEGF148 mRNA, a novel truncated splice variant. Clin Sci (Lond) 1999; 97: 303-312. [13] Lange T. i wsp. VEGF162, a new heparin-binding vascular endothelial growth factor splice form that is expressed in transformed human cells. J Biol Chem. 2003; 278: 17164-17169. [14] Koehne P. i wsp. Lack of hypoxic stimulation of VEGF secretion from neutrophils and platelets. Am J Physiol 2000; 279: H817-H824. [15] Ferrara N. Molecular and biological properties of Vascular Endothelial Growth Factor. J Mol Med 1999; 77: 527-543. [16] Blancher C., Harris A.L. The signaling basis of hypoxia response pathway: Tumor hypoxia as a therapy target. Cancer Metastasis Rev 1998; 17: 187-194. [17] Luo J.C., Shibuya M. A variant of nuclear localization signal of bipartite-type is required for the nuclear translocation of hypoxia inducible factor (1a, 2a, 3a). Oncogene 2001; 20: 1435-1444. [18] Takahashi H., Shibuya M. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions. Clin Sci (Lond) 2005; 109: 227-241. [19] Bae M.K. i wsp. Jab1 interacts directly with HIF-1a and regulates its stability. J Biol Chem 2002; 277: 9-12. [20] Richard D.E., Vouret-Craviari V., Pouysségur J. Angio- Nr 9/2007 genesis and G-protein-coupled receptors : signals that bridge the gap. Oncogene 2001; 20: 1556-1562. [21] Wang F.S. i wsp. Nitric oxide mediates ultrasoundinduced hypoxia-inducible factor-1alpha activation and vascular endothelial growth factor-A expression in human osteoblasts. Bone 2004 Jul; 35: 114-123. [22] Goligorsky M.S. Making Sense out of Oxygen Sensor. Circulation Research 2000; 86: 824-826. [23] Levy A.P. i wsp. Transcriptional Regulation of the Rat Vascular Endothelial Growth Factor Gene by Hypoxia. JBC 1995; 270: 13333-13340. [24] Claffey K.P. i wsp. Fibroblast growth factor 2 activation of stromal cell vascular endothelial growth factor expression and angiogenesis. Lab Invest 2001; 81: 61-75. [25] Zielonka T.M., Demkow U. Angiogeneza w chorobach płuc. Nowa Medycyna 1999; 3: 48-52. [26] Huang S.P. i wsp. Interleukin-6 increases vascular endothelial growth factor and angiogenesis in gastric carcinoma. J Biomed Sci 2004; 11: 517-527. [27] Mauritz I. i wsp. Prostaglandin E(2) stimulates progression-related gene expression in early colorectal adenoma cells. Br J Cancer 2006; 94: 1718-1725. [28] Jośko J., i wsp. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its effect on angiogenesis. Med Sci Monit 2000; 6: 1047-1052. [29] Mittermayer F. i wsp. Marked increase in vascular endothelial growth factor concentrations during Escherichia coli endotoxin-induced acute inflammation in humans. Eur J Clin Invest 2003; 33: 758-761. [30] Knight L.E. i wsp. Chimeric VEGFRs are activated by a small-molecule dimerizer and mediate downstream signaling cascades in endothelial cells. Oncogene 2000; 19: 5398-5405. [31] Rosenkilde M.M. i wsp. Virally encoded 7TM receptors. Oncogene 2001; 20: 1582-1593. [32] Conklin B.S. i wsp. Nicotine and Cotinine Up-Regulate Vascular Endothelial Growth Factor Expression in Endothelial Cells. Am J Pathol 2002; 160: 413-418. [33] Inoue M. i wsp. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Expression in Human Coronary Atherosclerotic Lesions. Circulation 1998; 98: 2108-2116. [34] Park Jong-Sung i wsp. Ionizing radiation modulates vascular endothelial growth factor (VEGF) expression through multiple mitogen activation protein kinase dependent pathways. Oncogene 2001; 20: 3266-3280. [35] Suzuma I. i wsp. Cyclic Stretch and Hypertension Induce Retinal Expression of Vascular Endothelial Growth Factor and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor— 2. Potential Mechanisms for Exacerbation of Diabetic Retinopathy by Hypertension. Diabetes 2001; 50: 444-454. [36] Adair T.H. i wsp. Adenosine infusion increases plasma levels of VEGF in humans. BMC Physiol 2005; 5: 10-16. [37] Saaristo A., Karpanen T., Alitalo K. Mechanism of angiogenesis and their use in the inhibition of tumor growth and metastasis. Oncogene 2000; 19: 6122-6129. [38] Famulski W. i wsp. P53 correlates positively with VEGF in preoperative sera of colorectal cancer patients Neoplasma 2006; 53: 43-48. [39] Karkkainen M.J., Petrova T.V. Vascular endothelial growth factor receptors in the regulation of angiogenesis Czynnik wzrostu ródb³onka naczyñ VEGF-A and lymphangiogenesis. Oncogene 2000; 19: 5598-5603. [40] Shen B.Q. i wsp. Vascular Endothelial Growth Factor KDR Receptor Signaling Potentiates Tumor Necrosis Factor-induced Tissue Factor Expression in Endothelial Cells. J Biol Chem 2001; 276: 5281-5286. [41] Petrova V.T., Makinen T., Alitalo K. Signaling via Vascular Endothelial Growth Factor Receptors. Exp Cell Res 1999; 253: 117-130. [42] Gluzman-Poltorak Z. i wsp. Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 and Neuropilin-2 Form Complexes. J Biol Chem 2001; 276: 18688-18694. [43] Mayo L.D. i wsp. Vascular Endothelial Cell Growth Factor Activates CRE-binding Protein by Signaling through the KDR Receptor Tyrosine Kinase. J Biol Chem 2001; 276: 25184-25189. [44] Fukumura D. i wsp. Predominant role of endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial growth factorinduced angiogenesis and vascular permeability. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98; 2604-2609. [45] Bilińska R.T., Rużyłło W. Angiogeneza. Od eksperymentu do badań klinicznych. Kardiol Pol 2001; 54: 131-136. [46] Coultas L., Chawengsaksophak K., Rossant J. Endothelial cells and VEGF in vascular development. Nature 2005; 438: 937-945. [47] Shalaby F. i wsp. A requirement for Flk1 in primitive and definitive hematopoiesis and vasculogenesis. Cell 1997; 89: 981-990. [48] Herzog Y., Guttmann-Raviv N., Neufeld G. Segregation of arterial and venous markers in subpopulations of blood islands before vessel formation. Dev Dyn. 2005; 232: 10471055. [49] Hucz J., Szala S. Receptor VEGFR-2 – cel terapii kierowanej w chorobach nowotworowych. Współczesna Onkologia 2006; 10: 506–514. [50] Namiecińska M., Marciniak K., Nowak J.Z. VEGF jako czynnik angiogenny, neurotroficzny i neuroprotekcyjny. Postepy Hig Med Dosw 2005; 59: 573-583 [51] Min J.K. i wsp. Hepatocyte growth factor suppresses vascular endothelial growth factor-induced expression of endothelial ICAM-1 and VCAM-1 by inhibiting the nuclear factor-kappaB pathway. Circ Res 2005; 96: 300-307. [52] Inoshima N. i wsp. The influence of dendritic cell infiltration and vascular endothelial growth factor expression on the prognosis of non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2002; 8: 3480-3486. [53] Yasui W. i wsp. Molecular-pathological prognostic factors of gastric cancer: a review. Gastric Cancer 2005; 8: 86-94. [54] Dulak J. i wsp. New strategies for cardiovascular gene therapy: regulatable pre-emptive expression of pro-angiogenic and antioxidant genes. Cell Biochem Biophys 2006; 44: 31-42. [55] Sipola A. i wsp. Endostatin inhibits VEGF-A induced osteoclastic bone resorption in vitro. BMC Musculoskelet Disord 2006; 7: 56-63. [56] Dokument elektroniczny : http://www.fda.gov/cder/drug/ infopage/avastin/default.htm. [57] Dokument elektroniczny : http://www.emea.europa.eu/ humandocs/Humans/EPAR/lucentis/lucentis.htm Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 53 English for Pharmacists, czyli jak przygotowaæ siê do egzaminu z jêzyka angielskiego, który wymagany jest do specjalizacji mal patterns of contraction (1). They act at specific sites (2) to alter the action potential of cardiac cells and interfere with the electrical excitability of the heart. Most of these drugs must be used with caution (3) since they may cause new or worsened arrhythmias (proarrhythmic effect) (4). Drug examples: moricizine, procainamide, quinidine, lidocaine, propafenone, acebutolol, propranolol, amidodarone, verapamil, etc. Read the text and complete the activities which follow: ANTIARRHYTHMICS They are drugs that have the ability to suppress myocardial action and alleviate abnormal patterns of contraction. They act at specific sites to alter the action potential of cardiac cells and interfere with the electrical excitability of the heart. Most of these drugs must be used with caution since they may cause new or worsened arrhythmias (proarrhythmic effect). Drug examples: moricizine, procainamide, quinidine, lidocaine, propafenone, acebutolol, propranolol, amidodarone, verapamil, etc. Words: suppress - st³umiæ, powstrzymaæ myocardial - odnosz¹cy siê do miênia sercowego alleviate - ³agodziæ, ul¿yæ abnormal - nieprawid³owy pattern - wzór, model; charakter contraction - skurcz abnormal patterns of contraction - nieprawid³owy character skurczów site - miejsce interfere with - zak³ócaæ co, kolidowaæ z czym; wtr¹caæ siê, interweniowaæ excitability - wzbudzenie; pobudliwoæ caution - ostro¿noæ, rozwaga cause - wywo³ywaæ worsened - pogorszone Nr 9/2007 Look for the answers