docRetinopatia wcześniaków - polskie towarzystwo medycyny
download 
Reklamacja Transkrypt
Retinopatia wcześniaków - polskie towarzystwo medycyny
Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 6, zeszyt 4, 185-191, 2013 Retinopatia wcześniaków ALICJA SOBANIEC1, MARTA SZYMANKIEWICZ1, ANNA GOTZ-WIĘCKOWSKA2 Streszczenie Retinopatia wcześniaków (ROP) jest proliferacyjną chorobą rozwijających się naczyń krwionośnych siatkówki i ciała szklistego. Pojawia się u noworodków przedwcześnie urodzonych z bardzo małą urodzeniową masą ciała. Celem pracy jest przedstawienie patomechanizmu i czynników, które odgrywają ważną rolę w rozwoju i leczeniu ROP. Najnowsze kierunki badawcze skupiają się na poszukiwaniu wyjaśnienia natury retinopatii wcześniaków na poziomie genetycznym i komórkowym. Lepsze zrozumienie przyczyn powstania i patofizjologii ROP może pomóc w opracowaniu nowych i skutecznych metod zapobiegania i leczenia tego schorzenia. Słowa kluczowe: retinopatia, ROP, wcześniactwo Retinopatia wcześniaków (ROP – retinopathy of prematurity) opisana po raz pierwszy w 1942 r. przez amerykańskiego okulistę Terry’ego, stanowi w Polsce drugą co do częstości przyczynę ślepoty u dzieci i osób młodych w grupie do 24 lat [38]. W krajach o średnim dochodzie, w których wraz z postępem opieki położniczej i neonatologicznej, przeżywa coraz więcej niedojrzałych noworodków o bardzo małej urodzeniowej masie ciała (VLBW – very low birth weight ), ROP jest poważnym problemem współczesnej okulistyki dziecięcej. W ostatnich latach liczba niepełnosprawnych wzrokowo dzieci wzrasta w Chinach, Indiach, krajach południowej i południowo-wschodniej Azji, Ameryce Łacińskiej oraz niektórych krajach Europy Wschodniej. Powyższa sytuacja określana jako „trzecia epidemia ROP” [15, 31]. Choroba rozwija się u dzieci urodzonych przedwcześnie i z hipotrofią wewnątrzmaciczną (IUGR – intrauterine growth restriction). Noworodki ze skrajnie małą urodzeniową masą ciała (ELBW – extremely low birth weight), które rozwinęły ciężką postać ROP, są szczególnie narażone na wystąpienie w przyszłości zaburzeń rozwoju psychoruchowego, intelektualnego i emocjonalnego [39]. Czynniki ryzyka W latach 1940-1950, podczas trwania „pierwszej epidemii” ROP, za główny czynnik ryzyka choroby uznano niekontrolowaną podaż wysokich stężeń tlenu w leczeniu dzieci urodzonych przedwcześnie. Kiedy obserwowano „drugą epidemię” w latach 1960-1970, niedojrzałość per se była uważana za najważniejszy czynnik ryzyka retinopatii. Według doniesień ostatnich lat znaczenie w „trzeciej epidemii” 1980-2012 mają dwie grupy czynników [31]. W krajach o wysokim dochodzie dominują czynniki, wynikające ze wzrastającego przeżycia najmniej dojrzałych noworodków VLBW. W krajach o średnim i niskim dochodzie przyczyną niedostatecznej kontroli nad rozwojem ciężkich postaci ROP jest głównie ograniczona liczba wykwalifikowanej kadry neonatologów i okulistów oraz brak specjalistycznego sprzętu. Wpływ niedojrzałości wcześniaka, wynikającej z małego wieku płodowego i małej masy urodzeniowej ciała na pojawienie się retinopatii omawiany jest od dawna [12, 37]. Mała masa urodzeniowa ciała noworodka to uznany marker niedojrzałości naczyń krwionośnych siatkówki oraz najważniejszy czynnik rokowniczy występowania i ciężkości przebiegu ROP. Chociaż niedojrzałość jest w największym stopniu odpowiedzialna za wystąpienie choroby, do czynników ryzyka ROP należą również: wysokie stężenie tlenu w mieszaninie oddechowej i przedłużony czas trwania tlenoterapii, posocznica, niedokrwistość czy BPD (bronchopulmonary dysplasia – dysplazja oskrzelowo-płucna) [4, 9, 20]. Innym bardzo ważnym wskaźnikiem ryzyka retinopatii wcześniaków jest hiperglikemia. Zarówno Garg, jak i Ertl widzą konieczność wyjaśnienia w dalszych prospektywnych badaniach patofizjologicznej roli hiperglikemii oraz jej znaczenia jako prawdopodobnego markera ciężkości choroby [11, 14]. Wśród pourodzeniowych czynników wielu autorów wymienia jeszcze: przedłużone stosowanie mechanicznej wentylacji, stosowanie antybiotyków, steroidów, erytropoetyny, katecholamin czy występowanie IUGR, hipotensji, RDS (respiratory distress syndrome – zespół zaburzeń oddychania), PDA (patent ductus arteriosus – przetrwały przewód tętniczy), IVH (intraventricular hemorrhage – krwawienie dokomorowe), NEC (necrotizing enterocolitis – martwicze zapalenie jelit), czy wodogłowia pokrwotocznego. Do czynników matczynych przytaczanych w piśmiennictwie, które mogą wpływać na rozwój ROP, należą: 1 Katedra i Klinika Neonatologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu 2 Katedra i Klinika Okulistyki Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu 186 A. Sobaniec, M. Szymankiewicz, A. Gotz-Więckowska