docprzeciwcia£a przeciwjajnikowe – immunologiczny aspekt niep
download 
Reklamacja Transkrypt
przeciwcia£a przeciwjajnikowe – immunologiczny aspekt niep
PRZECIWCIA£A PRZECIWJAJNIKOWE A NIEP£ODNOÆ POSTÊPY BIOLOGII KOMÓRKI 549 TOM 32 2005 NR 3 (549560) PRZECIWCIA£A PRZECIWJAJNIKOWE IMMUNOLOGICZNY ASPEKT NIEP£ODNOCI ANTIOVARIAN AUTOANTIBODIES IMMUNOLOGICAL ASPECT OF INFERTILITY Renata WYRZYKOWSKA, Maciej KURPISZ* Instytut Genetyki Cz³owieka PAN, 61-606 Poznañ Streszczenie: Prawid³owe funkcjonowanie gonady ¿eñskiej jest procesem z³o¿onym. Niewydolnoæ jajników mo¿e prowadziæ nie tylko do zaburzeñ w gospodarce hormonalnej, która jest regulowana przez cykliczne zmiany stê¿enia gonadotropin, ale mo¿e równie¿ spowodowaæ wyganiêcie uwalniania oocytów. Jakkolwiek znanych jest wiele czynników etiologicznych, próbuje siê udowodniæ aktywny udzia³ mechanizmów autoimmunologicznych w dysfunkcji ¿eñskiej gonady i potencjalnie obni¿aj¹cych p³odnoæ u kobiet. Wród zespo³ów chorobowych jajników, w których sugeruje siê pod³o¿e immunologiczne, wyró¿niæ mo¿na miêdzy innymi: niep³odnoæ idiopatyczn¹, zespó³ przedwczesnego wygasania czynnoci jajników oraz zespó³ policystycznych jajników. Szczególn¹ uwagê skupiaj¹ przeciwcia³a przeciwjajnikowe, które stanowi¹ heterogenn¹ grupê przeciwcia³ skierowan¹ przeciwko komponentom komórek somatycznych tkanki jajnika, jak i antygenom os³onki przejrzystej oocytu. Bezporedni wp³yw przeciwcia³ przeciwjajnikowych na funkcjonowanie jajnika, jak i patogenezê niep³odnoci, pozostaje wci¹¿ niewyjaniony i budzi wiele kontrowersji. Czêsto kwestionowanym zagadnieniem wydaje siê równie¿ indukcja syntezy przeciwcia³ przeciwjajnikowych w odpowiedzi na powtarzane zabiegi zap³odnienia pozaustrojowego. Sugeruje siê, ¿e silna hormonoterapia i punkcja pêcherzyków jajnikowych mog¹ powodowaæ uwalnianie znacznych iloci wewn¹trznarz¹dowych antygenów jajnikowych zdolnych do wywo³ania reakcji autoimmunologicznej. Z ca³¹ pewnoci¹ reakcje immunologiczne pe³ni¹ istotn¹ rolê w zaburzeniach funkcji jajników oraz w niep³odnoci, istnieje zatem ogromna potrzeba identyfikacji antygenów ¿eñskiej gonady w celu stworzenia testów diagnostycznych oraz skutecznych metod leczenia. S³owa kluczowe: autoimmunizacja, jajnik, przeciwcia³a przeciwjajnikowe, niep³odnoæ, IVF. Summary: Human ovarian cyclic function is a complex process. Ovarian failure can lead to a loss of not only female hormonal function, which depends on cyclic changes of gonadotropin levels, but to the absence of oocytes. Whereas there are numerous factors associated with ovarian dysfunction and decreased female fertility, the autoimmune mechanisms have been put forward by several investigators. In ovarian pathology, such as idiopathic infertility, premature ovarian failure and polycystic ovarian syndrome, immunological etiology has been suggested. Special interest has been focused on antiova- *Autor jest stypendyst¹ Polskiej Akademii Nauk. 550 R. WYRZYKOWSKA, M. KURPISZ rian autoantibodies directed to multiple targets, including cellular elements and oocyte-related antigens. However, the exact role of ovarian autoimmunity in these disorders still remains controversial. There are also some conflicting reports on association of antiovarian antibodies with repeated attempts of in vitro fertilization (IVF) procedures. Antiovary autoimmunization may be induced by repeated stimulation and puncture of ovarian follicles, probably due to the releasing of altered, immunogenic proteins from the internal layers of ovary. Since, autoimmunity plays an important role in ovarian disorders and infertility, therefore there is an increased need for identification of the specific antigens and development of standardized tests enabling a diagnosis and providing a basis for therapy. Key words: autoimmunity, ovary, antiovarian antibodies, infertility, IVF. WSTÊP Zaburzenia procesów rozrodczych u kobiet i mê¿czyzn, a co siê z tym wi¹¿e obni¿enie zdolnoci koncepcyjnych powoduj¹, ¿e coraz bardziej zauwa¿alne staje siê zjawisko niep³odnoci cz³owieka. wiatowa Organizacja Zdrowia definiuje niep³odnoæ, jako niemo¿noæ zajcia w ci¹¿ê po roku regularnego wspó³¿ycia bez stosowania antykoncepcji [65]. W Polsce problem niep³odnoci wydaje siê narastaæ, poniewa¿ ju¿ co pi¹ta para w wieku reprodukcyjnym ma trudnoci z poczêciem potomstwa [67]. Proces rozmna¿ania u ludzi uwa¿a siê za niezwykle ma³o efektywny, poniewa¿ blisko po³owa uzyskanych w wyniku zap³odnienia zarodków ulega utracie przed up³ywem cyklu miesiêcznego [43, 66]. Szacuje siê równie¿, ¿e ok. 25% zarodków ulega resorpcji w ci¹gu 714 dni od momentu implantacji w endometrium [19]. Wród diagnozowanych klinicznie wczesnych poronieñ a¿ 6590% jest spowodowana zaburzeniami chromosomalnymi, które silnie koreluj¹ z pónym wiekiem matki [43]. Wród czynników etiologicznych niep³odnoci wyró¿nia siê przyczynê genetyczn¹, anatomiczn¹, hormonaln¹, infekcyjn¹, immunologiczn¹. W przypadku, gdy u obojga partnerów nie mo¿na wyjaniæ przyczyny niemo¿noci zajcia w ci¹¿ê za pomoc¹ dostêpnych metod diagnostycznych, niep³odnoæ tak¹ okrela siê jako idiopatyczn¹. Badania ostatnich lat