on this page. IV. Translate the text into Polish. Drodzy Czytelnicy! Równolegle do English Booster Dose, przygotowa³ymy inny cykl spotkañ z jêzykiem angielskim, English for Pharmacists. W cyklu tym, wykorzystuj¹c wieloletnie dowiadczenie Anny W. Kierczak, jako egzaminatora specjalistycznego jêzyka angielskiego, pragniemy pomóc Pañstwu przygotowaæ siê do egzaminu z jêzyka wymaganego do specjalizacji. Prosimy o nadsy³anie Waszych opinii, uwag i sugestii. E-mail: [email protected] Adres: Studium Jêzyków Obcych Wydzia³u Farmaceutycznego AM, ul. Ostrogórska 30, 41-200 Sosnowiec. Anna W. Kierczak i Agata Sitko TASKS: I. II. III. In the text find all the words and phrases you don't understand. Use your dictionary and translate them. Look up their pronunciation in the dictionary. Read the text aloud. Ask for the underlined parts of the text: Antiarrhythmics are drugs that have the ability to suppress myocardial action and alleviate abnor- 54 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Possible answers to Task III: 1. What is the ability of antiarrhythmics? 2. Where do they act to alter the action potential of cardiac cells and interfere with the electrical excitability of the heart? 3. How must most of these drugs be used? 4. Why must antiarrhythmics be used with caution? Nr 9/2007 English Booster Dose 25 Take your booster dose of English! This is our next meeting with three friends. You can refresh your English while reading about their everyday life. This time we accompany Barbara. September by the Sea Susan: Barbara: Susan: Barbara: Susan: Barbara: Susan: Barbara: Susan: Barbara: Susan: Barbara: Susan: Barbara: Susan: Barbara : Susan: Barbara: Susan: Barbara: Susan: Barbara: Susan: Barbara: Susan: Hello, Barbara! How are you? Oh, fine. And you? Great! I'm going to the seaside next week so I'm quite excited. You know, a typical prejourney anxiety. And it's one of the reasons I'm calling you. Oh, really? Polish seaside in September? It might be quite cold there and it may be raining all the time. Don't you think it's a bit risky? Didn't I tell you? I'm going to spend two weeks by the Black Sea. That's a completely different story! Where exactly are you going? It's called Santa Marina Holiday Village and it is situated just 34 km south of Bourgas. It's quite near Sozopol, too. Santa Marina consists of 41 residential homes distributed to apartments of various sizes. How did you learn about this place? Friends of mine went there last September and they were fascinated by the place. Is it expensive? From the middle of September they offer lower prices because the high season is over. You pay about 55 EUR for a studio and 66 EUR for an apartment per night. I bet that views are breathtaking there. I saw the photos my friends took last year and they were amazing. I'm also excited about visiting Sozopol. I've heard it's one of the oldest towns on Bulgarian Black Sea coast. That's right. Well, I hope you'll enjoy yourself! That's my plan! But, you said that one of the reasons you were calling was your journey. How do you mean? Oh, I need a piece of advice. You know, I have some problems when flying. What problems? My ears and teeth ache. It's because of the pressure. You may try taking paracetamol before and during the flight as a pain killer and it should help. Thanks. No prob. We must meet when you're back. I can't wait to hear your vacation stories. I'll call you as soon as I'm back. Don't forget prejourney anxiety - niepokój przed podró¿¹ it may be raining - mo¿e padaæ it's a bit risky - to trochê ryzykowne exactly - dok³adnie residential - mieszkaniowy, rezydencki homes distributed to apartments - domy podzielone na mieszknia friends of mine - moi znajomi the high season is over - pe³nia sezonu siê skoñczy³a studio - mieszkanie jednopokojowe breathtaking - zapieraj¹cy dech (w piersiach) amazing - zdumiewaj¹cy, niesamowity I need a piece of advice - potrzebujê rady it's because of the pressure - to z powodu cinienia you may try taking paracetamol - mo¿esz spróbowaæ wzi¹æ paracetamol I'll call you as soon as I'm back - zadzwoniê do ciebie jak tylko wrócê Drodzy Czytelnicy! Mamy nadziejê, ¿e zaciekawi³a Was nasza propozycja krótkich spotkañ z jêzykiem angielskim. Chêtnie poznamy Wasz¹ opiniê. Czekamy na Wasze uwagi, komentarze, sugestie oraz propozycje i oczekiwania. Nasz e-mail: [email protected] Nasz adres: Studium Jêzyków Obcych Wydzia³u Farmaceutycznego AM, ul. Ostrogórska 30, 41-200 Sosnowiec. Agata Sitko, Anna.W. Kierczak Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 55 Regulamin publikacji prac naukowych w Farmaceutycznym Przegl¹dzie Naukowym Nr 9/2007 1. Periodyk zamieszcza prace oryginalne (doświadczalne i kliniczne) oraz poglądowe. Ponadto, biuletyn publikuje listy do Redakcji, sprawozdania i materiały ze zjazdów naukowych, recenzje książek oraz komunikaty o planowanych kongresach i zjazdach naukowych. 