krwawienie z dróg rodnych u matki w czasie ciąży, nadciśnienie tętnicze, gestoza, przedwczesne oddzielenie się łożyska, a nawet wiek matki powyżej 30 lat [4]. Patomechanizm Podczas prawidłowego dojrzewania siatkówki, od 16. tygodnia życia płodowego, tworzone naczynia stopniowo migrują od tarczy nerwu wzrokowego w kierunku obwodu, osiągając część nosową rąbka zębatego około 32-36. tygodnia, a część skroniową około 39-41. tygodnia życia płodowego. Ciągłość procesu naczyniotworzenia uzależniona jest od wielu czynników hemodynamicznych, biochemicznych i metabolicznych. Bardzo ważną rolę odgrywa otrzymywany drogą dyfuzji tlen. Liczne badania dowodzą o istotnym udziale, oprócz głównych VEGF (vascular endothelial growth factor – naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu), IGF-1 (Insulin-like growth factor 1 – insulinopodobny czynnik wzrostu 1), EPO (erythropoietin – erytropoetyna), bFGF (basic Fibroblast growth factor – zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów) i angiogeniny, również innych czynników wzrostowych, zarówno stymulujących, między innymi TGF-beta-1 (Transforming growth factor beta-1 – transformujący czynnik wzrostu typu beta-1), PDGF (Platelet-derived growth factor – płytkopochodny czynnik wzrostu), TNF-alfa (Tumor necrosis factor-alfa – czynnik martwicy nowotworu typu alfa), angiopoetyna-2, jak i hamujących, między innymi PEDF (Pigment epithelium derived factor – czynnik pochodzący z nabłonka barwnikowego siatkówki), angiostatyna, endostatyna, trombospondyna. Zaburzona waskulogeneza w retinopatii wcześniaków jest skutkiem zachwiania równowagi pomiędzy czynnikami pro- i antyangiogennymi. Zasadniczą przyczyną tej choroby jest niepełne unaczynienie siatkówki w momencie przedwczesnego porodu. Lokalizacja i wielkość stref beznaczyniowych siatkówki zależy od stopnia niedojrzałości wcześniaka. ROP jest przykładem retinopatii proliferacyjnej, w której powstają nieprawidłowe naczynia z towarzyszącą im tkanką włóknistą w siatkówce i ciele szklistym. Według klasycznego modelu Ashtona i Patza jej rozwój przebiega w dwóch następujących po sobie fazach [17]. Faza pierwsza ROP polega na obliteracji niedojrzałych naczyń siatkówki w odpowiedzi na względną (w porównaniu z warunkami in utero) lub bezwzględną (jatrogenną) hiperoksję. Podwyższone ciśnienie parcjalne tlenu w tkankach oka działa bezpośrednio cytotoksycznie poprzez niedokrwienne obkurczanie naczyń oraz za pomocą powstających reaktywnych form tlenu. Przy niedostatecznie wykształconych antyoksydacyjnych systemach enzymatycznych u wcześniaka (między innymi dysmutaza ponadtlenkowa, katalaza, peroksydaza glutationowa, reduktaza glutationowa) i nieenzymatycznych (między innymi witaminy A, C, E, beta-karoten, koenzym Q, flawonidy), dochodzi do zaburzenia równowagi prooksydacyjno-antyoksy- dacyjnej. Następuje nieodwracalne zwężenie naczyń i autoliza komórek śródbłonka. Wazoobliteracja pociąga za sobą zahamowanie produkcji czynników naczyniowzrostowych, zarówno zależnych, jak i niezależnych od tlenu. Do głównych czynników należą: VEGF, IGF-1 i EPO [32]. Powoduje to przerwanie procesu unaczynienia siatkówki i ma miejsce około 30-32. tygodnia wieku postkoncepcyjnego (PMA – postmenstrual age). Drugą fazę ROP charakteryzuje indukowana przez hipoksję neowaskularyzacja. Rozwijająca się w nieunaczynionych obszarach siatkówki tkanka nerwowa powoduje zwiększone zapotrzebowanie na tlen. W wyniku niedotlenienia produkowane w nadmiarze przez komórki siatkówki liczne substancje, w tym czynniki naczyniowzrostowe: VEGF, TGF-beta-1 i EPO, prowadzą do proliferacji naczyniowo-włóknistej. Ma ona początek około 32-34. tygodnia PMA [4]. Lee i Dammann obok klasycznych dwóch faz ROP wyodrębniają jeszcze fazę prenatalną, w której liczne matczyne i płodowe czynniki prozapalne produkowane w odpowiedzi na zakażenie wewnątrzowodniowe i/lub ciężki stan przedrzucawkowy, uwrażliwiają rozwijającą się siatkówkę [23]. Toczący się proces zapalny w płynie owodniowym doprowadza do zaburzeń naczyniotworzenia. Klasyfikacja ROP Stan zaawansowania ROP określony jest na podstawie następujących parametrów: 1) strefa – lokalizacja zmian naczyniowych w regionach siatkówki, 2) stadium (stopień) – ocena wielkości zmian klasyfikowanych, 3) zasięg – ocena rozległości choroby, 4) obecność choroby „plus”– stwierdzenie poszerzenia i nadmiernej krętości naczyń siatkówki w tylnym biegunie. Dno oka podzielono na 3 strefy o kolistej powierzchni. Zmiany naczyniowe lokalizowane są poprzez określenie ich położenia względem oddalenia od tarczy nerwu wzrokowego. Retinopatia występująca w strefie I, obejmującej centralny obszar siatkówki dotyczy noworodków najbardziej