sugeruj¹, ¿e niep³odnoæ niewyjanionego pochodzenia mo¿e mieæ t³o immunologiczne [10]. Z drugiej strony zaburzenia funkcji rozrodczych s¹ czêsto pierwszym sygna³em powstawania choroby autoimmunologicznej [54, 72]. Próby udowodnienia, ¿e niep³odnoæ u ludzi mo¿e mieæ pod³o¿e immunologiczne nadal s¹ przedmiotem badañ, a doniesienia i obserwacje maj¹ czêsto sprzeczny charakter. Wród identyfikowanych autoprzeciwcia³ obecne s¹ przeciwcia³a przeciwplemnikowe (ASA, ang. antisperm antibodies) oraz przeciwjajnikowe (AOA, ang. antiovarian antibodies), w tym przeciwcia³a skierowane przeciwko antygenom os³onki przejrzystej oocytu (AZA, ang. anti-zonal antibodies). Ponadto rozród mog¹ zak³ócaæ przeciwcia³a antyfosfolipidowe (APA, ang. anti-phospholipid antibodies), przeciwtarczycowe (ATA, ang. anti-thyroid antibodies), przeciwj¹drowe (ANA, ang. anti-nuclear antibodies), przeciw³o¿yskowe i in. [9, 36, 38, 54 62]. Miejscowa b¹d systemowa obecnoæ wymienionych przeciwcia³ mo¿e zaburzaæ procesy rozrodcze zarówno na poziomie przed-, jak i pozap³odnieniowym. W zale¿noci od swoistoci dzia³ania immunoglobulin, PRZECIWCIA£A PRZECIWJAJNIKOWE A NIEP£ODNOÆ 551 ich izotypu oraz poziomu w poszczególnych przedzia³ach funkcjonalnych uk³adu rozrodczego, mo¿e dochodziæ do zak³ócenia rozwoju mêskich i ¿eñskich komórek p³ciowych, ich wzajemnego rozpoznawania siê oraz fuzji. Ponadto przeciwcia³a przeciw gametom oraz inne autoprzeciwciala mog¹ utrudniaæ lub uniemo¿liwiaæ podzia³y komórkowe zarodka, formowanie blastocysty/trofoblastu, implantacjê zarodka, tworzenie ³o¿yska, czy te¿ prawid³owe funkcjonowanie gospodarki hormonalnej kontroluj¹cej wzrost embrionu [10, 26, 28, 54]. IMMUNOLOGIA JAJNIKA Jajnik nie ma wyranie morfologicznie wyodrêbnionej bariery tkankowej oddzielaj¹cej go od czynników uk³adu odpornociowego, jak to ma miejsce w gonadzie mêskiej w postaci cis³ych po³¹czeñ zamykaj¹cych tworzonych miêdzy wypustkami komórek Sertolego [18]. Komórkê jajow¹ oddziela od warstwy komórek ziarnistych siatkowaty uk³ad w³ókien glikoproteinowych os³onki przejrzystej (³ac. zona pellucida), który poprzez po³¹czenia szczelinowe typu gap junction umo¿liwia komunikacjê oocytu z warstw¹ ziarnist¹ w celu wymiany metabolitów. W rezultacie p³yn pêcherzykowy, w zwi¹zku z brakiem naczyñ krwiononych w warstwie ziarnistej, zawiera substancje przechodz¹ce przez b³onê podstawn¹ na zasadzie ultrafiltracji, w tym immunoglobuliny, elektrolity, gonadotropiny, prolaktynê, podczas gdy proteoglikany oraz zale¿ne od FSH estrogeny stanowi¹ produkt w³asnej syntezy komórek ziarnistych [39]. Jajnik jest zatem organem semiuprzywilejowanym immunologicznie. Próby poznania i zrozumienia mechanizmów dotycz¹cych autoimmunizacji struktur tkanki jajnika by³y i s¹ mo¿liwe dziêki badaniom prowadzonym przede wszystkim na modelach zwierzêcych [17, 20, 40, 45, 69]. Udowodniono, ¿e przeciwcia³a przeciwjajnikowe/przeciwoocytarne w znacznym stopniu zaburzaj¹ endokrynn¹ i germinaln¹ funkcjê gonady ¿eñskiej, co ma bezporedni wp³yw na obni¿enie zdolnoci rozrodczych, a w ostatecznoci mo¿e prowadziæ do niep³odnoci. AOA s¹ wysoce heterogenn¹ grup¹ przeciwcia³ skierowan¹ przeciwko strukturom ooplazmy, antygenom os³onki przejrzystej oocytu, komponentom komórek ziarnistych, tekalnych oraz luteinowych [36]. Obecnoæ swoicie reaguj¹cych przeciwcia³ stwierdza siê w surowicy i/lub w p³ynie pêcherzykowym, przy czym ich miano w p³ynie pêcherzykowym zwykle odzwierciedla stê¿enie immunoglobulin we krwi [47]. Badania na modelach zwierzêcych potwierdzi³y wystêpowanie recyrkuluj¹cych autoprzeciwcia³ skierowanych przeciwko ooplazmie i os³once przejrzystej w wietle pêcherzyków wzrastaj¹cych, natomiast wykaza³y ich brak w pêcherzykach rdzennych (primordialnych) [68]. W warunkach fizjologicznych w wietle pêcherzyków atretycznych (zanikowych) czêsto obserwuje siê liczne jednoj¹drzaste komórki naciekaj¹ce [18], natomiast w korze jajnika limfocyty lokalizowane siê bardzo rzadko [70]. Przyjmuje siê, ¿e mechanizm przypuszczalnej immunosupresji (m.in. hamowanie infiltracji limfocytów do jajnika) dzia³a w jego obrêbie za pomoc¹ substancji czynnych wydzielanych przez komórki ródmi¹¿szowe gonady, a tak¿e przez same oocyty i/lub otaczaj¹ce je komórki [16]. 552 R. WYRZYKOWSKA, M. KURPISZ Za pomoc¹ modelowych badañ na myszach wykazano (Lou i wsp., 2000), ¿e autoprzeciwcia³a wytworzone na skutek immunizacji antygenem ZP3 os³onki przejrzystej, pe³ni¹ poredni¹ rolê w indukcji reakcji zapalnej w obrêbie jajnika, natomiast efekt cytotoksyczny wobec funkcjonalnych pêcherzyków jajnikowych wywo³ywany jest przez naciekaj¹ce tkankê prozapalne limfocyty T [45, 69]. W momencie, gdy przeciwcia³a anty-ZP wi¹¿¹ siê do natywnych determinant glikoproteiny ZP we wzrastaj¹cych i dojrza³ych pêcherzykach jajnikowych, dochodzi do migracji leukocytów z tkanki ródmi¹¿szowej gonady (z pêcherzyków atretycznych), ich infiltracji do warstwy komórek ziarnistych, penetracji os³onki przejrzystej i niszczenia oocytu. Mechanizm ten t³umaczy siê faktem, ¿e autoprzeciwcia³a anty-ZP mog¹ zak³ócaæ komunikacjê odbywaj¹c¹ siê pomiêdzy oocytem a komórkami ziarnistymi poprzez