OncoReview 1/2011 - Wydawnictwo Medical Education

OncoReview
3 Wstęp
Sebastian Szmit
8 Zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego u chorych
na nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) w 2010 roku
Recommendations for diagnostics and therapy of gastrointestinal stromal tumors (GIST) in 2010
Piotr Rutkowski
21 Dlaczego refundacja leku sierocego wymaga szczególnego podejścia?
Why does reimbursement of orphan drugs require a specific approach?
Krzysztof Łanda, Jakub Adamski
29 Nowe spojrzenie na ocenę skuteczności terapii celowanych zaawansowanego raka nerki
- kontrowersje
New view on advanced renal cancer targeted therapies efficacy – controversies
Cezary Szczylik
41 Nowa klasyfikacja NET
The New Classification of NET
Anna Nasierowska-Guttmejer
48 Szpiczak mnogi. Praktyczne aspekty diagnostyki i leczenia
Multiple myeloma. Practical aspects regarding diagnosis and treatment
Andrzej Pluta
57 Badanie kliniczne III fazy oceniające zastosowanie ewerolimusu
w leczeniu rozsianego raka nerkowokomórkowego
Phase 3 Trial of Everolimus for Metastatic Renal Cell Carcinoma
Robert J. Motzer, MD; Bernard Escudier, MD; Stephane Oudard, MD, PhD
Komentarz: Piotr Wysocki
75 Sprawozdanie z kongresu ASH w Orlando w grudniu 2010 roku
ASH Annual Meeting Report 2010
Dariusz Woszczyk
81 Kompleksowa opieka kardiologiczno-internistyczna nad pacjentką
z rakiem piersi - elementy leczenia kardioprotekcyjnego
Krzysztof J. Filipiak, Sebastian Szmit, Grzegorz Opolski
86 Warunki publikowania
Drodzy Czytelnicy,
diagnostyka i leczenie nowotworów jest wyzwaniem dla współczesnej medycyny. Wynika to
z wielu istotnych faktów. Po pierwsze, choroby nowotworowe wraz z chorobami serca są główną przyczyną umieralności. Po drugie, nowotwory wpływają istotnie na pogorszenie jakości
życia społeczeństw, właśnie społeczeństw, a nie tylko poszczególnych chorych, gdyż choroba
nowotworowa jednej osoby wpływa na całe jej otoczenie. Po trzecie, onkolodzy i hematolodzy prowadzą najwięcej badań naukowych i obydwa środowiska stworzyły najwięcej zaleceń
diagnostyczno-terapeutycznych. Po czwarte, mimo tak licznych badań i zaleceń, nadal wiele
pytań pozostaje bez odpowiedzi, a wiele zagadnień wymaga dalszych obserwacji i dyskusji.
„OncoReview” jest pismem interdyscyplinarnym, wychodzącym naprzeciw zainteresowaniom lekarzy zajmujących się chorymi na nowotwory, jest adresowane przede wszystkim do
onkologów, hematologów, endokrynologów, internistów i chirurgów, ale pragniemy, aby było
ciekawe także dla lekarzy innych specjalności. W „OncoReview” będą publikowane prace oryginalne, poglądowe, opisy trudnych przypadków klinicznych, opinie eksperckie, komentarze
ważnych badań klinicznych oraz relacje ze zjazdów towarzystw naukowych. W piśmie będziemy omawiać wyniki badań eksperymentalnych oraz badań klinicznych z uwzględnieniem ich
przydatności dla lekarzy pracujących przy łóżku chorego. Mamy nadzieję, że wymienione
elementy podniosą wartość czasopisma i wzbudzą szerokie zainteresowanie.
Pierwszy – inauguracyjny – numer „OncoReview” otwiera dokument o randze polskich rekomendacji, autorstwa profesora Piotra Rutkowskiego oraz ekspertów i współautorów Rejestru
Klinicznego GIST. Opublikowane „Zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego
u chorych na nowotwory podścieliskowe” są bez wątpienia jednym z największych osiągnięć
polskiej onkologii. Stosowanie tych zaleceń powinno stać się codzienną praktyką. W pracy
przedstawiono zagadnienia dotyczące wartości poszczególnych badań diagnostycznych oraz
efektywności leczenia. Wszystko zostało opracowane na podstawie danych naukowych oraz
doświadczenia ekspertów. Dokładnie określono rolę chirurgicznego leczenia pierwotnych
GIST oraz zastosowanie inhibitorów kinaz tyrozynowych w przypadkach zmian nieoperacyjnych/rozsianych, nawrotowych oraz w leczeniu uzupełniającym.
W pierwszym, inauguracyjnym numerze znajdziecie Państwo również ważne prace poglądowe. Pierwsza, autorstwa doktora Krzysztofa Łandy i magistra Jakuba Adamskiego, omawia
problematykę leku sierocego. Pod względem prawnym definicja leku sierocego jest bardzo
złożona, co ma odbicie w procesie refundacji. Z punktu widzenia czysto medycznego lekiem
sierocym jest substancja o udowodnionej skuteczności w leczeniu rzadkich, przewlekłych
i zagrażających życiu chorób. Bardzo mała liczba chorych spełniających kryteria kwalifikacji do leczenia powoduje, że omawiane substancje nie mogą być oceniane w randomizowanych badaniach klinicznych sponsorowanych przez firmy farmaceutyczne czy prowadzonych
przez ośrodki uniwersyteckie. Rzadkość występowania utrudnia także uzyskanie własnego
doświadczenia w praktyce klinicznej. Artykuł prezentuje aktualne regulacje obowiązujące
w Unii Europejskiej i w Polsce, a także proponowane rozwiązania systemowe dla bardzo
kosztownych leków sierocych. Artykuł będzie z pewnością znakomitą lekturą dla wszystkich
lekarzy opiekujących się pacjentami z chorobami rzadkimi, a wiedza Autora – od lat zaangażowanego w procesy rejestracyjne i refundacyjne – zapewnia wysoki i obiektywny poziom
opracowania.
Profesor Cezary Szczylik omawia ważny problem oceny efektywności nowych metod leczenia
przeciwnowotworowego na podstawie gruntownej analizy wartości nowych leków w raku nerkowokomórkowym. W medycynie złotym standardem oceny skuteczności leczenia był zawsze
czas przeżycia całkowitego. Jednak w onkologii coraz częściej leki rejestrowane są na podstawie
punktów końcowych badań klinicznych – innych niż całkowite przeżycie. W większości badań
klinicznych dotyczących raka nerkowokomórkowego nie udało się stwierdzić korzyści w zakresie czasu przeżycia całkowitego. Często powodem było zastosowanie metodyki tzw. cross-over oraz wpływ innych leków stosowanych u chorych po zakończeniu ich udziału w badaniu
klinicznym. Artykuł prezentuje wszystkie ważne aspekty oceny skuteczności leków celowanych
w zaawansowanym/rozsianym raku nerki, co – z uwagi na wieloletnie doświadczenie – stanowi o wartości publikacji. Należy podkreślić obiektywizm Autora w interpretacji wyników
poszczególnych badań.
W dalszej części „OncoReview” znajdziecie Państwo kolejne ważne publikacje o wysokiej wartości edukacyjnej. Profesor Anna Nasierowska-Guttmejer przybliża nową klasyfikację guzów
NET. Artykuł jest doskonałym ujęciem zmian poglądów na temat nowotworów neuroendokrynnych. W artykule porównano zmiany w klasyfikacji WHO, omówiono znaczenie oceny
stopnia histologicznej dojrzałości oraz stopnia zaawansowania pTNM według obowiązujących wytycznych ENETS z 2006 i 2007 roku oraz AJCC/UICC z 2009 roku. Autorka podkreśliła jednoznacznie, że z klinicznego punktu widzenia, rokowania chorych oraz wyboru optymalnej metody leczenia najistotniejszy jest podział NET na guzy wysoko i słabo zróżnicowane.
Docent Andrzej Pluta dokonuje eksperckiej oceny zasad postępowania w szpiczaku mnogim
w artykule „Szpiczak mnogi. Praktyczne aspekty diagnostyki i leczenia”. Autor podkreśla, że
ocena cytologiczna szpiku nie wystarcza do oceny zaawansowania szpiczaka, konieczna jest
ocena fenotypu komórek z cytologicznej biopsji szpiku przy użyciu cytometrii przepływowej
oraz ocena histologiczna szpiku z zastosowaniem badań immunohistochemicznych. Bardzo dokładnie zostały przedstawione zasady leczenia skojarzoną chemioterapią, uwzględniono
również rolę bortezomibu, a także profilaktyki przeciwzakrzepowej i leczenia podtrzymującego.
