leki w aids

Farmakoterapia
Farmakoterapia
Leki stosowane w AIDS
Zespół nabytego niedoboru odporności, czyli AIDS
(ang. acquired immunodeficiency syndrome lub acquired
immune deficiency syndrome), to końcowe stadium zakażenia wirusem HIV, charakteryzujące się wyniszczeniem układu immunologicznego.
HIV należy obecnie do najlepiej poznanych wirusów, ale charakteryzuje
się dużą zmiennością, która może się
objawiać nawet u jednego pacjenta
(w różnych okresach rozwoju choroby). HIV atakuje komórki posiadające
na swojej powierzchni antygeny CD4,
czyli limfocyty T pomocnicze, oraz makrofagi i komórki mikrogleju.
HIV może być przenoszony drogą
płciową (przez stosunek płciowy
z zakażoną osobą), poprzez transfuzję zakażonej krwi i używanie igieł
zanieczyszczonych krwią zakażonych osób (narkomani) oraz przez
łożysko lub krew w trakcie porodu
(zakażenie okołoporodowe), a także z mlekiem matki.
Przy zakażeniu drogą płciową infekcji
ulegają najpierw makrofagi. Przy zakażeniu poprzez krew najpierw zainfekowane zostają limfocyty T, co skutkuje
ostrzejszym przebiegiem choroby. Okres
inkubacji wynosi od pół roku do 3 lub
nawet więcej lat. Swoiste przeciwciała
pojawiają się już po 3–8 tygodniach,
niekiedy dużo później. Są one wykorzystywane do diagnozowania AIDS
i nosicielstwa HIV. Podejrzenie choroby
stawia się na podstawie m.in. następujących objawów, zwanych chorobami
wskaźnikowymi dla AIDS:
•zapalenie płuc,
•grzybica układu pokarmowego,
•nowotwory,
•mięsak Kaposiego.
Zdiagnozowanie zakażenia wirusem
HIV jest możliwe wyłącznie poprzez
wykonanie specjalistycznych testów:
12
•na przeciwciała wirusa we krwi, tzw.
test przesiewowy lub ELISA,
•wykrywającego istnienie białek specyficznych dla wirusa we krwi, tzw.
test potwierdzający lub Westernblot
– test wykonywany w przypadku dwukrotnego dodatniego wyniku testu na
przeciwciała wirusa,
•ujawniającego hodowlę RNA wirusa w materiale pacjenta – metoda
skomplikowana, wykonywana rzadko.
W ciągu ostatnich lat dokonał się ogromny postęp w leczeniu AIDS. Naukowcy,
laboratoria, firmy farmaceutyczne udostępnili 23 preparaty do leczenia choroby oraz zakażeń oportunistycznych.
Stworzono również protokoły postępowania w przypadkach szczególnych. Nie
ma niestety znanej metody wyleczenia
infekcji – stosowane preparaty jedynie
zapobiegają namnażaniu się wirusa oraz
utrudniają jego wnikanie do komórek.
HAART
Terapia antyretrowirusowa HAART
(highly active antiretroviral therapy) opiera
się w tej chwili na lekach z sześciu grup.
NRTIs (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) – grupa z najstarszym
stosowanym preparatem – zydowudyną
(dopuszczona do użytku w 1987 r.); to leki
hamujące zależną od RNA polimerazę
DNA wirusa, czyli odwrotną transkryptazę. Strukturalnie podobne do nukleotydów, wbudowują się w powstającą nić
wirusowego DNA i blokują dalsze jej
tworzenie, dzięki czemu zahamowana
zostaje replikacja HIV. Chociaż słabsze
w działaniu niż NNRTIs (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
czy inhibitory proteazy, cały czas stanowią ważny element terapii. Hamują
namnażanie HIV-1 i HIV-2. Mają efekty
uboczne w postaci zapalenia trzustki,
neuropatii obwodowych, zaburzeń funkcjonowania wątroby, a także związane
z nadwrażliwością na lek, jak wysypki,
wymioty, biegunka.
NNRTIs (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) – zaczęto je stosować w 1996 r., a pierwszym lekiem
była newirapina. NNRTIs także hamują
odwrotną transkryptazę, poprzez przyłączenie się do enzymu i spowodowanie
tym samym zmian konformacyjnych miejsca
aktywnego, co w konsekwencji zmniejsza aktywność odwrotnej transkryptazy.