2. Manuskrypty należy nadsyłać pod adresem Redakcji w dwóch egzemplarzach. Należy zachować podwójny odstęp między wierszami we wszystkich częściach manuskryptu. Do wydruku należy dołączyć nośnik danych. Akceptowane będą dyskietki 3,5", dyski CD-ROM. Opis dysku powinien zawierać imię i nazwisko autora, tytuł pracy. Teksty i grafiki powinny tworzyć osobne zbiory. Nie wolno umieszczać rycin i fotografii w plikach tekstowych. Redakcja zaleca użycie edytorów tekstów: Star Office, Word, Word Perfect. Preferowany format dla grafiki to *.TIFF, kolor: CMYK, rozdzielczość: 300 DPI. 3. Strona tytułowa powinna zawierać: tytuł naukowy, imię i nazwisko (imiona i nazwiska) autorów w pełnym brzmieniu, tytuł pracy w języku polskim i angielskim, nazwę placówki naukowej, oraz tytuł, imię i nazwisko kierownika placówki naukowej skąd pochodzi praca. U dołu strony należy podać imię i nazwisko oraz adres, telefon i e- mail autora odpowiedzialnego za korespondencję dotyczącą manuskryptu. 4. Druga strona powinna zawierać abstrakt (150250 słów, w j. polskim i angielskim), w którym należy podać cel badania, podstawowe procedury (wybór badanych osób lub zwierząt doświadczalnych, metody badań), główne wyniki oraz główne wnioski. Pod abstraktem należy zamieścić słowa kluczowe (w j. polskim i angielskim) zgodne z Medical Subject Headings (MeSH) 5. Oryginalne prace powinny zawierać: wstęp, opis materiału i metod, wyniki badań i ich omówienie oraz wnioski, a tekst należy podzielić na ustępy zawierające zwartą treść. Prace te muszą być parafowane przez kierownika placówki naukowej, skąd pochodzi praca. 6. Piśmiennictwo ma być ułożone według kolejności cytowania w tekście pracy. Skróty tytułów czasopism powinny być zgodne z Index Medicus. Każda pozycja – pisana od nowego wiersza, powinna być 56 Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy opatrzona numerem i zawierać: nazwisko i inicjały imion autora(ów), tytuł pracy, nazwę czasopisma, w którym została opublikowana, rok wydania, tom, numery stron od – do. W przypadku cytowania monografii należy podać nazwisko i inicjały imion autora(ów), tytuł monografii, nazwę wydawcy, miejsce i rok wydania. W przypadku cytowania wydawnictwa zbiorowego należy podać nazwisko i inicjały imion autora(ów) rozdziału, tytuł rozdziału, nazwisko i inicjały imion redaktora(ów), tytuł wydawnictwa zbiorowego, nazwę wydawcy, miejsce i rok wydania, strony rozdziału od – do. Jeśli autorów jest więcej niż trzech, wówczas należy podać nazwisko pierwszego z nich z dopiskiem "i wsp.". Powołania w tekście, umieszczone w nawiasach kwadratowych, powinny być oznaczone cyframi arabskimi. 7. Ryciny (wykresy, rysunki, slajdy, fotografie czarno-białe i kolorowe) powinny być umieszczone w osobnej kopercie, ponumerowane, opatrzone nazwiskiem autora i tytułem pracy, z zaznaczeniem "góra", "dół". Opisy rycin należy podać na oddzielnej stronie z numerami ilustracji podanymi cyframi arabskimi. 8. Tabele, umieszczone każda na oddzielnej stronie, należy ponumerować cyframi rzymskimi i opatrzyć tytułami umieszczonymi nad tabelą. Opisy tabel należy podać na oddzielnej stronie z numerami tabel podanymi cyframi rzymskimi. 9. Prace podlegają ocenie przez recenzentów wyznaczonych każdorazowo przez Redaktora Naczelnego. Redakcja zastrzega sobie prawo dokonywania poprawek i skrótów tekstu (w porozumieniu z autorem). 10. Do pracy należy dołączyć oświadczenie, że nie była nigdzie publikowana ani wysłana do druku w innym periodyku. 11. Przesłane materiały wraz z recenzją pozostają w dokumentacji redakcji. 12. Wydawca nabywa na zasadzie wyłączności ogół praw autorskich do wydrukowanych prac (w tym prawo do wydawania drukiem, na nośnikach elektronicznych CD i innych oraz w Internecie). Dopuszcza się natomiast drukowanie streszczeń bez zgody Wydawcy. Paper publication regulations for Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 9/2007 1. The Board of Editors accepts for publication original (experimental and clinical) papers and review papers. Besides, the journal publishes letters to the Board of Editors, reports and materials from scientific conferences, book reviews and information on future congresses and conferences. 