Nerwiakowłókniakowatość typu 1 - opis obrazu klinicznego oraz

Nerwiakowłókniakowatość typu 1 - opis obrazu klinicznego oraz

Developmental Period Medicine, 2013, XVII, 4
© IMiD, Wydawnictwo Aluna
! "# $ % &'( ) * &+ $ ,! $ - . $ +/ % " !0 . # ( $/
Barbara Bikowska-Opalach1,2, Teresa Jackowska2,3
1$!+."2&+3421."2&+"0&56%07 8%9%
:%& ./%&;!"<8%2(.1.#<1$'&%&!"<%=&($28("!17#>%
&*/0"+%!&<+&?8%#>&!&;7@
1$8!&A.;!&="0&/./%07 $%9%:%*$/#!. 0.&1%&A%#(.1.#"(%
A$"08!$/%"1*%=&($#8("!%=$#>"1./=%&A%0>$%*./$"/$
1
Katedra i Zakład Histologii i Embriologii, Centrum Biostruktury, Warszawski Uniwersytet Medyczny
2
Kliniczny Oddział Pediatryczny, Szpital Bielański, Warszawa
3
Klinika Pediatrii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa
Streszczenie
Nerwiakowłókniakowatość (choroba von Recklinghausena) typu 1 (NF1) jest genetycznie uwarunkowanym, dziedziczonym w sposób autosomalny dominujący, zespołem chorobowym o złożonym
obrazie klinicznym. Objawy choroby dotyczą głównie skóry (zmiany barwnikowe pod postacią
plam café au lait, piegowate nakrapianie okolicy pach i pachwin, nerwiakowłókniaki) oraz układu
ośrodkowego układu nerwowego (zaburzenia poznawcze, padaczka, zespół nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi, glejaki). Zmiany chorobowe mogą dotyczyć również innych narządów
i układów, w tym układu kostno-szkieletowego (skolioza, niskorosłość, dysplazje kostne, osteoporoza)
czy sercowo-naczyniowego (nadciśnienie, wrodzone wady serca). Innym charakterystycznym objawem NF1 jest obecność guzków Lisha, czyli zmian o typie hamartoma tęczówek.
Rozwój nerwiakowłókniakowatości typu 1 związany jest z inaktywacją genu NF1, zlokalizowanego na
długim ramieniu chromosomu 17. Gen ten charakteryzuje się jedną z najwyższych w ludzkim genomie częstością spontanicznych mutacji. Produkt genu, białko zwane neurofibrominą, należy do grupy
białek supresorowych nowotworzenia. Jego ekspresja stwierdzana jest w wielu komórkach, przede
wszystkim w melanocytach, neuronach, komórkach Schwanna czy komórkach glejowych.
W związku z przeciwnowotworowym charakterem białka NF1, jego inaktywacja prowadzi do rozwoju
szeregu nowotworów, dotyczących przede wszystkim skóry oraz ośrodkowego układu nerwowego
(OUN). W obrębie skóry rozwijają się nowotwory, które w istocie wywodzą się z komórek obwodowego układu nerwowego. Należą do nich nerwiakowłókniaki skórne, podskórne oraz splotowe, a także
złośliwe guzy otoczki nerwów obwodowych.
W OUN najbardziej charakterystycznymi dla NF1 zmianami są glejaki zajmujące drogi wzrokowe,
choć występować mogą również glejaki zlokalizowane w innych częściach OUN. Najczęściej są to zmiany łagodne, klasyfikowane jako gwiaździaki włosowatokomórkowe, zbudowane z nowotworowo
transformowanych astrocytów.
Słowa kluczowe: nerwiakowłókniakowatość typu 1, glejak, nerwiakowłókniak, neurofibromina
Abstarct
Neurofibromatosis type 1 (NF1) called also von Recklinghausen’s disease is an autosomal dominant
genetic disorder with a complex clinical course. Clinical signs and symptoms concern mainly skin
(with pigmentation abnormalities- café au lait macules, axillary/groin freckling and neurofibromas)
and central nervous system (cognitive impairment, epilepsy, attention deficit hyperactivity disorder
and gliomas). However, pathologic changes may also affect other organs and systems, including
skeletal system (scoliosis, hypostature, osteoporosis, pseudoarthrosis and sphenoid wing dysplasia) or
*Praca wykonanan w ramach grantu WUM-1M15/PM13D/13
Nerwiakowłókniakowatość typu 1 – opis obrazu klinicznego oraz molekularnych podstaw rozwoju choroby 335
cardiovascular system (hypertension, inherited cardiovascular malformations). Another characteristic
abnormality, which is an important diagnostic criterion of the disease, is the presence of Lisch noduleshamartomatic changes of the iris.
The development of NF1 is a consequence of inactivation of NF1 gene. The gene, located on chromosome
17, has one of the greatest frequencies of spontaneous mutation in the whole human genome. Gene
product, a cytoplasmic protein called neurofibromin, is a tumor suppressor, with expression detected in
various cells, mainly in malanocytes, neurons, Schwann cells and glial cells.