liczne po³¹czenia szczelinowe znajduj¹ce siê w macierzy ZP, co powoduje, ¿e zmienione komórki ziarniste rekrutuj¹ do pêcherzyków jajnikowych (na zasadzie chemotaksji) szerokie spektrum komórek zapalnych [45, 46]. Jakkolwiek próbuje siê udowodniæ aktywny udzia³ czynników uk³adu odpornociowego w dysfunkcji ¿eñskiej gonady, stosunkowo niewiele wiadomo na temat przyczyn tego zjawiska. Wród zespo³ów chorobowych jajników, zwi¹zanych z czynnikami immunologicznymi i potencjalnie obni¿aj¹cymi p³odnoæ, wyró¿niæ mo¿na zespó³ przedwczesnego wygasania czynnoci jajników oraz zespó³ policystycznych jajników. Oddzielnym zagadnieniem, czêsto kwestionowanym, wydaje siê byæ autoimmunizacja przeciwko strukturom jajnika w odpowiedzi na powtarzane zabiegi zap³odnienia pozaustrojowego (IVF, ang. in vitro fertilization). ZESPÓ£ PRZEDWCZESNEGO WYGASANIA CZYNNOCI JAJNIKÓW Przedwczesne wygasanie czynnoci jajników (POF, ang. premature ovarian failure) to pierwotna postaæ niewydolnoci jajnikowej, która wystêpuje u kobiet poni¿ej 40 roku ¿ycia. Zespó³ ten okrela siê równie¿ przedwczesn¹ menopauz¹, która wed³ug danych szacunkowych dotyka 1% kobiet poni¿ej 40 roku ¿ycia oraz 0,1% kobiet przed 30 rokiem ¿ycia [12]. Pacjentki z POF cierpi¹ na niep³odnoæ wywo³an¹ zaburzeniami endokrynnej i gametogenicznej funkcji jajników. Zespó³ ten uwa¿ano za chorobê nieodwracaln¹, istniej¹ jednak doniesienia o przejciowym zespole wygasania czynnoci jajników ze spontaniczn¹ remisj¹ i ci¹¿ami u pacjentek, u których biopsja gonady wykaza³a brak pêcherzyków primordialnych [4, 61]. POF jest heterogennym schorzeniem o bardzo z³o¿onej patogenezie. Charakteryzuje siê triad¹ objawów: zaburzeniem/brakiem miesi¹czkowania, zmniejszonym stê¿eniem estradiolu w surowicy krwi, zwiêkszonym stê¿eniem gonadotropin przysadkowych [47]. Cechuje siê równie¿ z³o¿on¹ etiologi¹. Wród przyczyn POF wymienia siê czynniki: genetyczny, enzymatyczny, infekcyjny, jatrogenny [41]. Potwierdzono inwazyjny wp³yw chemo- i radioterapii na pêcherzyki jajnikowe, wskutek czego mo¿e dojæ do ich PRZECIWCIA£A PRZECIWJAJNIKOWE A NIEP£ODNOÆ 553 uszkodzenia lub przyspieszonej atrezji [41]. Efekt ten mo¿na interpretowaæ mechanicznym uwolnieniem antygenów jajnikowych wywo³uj¹cym systemow¹ i/lub lokaln¹ odpowied immunologiczn¹ [74]. Najczêciej jednak nie mo¿na dok³adnie ustaliæ pod³o¿a choroby, mówi siê wtedy o idiopatycznym zespole przedwczesnego wygasania czynnoci jajników [22, 41]. Ogólnie przyjêty jest pogl¹d, ¿e kobieta rodzi siê ze cile okrelon¹ pul¹ pêcherzyków primordialnych, która w okresie pokwitania wynosi ok. 400 000 [5]. W ka¿dym cyklu zap³odnieniu ulega najczêciej tylko jedna wysoce wyselekcjonowana komórka jajowa. Proces atrezji pêcherzyków, który odbywa siê w drodze apoptozy (zaprogramowanej mierci komórki), ma na celu ograniczenie liczby komórek jajowych dostêpnych do zap³odnienia. W stanach patologicznych nasilenie procesu atrezji mo¿e w sposób dramatyczny wp³yn¹æ na obni¿enie liczby pêcherzyków i znacznie przyspieszyæ wyczerpanie ich ca³ej puli [14]. Wyró¿nia siê dwie histopatologiczne formy zespo³u: bezpêcherzykow¹ oraz pêcherzykow¹ [42]. Bezpêcherzykowa odmiana POF charakteryzuje siê ca³kowitym brakiem pêcherzyków jajnikowych oraz permanentn¹ utrat¹ funkcji gonady. Wystêpuje ona czêsto w przypadku dyzgenezji gonad, rozrodczaka (ang. dysgerminoma) i hermafrodytyzmu [33]. Co wiêcej obserwuje siê j¹ u kobiet z aberracjami chromosomowymi (o kariotypach 46, XX/47, XXX oraz 45, XO/46, XX). Natomiast w formie pêcherzykowej stwierdza siê wystêpowanie pêcherzyków wzrastaj¹cych, co znacznie zwiêksza szansê na spontaniczne lub indukowane przywrócenie funkcji jajników. Obecnoæ licznych pierwotnych i niedojrza³ych pêcherzyków jest cech¹ zespo³u niewra¿liwego jajnika (ROS, ang. resistant ovary syndrome). Sugeruje siê, ¿e zarówno pêcherzykowa, jak i bezpêcherzykowa forma zespo³u POF mo¿e byæ wywo³ana autoimmunizacj¹ ¿eñskiej gonady [33]. Badania ostatnich lat przemawiaj¹ za autoimmunologiczn¹ etiologi¹ przedwczesnego wygasania czynnoci jajników [3, 13, 23, 32, 33, 56]. Kierunek badañ nada³y obserwacje czêstego wspó³istnienia POF z chorobami z autoagresji, takimi jak: choroba Hashimoto, toczeñ trzewny, choroba Gravesa-Basedowa, zapalenie tarczycy, cukrzyca insulinozale¿na, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów czy trombocytopenia [3, 23, 53]. Sporód wszystkich autoimmunologicznych chorób powi¹zanych z POF, schorzenia tarczycy s¹ najczêstsze i wystêpuj¹ u 1233% pacjentek [3, 23]. Immunologiczne t³o choroby potwierdzano wspó³istnieniem autoprzeciwcia³ wielogruczo³owych (tarczyca, nadnercza, trzustka) [48], przeciwcia³ interferuj¹cych z receptorem dla gonadotropin [15, 52], a przede wszystkim przeciwcia³ skierowanych przeciwko poszczególnym komponentom komórkowym tkanki jajnika [22, 48, 53, 74]. Uwa¿a siê, ¿e obecnoæ ró¿nych przeciwcia³ mo¿e byæ rezultatem tendencji chorób autoimmunologicznych do poliklonalnej aktywacji komórek uk³adu odpornociowego [48]. Czêstoæ wystêpowania przeciwcia³ przeciwjajnikowych w surowicach krwi kobiet z zespo³em POF waha siê od 20 do 69% [13, 15, 53, 74] w zale¿noci od