Wszystkie cztery preparaty są aktywne
wobec HIV-1, a etrawiryna jako jedyna
wykazuje działanie anty-HIV-2 in vitro.
Również te leki (z wyjątkiem etawiryny)
dają efekty uboczne: w postaci wysypki, zaburzenia funkcjonowania wątroby.
Silnie hepatotoksyczna jest newirapina.
Natomiast efawirenz działa na ośrodkowy
układ nerwowy, powodując bezsennność
(a z drugiej strony czasem bardzo realistyczne sny) oraz halucynacje.
Inhibitory proteazy – stały się ważnym
lekiem w HAART w 1995 r. Proteaza
wirusa HIV jest enzymem odpowiedzialnym za dojrzewanie wirionów, a działa
poprzez rozcinanie polipeptydów GAG
i GAG-POL, co zachodzi w trakcie pączkowania wirusa z komórki, w której się
namnażał, albo krótko po. Po rozcięciu
powstają funkcjonalne wirusowe białka
kapsydowe. Mechanizm działania inhibitorów proteazy polega na ich przyłączaniu się bezpośrednio do enzymu, co
powoduje zablokowanie procesu przecinania polipeptydowych prekursorów.
Skuteczne są wobec klinicznych izolatów
HIV-1 i HIV-2. Efekty uboczne działania
tej grupy leków obejmują zaburzenia
funkcjonowania układu pokarmowego
– biegunki, nudności, wymioty – a także zaburzenia metabolizmu tłuszczów,
szczególnie zwiększenie ich poziomu
we krwi, co wymaga stosowania dodat-
kowo leków obniżających ten poziom.
Niektóre preparaty z tej grupy zmieniają
również metabolizm glukozy w organizmie. U 40–50% pacjentów, na skutek
stosowania inhibitorów proteazy razem
z inhibitorami odwrotnej transkryptazy,
następuje zaburzenie rozmieszczenia
tkanki tłuszczowej. Tłuszcz kumuluje się
głównie na szyi, karku (buffalo hump),
w piersiach (u kobiet i u mężczyzn),
chudną natomiast policzki, pośladki
oraz kończyny. Inne efekty uboczne to
hiperbilirubinemia, a także zaburzenia
przewodzenia impulsów elektrycznych
w sercu (blok przedsionkowo-komorowy) oraz kamica nerkowa.
Celami terapii HAART są: zmniejszenie
związanej z HIV/AIDS śmiertelności
i wydłużenie czasu przeżycia pacjenta, polepszenie jakości życia chorego,
utrzymanie układu immunologicznego
w stanie względnie dobrym, maksymalne
i długotrwałe zahamowanie namnażania
wirusa oraz zapobieganie zakażeniom
wertykalnym (matka–dziecko). Obecnie
rekomenduje się rozpoczęcie terapii, zanim liczba limfocytów T CD4+ spadnie
poniżej 200/μl krwi obwodowej, czyli
wówczas, gdy wynik ten wynosi między
200 a 350/μl (albo kiedy pacjent ma
objawy kliniczne AIDS). Terapia zawsze jest terapią skojarzoną (zmniejsza
to znacząco możliwość powstawania
opornych mutantów) i standardowo obejmuje kombinacje wyżej wymienionych
leków. Zwykle stosuje się dwa NRTIs
razem z jednym inhibitorem proteazy
albo jednym NNRTI. Na rynku dostępne
są również leki złożone uwzględniające
wspomniane kombinacje.
Specjalne postępowanie terapeutyczne
dotyczy kobiet w ciąży, nastolatków,
pacjentów zakażonych także wirusami
zapalenia wątroby typu B i C, prątkiem
gruźlicy, osób z ostrą chorobą retrowirusową; inaczej również traktuje się
pacjentów, którzy nigdy nie byli leczeni,
a inaczej tych, u których dotychczasowe leczenie anty-HIV okazało się nieskuteczne.