Due to its anti-tumoral function, inactivation of NF1 protein leads to the growth of several neoplasms,
concerning mainly skin and central nervous system (CNS). Skin tumors are actually malignances of the
peripheral nervous system (PNS) and include cutaneous, subcutaneous and plexiform neurofibromas.
In the CNS the most frequently occurring tumors are gliomas located in the optic pathway, followed
by those developing in other parts of CNS. Histologically, CNS tumors are usually a benign pilocytic
astrocytoma, consisting of malignant-transformed astrocytes.
Key words: neurofibromatosis type 1, glioma, neurofibromas, neurofibromin
!"#$%!&'( $)! #*$+,-.*$/"''*$0*$..01.0,
3=8>%
Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (ang. type 1 neurofibromatosis, choroba von Recklinghausena) (NF1) jest
genetycznie uwarunkowanym, dziedziczonym w sposób autosomalny dominujący, zespołem chorobowym
o złożonym obrazie klinicznym. Częstość występowania
szacowana jest na około 1: 30 00 (1). Objawy dotyczą
przede wszystkim skóry oraz układu nerwowego, jednak
zmiany patologiczne pojawiają się również w innych
układach, w tym w układzie kostno-szkieletowym czy
sercowo-naczyniowym. Charakterystycznym objawem,
stanowiącym zarazem jedno z kryteriów diagnostycznych
jest obecność tzw. guzów Lisha stanowiących zmiany
typu hamartoma tęczówek (2, 3). Rozwój nerwiakowłókniakowatości typu 1 związany jest z inaktywacją genu
NF1, którego produkt, białko zwane neurofibrominą,
należy do grupy białek supresorowych nowotworzenia.
Przeciwnowotworowa funkcja neurofibrominy związana jest z inaktywacją białka Ras, które jest białkiem
błonowym odgrywającym główną rolę w przewodzeniu
sygnałów zewnątrzkomórkowych do jądra komórkowego
i w ten sposób wpływającym na ekspresję wielu białek
biorących udział w procesach takich jak proliferacja czy
różnicowanie (3).
W obrazie klinicznym NF1 dominującym objawem
jest rozwój szeregu nowotworów, z których większość
to guzy łagodne zlokalizowane w skórze i ośrodkowym
układzie nerwowym (OUN). U pacjentów z nerwiakowłókniakowatością typu 1 dochodzić może jednak
również do rozwoju rzadszych nowotworów, do których
należą młodzieńcza białaczka mielomonocytowa (ang.
juvenile myelomonocytic leukemia, JMML), nowotwory
podścieliskowe przewodu pokarmowego (gastrointestinal
stromal tumors, GISTs) czy guz chromochłonny (3).
Kryteria diagnostyczne NF1, które określone zostały w Memorandum WHO z 1992 roku przedstawiono
w tabeli I. Aby rozpoznać chorobę spełnione muszą być
co najmniej dwa z siedmiu kryteriów (4).
OBRAZ KLINICZNY
2!&3'45(36752'45(348(9:'$8 ;%<$Obraz kliniczny nerwiakowłókniakowatości typu 1
jest złożony, a patologiczne zmiany dotyczyć mogą wielu układów i narządów. Charakterystycznymi cechami
choroby jest pełna penetracja i zmienna ekspresyjność,
co oznacza, iż u każdej osoby, u której występuje mutacja genu NF1 rozwinie się choroba, jednakże nawet
osoby obciążone taką samą mutacją mogą wykazywać
inny jej przebieg. U części pacjentów choroba występuje
w postaci łagodnej i poza niedogodnościami natury
estetycznej nie wypływa istotnie na długość i jakość
życia. U innych zaś może prowadzić do rozwoju różnego
rodzaju nowotworów, również o charakterze złośliwym.
Badania pokazują, że na obraz choroby u danej osoby
nie wpływa rodzaj mutacji, a raczej ekspresja genów
modyfikujących i czynniki środowiskowe (5).
W większości przypadków układami najbardziej
dotkniętymi przez chorobę jest układ nerwowy, skóra
oraz układ kostno-szkieletowy. Najczęściej występujące
objawy NF1 przytoczone na podstawie Ferner RE et al.
(2) przedstawiono w tabeli II.
ZMIANY SKÓRNE
W obrębie skóry u pacjentów cierpiących na nerwiakowłókniakowatość typu 1 rozwijają się plamy café au lait
oraz drobne zmiany barwnikowe wyglądem przypominające piegi. Plamy café au lait, stanowiące płaskie ogniska
o płowym zabarwieniu i wielkości do kilku centymetrów,
mogą być widoczne już u noworodków. Ich obecność
często jest pierwszą przesłanką skłaniającą do poszerzenia diagnostyki w kierunku nerwiakowłókniakowatości. Piegowate nakrapianie skóry występuje najczęściej
w okolicy pach i pachwin, ale obecne może być również
na powiekach, wokół szyi i pod gruczołem piersiowym.