pochodzenia materia³u antygenowego (zwierzêcy lub ludzki), zastosowanej metody wykrywania (immunofluorescencja, test immunoenzymatyczny ELISA) oraz badanej populacji pacjentów. Wheatcroft i wsp. porównali efekty zastosowania technik: ELISA, poredniej immunofluorescencji i immunoblotowania w detekcji przeciwcia³ przeciwjajnikowych [73]. W przypadku pierwszych dwóch testów uzyskane wyniki znacznie siê od siebie 554 R. WYRZYKOWSKA, M. KURPISZ ró¿ni³y. Natomiast w reakcji immunoblotowania, przy zastosowaniu dwóch ró¿nych frakcji tkanki jajnikowej, nie otrzymano zgodnego uk³adu pr¹¿ków [73]. Przeciwcia³a przeciwjajnikowe/przeciwoocytarne s¹ przyjêtym markerem zespo³u POF, jakkolwiek ich bezporedni wp³yw na funkcjonowanie jajnika, jak i patogenezê niep³odnoci pozostaje nadal niewyjaniony. Sugeruje siê, ¿e przeciwcia³a te mog¹ byæ raczej konsekwencj¹, a nie powodem choroby [48]. Luborsky i wsp. sugeruj¹, ¿e przeciwcia³a przeciwjajnikowe wp³ywaj¹ negatywnie nie tyle na sam etap zap³odnienia lub implantacji zarodka, co na funkcjonowanie pêcherzyków jajnikowych [49]. Postuluj¹ oni, ¿e AOA uczestnicz¹ w stopniowej, zale¿nej od komplementu destrukcji pêcherzyków wzrastaj¹cych, co w ostatecznoci prowadzi do zaburzeñ, a nawet zaniku funkcji gonady ¿eñskiej. Wczeniejsze badania Moncayo i wsp. zdaj¹ siê potwierdzaæ tê hipotezê [56]. Wykazali oni, ¿e przeciwcia³a skierowane przeciwko receptorom LH/hCG, obecnym w cia³ku ¿ó³tym (ang. corpus luteum), wp³ywaj¹ cytotoksycznie na komórki ziarniste pêcherzyków jajnikowych powoduj¹c obni¿enie syntezy progesteronu. ród³a literaturowe potwierdzaj¹ wystêpowanie przeciwcia³ przeciwko os³once przejrzystej oocytu (ZP, ang. zona pellucida), które, jak siê uwa¿a, mog¹ zak³ócaæ rozwój pêcherzyków jajnikowych prowadz¹c do zmniejszenia ich liczby i zahamowania miesi¹czkowania [33]. Badania przeprowadzone przez zespó³ Luborsky i wsp. dowiod³y wystêpowanie przeciwcia³ przeciwjajnikowych u 3361% pacjentek z niep³odnoci¹ idiopatyczn¹, która, jak zasugerowano, mo¿e stanowiæ wczesne stadium autoimmunologicznego limfocytarnego zapalenia jajników, które jest dobrze poznan¹ przyczyn¹ ich przedwczesnej niewydolnoci [48]. Podobnie jak w przypadku innych schorzeñ o pod³o¿u autoimmunologicznym (cukrzyca typu I, zapalenie tarczycy) przeciwcia³a przeciwjajnikowe, pojawiaj¹ce siê na d³ugo przed wyst¹pieniem pierwszych klinicznych symptomów, mog¹ wskazywaæ na zaburzenia funkcji rozrodczych prowadz¹ce do niep³odnoci [49, 73]. Autoimmunologiczne pod³o¿e zespo³u przedwczesnego wygasania czynnoci jajników potwierdzaj¹ doniesienia o nieprawid³owociach równie¿ w komórkowej odpowiedzi immunologicznej. U pacjentek z POF obserwuje siê podwy¿szony poziom recyrkuluj¹cych we krwi subpopulacji limfocytów CD4+/CD8+ [23, 33, 47] oraz limfocytów B [34], zwiêkszon¹ ekspresjê receptorów dla interleukiny-2 (IL-2R) [59] oraz cz¹steczek MHC II na komórkach ziarnistych [31], a tak¿e wzmocnion¹ aktywnoæ uk³adu dope³niacza [72]. Równoczenie stwierdza siê redukcjê iloci, jak i aktywnoci komórek NK (ang. natural killer) [34] oraz czynnika TNF-α [58]. Ponadto wysokie miano przeciwcia³ przeciwjajnikowych oraz obecnoæ limfocytów T, B i komórek NK wykazuje siê w p³ynie pêcherzykowym [11]. Nadal nie wystarczaj¹co wiele wiadomo na temat autoantygenów jajnikowych rozpoznawanych przez swoiste autoprzeciwcia³a i komórki uk³adu odpornociowego. Jednak sugeruje siê, ¿e odpowied immunologiczna mo¿e byæ skierowana zarówno przeciwko komponentom somatycznym pêcherzyków jajnikowych (g³ównie komórki ziarniste i tekalne), jak i germinalnym (oocyt, os³onka przejrzysta) [23]. PRZECIWCIA£A PRZECIWJAJNIKOWE A NIEP£ODNOÆ 555 ZESPÓ£ POLICYSTYCZNYCH JAJNIKÓW Zespó³ policystycznych jajników (PCOS, ang. polycystic ovarian syndrome) jest jednym z najczêciej wystêpuj¹cych schorzeñ endokrynologicznych rozpoznawanych u kobiet w wieku rozrodczym oraz najczêstsz¹ przyczyn¹ niep³odnoci spowodowan¹ brakiem owulacji [1, 37]. Najistotniejszymi kryteriami rozpoznania PCOS s¹: hiperandrogenizm, brak owulacji oraz obecnoæ powiêkszonych, wielotorbielowatych jajników w obrazie USG [35]. U kobiet z zespo³em PCOS stwierdza siê szerok¹ gamê objawów klinicznych o ró¿nym stopniu nasilenia [6], wród których wystêpuj¹: nieprawid³owoci miesi¹czkowania, hirsutyzm, tr¹dzik, ³ysienie [30]. Oty³oæ jest zjawiskiem powszechnym, pojawia siê u 35 do 50% kobiet z PCOS, ale nie jest regu³¹ [25]. Kryterium rozpoznawania policystycznych jajników to obecnoæ obustronnie powiêkszonych gonad z przerostem komórek zrêbu jajnika. Pêcherzyki, w liczbie 10 i wiêcej, u³o¿one s¹ obwodowo, a ich rednica wynosi 210 mm [24]. O rozpoznaniu zespo³u PCOS decyduje przede wszystkim podwy¿szony poziom androgenów w surowicy krwi (pochodzenia jajnikowego lub nadnerczowego), a zw³aszcza znaczne podwy¿szenie poziomu LH nad FSH, co jest najczêstszym powodem zahamowania folikulogenezy [7]. Niep³odnoæ zale¿y w g³ównej mierze od nieprawid³owych cykli i jest g³ówn¹ dolegliwoci¹ u oko³o 40% kobiet z zespo³em policystycznych jajników. Prawdopodobnym czynnikiem, który wywo³uje hiperandrogenizm, zarówno jajnikowy, jak i nadnerczowy, mo¿e