niedojrzałych. Strefa III, obejmująca skroniowy półksiężycowaty obszar jest najpóźniej unaczynionym fragmentem siatkówki i stąd najbardziej narażonym na rozwój ROP. Według międzynarodowej klasyfikacji ICROP (International Classification of ROP), opracowanej w latach osiemdziesiątych wyróżnia się 5 stadiów zaawansowania zarówno w fazie czynnej, jak i w fazie regresji choroby. Stadia fazy czynnej są określone na podstawie wyglądu siatkówki na granicy strefy unaczynionej i nieunaczynionej. Stadia mogą przechodzić w następne lub cofać się. • Stadium 1 – linia demarkacyjna, • Stadium 2 – wał, • Stadium 3 – proliferacje włóknisto-naczyniowe, Retinopatia wcześniaków • Stadium 4 – częściowe odwarstwienie siatkówki, • Stadium 5 – całkowite odwarstwienie siatkówki. Zasięg ROP określa się w godzinach zegarowych. Każdemu stadium rozwojowemu ROP może towarzyszyć choroba „plus”, świadcząca o złym rokowaniu. Kiedy choroba „plus” zlokalizowana jest w I strefie i ma tendencję do szybszego i gwałtownego przebiegu mówimy wówczas o agresywnej tylnej postaci ROP (APROP – aggressive posterior ROP). W Polsce schemat badania dna oka u wcześniaków został ujęty w Wytycznych Krajowego Zespołu Specjalistycznego w dziedzinie Pediatrii i Medycyny Szkolnej z 1992 roku. Zgodnie z nimi każde niemowlę urodzone przed 36. tygodniem ciąży oraz z IUGR powinno być zbadane w 4., 8. i 12. tygodniu życia i w 1. roku życia. W razie stwierdzenia objawów ROP okulista decyduje o dalszych kontrolach i ewentualnym leczeniu w zależności od wyglądu i dynamiki zmian chorobowych. Najnowsze strategie prac badawczych Monitorowanie tlenoterapii Tlenoterapia u wcześniaków stosowana jest od ponad 200 lat. Badanie wpływu tlenu na powstanie ROP ma swoją długą historię w licznych obserwacjach i próbach klinicznych. Tin przytacza, że Kinsey w 1949 r. i Campbell w 1951 r. byli pierwszymi, którzy wskazali na tlen jako prawdopodobny czynnik ryzyka schorzenia nazywanego ówcześnie zwłóknieniem pozasoczewkowym [44]. Hiperoksja w pierwszych tygodniach życia, na jaką narażone są noworodki VLBW, w porównaniu z warunkami panującymi in utero (ciśnienie parcjalne tlenu pO2 22-24 mm Hg), zwłaszcza z epizodami hipoksji, może doprowadzić do uszkodzenia śródbłonka naczyń niedojrzałej siatkówki. W latach 70. ubiegłego wieku u noworodków VLBW, u których stosowano tlenoterapię rozpoczęto nieinwazyjne monitorowanie poziomu wysycenia hemoglobiny tlenem (SaO2) metodą pulsoksymetrii. Wyniki ostatnich badań pokazują, że istotne znaczenie w prewencji ROP ma utrzymywanie SaO2 w przedziale 85-93% u wcześniaków w okresie do 31-32. tygodnia PMA [34]. W ostatnim dziesięcioleciu wysunięto również hipotezę o większej niż uważano wcześniej toksyczności tlenoterapii dla noworodków urodzonych blisko terminu lub urodzonych o czasie. Tin i wsp. wskazali, że częstość występowania ROP w grupie wcześniaków < 28. tygodnia ciąży była odpowiednio 6, 14, 16 i 28% dla zakresów saturacji 70-90, 84-94, 85-95 i 88-98% [43]. Od czasu opublikowania powyższych wyników granice alarmów pulsoksymetrów na oddziałach intensywnej terapii noworodka zostały obniżone. W metaanalizie przeprowadzonej przez Chena i wsp. dowiedziono zmniejszenie częstości wystąpienia ciężkiej postaci choroby o 52% przy utrzymywaniu SaO2 w granicach 70-96% w pierwszych tygodniach życia wcześniaków [5]. Natomiast saturacja w przedziale 94-99% u noworod- 187 ków po ukończeniu 31. tygodnia PMA zmniejszała ryzyko progresji retinopatii. W analizowanych trzech badaniach „early-oxygen” i dwóch „late-oxygen” nie obserwowano wzrostu współczynnika umieralności w grupie noworodków z niższą saturacją. W 2010 r. w randomizowanym badaniu SUPPORT (Surfactant Positive Pressure and Pulse Oximetry Trial, USA) 1316 dzieci urodzonych między 24. a 27. tygodniem ciąży przydzielano losowo do jednej z 2 grup. W grupie pierwszej utrzymywano wartości saturacji w zakresie 85-89%, w grupie drugiej 91-95%. Zaobserwowano, że prowadzenie tlenoterapii w badanej grupie wcześniaków tak, aby utrzymać SaO2 w niższym zakresie, w porównaniu z wyższym zmniejszyło wystąpienie zaawansowanej postaci ROP wśród dzieci, ale niestety zwiększyło ryzyko zgonu [33]. Ustalenie optymalnych wartości saturacji dla wcześniaka nadal pozostaje kontrowersyjne. Nieznane są jeszcze końcowe wyniki innych randomizowanych badań, takich jak BOOST II (Benefit of Oxygen Saturation Targeting, Australia), BOOST II (Wielka Brytania), BOOST II (Nowa Zelandia), COT (Canadian Oxygen Trial, Kanada). Są one, razem z badaniem SUPPORT właczone do NeOProM (Neonatal Oxygenation Prospective Meta-analysis). Wyniki tej metaanalizy zaplanowane na 2014 r. budzą nadzieję na uzyskanie zaleceń bezpiecznego stosowania tlenu