Zasadą w piśmie „OncoReview” jest przybliżanie wyników najnowszych badań klinicznych.
W pierwszym numerze jest to badanie 3. fazy nad ewerolimusem w leczeniu przerzutowego
raka nerkowokomórkowego. Wyniki tego badania zostały opatrzone komentarzem polskiego
eksperta – docenta Piotra Wysockiego. Podkreślona została korzyść z zastosowania ewerolimusu obserwowana pod postacią stabilizacji choroby oraz aspekt analiz matematycznych
zakładających, że wydłużenie PFS z dużym prawdopodobieństwem będzie korelowało z wydłużeniem OS.
W dziale sprawozdań ze zjazdów towarzystw naukowych znajdziecie Państwo relację doktora Dariusza Woszczyka z Orlando z dorocznego spotkania ASH. W relacji znalazły się cenne
informacje o strategii „czekaj i obserwuj” w zaawansowanym chłoniaku grudkowym, o znaczeniu w procesie angiogenezy koaktywatora integryn – kindlyny-2 – oraz nowe wyniki
badań DASISION i ENEST. Wyniki obu tych badań potwierdzają wyższość inhibitorów
2. generacji – dasatynibu i nilotynibu – nad imatynibem w pierwszej lini leczenia chorych
na przewlekłą białaczkę szpikową. Na zakończenie zamieszczono zaś obiecujące wyniki
badań I fazy nowego inhibitora tyrozynowej kinazy – ponatynibu.
Pierwszy numer „OncoReview” zamyka fragment najnowszych Rekomendacji Krajowego
Nadzoru Kardiologicznego i Onkologicznego. Patronat merytoryczny nad tymi rekomendacjami sprawowali konsultanci krajowi w dziedzinie kardiologii i onkologii klinicznej: profesor
Grzegorz Opolski oraz profesor Maciej Krzakowski. Dokument jest jednym z pierwszych na
świecie, wspólnie zredagowanym przez ekspertów z obu dziedzin, kardiologii i onkologii. Cytowany fragment zawiera elementy leczenia kardioprotekcyjnego u chorych na raka piersi.
Wiadomo, że radioterapia i leki stosowane u chorych na zraka piersi stwarzają istotne ryzyko kardiotoksyczności. Kardiologia dysponuje coraz nowocześniejszymi metodami rozpoznawania uszkodzenia mięśnia sercowego, co w przyszłości na pewno będzie przekładać się na
poprawę rokowania tej grupy chorych. Jednak skuteczność leczenia kardioprotekcyjnego jest
nadal niedoceniana.
Z ogromnym entuzjazmem oddajemy do Państwa rąk nowe pismo naukowe. Mamy nadzieję,
że zawartość tego i kolejnych numerów czasopisma przyczyni się do pogłębienia wiedzy oraz
stworzy platformę wymiany poglądów na tematy kontrowersyjne. Zachęcamy Czytelników
do czynnego udziału w tworzeniu kolejnych numerów czasopisma przez zgłaszanie zarówno
własnych prac, jak również komentarzy i polemicznych wypowiedzi. Rzeczowa dyskusja jest
najlepszą metodą rozwiązywania problemów, które występują w klinicznej praktyce każdego
lekarza. Zapraszamy Państwa do wspólnej dyskusji naukowej na łamach „OncoReview”.
Redaktor Naczelny
dr n. med. Sebastian Szmit
Przewodniczący Rady Naukowej
Przewodniczący Rady Naukowej
prof. dr hab. n. med. Maciej Krzakowski
prof. dr hab. n. med. Wiesław Wiktor Jędrzejczak
Zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego u chorych na nowotwory
podścieliskowe przewodu pokarmowego
(GIST) w 2010 roku
Recommendations for diagnostics and therapy of gastrointestinal
stromal tumors (GIST) in 2010
prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski1
Jan Kulig2, Maciej Krzakowski3, Czesław Osuch2,
Janusz A. Siedlecki4, Anna Nasierowska-Guttmejer5,
Jacek Sygut6, Janusz Limon7, Arkadiusz Jeziorski8,
Urszula Grzesiakowska9, Konrad Ptaszyński10,
Janusz Słuszniak11, Wojciech Polkowski12,
Elżbieta Starosławska13, Marcin Polkowski14,
Marek Bębenek15, Maciej Matłok16,
Katarzyna Urbańczyk17, Włodzimierz Olszewski10,
Stanisław Głuszek18, Zbigniew I. Nowecki19
1
Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków,
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
2
I Katedra Chirurgii Ogólnej i Klinika Chirurgii Gastroenterologicznej,
Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego
3
Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej,
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
4
Zakład Biologii Molekularnej,
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
5
Zakład Patologii, Szpital MSWiA w Warszawie
6
Zakład Patologii, Świętokrzyskie Centrum Onkologii w Kielcach
7
Katedra i Zakład Biologii i Genetyki, Gdański Uniwersytet Medyczny
8
Klinika Chirurgii Onkologicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
9
Zakład Radiodiagnostyki, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
10
Zakład Patologii, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
11
Dział Chirurgii Onkologicznej, Świętokrzyskie Centrum Onkologii w Kielcach
12
Klinika Chirurgii Onkologicznej, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
13
Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej
14
Klinika Gastroenterologii, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
15
Klinika Chirurgii Onkologicznej, Dolnośląskie Centrum Onkologii we Wrocławiu
16
II Katedra Chirurgii Ogólnej, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego
17
Katedra Patomorfologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego
18
Kliniczny Oddział Chirurgii Ogólnej, Onkologicznej i Endokrynologicznej WSzZ, WNoZ,
Uniwersytet im. Jana Kochanowskiego w Kielcach
19
Klinika Nowotworów Układu Pokarmowego,
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
W imieniu Rejestru Klinicznego GIST, którego spotkanie odbyło się w dniu 9 października 2010 roku, pełny wykaz uczestników umieszczono na końcu tej pracy.
Zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego u chorych na nowotwory podścieliskowe
P. Rutkowski
STRESZCZENIE
Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. gastrointestinal stromal tumors, GIST) są najczęstszymi nowotworami pochodzenia mezenchymalnego w obrębie przewodu pokarmowego. Nowotwory te, dzięki postępom w diagnostyce patologiczno-molekularnej,
powszechnie rozpoznawane są dopiero od kilku lat. W pracy przedstawiono zalecenia dotyczące diagnostyki i terapii tych nowotworów
opracowane na podstawie danych naukowych oraz doświadczenia ekspertów, które są powszechnie akceptowane i warte rekomendacji.
Nadekspresja błonowego receptora KIT, będąca następstwem mutacji protoonkogenu KIT, jest wysoce specyficzna dla GIST i możliwa
do wykrycia metodami immunohistochemicznymi (CD117) w preparatach histopatologicznych z guza, stanowi najważniejsze kryterium
w jego diagnostyce mikroskopowej i wskazaniach do leczenia drobnocząsteczkowymi inhibitorami kinaz tyrozynowych. W każdym przypadku zalecane jest przesłanie materiału do badań molekularnych (w celu analizy mutacji genów KIT i PDGFRA).