byæ pierwotnie wystêpuj¹ca nieprawid³owa regulacja dzia³ania cytochromu P450-17α, który katalizuje konwersjê progesteronu w 17α-hydroksyprogesteron, a nastêpnie w androstendion. Nieprawid³owa regulacja metabolizmu androgenów jest prawdopodobnie zale¿na od podwy¿szonego poziomu hormonu luteinizuj¹cego (LH) [64]. Biosynteza androgenów w jajniku regulowana jest przez LH, a tak¿e prawdopodobnie przez insulinê. Uwa¿a siê, ¿e hiperinsulinemia mo¿e byæ nastêpstwem hiperandrogenizmu w wyniku wzmo¿onej sekrecji insuliny, zaburzeñ transportu insuliny do w¹troby lub defektu dzia³ania tkankowego [24]. Zaobserwowanie opornoci na insulinê i hiperinsulinemii u oko³o 80% oty³ych kobiet i 3040% kobiet z zespo³em PCOS o normalnej wadze, przyczyni³o siê do dalszego zrozumienia patogenezy PCOS, a tak¿e udokumentowania, ¿e zespó³ ten, poza zaburzeniami reprodukcyjnymi, wi¹¿e siê równie¿ z powa¿nymi zaburzeniami metabolicznymi [35]. Istniej¹ doniesienia sugeruj¹ce wspó³zale¿noæ wystêpowania zespo³u policystycznych jajników i autoimmunizacji wobec struktur ¿eñskiej gonady. Lonsdale i wsp. potwierdzili wystêpowanie heterogennych przeciwcia³ (przeciwjajnikowych) oraz infiltracjê limfocytów do tkanki jajnika u pacjentek z PCOS [44]. Van Gelderen i Gomes dos Santos wykazali obecnoæ przeciwcia³ przeciwjajnikowych skierowanych przeciwko komórkom ziarnistym pêcherzyków jajnikowych u 50% badanych kobiet z zespo³em PCOS [71]. Na podstawie wyników badañ, które wykaza³y czêstoæ wystêpowania swoistych AOA u pacjentek z zespo³em policystycznych jajników w 44%, zespó³ Fenichel wysun¹³ hipotezê, ¿e produkcja przeciwcia³ przeciwjajnikowych mo¿e byæ zwi¹zana z reakcj¹ zapaln¹, która wywo³uje nadmierne wytwarzanie cytokin oraz jest zwi¹zana z 556 R. WYRZYKOWSKA, M. KURPISZ nadekspresj¹ antygenów klasy II zgodnoci tkankowej [21]. Sugeruje siê równie¿, ¿e intensywna produkcja cytokin mo¿e powodowaæ nieprawid³owoci w procesach metabolicznych, które s¹ charakterystyczne dla zespo³u PCOS [2]. Natomiast Rojansky i wsp. dowiedli braku przeciwcia³ przeciwjajnikowych u 30/31 pacjentek z zespo³em policystycznych jajników [63]. Znaczenie AOA w zespole PCOS podwa¿yli równie¿ Luborsky i wsp., gdy¿ nie wykazali oni znacz¹cej ró¿nicy w czêstoci wystêpowania przeciwcia³ przeciwjajnikowych w populacji badanej i kontrolnej [65]. Reimand i wsp. potwierdzili wystêpowanie w surowicach u pacjentek z PCOS niespecyficznych, heterogennych przeciwcia³ (ang. organ-non-specific autoantibodies), natomiast nie zaobserwowali pozytywnych reakcji wobec tkanki jajnika [62]. Nie ma zgodnoci, co do immunologicznej etiologii zespo³u policystycznych jajników. Przypuszcza siê, ¿e reakcje autoimmunologiczne mog¹ byæ wynikiem poliklonalnej, aberrantnej odpowiedzi odpornociowej organizmu. Sugeruje siê równie¿, ¿e autoimmunizacja mo¿e byæ konsekwencj¹, a nie powodem zespo³u PCOS [51]. PRZECIWCIA£A PRZECIWJAJNIKOWE A POWTARZANE ZABIEGI ZAP£ODNIENIA POZAUSTROJOWEGO Wskazania do leczenia metod¹ pozaustrojowego zap³odnienia i transferu zarodka (IVF-ET, ang. in vitro ferilization and embryo transfer) obejmuj¹ prawie wszystkie czynniki etiologiczne niep³odnoci [8]. Leczenie metod¹ IVF w pierwszym etapie polega na stymulacji wzrostu licznych pêcherzyków Graafa, najczêciej za pomoc¹ analogów GnRH (gonadoliberyny) i gonadotropin, a nastêpnie pobraniu komórek jajowych poprzez aspiracjê pêcherzyków jajnikowych. Istniej¹ doniesienia sugeruj¹ce, ¿e ponawiane próby zap³odnienia in vitro mog¹ prowadziæ do wywo³ania lub przyspieszenia wyst¹pienia swoistej odpowiedzi immunologicznej przeciwko tkance jajnika i powstania przeciwcia³ przeciwjajnikowych/przeciwoocytarnych [29]. Wykazano wp³yw powtarzanych zabiegów IVF, u kobiet po jednej i kilku próbach pozaustrojowego zap³odnienia, na wytwarzanie przeciwcia³ przeciwjajnikowych [55]. Stwierdzono wystêpowanie w surowicach badanych kobiet wysokiego miana AOA wszystkich klas immunoglobulin z przewag¹ IgG i IgA, skierowanych przeciwko komponentom pêcherzyków jajnikowych [29]. Przypuszcza siê, ¿e silna hormonoterapia i punkcja jajników mog¹ powodowaæ uwalnianie znacznych iloci, prawdopodobnie zmienionych antygenów jajnikowych, zdolnych do wywo³ania swoistej reakcji immunologicznej [57]. Sugeruje siê nawet, ¿e sama hiperstymulacja mo¿e spowodowaæ syntezê przeciwcia³ przeciwjajnikowych [8]. Efekt taki zaobserwowano po przeprowadzonym zabiegu inseminacji poprzedzonym hormonaln¹ stymulacj¹ jajników [48]. Barbarino-Monnier i wsp. twierdz¹, ¿e AOA klasy IgA, obecne w otoczeniu jajnika po hiperstymulacji mog¹ wp³ywaæ na zmiany w obrêbie oocytu, natomiast recyrkuluj¹ce przeciwcia³a klasy IgG mog¹ interferowaæ w dojrzewaniu komórek germinalnych [8]. Znany jest zwi¹zek miêdzy niskim wskanikiem uzyskiwanych ci¹¿ a obecnoci¹ u kobiet przeciwcia³ przeciwjajnikowych/przeciwoocytarnych, nie wiadomo jednak, jaki jest dok³adny mechanizm dzia³ania tych przeciwcia³ [27, 28, 50]. PRZECIWCIA£A PRZECIWJAJNIKOWE A NIEP£ODNOÆ 557 W celu wykazania wp³ywu AOA na zabiegi IVF/ET Horejsi i wsp. przeanalizowali próbki p³ynu pêcherzykowego pochodz¹ce od 90 kobiet poddanych wczeniej zabiegom pozaustrojowego