u bardzo niedojrzałych wcześniaków, utrzymując optymalny dla nich poziom saturacji [3]. Procesy zapalne a ROP Niedojrzałość przedwcześnie urodzonych noworodków i zwiększone ciśnienie parcjalne tlenu we krwi stwierdzane u nich po urodzeniu są w największym stopniu odpowiedzialne za wystąpienie retinopatii. Pojawiają się jednakże doniesienia o prawdopodobnej roli procesów zapalnych w etiologii ROP [8, 23]. Szczególna podatność wcześniaka na zakażenia wynika z niedojrzałości jego układu immunologicznego, która powoduje osłabienie zdolności obronnych, jak i zaburzenie regulacji odpowiedzi zapalnej. Według wielu autorów zakażenia i posocznica, tak częste powikłania występujące wśród przedwcześnie urodzonych noworodków zwiększają zarówno śmiertelność, jak i chorobowość, włączając zaburzenia neurorozwojowe i upośledzone widzenie, w tym ciężką postać retinopatii [31, 45]. Zdaniem Dammanna hiperoksja oraz infekcje, występujące u noworodka należą do późnych czynników rozwoju ROP [8]. Za wcześniejsze procesy sprawcze zaburzeń naczyniotworzenia uważa on natomiast stres oksydacyjny i zapalenie toczące się już wewnątrzmacicznie. Prawdopodobny mechanizm odczynu zapalnego związany jest z bezpośrednim narażeniem rozwijającej się siatkówki na krążące mediatory zapalenia. Lee i Dammann przytaczają wyniki badań nad udziałem izoformy VEGF164 w indukowanej hipoksją neowaskularyzacji, podczas której wyzwala ona uwalnianie leukocytów – obok makrofagów głównych mediatorów odpowiedzi zapalnej [8, 23]. 188 A. Sobaniec, M. Szymankiewicz, A. Gotz-Więckowska Obiecujące wydają się również wyniki eksperymentalnych badań Pawlik i wsp. pokazujące, że suplementacja kwasami omega-3 w żywieniu parenteralnym stosowana od pierwszej doby życia wcześniaka korzystnie wpływa na regenerację uszkodzonych naczyń oraz hamuje patologiczną neowaskularyzację [29]. Ponadto LC-PUFA (long-chain polyunsaturated fatty acids – niezbędne wielonienasycone kwasy tłuszczowe) szeregu omega-3, poprzez zwiększenie stężenia w tkankach cząstek przeciwzapalnych i cytoprotekcyjnych hamują reakcję zapalną regulowaną częściowo poprzez supresję czynności TNF-alfa – jednej z głównych prozapalnych cytokin. W grupie 818 noworodków urodzonych < 28. tygodnia ciąży Leviton i wsp. wykonali w surowicy krwi oznaczenia stężenia 22 białek (cytokin, chemokin, cząstek adhezyjnych oraz proteinaz) odpowiednio w 1, 7, i 14 d.ż. [24]. Badacze uzyskiwali również z każdej ciąży informacje o wynikach badania histopatologicznego łożyska. Zaobserwowano, że stężenie prozapalnych białek obniżało się wraz ze wzrostem wieku ciążowego. Ta odwrócona relacja charakteryzowała zarówno dzieci z ciąż, których łożysko było, jak i nie było objęte zapaleniem. Zdaniem autorów u noworodków przedwcześnie urodzonych białka prozapalne biorą udział w procesach prowadzących do uszkodzenia płuc, mózgu, jelit i siatkówki lub są markerami tych procesów. Znalezienie przyczyn, powodujących wzrost stężenia powyższych białek mogłoby pomóc w znalezieniu metod zapobiegających uszkodzeniu najbardziej podatnych organów niedojrzałych wcześniaków. Insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-1) IGF-1 uczestniczy w komórkowych procesach wzrostowych, wywierając efekty anaboliczne. Jest odpowiedzialny za działanie hormonu wzrostu (GH – growth hormone), wpływa bezpośrednio na produkcję VEGF i rozwój naczyń krwionośnych. Istnieje silny związek między stężeniem IGF-1 a wzrastaniem płodu. Pourodzeniowy niedobór IGF-1 u dzieci urodzonych przedwcześnie może przyczyniać się do rozwoju i pogłębienia u nich dysfunkcji neurologicznych [41, 49]. Szwedzcy neonatolodzy dowiedli, że wolniejsze wzrastanie w surowicy krwi poziomu IGF-1 w pierwszych 4 tygodniach życia wcześniaków < 32. tygodnia ciąży jest związane ze zwiększonym ryzykiem retinopatii proliferacyjnej [18]. Naukowcy opracowali model zgodny z założeniami algorytmu WINROP (weight, Insulin-like growth factor 1, neonatal, etinopathy of prematurity), służący do oceny ryzyka retinopatii na podstawie cotygodniowych pomiarów masy dziecka i poziomu IGF-1 w jego krwi [50]. Przeanalizowano zmiany masy ciała 354 wcześniaków [19] i porównywano je z wynikami badań okulistycznych. Stwierdzono, że wczesne przybieranie na masie ciała może służyć do prognozowania ryzyka rozwoju ROP. Czynniki genetyczne Retinopatia wcześniaków jest czymś więcej niż chorobą dotyczącą tylko angiogenezy rozwijającej się siatkówki. Pierwsze hipotezy o prawdopodobnym wpływie genetycznych czynników na rozwój ROP pojawiły się na początku lat 90. ubiegłego wieku. Flynn wysunął wówczas tezę o prawdopodobnym wewnątrzmacicznym zaburzeniu genetycznego programowania naczyniotworzenia, będąc w opozycji do prawie