Pojawia się ono zazwyczaj około 3. roku życia. Do rzadziej
336
Barbara Bikowska-Opalach, Teresa Jackowska
8ABCDA$'#$5EFGCEHA$IHAJKLMGFNOKC$2P-#
!"#$%&'%()!*+,-./%/0)1$0)!%2,0%345'
L$ELOQLOKAKHA$2P-$MRSAKHAT$QLUHKKL$MGUHCEIOCKHC$QEOFKAVWKHCV$IUXNY$O$QLKHZMOFNY[
345%-6,7#8%"$%/,+-)8$0$8%)2%19,%,2%16$%2,##,9)+*%!0$%:0$-$+1;%
:L$KAVWKHCV$QH\T$QDAW$/!2<%!7%#!)1$],*^$NW$_$LMXB$QEOCI$LRECMCW$ILVEOCUAKHA$
D_B$MOC`T$QDAW$/!2<%!7%#!)1$]-*^$NW$_$LMXB$QL$LRECMHC$ILVEOCUAKHA$
=1%#$!-1%>%/!2<%!7%#!)1%?!/7#$-%,@$0%AB>%/?%)+%8)!?$1$0%)2%:0$:7"$01!#%%
,0%!1%#$!-1%C%/!2<%!7%#!)1%?!/7#$-%,@$0%5B>%/?%)+%8)!?$1$0%)2%:,-1D:7"$01!#
:L$KAVWKHCV$IUA$KCEUHARLUSXRKHARH$MRXEKC$D_B$QLIMRXEKC*$ADBL$VCICK$KCEUHARLUSXRKHAR$MQDLGLUF
=1%#$!-1%19,%+$70,E"0,?!-%F/71!+$,7-%,0%-7"/71!+$,7-G%,0%,+$%:#$H)2,0?%+$70,E"0,?!
%HCJLUAGC$KAREAQHAKHC$U$LRLDHNF$QANY$D_B$QANYUHK
I7#.:#$%20$/J#$-%,2%16$%!H)##!0K%,0%)+*7)+!#%0$*),+@DCVAR$IEXJ$UOELRLUFNY
L:./%:!169!K%*#),?!
:L$KAVWKHCV$IUA$J_ORH$aHMNYA
=1%#$!-1%19,%M)-/6%+,87#$-%,2%16$%)0)FMQDAOVA$RL`NH$RDHKLUCV*$OKHCRMOGASNCKHA$UAEMGUF$RLELUCV$RL`NH$O$D_B$BCO$QLUMGAUAKHA$MGAUXU$EOCRLWFNY
N:6$+,)8%9)+*%8K-:#!-)!%,0%/,+*$+)1!#%",9)+*%,0%16)++)+*%,2%",+$%/,01$H%9)16%,0%9)16,71%:-$78,!0160,-)5ECUKF$QHCEUMOCJL$MGLQKHA$O$2P=%E0-1D8$*0$$%0$#!.@$%9)16%345
występujących zmian skórnych towarzyszących NF1
należą naczyniaki, plamy o zmniejszonej pigmentacji
czy guzki o typie xanthogranuloma iuvenile (2).
2(3(83(&;$( ?3( (3!@($< 564 <$
NERWOWEGO
U pacjentów cierpiących na nerwiakowłókniakowatość
typu 1 mogą rozwijać się łagodne lub złośliwe guzy, wywodzące się z obwodowego układu nerwowego. Najczęściej
rozpoznawane są zmiany łagodne, klasyfikowane jako
nerwiakowłókniaki. Składają się one z komórek Schwanna,
fibroblastów, komórek tucznych, komórek śródbłonka
i onerwia oraz bogatej w kolagen macierzy pozakomórkowej. Występują w trzech głównych odmianach, jako
nerwiakowłókniaki skórne (ang. cutaneous neurofibroma),
podskórne (ang. subcutaneous neurofibroma) oraz splotowe (ang. plexiform neurofibroma). Nerwiakowłókniaki
skórne mogą występować na całej powierzchni skóry,
stanowią guzki miękkie, uszypułowane, niekiedy bardzo liczne, które mogą między sobą znacznie różnić się
kształtem i rozmiarem. W przeważającej większości są
zmianami bezobjawowymi, choć okresowo powodować
mogą świąd i pieczenie, które w niewielkim stopniu odpowiadają na leczenie środkami przeciwhistaminowymi
(2). Ciekawą cechą nerwiakowłókniaków skórnych jest
to, iż często pojawiają się one lub ulegają wzmożonemu
wzrostowi w okresach pokwitania czy ciąży. W związku
z czym postuluje się, iż hormony płciowe mogą wpływać na ich rozwój. Co więcej, w przypadku około 75%
nerwiakowłókniaków stwierdzono obecność receptorów
progesteronowych, co może sugerować prawdopodobieństwo zastosowania terapii hormonalnej w leczeniu
NF1 (6). Nerwiakowłókniaki podskórne to guzy twarde,
odosobnione, które przylegają do nerwów obwodowych
przebiegających w tkance podskórnej, mogą powodować ból i deficyty neurologiczne, a sporadycznie także
ulegać transformacji do nowotworów złośliwych (2).