Radykalne leczenie operacyjne jest nadal najskuteczniejszą metodą leczenia pierwotnych GIST, jednakże nowotwór ten cechuje duży
potencjał nawrotowości. W przypadkach zmian nieoperacyjnych/rozsianych leczeniem z wyboru jest zastosowanie inhibitora kinaz
tyrozynowych – imatynibu, leku, który stanowi pierwsze efektywne leczenie systemowe w zaawansowanym GIST CD117(+). Zalecana
dawka początkowa powinna wynosić 400 mg raz dziennie (800 mg dziennie w przypadku mutacji w eksonie 9. KIT). Monitorowanie
leczenia musi opierać się na powtarzanym badaniu za pomocą tomografii komputerowej jamy brzusznej z uwzględnieniem zmian wielkości i gęstości. W przypadku progresji zaleca się zwiększenie dawki imatynibu do 800 mg na dobę, a w przypadku braku skuteczności
zastosowanie sunitynibu w dawce początkowej 50 mg dziennie. Obecnie trwają badania kliniczne nad ustaleniem roli leczenia chirurgicznego w skojarzeniu z imatynibem oraz skuteczności innych leków celowanych molekularnie w przypadku występowania oporności
w czasie leczenia imatynibem. Dostępne dane odnośnie do leczenia uzupełniającego wskazują na poprawę przeżycia wolnego od nawrotu, zwłaszcza w grupie chorych o istotnym ryzyku nawrotu choroby. Przedstawione zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego powinny być praktycznie wprowadzane przez lekarzy zajmujących się chorymi na GIST w Polsce. Zaleca się rejestrowanie
przypadków chorych na GIST w ramach narodowego Rejestru Klinicznego (http://gist.coi.waw.pl) oraz standardowe leczenie chorych
w wielodyscyplinarnych zespołach mających doświadczenie w terapii GIST i włączanie nowych przypadków do prospektywnych badań
klinicznych.
SŁOWA KLUCZOWE: nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego, CD117, diagnostyka molekularna, imatynib, sunitynib
ABSTRACT
Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are the most common mesenchymal tumors of gastrointestinal tract. Advances in the understanding of the molecular mechanisms of GIST pathogenesis have resulted for last years in the emerging of GIST as a distinct sarcoma
entity. The paper describes guidelines for diagnostics and therapy of these tumors based on scientific basis and experts’ experience,
which are commonly accepted and worth to recommend. Overexpression of KIT receptor, as a consequence of mutation of protooncogene KIT, is highly specific for GIST and enable for detection by immunohistochemistry staining (CD117) in tumor specimens. It is
the most important criterion in microscopic diagnostics and indications for treatment with small-molecule tyrosine kinas inhibitors.
Sending material for molecular analysis is strongly recommended (for KIT and PDGFRA genotyping). Radical surgery is still the mainstay treatment for primary, localized, resectable GISTs, although high percentages of the patients after potentially curative operations
develop recurrent or metastatic disease. In inoperable/metastatic lesions the treatment of choice is tyrosine kinase inhibitor – imatynib
mesylate – the first effective systemic therapy in advanced CD117(+) GIST. Recommended initial dose should be 400 mg daily (800
mg for exon 9 KIT mutants). Monitoring of the therapy should be based on serial computed tomography imaging of abdominal cavity
with the assessment of changes of tumor size and density. In case of disease progression the increase of imatynib dose to 800 mg daily is
recommended and if further progression exists – sunitinib in the initial dose 50 mg daily should be introduced. Clinical trials evaluating
the role of surgery in combination of imatynib and the efficacy of other molecular targeted drugs in resistant cases are ongoing. Existing
data indicate beneficial role of adjuvant imatynib therapy in terms of relapse-free survival, especially in group of patients with significant risk of relapse.. Presented recommendations for diagnostics and therapy of GIST should be practically implemented by physicians
involved in management of GIST patients in Poland. The including GIST cases in national Clinical Registry (http://gist.coi.waw.pl)
and standard treatment of patients in multidisciplinary team with expertise in GIST therapy, as well as enrollment of new cases to
prospective clinical trials, are recommended.
KEY WORDS: gastrointestinal stromal tumor, CD117, molecular diagnostics, imatynib, sunitinib
2011/Vol. 1/Nr 1/8-20
9
Dlaczego refundacja leku sierocego
wymaga szczególnego podejścia?
Why does reimbursement of orphan drugs require a specific approach?
lek. Krzysztof Łanda
HTA Audit
mgr Jakub Adamski
STRESZCZENIE
Największym problemem dotyczącym refundacji produktów sierocych jest ich wysoka cena. Decyzje refundacyjne i cenowe w przypadku leków sierocych są szczególnie mocno powiązane. Jeśli dotyczą nowo wprowadzanych na rynek technologii medycznych, powinny być podejmowane z uwzględnieniem efektywności kosztowej lub użyteczności kosztów. Rygorystyczność i dokładność oceny leków
sierocych przed podjęciem decyzji refundacyjnej czy cenowej powinny zależeć od kosztów terapii i należy podkreślić, że w większości
przypadków interwencji sierocych koszt leczenia w zasadniczym stopniu zależy od ceny preparatu sierocego.
Tanie leki sieroce powinny podlegać tym samym procedurom co inne leki, które nie generują wysokich kosztów leczenia. Kosztowne
i wysoce kosztowne leki sieroce powinny być oceniane ze znacznie większą restrykcyjnością.
Wydaje się, że dokonywanie oceny merytorycznej (assessment) i przygotowanie odpowiednich analiz wysoce kosztownych leków sierocych powinno być dokonywane przez wnioskodawcę. Technologia może być też ewentualnie oceniana samodzielnie przez agencję
HTA. Ocena wartościująca (appraisal) powinna należeć do odrębnego gremium doradczego, np. Zespołu ds. Chorób Rzadkich (ZCR)
przy Ministrze Zdrowia. Ostateczne decyzje powinny być podejmowane przez ministra zdrowia, który ponosi odpowiedzialność polityczną.
W Polsce konieczne jest podjęcie profesjonalnych działań w zakresie kształtowania cen sierocych produktów leczniczych w podejściu
egalitarnym oraz wprowadzenie ustawą możliwości porozumień cenowych.
SŁOWA KLUCZOWE: leki sieroce, pricing, refundacja, choroby rzadkie, choroby ultrarzadkie, ocena wartościująca, podejście
egalitarne
Dlaczego refundacja leku sierocego wymaga szczególnego podejścia?
K. Łanda, J. Adamski
ABSTRACT
The greatest problem concerning the reimbursement of orphan products is their high price. In the case of orphan drugs, reimbursement and pricing decisions are highly interrelated. In decisions concerning reimbursement of newly marketed health technologies,
their cost-effectiveness or cost-utility should be taken into account. Rigorousness and thoroughness of evaluating an orphan drug prior
to a reimbursement or pricing decision should depend on the cost of treatment and it should be stressed that for most orphan interventions costs of treatment depends mainly on the price of the orphan product.
Low cost orphan drugs should be managed as all other drugs which do not generate high treatment costs. In the case of high and very
high cost orphan drugs much more restrictive procedures should be applied in its assessment.
Apparently, assessment of a very high cost orphan drug should be performed and appropriate analyses should be prepared by the applicant. Alternatively, the technology may be assessed by the HTA Agency itself. Appraisal should be performed by a separate advisory
body, e.g. The Rare Diseases Team to the Minister of Health. The final decision should be made by the Minister of Health, who will
bear political responsibility.
In Poland appropriate state authorities have to undertake specific professional pricing activities with respect to orphan products in
egalitarian approach and introduce risk sharing agreements by Law.
KEY WORDS: orphan drugs, pricing, reimbursement, rare diseases, ultrarare diseases, appraisal, egalitarian approach
22
Nowe spojrzenie na ocenę skuteczności
terapii celowanych zaawansowanego raka nerki
– kontrowersje
New view on advanced renal cancer targeted therapies
efficacy – controversies
prof. dr hab. n. med. Cezary Szczylik
Klinika Onkologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie
STRESZCZENIE
W ciągu ostatnich kilku lat daje się zaobserwować zdecydowany rozwój nowoczesnych terapii stosowanych w leczeniu zaawansowanego/rozsianego raka nerki, związany przede wszystkim z poznaniem podstaw molekularnych raka nerki. Wcześniej standardem leczenia
pacjentów z zaawansowanym/rozsianym rakiem nerki była terapia cytokinami, takimi jak interleukina - 2 i interferon alfa. Skuteczność
cytokin jest jednak ograniczona i jednocześnie charakteryzują się one istotną toksycznością. Nowoczesne terapie, tzw. terapie celowane, zostały, zgodnie z wytycznymi Amerykańskiej Agencji do Spraw Żywności i Leków oraz Europejskiej Agencji Leków, zarejestrowane
na podstawie wyników randomizowanych badań klinicznych. Do terapii tych należy zaliczyć inhibitory kinaz tyrozynowych receptora
naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (sorafenib, sunitynib, pazopanib), przeciwciała monoklonalne przeciwko naczyniowo-śródbłonkowemu czynnikowi wzrostu (bewacyzumab) oraz inhibitory serynowo-treoninowej kinazy mTOR (temsyrolimus, ewerolimus) (mTOR, ang. mammalian target of rapamycin). Skuteczność tych leków została wykazana na podstawie wyników wspomnianych
badań klinicznych, przede wszystkim w oparciu o istotne wydłużenie czasu wolnego od progresji choroby nowotworowej. Dotychczas
złotym standardem oceny skuteczności terapii onkologicznych był czas przeżycia całkowitego. W pracy tej przedstawione zostały najnowsze doniesienia i kontrowersje na temat wymienionych punktów końcowych w odniesieniu do wyników dotyczących skuteczności
leków stosowanych w terapii zaawansowanego/rozsianego raka nerki.