zap³odnienia [36]. Stwierdzono wystêpowanie przeciwcia³ przeciwko ooplazmie (OO), os³once przejrzystej (ZP), komponentom komórek ziarnistych (MG), tekalnych (TI) i luteinowych (LC). Wysuniêto dalszy wniosek, ¿e przeciwcia³a skierowane przeciwko ooplazmie maj¹ ogólnie negatywny wp³yw na póniejsz¹ ci¹¿ê, za przeciwcia³a anty-ZP znacznie obni¿aj¹ wskanik zap³odnienia pozyskanych podczas zabiegu IVF oocytów. Przeciwcia³a anty-TI oraz anty-LC mog¹ te¿ zaburzaæ fazê lutealn¹ wa¿n¹ dla implantacji zarodka. Wykazano, ¿e w grupie kobiet po nieudanej procedurze zap³odnienia pozaustrojowego najwiêksze znaczenie mia³y przeciwcia³a skierowane przeciwko komórkom ziarnistym. Twierdzi siê, ¿e wi¹zanie siê tych przeciwcia³ do pêcherzyków jajnikowych mo¿e dawaæ wadliwy sygna³ dla procesu zap³odnienia [36]. Inne badania dowodz¹, ¿e za niepowodzenie leczenia niep³odnoci metod¹ IVF w najwiêkszym stopniu odpowiada obecnoæ przeciwcia³ skierowanych przeciwko os³once przejrzystej oocytu [54]. Jakkolwiek standardowa technika zap³odnienia in vitro (IVF) mo¿e w tych warunkach zawodziæ, znacznie lepsze rokowanie uzyskuje siê za pomoc¹ metody ICSI (ang. intracytoplasmic sperm injection), która polega na bezporedniej iniekcji plemnika do cytoplazmy komórki jajowej [54]. PODSUMOWANIE Zaburzenia procesów rozrodczych u ludzi mog¹ prowadziæ do znacznego obni¿enia zdolnoci koncepcji, a w ostatecznoci spowodowaæ niep³odnoæ. W stanach patologicznych mo¿e dochodziæ do powstawania u kobiet (i/lub u mê¿czyzn) odpowiedzi auto- i izoimmunologicznej wobec antygenów plemnikowych oraz wystêpowania u kobiet uczulenia w stosunku do w³asnej gonady. W celu zrozumienia mechanizmów wywo³uj¹cych niep³odnoæ na pod³o¿u immunologicznym próbuje siê identyfikowaæ istotne dla procesu zap³odnienia determinanty antygenowe. O ile dosyæ dobrze znane s¹ immunoreaktywne antygeny powierzchniowe gamety mêskiej, o tyle stosunkowo niewiele wiadomo na temat komponentów tkanki jajnika, bior¹cych aktywny udzia³ w indukcji syntezy swoistych przeciwcia³. Fakt ten wynika ze z³o¿onoci budowy i funkcji ¿eñskiej gonady, na któr¹ sk³adaj¹ siê elementy somatyczne, w postaci m.in. komórek ziarnistych, tekalnych i luteinowych, oraz germinalne (komórki jajowe). Ponadto jajnik stanowi organ semi-uprzywilejowany immunologicznie, w którym zachodz¹ ci¹g³e i dynamiczne rearan¿acje maj¹ce na celu wyselekcjonowanie prawid³owej, zdolnej do zap³odnienia komórki jajowej. W przeciwieñstwie do plemnika nie jest znany mechanizm autoimmunizacji ¿eñskiej gonady. Niew¹tpliwie wnikliwa analiza proteomu plemnika, jak i jajnika pozwoli³aby na zidentyfikowanie nowych antygenów pe³ni¹cych istotne funkcje w fizjologii rozrodu. Ponadto umo¿liwi³aby zrozumienie mechanizmów wywo³uj¹cych niektóre zespo³y chorobowe jajników, a co najwa¿niejsze dostarczy³aby cennego narzêdzia diagnostycznego w okrelaniu przyczyn zaburzeñ p³odnoci [60]. 558 R. WYRZYKOWSKA, M. KURPISZ LITERATURA [1] ADAMS J, POLSON DD, FRANKS S. Prevalence of polycystic ovaries in women with anovulation and idiopathic hirsutism. Brit Med J 1986; 293: 355359. [2] AHMED AFM, FATEEN B, EZZET A, RAMADAN A, BADAWY H, EL-TOBGE A. Polycystic ovary syndrome as an autoimmune disease: a new concept. Obset Gynecol 2000; 95: 48. [3] ALPER MM, GARNER PR. Premature ovarian failure: its relationship to autoimmune disease. Obstet Gynecol 1985; 66: 2730. [4] ALPER MM, JOLLY EE, GARNER PR. Pregnancies after premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1986; 67: 5962. [5] BAKER TG. A quantitative and cytological study of germ cells in human ovaries. Proc Roy Soc (Biol) 1963; 158: 417433. [6] BALEN A, MICHELMORE K. What is polycystic ovary syndrome? Hum Reprod 2002; 17: 22192227. [7] BALEN AH, CONWAY GS, KALTSAS G, TECHATRASAK K, MANNING PJ, WEST C, JACOBS HS. Polycystic ovary syndrome: the spectrum of the disorder in 1741 patients. Hum Reprod 1995; 10: 2107 2111. [8] BARBARINO-MONNIER P, GOBERT B, GUILLET-ROSSO F, BENE M, LANDES P, FAURE G. Antiovary antibodies, repeated attempts, and outcome of in vitro fertilization. Fertil Steril 1991; 56: 928932. [9] BIRDSALL MA, LOCKWOOD GM, LEDGER WL, JOHNSON PM, CHAMLEY LW. Antiphospholipid antibodies in women having in vitro fertilization. Hum Reprod 1996; 11: 11851189. [10] CHOUDHURY SR, KNAPP LA. Human reproductive failure I: Immunological factors. Hum Reprod Update 2000; 7: 113134. [11] CHRISTIANSEN OB. Immunological causes of ovarian infertility and repeated implantation failure two aspects of the same problem? Hum Reprod 1997; 12: 638639. [12] COULAM CB, ADAMSON SC, ANNEGERS JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1986; 67: 604606. [13] COULAM CB, RYAN RJ. Prevalence of circulating antibodies directed toward ovaries among women with premature ovarian failure. Am J Reprod Immunol Microbiol 1985; 9: 2324. [14] COULAM CB, STERN J. Immunology of ovarian failure. Am J Reprod Immunol 1991; 25: 169174. [15] DAMEWOOD MD, ZACUR HA, HOFFMAN GJ, ROCK JA. Circulating antiovarian antibodies in premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1986; 68: 850854. [16] DUNBAR BS. Role of ovarian antigens in