Nerwiakowłókniaki splotowe, które rozwijają się u około
27% chorych z NF1, morfologicznie w znaczący sposób
różnią się od skórnych. Są rozległe, towarzyszą dużym
nerwom, mogą zajmować wszystkie warstwy skóry oraz
wnikać w głębiej położone tkanki, a także mogą występować jako zmiany wrodzone. Dzielą się one na dwie
grupy: guzkowe nerwiakowłókniaki splotowe (tworzące
rozległą sieć podskórną i bezpośrednio zajmującą korzenie nerwów grzbietowych) oraz rozlane (zajmujące
wszystkie warstwy skóry, mogące wnikać w mięśnie,
kości i trzewia) (7). W obrębie nerwiakowłókniaków
splotowych może dojść do przemiany złośliwej i rozwoju
złośliwych guzów otoczki nerwów obwodowych (ang.
malignant peripheral nerve sheath tumors, MPNSTs).
Zmiany typu MPNST rozwijać się mogą jednak również
de novo, bez istnienia poprzedzającej zmiany łagodnej.
Ryzyko rozwoju tego rodzaju nowotworu u osób z NF1
jest określone na około 10%. MPNSTs charakteryzują
się złym rokowaniem w związku z wysoką opornością
na radio- i chemioterapię, a ich progresja wiązana jest
z nasileniem procesu angiogenezy w obrębie guza (3,
8). Aktualnie trwają liczne badania nad skutecznością
leków nowej generacji (Sorafenib, Everolimus, inhibitory transferazy farnezylowej) w leczeniu zmian typu
MPNST (9-11).
2(3(83(&;$( 9&( 5(3!@($< 564 <$
NERWOWEGO
W ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) najbardziej charakterystycznymi dla NF1 nowotworami
są glejaki zajmujące drogi wzrokowe, pień mózgu oraz
móżdżek. Rzadziej występować mogą guzy zlokalizowane
w innych częściach OUN. Zazwyczaj są to nowotwory
łagodne, klasyfikowane, jako gwiaździaki włosowatokomórkowe (ang. pilocytic astrocytoma, PA). Rozwijają się
Nerwiakowłókniakowatość typu 1 – opis obrazu klinicznego oraz molekularnych podstaw rozwoju choroby 337
8ABCDA$''#$:O\MGL`T$H$UHCR$UFMG\QLUAKHA$JSXUKFNY$LBVAUXU$2P-#
!"#$%&&'%I!O,0%-K?:1,?-%,2%345;%16$%)+/)8$+/$%!+8%!*$%,2%,//700$+/$%FPG'
+BCD%EFCGCHIJKLB%MNLJOP%
QO%RJIJKST
!"#$%#$&'"(#)*"+,'-
#GUVIMWX%QYT
.,"/0"&1*#)2-
&NLJOZ%VD[FHC
345&#6+&5%"'(+7$&
%DAWF$NAbc$A_$DAHG
Q!2<%!7%#!)1%?!/7#$-
KLULELICRd-+
")016D5P
]ee
%HCJH$U$LBE\BHC$bASIXU$MRXEKFNY
NJ)+D2,#8%20$/J#)+*
].
f^
2CEUHARLUSXRKHARH$MRXEKC
Q71!+$,7-%+$70,E"0,?!-
]g
]ee
KLULELICR
BHEGY
+hdg
KLULELICR]
")016S
00$iBEO_NYj?)$8+)/!)
iABILWCIj:$#@)-)
+,$iRDAGRA$QHCEMHLUAk
i16,0!H)
^dg^
+d^
2CEUHARLUSXRKHARH$MQDLGLUC$
R#$H)2,0?%+$70,E"0,?!-
UHILNOKC$
@)-)"#$
JS\BLRLd_WHCVMNLUHLKC
8$$:D-$!1$8
lSL`DHUF$J_O$LGLNORH$KCEUXU$LBULILUFNY$i)%2=8k
I!#)*+!+1%:$0):6$0!#%+$0@$%-6$!16%17?,0%
1BCEFJOB\]MOMWKB%O%&81
893#+:&$,6+;57"'
lWKHCVMOCKHC$OILDKL`NH$HKGCDCRG_ADKFNY$O$'mng,
Q,*+).@$%)?:!)0?$+1%9)16%&TUVA
KLULELICR
")016
%ELBDCWF$O$KA_Ro
M$!0+)+*%8)W/7#.$-
KLULELICR
")016
.,dh,
lCMQXS$KAIQLB_IDHUL`NH$QMFNYLE_NYLUCV$O$ICpNFGCW$_UAJH$
=X$+.,+%($E/)1%YK:$0!/.@)1K%()-,08$0%F=(Y(G
KLULELICR
")016
38
NASA$IS_JL`T$ZFNHA
#)2$#,+*
hdg
KLULELICRdg
")016DV
-^
@DCVARH$WXOJ_
Q$0$"0!#%*#),?!-
NASA$IS_JL`T$ZFNHA
#)2$#,+*
2-3
=GCKLOA$ARUCI_RG_
=[7$87/1%-1$+,-)-
NASA$IS_JL`T$ZFNHA
#)2$#,+*
-d^
%AIANORA
Z:)#$:-K
@DCVARH$IEXJ$UOELRLUFNY
L:./%:!169!K%*#),?!-
1BCEFJOB\]MOMWKB%DMVIHC
<$&"#+:&$,6+;57"'
?LNOKC$MREOFUHCKHC$RE\JLMS_QA
N/,#),-)-
LJXSCWHK$
*$+$0!#
UFWAJAVoNC$LQCEANVH
0$[7)0)+*%-70*$0K
KLULELICR$d$-f
")016D5\
10
^
=GAUF$EOCRLWC$QHMONOCDH%-$78,!0160,-)-%,2%16$%.")!