Należy pamiętać także, że specjalne
postępowanie wdraża się u osób narażonych na zakażenie po ekspozycji na
wirusy. Profilaktyka poekspozycyjna dotyczy m.in. pracowników służby zdrowia
– jeśli ryzyko jest duże, to na ogół stosuje się trzy leki. Zalecane postępowanie
wygląda następująco: zydowudyna lub
tenofowir plus lamiwudyna lub emtricytabina, przy większym ryzyku dodaje się
lopinawir lub ritonawir. W idealnej sytuacji postępowanie musi rozpocząć się jak
najszybciej po kontakcie i trwać 28 dni.
Profilaktyka poekspozycyjna dotyczyć
też powinna osób mających potencjalny kontakt z HIV na skutek np. stosunku
seksualnego, a zgłaszających się do
lekarza przed upływem 72 godzin od
ekspozycji.
Nowe leki
Enfuwirtyd, zaaprobowany do leczenia
w 2003 r., jest inhibitorem fuzji, hamuje
więc wnikanie HIV do komórki docelowej. Innym lekiem, także hamującym
wnikanie wirusa do komórki, jest maraviroc, stosowany od 2007 r. Preparat ten
blokuje jeden z receptorów chemokin,
CCR5, tym samym hamując fuzję błon
i uniemożliwiając HIV połączenie się
z komórką docelową. Jest skuteczny
tylko wobec szczepów HIV-1, wykorzystujących ten konkretny koreceptor.
Natomiast raltegrawir jest inhibitorem
integrazy, czyli blokuje aktywność enzymu odpowiedzialnego za transport
i łączenie genomu wirusa z chromosomami gospodarza. Stosuje się go od
2007 r., a drugi lek o tym samym mechanizmie działania, elwitegravir, jest
w tej chwili w trzeciej fazie badań klinicznych. Wszystkie wyżej wymienione
leki stosuje się wyłącznie u pacjentów
leczonych uprzednio, ze stwierdzoną
opornością szczepów klinicznych wirusa.
Leczenie AIDS to nie tylko HAART, ale
także leczenie bądź profilaktyka zakażeń oportunistycznych, które decydują
o obrazie klinicznym (potwierdzenie jednej z tzw. chorób wskaźnikowych jest
podstawą do uznania, że pacjent ma
pełnoobjawowy AIDS). Zastosowanie
kotrimoksazolu znacznie zmniejsza ryzyko zapalenia płuc powodowanego
przez Pneumocystis jiroveci i powinno
być rozpoczęte, kiedy liczba limfocytów T CD4+ spadnie poniżej 200/μl.
Jeśli kotrimoksazol nie może zostać użyty,
alternatywą jest dapson lub atowakwon.
Kotrimoksazol zapobiega także toksoplazmozie. Kiedy liczba komórek CD4+
wynosi poniżej 50/μl, narasta ryzyko
zakażenia prątkami atypowymi Mycobacterium avium complex – zaleca się
wówczas stosowanie raz w tygodniu
azytromycyny lub klarytromycyny.
Rutynowo nie stosuje się profilaktyki
w celu zapobiegania infekcjom grzybiczym czy wirusowym. Jednak niektórzy
specjaliści polecają flukonazol u pacjentów z liczbą komórek CD4+ poniżej
50/μl, aby chronić ich przed kandydozą i kryptokokozą, a także, na terenach
endemicznych, przed histoplazmozą
i kokcydioidomykozą. Należy pamiętać
jednak o dużym problemie opornych na
flukonazol szczepów Candida.
U pacjentów z zaawansowanym AIDS
stosowanie gancyklowiru znacznie zmniejsza ryzyko wystąpienia cytomegalii.
Profilaktyka i leczenie zakażeń oportunistycznych są bardzo ważne. Chociaż
zadaniem terapii HAART jest zmniejszenie ryzyka ich wystąpienia, pamiętać
należy o tym, że jeśli groźne zakażenie
oportunistyczne wystąpi, jego leczenie
może spowodować nawet konieczność
wstrzymania HAART w celu uniknięcia
interakcji leków i potencjalnej toksyczności. Przyjmując właściwe dawki leków w odpowiednim czasie, można
żyć z wirusem przez wiele lat, unikając
pełnoobjawowego AIDS. Kto wie – może przy tak zaawansowanym postępie
medycyny specjaliści znajdą niedługo
lekarstwo zabijające wirusa HIV?
dr n. med. Sylwia Krzemińska
piśmiennictwo u autorki
13