SŁOWA KLUCZOWE: czas wolny od progresji, PFS, rak nerki, terapia celowana
Nowe spojrzenie na ocenę skuteczności terapii celowanych zaawansowanego raka nerki – kontrowersje
C. Szczylik
ABSTRACT
During the last few years the strong progress on new therapies in advanced/metastatic renal cell carcinoma has been observed. It is
mostly related to understanding of significant renal cell cancer molecular basics. Previously, the standard of care for patients with advanced disease was cytokine therapy, such as interleukin-2 (IL-2) or interferon alpha. The efficacy of cytokines therapy is limited and
both drugs are associated with significant toxicity. New therapies, called targeted therapies, have been approved based on randomized
clinical trials, in accordance with the american Food and Drug Administration agency and the European Medicines Agency directives.
Targeted therapies include vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (sorafenib, sunitinib, pazopanib), monoclonal vascular endothelial growth factor antibodies (bevacizumab) and seronine-threonine kinase mTOR inhibitors (temsirolimus,
everolimus) (mTOR, mammalian target of rapamycin). Based on mentioned clinical trials the efficacy of targeted therapies was demonstrated first of all on the basis of significant progression free survival improvement. Until now the gold standard of oncology treatment
efficacy was the overall survival. The controversies and most recent reports on mentioned above end points with reference to efficacy
results of medications used in advanced/metastatic renal cell cancer treatment are presented in this review.
KEY WORDS: progression free survival, PFS, renal cell carcinoma, targeted therapy
30
Nowa klasyfikacja NET
The New Classification of NET
prof. dr hab. n. med. Anna Nasierowska-Guttmejer
Zakład Patomorfologii, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA
STRESZCZENIE
Zagadnienia związane z diagnostyką i kliniką nowotworów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego dotyczą trzech kierunków
działania. Pierwszym z nich jest zbieranie danych w ramach rejestrów gromadzących dane z różnych ośrodków klinicznych, co prowadzi do porównywania wyników między ośrodkami i postępu wiedzy na temat tych guzów. Drugim kierunkiem jest diagnostyka histopatologiczna, która oparta jest na raporcie patomorfologicznym uwzględniającym powszechnie akceptowane nazewnictwo i klasyfikacje.
Jakość raportu histopatologicznego jest fundamentalna dla decyzji terapeutycznych. Trzecim problemem jest podział pacjentów na
grupy terapeutyczne na podstawie czynników prognostycznych i predykcyjnych. Duże amerykańskie badania epidemiologiczne zostały
opublikowane przez Modlina, Maggard i Yao. Prezentują one tendencję wzrostową występowania NET w okresie 5 i 3 dekad z 1,09 do
5,25/100 000 mieszkańców/rok. Pokazują one również wzrost częstości występowania guzów w odbytnicy i żołądku oraz spadek liczby
NET wyrostka robaczkowego. Dane europejskie dotyczą mniejszej liczby przypadków NET. Pochodzą one głównie z Niemiec, Hiszpanii, Austrii i Norwegii. Systemy nazewnictwa NET bazują na morfologii, zróżnicowaniu i stopniu histologicznej dojrzałości (grading)
nowotworów. Fundamentalny dla wszystkich klasyfikacji jest podział guzów na dwie kategorie: wysoko i słabo zróżnicowane. Stopień
dojrzałości odzwierciedla przebieg i agresywność nowotworu. Wszystkie klasyfikacje i wytyczne diagnostyki i leczenia opierają się na
ocenie trzech podstawowych parametrów: typu guza według klasyfikacji WHO, stopnia dojrzałości (G) oraz stopnia zaawansowania
pTNM według kryteriów ENETS z 2006 i 2007 roku oraz AJCC/UICC z 2009 roku.
SŁOWA KLUCZOWE: guz neuroendokrynny, rakowiak, klasyfikacja ENETS, klasyfikacja TNM, stopień dojrzałości, stopień
zaawansowania
Nowa klasyfikacja NET
A. Nasierowska-Guttmejer
ABSTRACT
There are three imporant directions in the field of GEP NET. The first one is the NET Registry which collects the data from different
clinical centers, that can be compared, providing the konwledge of these tumors. The second one is the diagnosis assessment where the
patomorphological report is based on generally accepted nomenclatures and classifications. The quality of the report is fundamental for
the therapeutic decision.The third problem is the prognostic and predictive markers for stratification of patients for therapy: observation, biotherapy or chemotherapy. The large epidemiologcal data from US published by Modlin, Maggard and Yao present the tendency
for the increase of the incidence of NET during 5 and 3 decades from 1.09 to 5.25 in 100 000 population per year. They also showed the
increase in the rectum and stomach NET and decrease in appendix NET. Epidemiological European data based on a smaller number of
cases as compared to US data. Larger data are from Germany, Spain, Norway and Austria. The systems of NET nomenclature are based
on the morphology, differentiation and grading of NET. Fundamental in all systems is a sharp division between well differentiated and
poorly differentiated tumors. The grade reflects the biologic behavior and agressiveness of the tumor. All classifications and guidelines
for diagnosis and therapy regardless of the sources are based on 3 fundamental features, the type of NET according to WHO classification, grading and staging based on ENETS and AJCC/UICC TNM system.
KEY WORDS: neuroendocrine tumor, carcinoid, ENETS classification, TNM classification, grading, staging
42
Szpiczak mnogi.
Praktyczne aspekty diagnostyki i leczenia
Multiple myeloma.
Practical aspects regarding diagnosis and treatment
dr hab. n. med. Andrzej Pluta
Oddział Hematoonkologii, Podkarpacki Szpital Onkologiczny w Brzozowie
STRESZCZENIE
Celem pracy było przedstawienie wybranych praktycznych aspektów diagnostyki i leczenia chorych na szpiczaka mnogiego. Rozpoznanie szpiczaka powinno być poparte badaniem izotypu immunoglobulin oraz badaniem stężenia łańcuchów lekkich immunoglobulin,
szczególnie przydatne u chorych z „niewydzielającą” lub skąpo wydzielającą postacią szpiczaka mnogiego. Rozpoznanie powinno być
poparte wynikami badań cytometrycznych i immunocytochemicznych z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych przeciw antygenom: CD38, CD138, CD19, CD-20, CD56, oraz przeciwko łańcuchom lekkim immunoglobulin kappa i lambda. W terapii chorych planowanych do leczenia wysokodawkowaną chemioterapią z autotransplantacją komórek macierzystych (WCAT) stosuje się trójlekową
kombinację cyklofosfamidu, talidomidu, deksametazonu, rzadziej schematy leczenia z bortezomibem (np. bortezomib z deksametazonem). W leczeniu chorych niekwalifikujących się do WCAT stosuje się leczenie melfalanem, prednizonem, talidomidem lub trójlekową
kombinację cyklofosfamidu, talidomidu, deksametazonu w zredukowanych dawkach – CTDa). Jako leczenie drugorzutowe stosuje się
chemioterapię z zastosowaniem bortezomibu. Można zmniejszyć objawy niepożądane leczenia bortezomibem przez podawanie leku
raz w tygodniu. W pierwotnej oporności na leczenie stosuje się mobilizację z zastosowaniem kuracji ESHAP (etopozydu, metylprednizolonu, arabinozydu cytozyny oraz cisplatyny) lub schematy zawierające bortezomib. Wykonywanie badań cytogenetycznych umożliwia identyfikację chorych „wysokiego ryzyka”. Jednak w warunkach europejskich leczenie indukujące nie różni się od innych chorych
ze szpiczakiem. Kierunki leczenia takich chorych w USA obejmują: leczenie indukujące jak przed wysokodawkowaną chemioterapią
oraz przedłużone leczenie podtrzymujące lenalidomidem lub lenalidomidem z deksametazonem, wczesne zastosowanie chemioterapii
z bortezomibem w leczeniu indukującym z wysokodawkowaną chemioterapią lub wysokodawkowaną chemioterapię jako leczenie
pierwszorzutowe z następowym minialloprzeszczepem szpiku (allogenicznym przeszczepem ze zredukowanym kondycjonowaniem).