2LULELICR$d.
")016D]
2
FMQDAOVA$MREOFISA$RL`NH$RDHKLUCV
N:6$+,)8%9)+*%8K-:#!-)!
KLULELICR
")016
1
NASA$IS_JL`T$ZFNHA
#)2$#,+*
2
]-,
2
)ARELNCbADHA
I!/0,/$:6!#K
KLULELICR
")016
0^
(MGAGCNOKF$UOELMG$KA$QLOHLWHC$-,d+^$NCKGFDA
N1!170$%!1%5A16DP>16%:$0/$+.#$
KLULELICR
")016
30
].
]e^
Inne
=(>",'
=GCKLOA$G\GKHNF$KCERLUCV
N1$+,-)-%,2%16$%0$+!#%!01$0K
%YCLNYELWLNFGLWA
R6$,/60,?,/K1,?!
@_ORH$aHMYA
M)-/6^-%+,87#$-
338
Barbara Bikowska-Opalach, Teresa Jackowska
one głównie u dzieci poniżej 6. roku życia, choć mogą
pojawiać się u chorych w późniejszym wieku (12). PA
są wolno rosnącymi nowotworami o I stopniu złośliwości według klasyfikacji WHO (13). Histologicznie,
guzy te prezentują dwufazową architekturę składającą
się z obszarów zwartych, zawierających dwubiegunowe
(włosowate) komórki nowotworowe, oraz mikrotorbielowate przestrzenie z komórkami wielobiegunowymi (14).
Często są zmianami bezobjawowymi, wymagającymi
jedynie okresowej kontroli. Generalnie PA występujące
u pacjentów z nerwiakowłókniakowatością oznaczają
się lepszym rokowaniem niż te, które występują sporadyczne oraz mają tendencją do sporadycznych regresji
(15). Jednak część guzów, szczególnie te objawowe,
rozwijające się poza drogami wzrokowymi oraz pojawiające się w późniejszym wieku mają tendencję do
agresywniejszego przebiegu i związanego z tym gorszego
rokowania (2). Objawy, które sugerować mogą powstanie
PA związane są z ograniczeniem pola widzenia, utratą
wzroku, pojawieniem się zeza, obrzękiem tarczy nerwu
wzrokowego, a także przedwczesnym dojrzewaniem
płciowym, co związane jest z najczęściej występującą
lokalizacją guza, czyli zajęciem podwzgórza. U małych
dzieci stwierdzenie zmian objawowych jest trudne, gdyż
dzieci nie są w stanie zakomunikować zmian w zakresie ostrości wzroku czy pola widzenia, stąd poleca się
badanie dna oka w poszukiwaniu zmian tarczy nerwu
wzrokowego. Decyzja o rozpoczęciu leczenia stawiana
jest indywidualnie na podstawie obrazu klinicznego
i progresji zmian stwierdzanych w badaniach obrazowych (2).
l)'42;$3$(9&( 5(3;)$
<564 l'!$2!&3(3;)
U pacjentów z nerwiakowłókniakowatością typu
pierwszego w ośrodkowym układzie nerwowym mogą
rozwijać się także zmiany pozanowotworowe. Najczęściej
występującą patologią jest obniżenie zdolności intelektualnych, które nie ulega poprawie w życiu dorosłym.