półwiecznego dogmatu, uznającego retinopatię wcześniaków za przykład choroby uwarunkowanej głównie czynnikami jatrogennymi [12]. Podał on przykłady występowania ROP bez udziału jakichkolwiek czynników pourodzeniowych, tj. u noworodków urodzonych o czasie, jak i u płodów z bezmózgowiem lub z innymi ciężkimi wrodzonymi wadami ośrodkowego układu nerwowego. Ostatnie dziesięciolecie to bujny rozwój badań nad genetyczną predyspozycją rozwoju retinopatii wcześniaków [6, 21]. Podejmowane są liczne opisy możliwych asocjacji wybranych mutacji lub polimorfizmów genów kodujących różne białka z wystąpieniem i stopniem zaawansowania ROP. Dotychczas prowadzono badania dotyczące roli genu kodującego między innymi NDP (Norrie disease pseudoglioma – choroba Norriego), eNOS (endothelial nitric oxide synthetase – endotelialna syntaza tlenku azotu), VEGF, TGF-beta-1, TNF-alfa czy ACE (angiotensin converting enzyme – enzym konwertujący angiotensynę). Przydatność analizy polimorfizmów genów w prognozowaniu retinopatii wcześniaków pozostaje jednak niejednoznaczna. Nowym narzędziem biologii molekularnej, otwierającym możliwość poszukiwania czynników patogenetycznych wybranych chorób na poziomie nie tylko pojedynczego genu, ale i całego genomu, są mikromacierze ekspresyjne. Techniki te pozwalają określić profil ekspresji genów pacjenta, w którym następnie można wyszukać geny potencjalnie zaangażowane w badany proces chorobowy. Postęp technologiczny w zakresie ich wytwarzania oraz ograniczenie co do ilości materiału genetycznego umożliwiają prowadzenie tego typu badań u wcześniaków. W pracy zespołu Pietrzyka podjęto próbę wyłonienia grup genów zaangażowanych w rozwój BPD i ROP na podstawie analizy ekspresji wszystkich znanych ludzkich genów z zastosowaniem techniki mikromacierzy [30]. Badanie wykazało istotne zmiany w poziomie ekspresji setek genów potencjalnie zaangażowanych w patomechanizm rozwoju odległych powikłań wcześniactwa jakimi są BPD czy ROP. Telemedycyna Znaczny postęp techniczny w medycynie nie ominął także okulistyki. Wykorzystanie telemedycyny w ocenie zmian na dnie oka u noworodków i niemowląt jest w Europie i Stanach Zjednoczonych Ameryki szczególnie preferowane w specjalistycznych ośrodkach dużych aglomeracji miejskich, do których drogą elektroniczną dociera dokumentacja fotograficzna pacjentów badanych w miejscu zamieszkania [16]. Nowa technika cyfrowej diagnostyki obrazowania dna oka jest również praktykowana w regionach obejmujących rozległe przestrzenie geograficzne, np. Retinopatia wcześniaków w Australii. Wyniki badań analizowanych cyfrowych obrazów dna oczu są podobnym trybem odsyłane do macierzystych ośrodków łącznie z zaleceniami co do postępowania terapeutycznego. W Polsce ta możliwość diagnostyki zmian na dnie oczu u niemowląt niestety nadal jest niedostępna. Leczenie Obecnie uznanym standardem leczenia retinopatii wcześniaków jest laserowa fotokoagulacja. Wskazania do rozpoczęcia terapii fazy czynnej zostały określone przez wieloośrodkowy zespół CRYO-ROP Study oraz The LASERROP Study [7]. W 2003 r. na podstawie wyników ET-ROP Group, opracowano nowe rekomendacje, które kładą większy nacisk na obecność choroby plus w podjęciu decyzji o leczeniu [10]. Jeżeli pomimo zastosowania fotokoagulacji laserowej choroba ulega progresji do stadium 4. lub 5. konieczne jest leczenie operacyjne. Metodą z wyboru w leczeniu stadium czwartego ROP jest witrektomia. Innymi zabiegami operacyjnymi stosowanymi w zaawansowanych stadiach są opasanie gałki ocznej i wgłobienie twardówki. Postęp w poznaniu molekularnych mechanizmów angiogenezy i roli czynników biorących w niej udział, przede wszystkim naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu, przyczynił się do podjęcia prób doszklistkowego podania antagonistów receptora VEGF (anty-VEGF) w leczeniu ROP [1, 26]. Początki stosowania inhibitorów angiogenezy sięgają końca lat 80. ubiegłego wieku, kiedy podejmowano pierwsze badania kliniczne u dorosłych z ciężkimi chorobami nowotworowymi, takimi jak: rak jelita grubego, piersi, płuc, nerek czy glejak [2, 48]. W okulistyce wprowadzenie terapii antyangiogennej stało się przełomem w leczeniu pacjentów z wysiękową postacią zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD – age-related macular degeneration) [42, 47]. Liczne prospektywne, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne potwierdziły skuteczność oraz wysoki profil bezpieczeństwa leku Lucentis (ranibizumab) również w obrzęku plamki w przebiegu cukrzycy i zakrzepu żyły centralnej i jej gałęzi. Polskie Towarzystwo Okulistyczne w lutym 2012 r. przedstawiło wytyczne i zalecenia terapeutyczne, dotyczące stosowania ranibizumabu w leczeniu AMD [28]. Noworodki