SŁOWA KLUCZOWE: szpiczak mnogi, chemioterapia, talidomid, bortezomib, wysokodawkowana chemioterapia
Szpiczak mnogi. Praktyczne aspekty diagnostyki i leczenia
A. Pluta
ABSTRACT
Practical aspects of multiple myeloma diagnosis and treatment has been discussed. Myeloma diagnosis should be supported with
immunoglobulin’s isotype and serum free light chain immunoglobulins studies. It is particularly important in non- or oligosecretory
mullti (ple myelomas patients. Bone marrow flow cytometry and immunohistochemistry bone marrow studies with monoclonal antibodies against CD38, CD138, CD19, CD-20, CD56 and light chain staining should be performed. Treatment of patients which who are
candidates for treatment with high dose therapy with autologous bone marrow transplantation should consist of cyclophosphamide,
thalidomide and dexamethasone (CTD) chemotherapy, less commonly treatment with bortezomide/dexamethasone should be considered. Patients not stratified to high dose therapy should receive chemotherapy consists of melphalan, prednisone, thalidomide (MPT)
or attenuated (CTDa) chemotherapy. Second line treatment includes bortezomib containing regimens. Most commonly bortezomib/
/dexamethasone chemotherapy has been used. Primary resistant myelomas patients should receive ESHAP (etoposdide, methyprednisolone, cis-platin, cytosine arabinoside) chemotherapy followed by autologous bone marrow transplantation, or early usage bortezomib
containing regimens.
High risk myeloma’s patients are treated in United Stated with inductive therapy as patients planned for high dose chemotherapy followed by autologous bone marrow transplantation followed by lenalidomide or lenalidomide/dexamethasone therapy, early bortezomibe
containing regfimens induction’s protocols followed by high dose therapy or high dose therapy followed by miniallotransplantation
(reduce intensity conditionning allotransplantation).
KEY WORDS: multiple myeloma, chemotherapy, thalidomide, bortezomibe, high dose therapy
2011/Vol. 1/Nr 1/48-54
49
Badanie kliniczne III fazy oceniające zastosowanie
ewerolimusu w leczeniu rozsianego
raka nerkowokomórkowego
Wyniki końcowe i analiza czynników prognostycznych
Phase 3 Trial of Everolimus for Metastatic
Renal Cell Carcinoma
Final Results and Analysis of Prognostic Factors
Robert J. Motzer, MD1; Bernard Escudier, MD2;
Stephane Oudard, MD, PhD3; Thomas E. Hutson, DO, PharmD4;
Camillo Porta, MD5; Sergio Bracarda, MD6; Viktor Grünwald, MD7;
John A. Thompson, MD8; Robert A. Figlin, MD9;
Norbert Hollaender, PhD10; Andrea Kay, MD11;
i Alain Ravaud, MD, PhD12, dla grupy badawczej RECORD-1
1
Department of Medicine, Genitourinary Oncology Service,
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York;
2
Immunotherapy Unit, Gustave Roussy Institute, Villejuif, France;
3
Oncology Translational Research Unit, Georges Pompidou Hospital, Paris, France;
4
Medical Oncology, US Oncology/Baylor-Sammons Cancer Center, Dallas, Texas;
5
Medical Oncology, IRCCS San Matteo University Hospital Foundation, Pavia, Italy;
6
Medical Oncology, San Donato Hospital, Arezzo, Italy;
7
Clinic for Hematology, Hemostaseology, Oncology and Stem Cell Transplantation,
Medical School Hannover, Hannover, Germany;
8
Medical Oncology, Seattle Cancer Care Alliance, Seattle, Washington;
9
Medical Oncology & Therapeutics Research, City of Hope National Medical Center,
Duarte, California;
10
Oncology, Novartis Oncology, Basel, Switzerland;
11
Oncology, Novartis Oncology, Florham Park, New Jersey;
12
Medical Oncology, Saint Andre´CHU Hospital, Bordeaux, France
W skład niezależnej komisji monitorowania danych wchodzili R. Bukowski, W.M. Stadler, D. White, i C. Schmoor.
W skład grupy badawczej RECORD-1 weszli następujący badacze oraz ich zespoły badawcze: Australia – I. Davis, H. Gurney, K. Pittman,
D. Goldstein oraz P. Mainwaring; Kanada – J. Knox, S. Ades, T. Cheng, S. Hotte, Y.J. Ko, M. MacKenzie oraz S. North; Francja – B. Escudier,
S. Oudard, A. Ravaud, A. Caty, F. Rolland, C. Chevreau, B. Duclos, i S. Negrier; Niemcy – V. Grünwald, J. Gschwend, P. Albers, L. Bergmann
i J. Beck; Włochy C. Porta, S. Bracarda, P. Conte, E. Bajetta, R. Passalacqua, C. Sternberg, F. Boccardo, i G. Carteni; Japonia—H. Akaza,
H. Uemura, N. Shinohara, N. Tsuchiya, H. Fujimoto, M. Niwakawa, H. Kanayama, M. Eto, Y. Sumiyoshi, T. Tsukamoto, M. Usami, A. Terai,
Y. Hamamoto, i M. Maruoka; Holandia – S. Osanto, C. Van Herpen, F. Van Den Eertwegh i G. Groenewegen; Polska – C. Szczylik, J. Pikiel,
A. Pluzanska i R. Zdrojowy; Hiszpania – E. Calvo, F. del Muro, M. Climent, D. Castellano i P. Maroto; Stany Zjednoczone – R. Motzer,
T. Hutson, J. Thompson, R. Figlin, N. Gabrail, L. Appleman, D. George, J. Hamm, A. Hussain, J. Hajdenberg, N. Vogelzang, T. Logan,
J. Beck, K. Rathmell, P. Lara, A. Dudek, U. Vaishampayan, M. Gordon, T. Anderson, M. Danso, W. Berry, R. Gersh, G. Guzley, D. Loesch,
D. Schlossman, D. Smith i C. Alemany.
Przedrukowano z:
Cancer 2010; 116: 4256-65
ISSN 1097-0142
©2010 American Cancer Society
Badanie kliniczne III fazy oceniające zastosowanie ewerolimusu w leczeniu rozsianego raka nerkowokomórkowego
R.J. Motzer, B. Escudier
STRESZCZENIE
Analiza etapowa w badaniu III fazy wykazała przewagę ewerolimusu nad placebo u chorych na rozsianego raka nerkowokomórkowego
(mRCC), u których postęp choroby nastąpił w trakcie leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej naczyniowo-śródbłonkowego czynnika
wzrostu. W pracy przedstawiono wyniki końcowe oraz analizę czynników prognostycznych.
METODY: Chorzy na mRCC (N=416) zostali zrandomizowani (2:1) do grupy otrzymującej ewerolimus w dawce 10 mg/dobę (n=277)
lub do grupy otrzymującej placebo (n=139) w skojarzeniu z najlepszą terapią wspomagającą. Czas przeżycia wolnego od progresji
choroby nowotworowej (PFS) oraz bezpieczeństwo oceniane były do końca podwójnie zaślepionego leczenia. Analizie poddane zostały
końcowe dane dotyczące czasu przeżycia całkowitego (OS), natomiast czynniki prognostyczne dotyczące przeżycia zostały zbadane
za pomocą analiz wielu zmiennych. Wpływ na OS oszacowano za pomocą modelu rank-preserving structural failure time (RPSFT),
korygującego wpływ przejścia z placebo na ewerolimus (ang. cross-over).