Zazwyczaj poziom IQ utrzymuje się na poziomie nisko-przeciętnym, choć zdarzają się również przypadki
upośledzenia umysłowego (IQ<70). Dzieci z NF1 mają
specyficzne problemy z uczeniem się dotyczące zaburzeń
funkcji wykonawczych, widzenia przestrzennego, integracji
wzrokowo-ruchowej czy zdolności językowych (16). Co
ciekawe, doświadczenia pokazują, że myszy z inaktywowanym genem NF1 prezentują problemy z uczeniem
się podobne do tych zaobserwowanych u ludzi. Jest to
wiązane z nadaktywnością białka Ras powodującego
zaburzenia przekaźnictwa GABA-ergicznego. Co więcej, dowiedziono, że zastosowanie leków hamujących
aktywność białka Ras poprawia zdolności intelektualne
opisywanych myszy (17). Dodatkowym problemem,
który pogłębia deficyty poznawcze u pacjentów z NF1
jest zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem
uwagi (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD),
którego częstość szacowana jest na 38% (2, 18). Innymi
nieprawidłowościami OUN, których występowanie łączone jest z upośledzeniem zdolności intelektualnych są
ogniskowe zmiany o hiperintensywnym sygnale, będące
najprawdopodobniej wyrazem upośledzonej mielinizacji.
które stwierdzane są obrazach T2 rezonansu magnetycznego. Zmiany te maja tendencję do zaniku u pacjentów
dorosłych (3). U około 6-15% pacjentów z NF1 występuje
padaczka z dominacją napadów o typie uogólnionym toniczno-kloniczym oraz częściowo złożonym (3). Problemy
naczyniowo-mózgowe stwierdzane są u 2-5% pacjentów,
należą do nich zwężenia tętnicy szyjnej wewnętrznej
i tętnic śródmózgowych oraz tętniaki (2).
2'!%&43' 6(3(9:'$
3$24&lq l'!$3l&(5<
Poza nowotworami dróg wzrokowych, w obrębie
narządu wzroku stwierdzane są inne patologie, z których najistotniejsze są tzw. guzki Lischa. Są to guzki
tęczówek, stanowiące zmiany o typie hamartoma, które
najlepiej widoczne są podczas badania oka w lampie
szczelinowej. Obecne są one praktycznie u wszystkich
pacjentów cierpiących na NF1 powyżej 20. roku życia
i stanowią jedno z kryteriów diagnostycznych. Guzki
Lischa składają się z komórek pigmentowych, komórek
podobnych do fibroblastów oraz komórek tucznych,
budową przypominające nerwiakowłókniaki skórne.
Dodatkowo u pacjentów z NF1 stwierdzane mogą być
zmiany naczyniówki, wrodzone idiopatyczne opadanie
powieki, czy jaskra wrodzona lub nabyta (2).
l)'42;$3$<564 l'!$
5(=82(1=l5'!a!8(3;)
Wśród nieprawidłowości w układzie kostno-szkieletowym u pacjentów z NF1 najczęściej spotykane jest
boczne skrzywienie kręgosłupa (obecne u około 10%
pacjentów), które obejmuje przede wszystkim odcinki:
szyjny i piersiowy. Poza skoliozą może rozwijać się osteoporoza i osteopenia, dysplazja skrzydła kości klinowej,
czy deformacje piszczeli i strzałki, mogące prowadzić
do złamań patologicznych i tworzenia się stawów rzekomych (2).
2'!%&43' 6(3(9:'$3$<564 l'!$
=!&:(3(124:l;2'(3;)
Zmiany w układzie sercowo-naczyniowym są spotykane
relatywnie rzadko (u około 2% pacjentów) i dotyczą przede
wszystkim wad wrodzonych, wśród których najczęstszą
jest stenoza płucna. Poza wadami strukturalnymi spotyka
się również inne problemy kardiologiczne jak nadciśnienie, stenoza lub poszerzenie tętnic obwodowych, w tym,
tętnic nerkowych. Uważa się, że przyczyną powstawania wymienionych nieprawidłowości jest istotny wpływ
neurofibrominy na rozwój prawidłowego serca i naczyń.
Wykazano, iż jej całkowity brak u myszy powoduje śmierć
na wczesnym etapie rozwoju embrionalnego spowodowaną
znaczącymi nieprawidłowościami w budowie rozwijającego się serca (2, 3).
Nerwiakowłókniakowatość typu 1 – opis obrazu klinicznego oraz molekularnych podstaw rozwoju choroby 339
MOLEKULARNE PODSTAWY ROZWOJU
2!&3'45(36752'45(348(9:'$8 ;%<$-$
Rozwój nerwiakowłókniakowatości typu 1 związany
jest z inaktywacją genu NF1, zlokalizowanego na długim
ramieniu chromosomu 17. Jest to duży gen, zawierający
60 egzonów i obejmujący prawie 350 tysięcy par zasad
genomowego DNA, charakteryzujący się jedną z najwyższych w ludzkim genomie częstością spontanicznych
mutacji (7). Produkt genu, białko zwane neurofibrominą,
należy do grupy białek supresorowych nowotworzenia.
Jego ekspresja stwierdzana jest w wielu różnych tkankach
i komórkach, a w szczególności w melanocytach, neuronach, komórkach Schwanna i komórkach glejowych
(19). Przeciwnowotworowa funkcja neurofibrominy
związana jest ze zdolnością jednej z jej domen do inaktywacji białka Ras, które to jest białkiem błonowym
odgrywającym główną rolę w przewodzeniu sygnałów
zewnątrzkomórkowych do jądra komórkowego. Białko
Ras w ten sposób wpływa na ekspresję wielu białek biorących udział w procesach takich jak proliferacja czy
różnicowanie (3). Sygnały od białka Ras są przekazywane
do jądra komórkowego za pomocą szlaków przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego, przede wszystkim szlaku
kinazy Erk, ale również szlaku kinazy Akt.