przedwcześnie urodzone są szczególną grupą pacjentów. Z wielką ostrożnością przyjmowane są obiecujące wyniki dotychczasowych badań klinicznych leczenia doszklistkowym anty-VEGF wcześniaków z retinopatią. Jak zauważa Hard i wsp., wiek postkoncepcyjny, kiedy stosowana jest farmakoterapia, jest również okresem szybkiego rozwoju naczyń w płucach, nerkach i mózgu noworodka [22]. Wątpliwości budzi jednak możliwość wystąpienia nieprzewidzianych, poważnych konsekwencji farmakologicznej blokady. W lutym 2011 r. Mintz-Hittner i wsp. przedsta- 189 wiła wyniki prospektywnego, randomizowanego badania wieloośrodkowego BEAT-ROP (The Bevacizumab Elimi- nates the Angiogenic Threat of Retinopathy of Prematurity), w którym porównywano podanie do ciała szklistego leku Avastin (bewacizumab) z klasyczną laserokoagulacją w leczeniu retinopatii wcześniaków w stadium 3. z objawem „plus” w strefie I lub II [27]. Choć potwierdzono skuteczność monoklonalnego przeciwciała przeciw VEGF, obecnie kluczowe są dalsze badania z randomizacją weryfikujące bezpieczeństwo, wielkość dawki i czas podania leku, a przede wszystkim miejscowe i systemowe odległe działania. Podsumowanie Coraz lepsza znajomość patomechanizmu i czynników ryzyka retinopatii wcześniaków przyczynia się do podejmowania nowych sposobów prewencyjnych. Wśród nich wymienia się: ścisłą kontrolę przedziałów saturacji, normalizację stężenia w surowicy krwi takich czynników jak IGF-1 i omega-3 LC-PUFA, zapewnienie optymalnego odżywienia, zapobieganie wystąpieniu hiperglikemii i unikanie stosowania insuliny oraz zapobieganie zakażeniom. Powyższe postępowanie mogłoby zapewnić przedwcześnie urodzonym dzieciom odpowiedni pourodzeniowy przyrost masy ciała oraz przyczynić się do poprawy nerwowonaczyniowego rozwoju niedojrzałej siatkówki. Piśmiennictwo [1] Aiello L.P., Pierce E.A., Foley E.D. et al. (1995) Suppression of Retinal Neovascularization in vivo by Inhibition of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Using Soluble VEGF-Receptor Chimeric Proteins. Proceedings of the Natio- nal Academy of Sciences of the United States of America, 10457-10461. [2] Antoniak K., Nowak J.Z. (2007) Bewacizumab – postęp w le- czeniu nowotworów z przerzutami i nadzieja pacjentów z retinopatią proliferacyjną. Postępy Higieny i Medycyny Doś- wiadczalnej, 320-330. [3] Askie L.M., Brocklehurst P., Darlow B.A. et al. (2011) Neona- tal Oxygenation Prospective Meta-analysis Collaboration Study Protocol. BMC Pediatrics. URL http://www.bio med central.com/1471-2431/11/6 [4] Chen J., Stahl A., Hellström A., Smith L.E. (2011) Current Up- date on Retinopathy of Prematurity: Screening and Treatment. Current Opinion in Pediatrics, 173-178. [5] Chen M.L., Guo L., Smith L.E.H., Dammann C.E.L., Dammann O. (2010) High or Low Oxygen Saturation and Severe Retinopathy of Prematurity: Meta-analysis. Pediatrics, e1483-e1492, URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20498174 [6] Cooke R.W.I., Drury J.A., Mountford R., David C. (2004) Genetic Polymorphisms and Retinopathy of Prematurity. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 1712-1715, URL http://www.iovs.org/cgi/doi/10.1167/iovs.03-1303 [7] (1988) Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Coopera- tive Group: Multicenter Trial of Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity: Preliminary Results. Pediatrics, 697-706. [8] Dammann O. (2010) Inflammation and Retinopathy of Prematurity. Acta Paediatrica, 975-977, URL http://www.pub medcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2902705&tool= pmcentrez&rendertype=abstract 190 A. Sobaniec, M. Szymankiewicz, A. Gotz-Więckowska [9] Darlow B.A., Hutchinson J.L., Henderson-Smart D.J. et al. (2005) Prenatal Risk Factors for Severe Retinopathy of Pre- maturity Among Very Preterm Infants of the Australian and New Zealand Neonatal Network. Pediatrics, 990-996, URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15805375 [10] (2003) Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Co- operative Group: Revised Indications for the Treatment of Retinopathy of Prematurity. Archives of Ophthalmology, 1684-1696. [11] Ertl T., Gyarmati J., Gaál V., Szabó I. (2006) Relationship bet- ween Hyperglycemia and Retinopathy of Prematurity in Very Low Birth Weight Infants. Biology of the Neonate, 56-59, URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16155387 [12] Flynn J.T. (1992) The Premature Retina: a Model for the in vivo Study of Molecular Genetics?, Eye, 161-165, URL http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1624038 [13] Foos R.Y. (1987) Retinopathy of Prematurity. Retina, 260-276. [14] Garg R., Agthe A.G., Donohue P.K., Lehmann