WYNIKI: Mediana PFS wyniosła 4,9 miesiąca (ewerolimus) w porównaniu z 1,9 miesiąca (placebo) (współczynnik ryzyka [HR]
0,33; p <0,001) według niezależnej oceny centralnej oraz 5,5 miesiąca (ewerolimus) w porównaniu z 1,9 miesiąca (placebo) (HR 0,32;
p <0,001) według badaczy. Ciężkie zdarzenia niepożądane związane z ewerolimusem, niezależne od przyczyny, u ≥5% obejmowały
infekcje (wszystkie rodzaje, 10%), duszność (7%) oraz zmęczenie (5%). Mediana OS wyniosła 14,8 miesiąca (ewerolimus) w porównaniu
z 14,4 miesiąca (placebo) (HR 0,87; p=0,162), przy czym 80% pacjentów z grupy placebo po wystąpieniu progresji otrzymało leczenie
ewerolimusem. Za pomocą modelu RPSFT stwierdzono, że czas przeżycia całkowitego po uwzględnieniu przejścia chorych z placebo
na leczenie ewerolimusem był 1,9-krotnie dłuższy (95% przedział ufności: 0,5–8,5) w przypadku leczenia ewerolimusem w porównaniu
z samym placebo. Niezależne czynniki prognostyczne krótszego OS w badaniu obejmowały: zły stan sprawności, wysokie stężenie
wapnia skorygowanego, niskie stężenie hemoglobiny oraz wcześniejsze leczenie sunitynibem (p <0,01).
WNIOSKI: Powyższe wyniki potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ewerolimusu u chorych na mRCC, u których do
progresji choroby doszło w trakcie terapii sunitynibem i/lub sorafenibem.
SŁOWA KLUCZOWE: ewerolimus, rozsiany rak nerkowokomórkowy, faza III, czynniki prognostyczne, RAD001
ABSTRACT
A phase 3 trial demonstrated superiority at interim analysis for everolimus over placebo in patients with metastatic renal cell carcinoma
(mRCC) progressing on vascular endothelial growth factor receptor–tyrosine kinase inhibitors. Final results and analysis of prognostic
factors are reported.
METHODS: Patients with mRCC (N=416) were randomized (2:1) to everolimus 10 mg/d (n=277) or placebo (n=139) plus best supportive care. Progression-free survival (PFS) and safety were assessed to the end of double-blind treatment. Mature overall survival (OS)
data were analyzed, and prognostic factors for survival were investigated by multivariate analyses. A rank-preserving structural failure
time model estimated the effect on OS, correcting for crossover from placebo to everolimus.
RESULTS: The median PFS was 4.9 months (everolimus) versus 1.9 months (placebo) (hazard ratio [HR], 0.33; P <0.001) by independent central review and 5.5 months (everolimus) versus 1.9 months (placebo) (HR, 0.32; P <0.001) by investigators. Serious adverse
events with everolimus, independent of causality, in ≥5% of patients included infections (all types, 10%), dyspnea (7%), and fatigue (5%).
The median OS was 14.8 months (everolimus) versus 14.4 months (placebo) (HR 0.87; P=0.162), with 80% of patients in the placebo
arm crossed over to everolimus. By the rank-preserving structural failure time model, the survival corrected for crossover was 1.9-fold
longer (95% confidence interval, 0.5–8.5) with everolimus compared with placebo only. Independent prognostic factors for shorter OS
in the study included low performance status, high corrected calcium, low hemoglobin, and prior sunitinib (P <0.01).
CONCLUSIONS: These results established the efficacy and safety of everolimus in patients with mRCC after progression on sunitinib
and/or sorafenib.
KEY WORDS: everolimus, metastatic renal cell carcinoma, phase 3, prognostic factors, RAD001
58
2011/Vol. 1/Nr 1/57-70
Komentarz
dr hab. n. med. Piotr J. Wysocki1,2
1
Oddział Chemioterapii, Wielkopolskie Centrum Onkologii
2
Katedra Biotechnologii Medycznej
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Publikacja końcowych wyników badania RECORD-1 nastąpiła w drugiej połowie 2010 r. Stanowiła ona ostateczne
ugruntowanie pozycji inhibitora kinazy mTOR – ewerolimusu – jako jak na razie jedynego, aktywnego leku u chorych wcześniej leczonych inhibitorami kinaz tyrozynowych
(TKI). W porównaniu z placebo ewerolimus znamiennie
wydłużył czas wolny od progresji (o 3 miesiące) i jednocześnie zredukował względne ryzyko progresji o 67%. Co istotne,
pod względem poziomu redukcji ryzyka progresji podgrupy
chorych leczonych wyłącznie sunitynibem, sorafenibem czy
otrzymujących oba leki w sekwencji nie różniły się. Korzyści
kliniczne z zastosowania ewerolimusu obserwowane były
praktycznie wyłącznie pod postacią stabilizacji choroby, co
jest typowe dla leków o działaniu wyłącznie cytostatycznym.
W badaniu RECORD-1 nie wykazano jednak istotnego
wydłużenia czasu przeżycia całkowitego po zastosowaniu ewerolimusu. Fakt ten wynika najprawdopodobniej
z mechanizmu cross-over zastosowanego w badaniu –
w momencie progresji aż 80% chorych z ramienia placebo otrzymało lek badany. Według analiz matematycznych
opublikowanych przez Broglio i wsp. (JNCI 2009; 101: 164249) zakłada się, że istotne wydłużenie PFS będzie prawie na
pewno korelowało z wydłużeniem OS, jeżeli spodziewany
średni czas przeżycia po progresji (PPS) będzie krótszy niż
12 miesięcy. W badaniu RECORD-1 mediana OS w ramieniu badanym wynosiła 14,4 miesiąca (czyli PPS wynosił niecałe 10 miesięcy).
Ewerolimus, podobnie jak inne leki z grupy pochodnych
rapamycyny, wykazuje silne działanie immunosupresyjne.
W ramieniu otrzymującym ewerolimus spośród 4 zgonów
niezwiązanych z progresją choroby 3 miały podłoże infekcyjne (grzybicze zapalenie płuc i posocznica). Typowym
dla ewerolimusu działaniem niepożądanym jest również
nieinfekcyjne zapalenie płuc, które w badaniu RECORD-1
obserwowano wyłącznie u 14% chorych otrzymujących badany lek. Hamowanie kinazy mTOR powoduje dodatkowo
zaburzenia regulacji procesów metabolicznych na poziomie całego organizmu. Z tego też powodu po zastosowaniu
ewerolimusu obserwuje się zaburzenia metaboliczne takie
jak: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia czy hiperglikemia. Zdecydowana większość działań niepożądanych
ewerolimusu ma jednak niewielkie nasilenie i nie wpływała istotnie na przebieg leczenia oraz stan ogólny chorych.
Potwierdzeniem tego faktu była ocena czasu do istotnego
pogorszenia stanu ogólnego (o >10%), który był istotnie
dłuższy w grupie chorych otrzymujących ewerolimus.
Komentarz
P.J. Wysocki
Podsumowując, ewerolimus jest kolejnym aktywnym lekiem
u chorych z uogólnionym rakiem nerkowokomórkowym.
U chorych po niepowodzeniu terapii TKI (sunitynibem i/lub
sorafenibem) lek ten umożliwia przede wszystkim wydłużenie czasu wolnego od progresji. Od momentu rozpoczęcia
badania RECORD-1 powiększyła się grupa TKI w terapii
raka nerkowokomórkowego (o pazopanib i wkrótce o axitinib), równocześnie coraz częściej pojawiają się sugestie
72
sekwencyjnego stosowania TKI. Wziąwszy pod uwagę udokumentowany mechanizm działania ewerolimusu, można
przypuszczać, że lek ten będzie skuteczny u chorych na raka
nerki niezależnie od ilości i sekwencji wcześniej stosowanych TKI. Ewerolimus pozostaje na razie jedynym lekiem,
jaki może umożliwić kontrolę uogólnionego procesu nowotworowego po niepowodzeniu leczenia drobnocząsteczkowymi TKI u chorych na raka nerkowokomórkowego.
Sprawozdanie z kongresu ASH w Orlando
w grudniu 2010 roku
ASH Annual meeting report 2010
dr n. med. Dariusz Woszczyk
Oddział Hematologii, Szpital Wojewódzki w Opolu
STRESZCZENIE
Każdy kongres Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego (ASH) daje możliwość zaznajomienia się z najnowszymi doniesieniami z dziedziny hematologii. Wśród wielu interesujących wiadomości na tegorocznym kongresie w Orlando na wyróżnienie zasługują
doniesienia kilku poniżej wymienionych autorów.