Uważa się, że pierwotną komórką nowotworową w nerwiakowłókniakach jest komórka Schwanna, która jako
jedyna wykazuje inaktywację obu alleli genu NF1. Jest
to spójne z teorią „dwóch uderzeń” Knudsona, według
której do rozwoju nowotworu niezbędna jest inaktywacja
obu alleli genu kodującego białko będące supresorem
nowotworzenia. W przypadku nerwiakowłókniaków
mutacja jednego z alleli genu NF1 jest dziedziczona, a więc
występuje we wszystkich komórkach organizmu, druga
zaś dokonuje się spontanicznie w komórce Schwanna
prowadząc do jej patologicznej proliferacji. Co ciekawe,
obserwacje doświadczeń na modelach zwierzęcych pokazują, że środowisko, w tym obecność komórek heterozygotycznych pod względem NF1 (NF1+/-) głównie komórek
tucznych i fibroblastów w znaczący sposób stymuluje
rozwój nerwiakowłókniaków. Wykazano, że komórki
Schwanna NF1-/- wydzielają czynniki chemotaktyczne
(takie jak ligand KIT), powodujące zwiększony napływ
i aktywację mastocytów NF1+/-. Komórki te produkują
zaś mitogeny zwiększające proliferację komórek Schwanna
oraz transformujący czynnik wzrostu (TGF-β), pobudzający fibroblasty do zwiększonej produkcji kolagenu.
Podobny związek został zauważony w odniesieniu do
nowotworów OUN. Wykazano, że astrocyty NF1-/- do
proliferacji wymagają stymulacji przez substancje takie
jak np. chemokina CXCL12, wydzielane przez otaczające
neurony i komórki śródbłonka (3).
W nowotworach związanych z nerwiakowłókniakowatością stwierdzono ponadto aktywację różnego
rodzaju szlaków przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego (m.in. szlaków kinaz Erk i Akt, mTOR) (8, 2022). Na podstawie obserwacji wiążących pojawianie
się i intensywniejszy wzrost zmian w okresach takich
jak pokwitanie czy ciąża postuluje się również udział
hormonów płciowych w promowaniu rozwoju nowotworów w NF1 (6, 23).
Wciąż rozwijająca się wiedza, na temat molekularnych
podstaw rozwoju choroby daje nadzieję na wprowadzenie do praktyki klinicznej leczenia celowanego. Jak
pokazują rosnące doświadczenia leczenia celowanego
w terapii innej fakomatozy– stwardnienia guzowatego,
tego rodzaju terapia może być skuteczną alternatywą dla
leczenia metodami klasycznymi (24, 25).
%'9)'!22':83(
1. Friedman J.M.: Epidemiology of neurofibromatosis type
1. Am. J. Med. Genet. 1999, 89, 1-6.
2. Ferner R.E.: Neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis
2: a twenty first century perspective. Lancet Neurol. 2007,
6 (4), 340-351.
3. Larizza L., Gervasini C., Natacci F., Riva P.: Developmental
abnormalities and cancer predisposition in neurofibromatosis
type 1. Curr. Mol. Med. 2009, 9, 634-653.
4. Prevention and control of neurofibromatosis: memorandum
from a joint WHO/NNFF meeting. Bull. World Health
Organ. 1992, 70 (2), 173-182.
5. Pasmant E., Vidaud M., Vidaud D., Wolkenstein P.:
Neurofibromatosis type 1: from genotype to phenotype.
J. Med. Genet. 2012, 49 (8), 483-489.
6. McLaughlin M.E., Jacks T.: Progesterone receptor expression
in neurofibromas. Cancer Res. 2003, 63, 752-755.
7. Boyd K.P., Korf B.R., Theos A.: Neurofibromatosis type 1.
J. Am. Acad. Dermatol. 2009, 61, 1-14.
8. Perrone F., Da Riva L., Orsenigo M., Losa M., Jocollè G.,
Millefanti C., Pastore E., Gronchi A., Pierotti M.A., Pilotti
S.: PDGFRA, PDGFRB, EGFR, and downstream signaling
activation in malignant peripheral nerve sheath tumor.
Neuro. Oncol. 2009, 11 (6), 725-736.
9. Johansson G., Mahller Y.Y., Collins M.H., Kim M.O., Nobukuni
T., Perentesis J., Cripe T.P., Lane H.A., Kozma S.C., Thomas
G., Ratner N.: Effective in vivo targeting of the mammalian
target of rapamycin pathway in malignant peripheral nerve
sheath tumors. Mol. Cancer Ther. 2008, 7 (5), 1237-1245.