C.U. (2003) Hy- perglycemia and Retinopathy of Prematurity in Very Low Birth Weight Infants. Journal of Perinatology, 186-194, URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12732854 [15] Gilbert C., Fielder A., Gordillo L. et al. (2005) Characteristics of Infants With Severe Retinopathy of Prematurity in Countries With Low, Moderate, and High Levels of Development: Implications for Screening Programs. Pediatrics, e518-e525, URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15805336 [16] Grałek M. (2010) RetCam II w okulistyce dziecięcej. CX News, http://www.cxnews.pl/retcam-ii-w-okulistyce-dziciecej, 249.html [17] Hartnett M.E., Penn J.S. (2012) Mechanisms and Management of Retinopathy of Prematurity. The New England Journal of Medicine, 2515-2526, URL http://www.pubmedcentral.nih. gov/articlerender.fcgi?artid=3695731&tool=pmcentrez& rendertype=abstract [18] Hellstrom A., Perruzzi C., Ju M. et al. (2001) Low IGF-I Sup- presses VEGF-Survival Signaling in Retinal Endothelial Cells: Direct Correlation with Clinical Retinopathy of Prematurity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 5804-5808. URL http://www.pubmed central.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=33294&tool= pmcentrez&rendertype=abstract. [19] Hellström A., Hård A.-L., Engström E. et al. (2009) Early Weight Gain Predicts Retinopathy in Preterm Infants: New, Simple, Efficient Approach to Screening. Pediatrics, e638-e645, URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19289449 [20] Hellström A., Smith L.E.H., Dammann O. (2013) Retinopathy of Prematurity. Lancet: 1445-57, URL http://www.ncbi.nlm. nih. gov/pubmed/23782686 [21] Holmström G., van Wijngaarden P., Coster D.J., Williams K. (2007) Genetic Susceptibility to Retinopathy of Prematurity: the Evidence from Clinical and Experimental Animal Studies. The British Journal of Ophthalmology, 1704-1708, URL http:// www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid =2095497&tool=pmcentrez&rendertype=abstract [22] Hård A.-L., Hellström A. (2011) On the Use of Antiangiogenetic Medications for Retinopathy of Prematurity. Acta Paediatrica, 1063-1065, URL http://www.pubmedcentral.nih.gov/ articlerender.fcgi?artid=3206215&tool=pmcentrez& rendertype=abstract [23] Lee J., Dammann O. (2012) Perinatal Infection, Inflammation, and Retinopathy of Prematurity. Seminars in Fetal & Neonatal Medicine, 26-29. URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub med/21903492 [24] Leviton A., Fichorova R., Yamamoto Y. et al. (2011) Inflam- mation-Related Proteins in the Blood of Extremely Low Gestational Age Newborns. The Contribution of Inflammation to Appearance of Developmental Regulation. Cytokine, 66-73. [25]Löfqvist C., Andersson E., Sigurdsson J. et al. (2006) Longitu- dinal Postnatal Weight and Insulin-like Growth Factor I Measurements in the Prediction of Retinopathy of Prematurity, Archives of Ophthalmology, 1711-1718, URL http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17159030 [26]D. Scott McLeod, Makoto Taomoto, Jingtai Cao et al. (2002) Localization of VEGF Receptor-2 (KDR/Flk-1) and Effects of Blocking it in Oxygen-Induced Retinopathy. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 474-482, URL http://www. iovs.org/content/43/2/474.short [27]Mintz-Hittner H.A., Kennedy K.A., Chuang A.Z. (2011) Effica- cy of Intravitreal Bevacizumab for Stage 3+ Retinopathy of Prematurity. The New England Journal of Medicine, 603-615, [28]Omulecki W. (2012) Wytyczne leczenia wysiękowej postaci AMD lekiem Lucentis® (ranibizumab). Okulistyka, URL http://www.okulistyka.com.pl/_okulistyka/index.php?stro na=artykul&wydanie=96&artykul=1314 [29]Pawlik D., Lauterbach R., Turyk E. (2011) Fish-oil fat emul- sion supplementation may reduce the risk of severe retinopathy in VLBW infants. Pediatrics, 223-8, URL http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21199856 [30]Pietrzyk J.J., Kwinta P., Bik-Multanowski M., Madetko-Talowska A. (2011) Zastosowanie mikromacierzy do oceny eks- presji genów u wcześniaków – nowa strategia poszukiwania genetycznego podłoża odległych powikłań wcześniactwa – badania wstępne, Przegląd Lekarski, 44-46. [31]Quinn G.E., Gilbert C., Darlow B.A., Zin A. (2010) Retinopathy of Prematurity: an Epidemic in the Making. Chinese Me- dical Journal, 2929-2937. [32]Raghuveer T.S., Bloom B.T. (2011) A Paradigm Shift in the Prevention of Retinopathy of Prematurity. Neonatology, 116-129, URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21372594 [33](2010) SUPPORT Study Group of the Eunice Kennedy Shri- ver NICHD Neonatal Research Network: Target Ranges of Oxygen Saturation in Extremely Preterm Infants. The New England Journal of Medicine, 