2. Manuscripts are to be sent to the Editors in two copies. All the parts of the text should be doublespaced. The paper should be accompanied by an electronic data medium; 3,5” floppy disks and CDROM disks will be accepted. The disk description should contain the author’s first name, surname and the title of the paper. The text and graphics should be included in separate files. Don’t paste pictures and graphics to text files. The Editors advise the following text editors: Star Office, Word, Word Perfect. The preferred graphics format is *. TIFF, color: CMYK resolution: 300 DPI. 3. The title page should include: the academic degrees, given name(s) and surname(s) of the author(s); the title of the paper in the Polish and English languages; the name of the university school the paper comes from; the given name, surname and academic degree of the head of the department. At the bottom of the page there should be the given name, surname, address, telephone number, and e-mail of the author to whom the correspondence should be addressed. 4. The second page should include an abstract (150250 words, in Polish and English), containing the aim of the research, the basic procedures (the choice of patients or animals, and analysis methods), the main results and main conclusions. The abstract should be followed by the key words (in Polish and in English) consistent with the Medical Subject Heading (MeSH). 5. Original papers should contain an introduction, the material and method descriptions, research results and discussion, as well as the conclusions. The text should be divided into coherent paragraphs. All the papers must be initialed by the head of the department. 6. The bibliography should be presented in the order of quotation in the paper. The acronyms for journals’ titles should be used according to Index Medicus. Each entry, starting with a new line, should be given a number and contain: the surname(s) and the given names’ initials of the author(s), the title of the paper, the title of the journal in which the paper was published, the year of publication, the volume number, the numbers of the pages. When a monograph is cited, the surname(s) and given names’ initials of the author(s), the monograph title, the publisher’s name, the place of publishing, the year of publication and the issue number should be given. When a concise publication is cited, the surname(s) and given names’ initials of the author(s), the title of the publication, the publisher’s name, the place of publishing, the year of the publication and the numbers of pages should be given. If there are more than three authors, the name of the first one should be given, followed by an “et al.” annotation.The references within the text should be in Arabic numerals and in brackets. 7. The figures (diagrams, drawings, slides, color or black-and-white photographs) should be put into a separate envelope. On each figure there should be its number, the author’s name, the title of the paper, and the sings identifying the top and bottom of the figure. The figures’ descriptions are to be printed on a separate page, with the figures’ numbers in Arabic numerals. 8. The tables, each on a separate page, should be numbered in Roman numerals and preceded by their titles. The tables’ descriptions should be printed on a separate page, with tables numbers in Roman numerals. 9. The papers undergo an assessment by reviewers appointed each time by the Editor-in-Chief. The Editors reserve the right to correct and abbreviate the text (with the author's approval). 10. The paper should be accompanied by a statement that it has not been published anywhere or sent in to be published in any other journal. 11. Both, the material sent in and the review remain among the documentation of the Board of Editors. 12. Publisher purchases, on the basis of exclusiveness, the whole of the copyrights for the published papers (including the right to publishing in print, on electronic media, such as CD-ROM disks or other, and on the Internet). Reprinting the summaries is allowed without a written permission. Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy 57