fertility and infertility. [W] Kurpisz M., Fernandez N. [red] Immunology of Human Reproduction. BIOS Scientific Publishers Limited 1995: 115132. [17] DUNBAR BS, LO C, STEVENS V. Effect of immunization with purified porcine zona pellucida proteins on ovarian function in baboons. Fertil Steril 1989; 52: 311318. [18] DUNBAR BS, PRASAD S, CARINO C, SKINNER SM. The ovary as an immune target. J Soc Gynecol Investig 2001; 8: 4348. [19] EDMONDS DK, LINDSAY KI, MILLER JF. Early embryonic mortality in women. Fertil Steril 1982; 38: 447453. [20] ERLEBACHER A, ZHANG D, PARLOW AF, GLIMCHER LH. Ovarian insufficiency and early pregnancy loss induced by activation of the innate immune system. J Clin Investig 2004; 114: 3948. [21] FENICHEL P, GOBERT B, CARRE Y, BARBARINO-MONNIER P, HIERONIMUS S. Polycystic ovary syndrome in autoimmune disease. Lancet 1999; 353: 2210. [22] FENICHEL P, SOSSET C, BARBARINO-MONNIER P, GOBERT B, HIERONIMUS S, BENE MC, HARTER M. Prevalence, specificity and significance of ovarian antibodies during spotaneous premature ovarian failure. Hum Reprod 1997; 12: 26232628. [23] FORGES T, MONNIER-BARBARINO P, FAURE GC, BENE MC. Autoimmunity and antigenic targets in ovarian pathology. Hum Reprod Update 2004; 10: 163175. [24] FRANKS S. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1995; 333: 853861. [25] GAMBINERI A, PELUSI C, VICENNATI V. Obesity and the polycystic ovary syndrome. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26: 883896. [26] GEVA E, AMIT A, LERNER-GEVA L, LESSING JB. Autoimmunity and reproduction. Fertil Steril 1997; 67: 599611. [27] GEVA E, FAIT G, LERNER-GEVA L, LESSING JB, SWARTZ T, WOLMAN I, DANIEL Y, AMIT A. The possible role of antiovary antibodies in repeated in vitro fertilization failures. Am J Reprod Immunol 1999; 42: 292296. [28] GEVA E, VARDINON N, LESSING JB, LERNER-GEVA L, AZEM F, YOVEL I, BURKE M, YUST I, GRUNFELD R, AMIT A. Organ-specific autoantibodies are possible markers for reproductive failure: a prospective study in an in-vitro fertilization-embryo transfer programme. Hum Reprod 1996; 11: 16271631. PRZECIWCIA£A PRZECIWJAJNIKOWE A NIEP£ODNOÆ 559 [29] GOBERT B, BARBARINO-MONNIER P, GUILLET-RUSSO F, BENE MC, FAURE GC. Ovary antibodies after IVF. Lancet 1990; 335: 723. [30] HART R. HICKEY M, FRANKS S. Definitions, prevalence and symptoms of polycystic ovaries and polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004; 18: 671683. [31] HILL JA, WELCH WR, FARIS HM, ANDERSON DJ. Induction of class II major histocompatibility complex antigen expression in human granulose cells by interferon gamma: a potential mechanism contributing to autoimmune ovarian failure. Am J Obstet Gynecol 1990; 162: 534540. [32] HO PC, TANG WK, FU KH, FAN MC, LAWTON JWM. Immunologic studies in patients with premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1988; 71: 622626. [33] HOEK A, SCHOEMAKER J, DREXHAGE HA. Premature Ovarian Failure and Ovarian Autoimmunity. Endocr Rev 1997; 18: 107134. [34] HOEK A, VAN KASTEREN Y, DE HAAN-MEULMAN M, SCHOEMAKER J, DREXHAGE HA. Dysfunction of monocytes and dendritic cells in patients with premature ovarian failure. Am J Reprod Immunol 1993; 30: 207217. [35] HOMBURG R. The management of infertility associated with polycystic ovary syndrome. Reprod Biol Endocrinol 2003; 1: 109. [36] HOREJSI J, MARTINEK J, NOVAKOWA D, MADAR J, BRANDEJSKA M. Autoimmune antiovarian antibodies and their impact on the success of an IVF/ET program. Ann NY Acad Sci 2000; 900: 351356. [37] HULL MG. Epidemiology of infertility and polycystic ovarian disease: endocrinological and demographic studies. Gynecol Endocrinol 1987; 1: 235245. [38] IIJIMA T, TADA H, HIDAKA Y, MITSUDA N, MURATA Y, AMINO N. Effects of autoantibodies on the course of pregnancy and fetal growth. Obstet Gynecol 1997; 90: 364369. [39] JAKOWICKI JA. Jajnik. [W] Kurpisz M. [red] Molekularne podstawy rozrodczoci cz³owieka i innych ssaków. Poznañ: Termedia Wydawnictwa Medyczne 2002: 115126. [40] KAIDER BD, COULAM CB, ROUSSEV RG. Murine embryos as a direct target for some human autoantibodies in vitro. Hum Reprod 1999; 14: 25562561. [41] KALANTARIDOU SN, DAVIS SR, NELSON LM. Premature Ovarian Failure. Enocrinol Met Clin Nort Am 1998; 27: 9891007. [42] KINCH RAH, PLUNKETT ER, SMOUT MS, CARR DH. Primary ovarian failure: a clinicopathological and cytogenetic study. Am J Obstet Gynecol 1965; 91: 630641. [43] LOCKWOOD CJ. Prediction of pregnancy loss. Lancet 2000; 355: 12921293. [44] LONSDALE R, ROBERTS P, TROWELL J. Autoimmune oophoritis associated with polycystic ovaries. Histopathology 1991; 19: 7781. [45] LOU Y, PARK K, AGERSBORG S, ALARD P, TUNG K. Retargeting T cell-mediated inflammation: a new perspective on autoantibody action. J Immunol 2000; 164: 52515257. [46] LOU Y, TUNG K. T cell peptide of a self-protein elicits autoantibody to the protein antigen. J Immunol 1993; 151: 57905799. [47] LUBORSKY J. Ovarian autoimmune disease and ovarian autoantibodies. J Womens Health Gend Based Med 2002; 11: 585599. [48] LUBORSKY J, LLANES B, DAVIES S, BINOR Z, RADWANSKA E, PONG R. Ovarian Autoimmunity: Greater Frequency of