1959-1969. [34]Ola Didrik Saugstad (2007) Optimal Oxygenation at Birth and in the Neonatal Period. Neonatology, 319-322. URL http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17575477 [35]Ola Didrik Saugstad (2006) Oxygen and Retinopathy of Prematurity. Journal of Perinatology, S46-S50. URL http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16482198 [36]Scott A., Fruttiger M. (2010) Oxygen-induced retinopathy: a model for vascular pathology in the retina. Eye, 416-21. URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20010791 [37]Seiberth V., Linderkamp O. (2000) Risk Factors in Retinopathy of Prematurity. Ophthalmologica, 131-135. URL http:// content.karger.com/ProdukteDB/produkte.asp?Aktion=Sh owPDF&ArtikelNr=27482&Ausgabe=226340&ProduktNr=22 4269&filename=27482.pdf [38]Seroczyńska M., Grałek M., Kanigowska K. (2006) Analiza przyczyn ślepoty i znacznego pogorszenia widzenia u dzieci. Standardy Medyczne, 439-442. [39]Seroczyńska M., Hautz W., Kępa B. (2007) Retinopatia wcześniaków. Medycyna Wieku Rozwojowego, 221-225. [40]Smith L.E., Wesolowski E., McLellan A. et al. (1994) Oxygen- induced retinopathy in the mouse, Investigative ophthalmology & visual science. 101-111, URL http://www.iovs.org/ content/35/1/101.short [41]Smith L.E.H. (2005) IGF-1 and Retinopathy of Prematurity in the Preterm Infant. Biology of the Neonate, 237-244. URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16210846 [42]Stankiewicz A., Figurska M. (2011) Postępy w diagnostyce i leczeniu zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem. Przewodnik Lekarza, 216-220. URL http://www.termedia.pl/Pos tepy-w-diagnostyce-i-leczeniu-zwyrodnienia-plamki-zwiaza nego-z-wiekiem,8,16392,1,0.html Retinopatia wcześniaków [43] Tin W., Milligan D.W.A., Pennefather P., Hey E. (2001) Pulse Oximetry, Severe Retinopathy, and Outcome at One Year in Babies of Less than 28 Weeks Gestation. Archives of Disease in Childhood, Fetal and Neonatal Edition, F106-F110. URL http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender. fcgi? artid= 1721225&tool=pmcentrez&rendertype=abstract [44] Win Tin (2004) Optimal Oxygen Saturation for Preterm Babies. Do We Really Know? Biology of the Neonate, 319-325, URLhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 15218290 [45] Washburn Tolsma K., Allred E.N., Chen M.L. (2011) Neonatal Bacteremia and Retinopathy of Prematurity – The ELGAN Study. Archives of Ophthalmology, 1555-1563. [46] Vanderveen D.K., Mansfield T., Eichenwald E.C. (2006) Lower oxygen saturation alarm limits decrease the severity of retinopathy of prematurity. Journal of AAPOS/Journal of Ame- rican Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus, 445-8, URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/170 70480 [47] Vinores S.A. (2006) Pegaptanib in the Treatment of Wet, AgeRelated Macular Degeneration. International Journal of Nanomedicine, 263-268. [48] Wideł M.S., Wideł M. (2006) Mechanizmy przerzutowania i mo- lekularne markery progresji nowotworów złośliwych. I. Rak jelita grubego. Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej, 453-470. [49]Wnuczko K., Szczepański M. (2008) Wpływ insulinopodob- nego czynnika wzrostu 1 na ekspresję cząsteczek adhezyjnych PECAM-1 i ICAM-1 na powierzchni komórek śródbłonka naczyń żylnych pępowiny indukowanych czynnikiem martwicy nowotworu α oraz hiperglikemią, Wiadomości Le- karskie, 119-125. http://www2.sum.edu.pl/wydawnictwa /wia dlek/4-6-2008/s119_Wnuczko_K.pdf [50]Carolyn Wu, Chatarina Löfqvist, Lois E. H. Smith et al. (2012) Importance of Early Postnatal Weight Gain for Normal Retinal Angiogenesis in Very Preterm Infants. A Multicenter Study Analyzing Weight Velocity Deviations for the Prediction of Retinopathy of Prematurity. Archives of Ophthalmology, 992-999. URL http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 22491391 J Marta Szymankiewicz Katedra i Klinika Neonatologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego ul. Polna 33, 60-535 Poznań e-mail: [email protected] Retinopathy of prematurity Retinopathy of prematurity (ROP) is a proliferative disorder of developing retinal and vitreous blood vessels. It occurs in preterm infants with very low birth weight. The aim of this article is to present patomechanism and some factors which play an important role in development and treatment of retinopathy of prematurity. Recent developments is concentrated on searching at the genetic and cellular level to explain the nature of ROP. Insights into the etiology and pathophysiology of ROP is expanding, offering hope of new and effective preventive and therapeutic strategies of this disease. Key words: retinopathy, ROP, prematurity 191