Dr Kirit M. Ardeshna wraz z zespołem rzucili wyzwanie dotychczasowej strategii „czekaj i patrz” w zaawansowanym chłoniaku grudkowym. Pacjenci zostali zrandomizowani do 3 ramion: A – tylko obserwacja, B – rituksymab 375 mg/m2 co tydzień przez 4 tyg., C – jak
w ramieniu B, a potem rituksymab podtrzymująco 375 mg/m2 co 2 miesiące przez 2 lata. Po 3 latach obserwacji w ramieniu A odsetek
pacjentów niewymagających 1. linii leczenia wyniósł 48%, w ramieniu B – 80%, w ramieniu C – 91%. Czas wolny od progresji (PFS) był
znamiennie dłuższy w ramionach z rituksymabem. Między ramionami nie zaobserwowano jednak różnicy w całkowitym przeżyciu.
Dr Elżbieta Pluskota wskazała na znaczenie koaktywatora integryn – kindlyny-2 w procesie angiogenezy. Badacze użyli w swojej pracy
szczepu myszy pozbawionych jednego genu dla kindlyny-2. Stwierdzili oni, że guz z komórek raka prostaty wszczepionych tym myszom
ma cieńsze i krótsze naczynia oraz mniejszą ich liczbę. Same naczynia są niedojrzałe i mają zbyt łatwo przepuszczalną ścianę. Upośledzona w wyniku niedoboru genu kindlyny angiogeneza prowadzi do tworzenia mniejszych guzów nowotworowych z dużą skłonnością
do nekrozy. Rezultaty pracy wskazują na kluczową rolę kindlyny-2 w angiogenezie, co daje nadzieję na skuteczność celowanej terapii
antyangiogennej skierowanej przeciw kindlynie-2.
Sprawozdanie z kongresu ASH w Orlando w grudniu 2010 roku
D. Woszczyk
Dr Neil Shah omówił dotychczasowe rezultaty badania DASISION, porównującego dazatynib, inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI)
II generacji, z lekiem I generacji – imatynibem – u pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową. Po średnio 18miesięcznej obserwacji stwierdzono, że w ramieniu z dazatynibem w dawce 100 mg/d uzyskano wyższy odsetek całkowitych remisji
cytogenetycznych (CCyR) i większej odpowiedzi molekularnej (MMR) niż w ramieniu z imatynibem w dawce 400 mg/d. Następnie dr
Timothy P. Hughes przedstawił wyniki badania ENEST, w którym w 1. linii leczenia chorych z fazą przewlekłą CML porównano nilotynib – TKI II generacji; w pierwszym ramieniu w dawce 600 mg/d, w 2. ramieniu w dawce 800 mg/d – z imatynibem w dawce 400 mg/d.
W obu ramionach z nilotynibem, w porównaniu z imatynibem stwierdzono większą częstość odpowiedzi molekularnej (MMR) oraz
odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR). Ponadto w ramionach z nilotynibem stwierdzono mniejszą częstość zgonów związanych z CML
oraz wyższe przeżycie całkowite. Wyniki obu tych badań potwierdzają wyższość inhibitorów 2. generacji – dazatynibu i nilotynibu
– nad imatynibem w terapii 1. linii pacjentów z CML. Na zakończenie sesji dr Jorge Cortes przedstawił obiecujące wyniki badań 1. fazy
nowego TKI – ponatynibu. Wstępne badania dają dużą nadzieję, że lek ten będzie ciekawą alternatywą terapeutyczną u chorych na
CML opornych na imatynib, zwłaszcza w przypadku mutacji T315I.
SŁOWA KLUCZOWE: chłoniak folikularny, rituksymab, angiogeneza, kindlyna-2, przewlekła białaczka szpikowa, nilotynib, dazatynib
ABSTRACT
The ASH meeting gives the hematology community the opportunity to hear about the latest scientific and educational advances in the
field of hematology. During Sunday’s plenary presentation, Dr. Kirit M. Ardeshna challenges the watchful-waiting approach for those
patients with asymptomatic advanced-stage follicular lymphoma. Subjects were randomly assigned to one of three arms: Arm A: watchful waiting, Arm B: rituximab 375mg/m2 weekly for 4 weeks, Arm C: rituximab 375 mg/m2 weekly for 4 weeks followed by rituximab
maintenance every 2 months for 2 years. At three years, the percentage of patients not having started new treatment was 48 percent in
the watchful-waiting arm, 80 percent in the rituximab-induction arm, and 91 percent in the rituximab-maintenance arm. Furthermore,
there was a highly significant difference in progression-free survival between all three arms. Currently, there is no difference in overall
survival between the three arms with 95 percent of all patients remaining alive. During the same plenary presentation, Dr. Elzbieta
Pluskota discussed the role of the integrin co-activator kindlin-2 in angiogenesis and blood vessel integrity. The group utilized a mouse
model in which the gene dosage of kindlin-2 was cut in half. They found that prostatic tumors implanted into these mice had shorter
and thinner blood vessels and reduced vascular area. The blood vessels that did form were immature and leaky. This blunted angiogenic
response led to significantly smaller, more necrotic tumors. The results of these studies identify kindlin-2 as a key mediator of tumor
angiogenesis and suggest that targeting of this molecule might be a viable therapeutic strategy.
Dr. Neil Shah discussed interim results of “Dasatinib versus imatinib in patients with newly diagnosed CML in the DASISION Trial”.
After a minimum of 12 months (mos) of follow-up, dasatinib 100 mg once daily demonstrated significantly higher and faster rates of
complete cytogenetic response (CCyR) and major molecular response (MMR) compared to imatinib 400 mg once daily. Continuing
on this theme, Dr Timothy P. Hughes reported ENESTnd Update: Continued Superiority of Nilotinib Versus Imatinib In Patients with
Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia. With longer follow-up, nilotinib was associated with a significantly lower rate of progression to AP/BC on treatment and lower rates of suboptimal response or treatment failure vs imatinib. Nilotinib resulted in fewer
CML-related deaths and a higher OS rate vs imatinib. Nilotinib induced superior rates of MMR, CMR, and CCyR vs imatinib in patients
with newly diagnosed CML-CP. These results support the potential use of dasatinib and nilotinib as initial treatment for pts with newly
diagnosed CML-CP.
Finally, Dr. Jorge Cortes presented early results from a randomized trial of oral ponatinib in patients with refractory Chronic Myelogenous Leukemia and other hematologic malignancies. Despite progress in CML therapy, patients who fail 2 or more tyrosine kinase
inhibitors, or patients with T315I mutation, have no available treatment options. Ponatinib, an oral multiple TKI, is a potent pan-BCR-ABL inhibitor with activity against all tested imatinib-resistant mutants, including T315I.
KEY WORDS: follicular lymphoma, rituximab, angiogenesis, kindlin-2, chronic myelogenous leukemia, nilotinib, dasatinib
76
2011/Vol. 1/Nr 1/75-80
Kompleksowa opieka
kardiologiczno-internistyczna
nad pacjentką z rakiem piersi
– elementy leczenia kardioprotekcyjnego
prof. dr hab. n. med. Krzysztof J. Filipiak,
dr n. med. Sebastian Szmit,
prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski
I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Fragment z książki:
Postępowanie w powikłaniach
sercowo-naczyniowych
w raku piersi.
Rekomendacje Krajowego
Nadzoru Kardiologicznego
i Onkologicznego
dotyczące bezpieczeństwa
kardiologicznego u chorych
na raka piersi
pod redakcją
Grzegorza Opolskiego
i Macieja Krzakowskiego
Zasady przyjmowania prac i ich publikacji
w kwartalniku „OncoReview”
Kwartalnik „OncoReview” publikuje prace oryginalne (doświadczalne, kliniczne i laboratoryjne), poglądowe i kliniczne oraz opisy przypadków. Ponadto pismo publikuje relacje z konferencji naukowych oraz informacje o planowanych kongresach i zjazdach naukowych.
Prace przedstawione przez autorów polskich publikowane są w języku polskim.