10. Ambrosini G., Cheema H.S., Seelman S., Teed A., Sambol
E.B., Singer S., Schwartz G.K.: Sorafenib inhibits growth and
mitogen-activated protein kinase signaling in malignant
peripheral nerve sheath cells. Mol. Cancer Ther. 2008, 7
(4), 890-896.
11. Wojtkowiak J.W., Fouad F., LaLonde D.T., Kleinman
M.D., Gibbs R.A., Reiners J.J. Jr., Borch R.F., Mattingly
R.R.: Induction of apoptosis in neurofibromatosis type
1 malignant peripheral nerve sheath tumor cell lines by
a combination of novel farnesyl transferase inhibitors and
lovastatin. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 326 (1), 1-11.
12. Listernick R., Ferner R.E., Piersall L., Sharif S., Gutmann D.H.,
Charrow J.: Late-onset optic pathway tumors in children with
neurofibromatosis 1. Neurology. 2004, 63 (10), 1944-1946.
13. Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D., Cavenee W.K., Burger
P.C., Jouvet A., Scheithauer B.W., Kleihues P.: The 2007
WHO classification of tumours of the central nervous
system. Acta Neuropathol. 2007, 114 (2), 97-109.
14. Reifenberger G., Collins V.P.: Pathology and molecular
genetics of astrocytic gliomas. J. Mol. Med. (Berl). 2004,
82 (10), 656-670.
15. Deliganis A.V., Geyer J.R., Berger M.S.: Prognostic significance
of type 1 neurofibromatosis (von Recklinghausen Disease) in
childhood optic glioma. Neurosurgery. 1996, 38 (6), 1114-1118.
340
Barbara Bikowska-Opalach, Teresa Jackowska
16. Hyman S.L., Shores A., North K.N.: The nature and frequency
of cognitive deficits in children with neurofibromatosis
type 1. Neurology. 2005, 65(7), 1037-1044.
17. Costa R.M., Federov N.B., Kogan J.H., Murphy G.G., Stern J.,
Ohno M., Kucherlapati R., Jacks T., Silva A.J.: Mechanism for
the learning deficits in a mouse model of neurofibromatosis
type 1. Nature. 2002, 415 (6871), 526-530.
18. Lidzba K., Granström S., Lindenau J., Mautner V.F.: The
adverse influence of attention-deficit disorder with or
without hyperactivity on cognition in neurofibromatosis
type 1. Dev. Med. Child. Neurol. 2012, 54 (10), 892-897.
19. Stocker K.M., Baizer L., Coston T., Sherman L., Ciment
G.: Regulated expression of neurofibromin in migrating
neural crest cells of avian embryos. J. Neurobiol. 1995,
27, 535-552.
20. Dasgupta B., Yi Y., Chen D.Y., Weber J.D., Gutmann D.H.:
Proteomic analysis reveals hyperactivation of the mammalian
target of rapamycin pathway in neurofibromatosis
1-associated human and mouse brain tumors. Cancer
Res. 2005, 65, 2755-2760.
21. Jentoft M., Giannini C., Cen L., Scheithauer B.W., Hoesley
B., Sarkaria J.N., Abell-Aleff P.C., Rodriguez E.F., Li Y.,
Rodriguez F.J.: Phenotypic variations in NF1-associated
low grade astrocytomas: possible role for increased
mTOR activation in a subset. Int. J. Clin. Exp. Pathol.
2010, 4, 43-57.
22. Johannessen C.M., Reczek E.E., James M.F., Brems H., Legius
E., Cichowski K.: The NF1 tumor suppressor critically
regulates TSC2 and mTOR. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
2005, 102, 8573-8578.
23. Fishbein L., Zhang X., Fisher L.B., Li H., Campbell-Thompson
M., Yachnis A., Rubenstein A., Muir D., Wallace M.R.: In
vitro studies of steroid hormones in neurofibromatosis
1 tumors and Schwann cells. Mol. Carcinog. 2007, 46
(7), 512-523.
24. Cappellano A.M., Senerchia A.A., Adolfo F., Paiva P.M.,
Pinho R., Covic A., Cavalheiro S., Saba N.: Successful
everolimus therapy for SEGA in pediatric patients with
tuberous sclerosis complex. Childs Nerv. Syst. 2013 Jun
7. DOI: 10.1007/s00381-013-2170-0.
25. Kotulska K., Borkowska J., Jozwiak S.: Possible prevention
of tuberous sclerosis complex lesions. Pediatrics. 2013,
132 (1), e239-242.
Wkład Autorów/Authors’ contributions
Według kolejności/According to the order of the Authorship
Konflikt interesu/Conflicts of interest
Autorzy pracy nie zgłaszają konfliktu interesów.
The Authors declare no conflict of interest.
Nadesłano/Received: 20.08.2013 r.
Zaakceptowano/Accepted: 27.08.2013 r.
Dostępne online/Published online
Adres do korespondencji:
Teresa Jackowska
Klinika Pediatrii,
Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego
ul. Marymoncka 99/103, 01-813 Warszawa
tel. (22) 864-11-67
e-mail: [email protected]