Postępy terapii w cukrzycy - leki inkretynowe

TEMAT NUMERU
Dr hab. n. med. Mariusz Jasik z Katedry i Kliniki Gastroenterologii
i Chorób Przemiany Materii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Waldemar Karnafel
Dr hab. n. med. Mariusz Jasik
Szacuje się, że obecnie w Polsce na cukrzycę choruje 2760000 ludzi, około 800 tys.
z nich nie wie o tym, że ma cukrzycę i nie jest leczonych. Liczba osób wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 ze stanami przedcukrzycowymi (prediabetes), do których zalicza się podwyższoną glikemię na czczo i zaburzenia tolerancji glukozy przekroczyła w Polsce 4 miliony. W raporcie przygotowanym pod patronatem Polskiego
Towarzystwa Diabetologicznego alarmuje się, że za 20 lat liczba chorych na cukrzycę
w naszym kraju osiągnie 3,2 miliona osób.
Postępy terapii w cukrzycy
- leki inkretynowe
Częstość występowania cukrzycy rośnie z wiekiem i u osób powyżej 65 roku życia sięga nawet 25-30 proc., u podobnego odsetka pacjentów w tej populacji stwierdza się stany przedcukrzycowe. U ponad 50 proc. chorych na cukrzycę
typu 2 stwierdza się chorobę niedokrwienną serca a u prawie 80 proc. współistnieje nadciśnienie tętnicze. Z powodu
cukrzycowej choroby nerek (nefropatia cukrzycowa) dializowanych jest przewlekle kilka tysięcy pacjentów, corocznie
wykonywanych jest prawie 15 tys. amputacji stóp z powodu zespołu stopy cukrzycowej.
Cukrzyca powoduje istotne pogorszenie jakości życia i skrócenie czasu przeżycia. Ocenia się, że choroba ta powoduje ponad 2-5-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych, będących główną przyczyną nadumieralności w tej populacji, szczególnie z powodu wystąpienia zawału serca lub udaru mózgu.
Celem terapii cukrzycy typu 2 jest utrzymywanie poziomu hemoglobiny glikowanej (HbA1c) poniżej 7 proc., a w
cukrzycy typu 1 i u osób z krótko trwającą cukrzycą typu 2 poniżej 6,5%. Obecnie w
Polsce cele te osiąga około 25 proc. chorych na cukrzycę typu 2 i około 5 proc. chorych
na cukrzycę typu 1. W klasyfikacji pod względem jakości opieki diabetologicznej Polska znalazła się na 25 miejscu na 30 ocenianych krajów a średnie roczne wydatki na
leczenie jednego chorego na cukrzycę typu 2 były trzykrotnie mniejsze niż w Europie Zachodniej. Istnieje pilna potrzeba intensyfikacji działań prewencyjnych i leczniczych u chorych na cukrzycę w naszym kraju.
Rys historyczny
Cukrzyca jest schorzeniem znanym już od czasów starożytnych. Należy do niewielu chorób, których pierwsze opisy objawów podkreślające słodki smak moczu i
obecność wielomoczu zachowały się na papirusie znalezionym przez Ebersa, pochodzącym z około 1550 roku p.n.e. W około 150 roku n.e. Areteusz z Kapadocji przedstawił szczegółową charakterystykę cukrzycy (diabetes), jako dziwnej choroby, niezbyt
często spotykanej u ludzi, charakteryzującej się uszkodzeniem nerek oraz pęcherza
moczowego i prowadzącej do nadmiernego picia płynów z powodu pragnienia, ich
ucieczki z ustroju, ogólnego wyniszczenia organizmu prowadzącego do zgonu.
Przez długi okres czasu nie udawało się określić przyczyny słodkiego smaku moczu. Dopiero w XIX wieku zaobserwowano, że osoby zmarłe na cukrzycę mają uszkodzoną trzustkę. Po raz pierwszy obecność wysp w trzustce wykazał w 1869 roku
4
Cukrzyca a Zdrowie
TEMAT NUMERU
Paul Langerhans a w roku 1889 Oskar Minkowski stwierdził, że wycięcie tego narządu powoduje cukrzycę u psów. Wkrótce ustalono, że insulinę wytwarzają komórki, położone w wysepkach Langerhansa. Przez wiele lat cukrzycę rozpoznawano na
podstawie obecności cukru w moczu a jedynym sposobem leczenia tej choroby była
restrykcyjna dieta bezwęglowodanowa, jednakże schorzenie to prowadziło do wyniszczenia i śmierci.