Autoantibodies in Premature Menopause and Unexplained Infertility Than in the Genaral Population. Clin Immunol 1999; 90: 368374. [49] LUBORSKY J, LLANES B, ROUSSEV R, COULAM C. Ovarian antibodies, FSH and inhibin B: independent markers associated with unexplained infertility. Hum Reprod 2000; 15: 10461051. [50] LUBORSKY J, PONG R. Pregnancy outcome and ovarian antibodies in infertility patients undergoing controlled ovarian hyperstimulation. Am J Reprod Immunol 2000; 44: 261265. [51] LUBORSKY JL, SHATAVI S, ADAMCZYK P, CHIONG C, LLANES B, LAFNIZTZEGGER J, SOLTES B, McGOVERN P, SANTORO N. Polycystic ovary syndrome and ovarian autoimmunity assessment of ovarian antibodies by EIA. J Reprod Immunol 1999; 42: 7984. [52] LUBORSKY JL, THIRUPPATHI P, RIVNAY B, ROUSSEV R, COULAM C, RADWANSKA E. Evidence for different aetiologies of low estradiol response to FSH: age-related accelerated luteinization of follicles or presence of ovarian antibodies? Hum Reprod 2002; 17: 26412649. [53] LUBORSKY JL, VISINTIN I, BOYERS S, ASARI T, CALDWELL B, DECHERNEY A. Ovarian antibodies detected by immobilized antigen immunoassay in patients with premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 6975. [54] MARDESIC T, ULCOVA-GALOVA Z, HUTTELOVA R, MULLER P, VOBORIL J, MIKOVA M, HULVERT J. The influence of different types of antibodies on in vitro fertilization results. Am J Reprod Immunol 2000; 43: 15. 560 R. WYRZYKOWSKA, M. KURPISZ [55] MEYER WR, LAVY G, DeCHERNEY A, VISINTIN I, ECONOMY K, LUBORSKY J. Evidence of gonadal and gonadotropin antibodies in women with a suboptimal ovarian response to exogenous gonadotropin. Obstet Gynecol 1990; 75: 795799. [56] MONCAYO H, MONCAYO R, BENZ R, WOLF A, LAURITZEN CH. Ovarian Failure and Autoimmunity. Detection of Autoantibodies Directed against Both the Unoccupied Luteinizing Hormone/Human Chorionic Gonadotropin Receptor and the Hormone-receptor Complex of Bovine Corpus Luteum. J Clin Invest1989; 84: 18571865. [57] MONCAYO R, MONCAYO H, DAPUNT O. Immunological risks of IVF. Lancet 1990; 335: 180. [58] NAZ RK, THURSTON D, SANTORO N. Circulating tumor necrosis factor (TNF)-alpha in normally cycling women and patients with premature ovarian failure and polycystic ovaries. Am J Reprod Immunol 1995; 34: 170175. [59] NELSON LM, KIMZEY LM, MERRIAM GR, FLEISHER TA. Increased peripheral T limphocyte activation in patients with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. Fertil Steril 1991; 55: 10821087. [60] PETRICOIN III EF, ARDEKANI AM, HITT BA, LEVINE PJ, FUSARO VA, STEINBERG SM, MILLS GB, SIMONE C, FISHMAN DA, KOHN EC, LIOTTA LA. Use of proteomic patterns in serum to identify ovarian cancer. Lancet 2002; 359: 572577. [61] REBAR RW, CONNOLLY HV. Clinical features of young women with hypergonadotropic amenorrhea. Fertil Steril 1990; 53: 804810. [62] REIMAND K, TALJA I, METSKULA K, KADASTIC U, MATT K, UIBO R. Autoantibody studies of female patients with reproductive failure. J Reprod Immunol 2001; 51: 167176. [63] ROJANSKY N, ROLL D, MEIROW D. Polycystic ovary syndrome. An autoimmune disease? J Reprod Med 1997; 42: 325328. [64] ROSENFIELD RL, BARNES RB, CARA JF, LUCKY AW. Dysregulation of cytochrome P450c17 alpha as the cause of polycystic ovarian syndrome. Fertil Steril 1990; 53: 785791. [65] ROWE PJ, COMHAIRE FH, HARGREAVE TB, MELLOWS HJ. WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple. World Health Organization, 1993. [66] SALMON JE. A noninflammatory pathway for pregnancy loss: innate immune inactivation. J Clinic Invest. 2004; 114: 1517. [67] SANOCKA D, KURPISZ M. Infertility in Poland present status, reasons and prognosis as a reflection of Central and Eastern Europe problems with reproduction. Med Sci Monit 2003; 9: 1620. [68] TAGUCHI O, NISHIZUKA Y, SAKAKURA T, KOJIMA A. Autoimmune oophoritis in thymectomized mice: Detection of circulating antibodies against oocytes. Clin Exp Immunol 1980; 40: 540553. [69] TUNG KSK, GARZA KM, LOU Y, BAGAVANT H. Autoimmune ovarian disease: mechanism of induction and prevention. J Soc Gynecol Investig 2001; 8: 4951. [70] USHIOGOE K, IRAHARA M, FUKUMOCHI M, KAMADA M, AONO T. Production and regulation of cytokine-induced neutrophil chemoattractant in rat ovulation. Biol Reprod 2000; 63: 121126. [71] VAN GELDEREN C, GOMES DOS SANTOS M. Polycystic ovarian syndrome. Evidence for an autoimmune mechanism in some cases. J Reprod Med 1993; 38: 381386. [72] WHEATCROFT NJ, ROGERS CA, METCALFE RA, LENTON EA, COOKE ID, WEETMAN AP. Is subclinical ovarian failure an autoimmune disease? Hum Reprod 1997; 12: 244249. [73] WHEACROFT NJ, SALT C, MILFORD-WARD A, COOKE ID, WEETMAN AP. Identification of ovarian antibodies by immunofluorescence, enzyme-linked immunosorbent assay or immunoblotting in premature ovarian failure. Hum Reprod 1997; 12: 26172622. [74] WHEATCROFT NJ, TOOGOOD AA, LI TC, COOKE ID, WEETMAN AP. Detection of antibodies to ovarian antigens in women with premature ovarian failure. Clin Exp Immunol 1994; 96: 122128. Redaktor prowadz¹cy Jerzy Kawiak Otrzymano: 12.05.2005 r. Przyjêto: 08.06.2005 r. ul. Strzeszyñska 32, 61-606 Poznañ [email protected]