Prawa autorskie. Przyjmując pracę do druku, wydawca nabywa na zasadzie wyłączności majątkowe prawa autorskie do wydrukowanych prac (w tym prawo do wydawania drukiem, na nośnikach elektronicznych oraz publikacji w Internecie). Bez zgody wydawcy
dopuszcza się jedynie drukowanie streszczeń. Autorzy mogą otrzymać 5 egzemplarzy kwartalnika.
Format prac. Objętość (łącznie z piśmiennictwem, tabelami i rycinami) nie powinna przekraczać 10 standardowych stron w przypadku prac oryginalnych, doświadczalnych i klinicznych, 7 stron w przypadku pracy kazuistycznej, 12 stron w przypadku pracy poglądowej, 7 stron w przypadku doniesienia tymczasowego, 5 stron w przypadku pozostałych prac.
Prace powinny być nadesłane w formacie *.doc lub *.rtf. Tekst powinien być sformatowany zgodnie z następującymi zasadami: liczba
znaków na stronie A4 (ze spacjami) 2900, wielkość czcionki 12 punktów, odstępy między wierszami 1,5 linii, margines lewy 2 cm, margines prawy 3 cm, marginesy górny i dolny po 2 cm.
Prace powinny być przygotowane starannie, zgodnie z zasadami polskiej pisowni, ze szczególną dbałością o komunikatywność i zachowanie polskiego mianownictwa medycznego. Wyniki oznaczeń (biochemicznych, hematologicznych i innych) należy podawać w jednostkach układu SI. Zdjęcia i grafika powinny być zapisane w jednym z poniższych formatów: *.pdf, *.jpg, *.eps, *.bmp, *.gif, *.tif, *.cdr.
Wykresy powinny być zapisane w formacie *.xls, *.doc, *.rtf, *.eps, *.cdr lub *.ai.
Do pracy należy dołączyć:
1) zgodę kierownika zakładu lub ordynatora, a w przypadku pracy pochodzącej z kilku ośrodków – zgodę wszystkich wymienionych
kierowników,
2) oświadczenie, że praca nie została złożona równocześnie w redakcji innego czasopisma, oraz oświadczenie podpisane przez wszystkich autorów stwierdzające, że brali udział w przygotowaniu pracy i ponoszą odpowiedzialność za jej treść.
Tekst pracy oryginalnej powinien składać się z następujących części:
1) wstęp,
2) cel pracy,
3) materiał i metody,
4) wyniki,
5) omówienie,
6) wnioski,
7) piśmiennictwo,
8) opisy rycin i ryciny.
Jeśli w pracy stosowane są skróty, konieczne jest podanie rozwiązania przy pierwszym użyciu. Wszystkie skróty muszą zostać rozwiązane w artykule przy pierwszym użyciu, a dodatkowo także w każdym opisie wszystkich tabel i rycin.
Na pierwszej stronie pracy należy podać:
– pełne imię i nazwisko autora (autorów),
– stopień lub tytuł naukowy autora (autorów),
– tytuł pracy (polski i angielski),
– pełną nazwę ośrodka (ośrodków), z którego (których) praca pochodzi,
– stopień lub tytuł naukowy oraz imię i nazwisko kierownika ośrodka,
– zdjęcie cyfrowe pierwszego autora.
Na dole strony należy umieścić adres, pod którym autor życzy sobie otrzymywać korespondencję, wraz z tytułem naukowym, pełnym
imieniem i nazwiskiem oraz numerem telefonu (prosimy o informację, czy autor wyraża zgodę na publikację numeru telefonu) i adresem poczty elektronicznej.
Do pracy należy dołączyć streszczenie zarówno w języku polskim, jak i angielskim. Streszczenie pracy oryginalnej powinno zawierać
ok. 150–250 słów i składać się z następujących elementów: wstępu, celu pracy, materiału i metody, wyników, wniosków. W streszczeniu
nie należy stosować skrótów. Po streszczeniu należy podać słowa kluczowe (3–5) w języku polskim i języku angielskim.
Sekcja „Materiał i metody” musi szczegółowo wyjaśniać wszystkie zastosowane metody badawcze, które zostały suwzględnione w wynikach. Należy podać nazwy metod statystycznych i oprogramowania zastosowanych do opracowania wyników.
Piśmiennictwo. Powinno być ułożone zgodnie z kolejnością cytowania w pracy. Liczba cytowanych publikacji w przypadku prac oryginalnych i poglądowych nie powinna przekraczać 25, w opisie przypadku – 10.
Przy cytowaniu artykułów z czasopism należy podać: nazwisko autora, pierwszą literę imienia (jeśli autorów jest więcej niż trzech, podaje się tylko pierwszych trzech i adnotację „et al.”), tytuł pracy, skrót tytułu czasopisma, rok wydania, numer tomu (rocznika), numery
stron początku i końca artykułu. Należy zachować zapis i interpunkcję ściśle według poniższego przykładu:
Kowalski J.: Fibrates in treatment of CHD. Kardioprofil 1992; 70: 733-737.
Przy cytowaniu książek należy podać: nazwisko autora, pierwszą literę imienia, tytuł, oznaczenie kolejności wydania, wydawnictwo,
miejsce i rok wydania, przy pracach zbiorowych nazwisko redaktora odpowiedzialnego podaje się po tytule książki i skrócie „red.”.
Należy zachować zapis i interpunkcję ściśle według poniższego przykładu: Kowalski J.: Zasady publikacji prac naukowych. PZWL,
Warszawa 2003.
Opisy rycin i tabel. Na odwrocie każdej ryciny należy podać (zaznaczając górę): nazwisko autora, tytuł pracy i kolejny numer. Opisy
rycin należy umieścić na osobnym arkuszu. Każda tabela powinna być przygotowana na osobnym arkuszu. Tabele należy ponumerować. W tekście pracy na marginesie należy zaznaczyć, gdzie powinna być zamieszczona rycina lub tabela.
Nadesłane prace są kierowane do niezależnych recenzentów w celu zakwalifikowania do druku.
Redakcja zastrzega sobie prawo opatrzenia publikowanych prac komentarzem redakcyjnym oraz redagowania tekstów.
Prace przygotowane niezgodnie z zasadami zostaną zwrócone autorom do poprawienia.
Redakcja nie odpowiada za treść zamieszczanych reklam.
Redakcja nie zwraca materiałów niezamówionych.
Prace należy przesyłać na adres:
– mailowy: [email protected]
– pocztą: Medical Education Sp. z o.o., ul. Opaczewska 60 D, 02-201 Warszawa
Zamów prenumeratę
w atrakcyjnej cenie
OncoReview
PRENUMERATA – 4 NUMERY ZA 54,00 ZŁ
Prenumeratorzy chcący otrzymać fakturę VAT proszeni są
o przekazanie pełnych danych (nazwa, adres, NIP) faksem
lub mailem. W przypadku, gdyby adres był inny od adresu
wpłacającego, prosimy o informację.
Zaprenumerować pismo można również:
• pod numerem (22) 862-36-63
• wysyłając maila na adres: [email protected]
• zamówić na stronie: www.mededu.pl
Wpłaty prosimy kierować na konto
na załączonym formularzu.
nazwa odbiorcy
nazwa odbiorcy
Medical Education
ul. Opaczewska 60 D, 02-201 Warszawa
M E D I C A L
E D U C A T I O N
nazwa odbiorcy cd.
U L. O P A C Z E W S K A
nr rachunku odbiorcy
70 1090 1753 0000 0001 0252 7639
kwota
0 2 - 2 0 1 W - W A
7 0 1 0 9 0 1 7 5 3 0 0 0 0 0 0 0 1 0 2 5 2 7 6 3 9
waluta
WP* P L N
54,00 zł
.....................................................................
imię, nazwisko i adres wpłacającego
6 0 D
nr rachunku odbiorcy
kwota
5 4 , 0 0
kwota słownie
.....................................................................
.....................................................................
.....................................................................
nazwa zleceniodawcy
nazwa zleceniodawcy cd.
tytułem
Prenumerata - OncoReview
od nr:...................... do nr: ..............................
ODCINEK DLA WPŁACAJĄCEGO
opłata - podpis
stempel
tytułem
P R E N U M E R A T A
tytułem cd.
O N C O R E V I E W
data - pieczęć - podpis zleceniodawcy
opłata - podpis
*P
- polecenie przelewu
W - wpłata gotówkowa
ODCINEK DLA POCZTY
stempel