Odkrycie insuliny i nowoczesna insulinoterapia
Odkrycie insuliny na Uniwersytecie w Toronto w latach 1921-1922 było jednym z
najbardziej sensacyjnych wydarzeń w całej historii medycyny i stanowiło olbrzymi
krok w kierunku skutecznej terapii cukrzycy, dotychczas śmiertelnej choroby. Odtąd
skrajnie wyniszczeni, zapadający w śpiączkę i umierający chorzy po zastosowaniu
insuliny szybko powracali do życia. Młody chirurg Friderick Banting wspólnie ze
studentem medycyny Charlesem Bestem zrealizował własny pomysł eksperymentu,
polegający na wykorzystaniu wyciągu z trzustki psów z podwiązanymi przewodami trzustkowymi, który następnie podawał chorym na cukrzycę. Profesor fizjologii
J.J.R. Mcleod udostępnił młodym niedoświadczonym badaczom laboratorium i kilka
psów celem wykonania doświadczeń. Rezultaty badań przeszły najśmielsze oczekiwania, odtąd insulina stała się lekiem ratującym życie. W roku 1923 odkrycie insuliny uhonorowane zostało Nagrodą Nobla, którą otrzymali Banting i Macleod...
Odkrycie insuliny stanowiło prawdziwą rewolucję, odtąd mamy do czynienia już
tylko z ewolucją w farmakoterapii cukrzycy, która w ostatnich latach przyśpieszyła
umożliwiając istotną poprawę jakości i wydłużenie czasu życia chorych zarówno na
cukrzycę typu 1 jak i cukrzycę typu 2. Od odkrycia i wprowadzenia insulin w terapii cukrzycy minęło prawie 90 lat. Wieloletnie badania kliniczne koncentrowały się
na dążeniu do odtworzenia fizjologicznej sekrecji insuliny. Jednym z istotniejszych
osiągnięć w doskonaleniu terapii chorych na cukrzycę było zastosowanie analogów
insuliny. Obecnie dysponujemy pięcioma analogami insuliny, w tym trzema o szybkim działaniu (aspart, glulisina, lispro) oraz dwoma długo działającymi analogami
(detemir, glargina). Skuteczną opcję terapii stanowią mieszanki analogowe (analogi
dwufazowe). Wyrażany jest pogląd, że zastosowanie insulin analogowych wpływa
na poprawę wyrównania metabolicznego cukrzycy, poprzez skuteczną redukcję glikemii poposiłkowej z ograniczeniem ryzyka wystąpienia późniejszej hipoglikemii.
W związku z sugestiami, że glargina może zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów, wiele towarzystw naukowych stanęło na stanowisku, że nie przedstawiono
jednoznacznych dowodów w tej kwestii. W opinii Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego analogi długo działające insuliny stanowią element nowoczesnej terapii
i istnieje pilna potrzeba większej dostępności tych preparatów w procesie leczenia.
Paracelsus
1493 - 1541
Paul Langerhans
1847-1888
Dotychczasowe leczenie cukrzycy typu 2
Chociaż insulina z powodzeniem znalazła zastosowanie w terapii cukrzycy typu
2, ze względu na towarzyszącą hiperinsulinemię, insulinooporność i otyłość nie stanowi leczenia z wyboru w tej jednostce chorobowej. Dlatego od wielu lat trwają nieustanne poszukiwania nowych rozwiązań terapeutycznych. Z perspektywy minionego czasu należy stwierdzić, że poszukiwania skutecznego, bezpiecznego i dobrze
tolerowanego leku okazały się niezwykle trudne. Pomimo upływu wielu lat, aktualnie lekiem pierwszego wyboru w terapii cukrzycy typu 2 są biguanidy (metformina),
które wprowadzono na rynek przed ponad 50 laty. W terapii skojarzonej z metforminą stosowane są zazwyczaj pochodne sulfonylomocznika, które znalazły zastosowa-
Oskar Minkowski
1858-1931
Cukrzyca a Zdrowie
5
TEMAT NUMERU
nie jeszcze w latach 50 ubiegłego stulecia. W minionym
okresie wprowadzono wprawdzie wiele modyfikacji,
wycofano fenforminę i zastosowano wykazującą większe bezpieczeństwo podczas leczenia metforminę, w
tym preparaty o przedłużonym uwalnianiu. Wprowadzono także kilka pochodnych sulfonylomocznika nowych generacji, charakteryzujących się dobrą skutecznością, wykazujących jednak ryzyko wystąpienia hipoglikemii i sprzyjających przyrostowi masy ciała.
Od połowy lat 90-tych ubiegłego stulecia nastąpił dynamiczny rozwój nowych grup leków, takich jak inhibitory alfa-glukozydazy, tiazolidinediony czy glinidy, które dały nadzieję na dalszą poprawę skuteczności
terapii i poprawę jakości opieki diabetologicznej chorych na cukrzycę typu 2. Inhibitory alfa-glukozydazy
mimo, że działają dość łagodnie są pomocne zwłaszcza
u osób w podeszłym wieku, wymagają jednak od pacjentów przestrzegania diety z uwagi na ryzyko wystąpienia wielu uciążliwych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego. Z tiazolidinedionami wiązano ogromne nadzieje, gdyż wywierają wpływ na jeden z najważniejszych czynników patofizjologicznych cukrzycy typu 2 jakim
jest insulinooporność. Najnowsze doniesienia wykazały jednak, że rozyglitazon powodować może zwiększenie ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych. Należący do glinidów repaglinid stanowi korzystną alternatywę
dla pochodnych sulfonylomocznika a jego głównym walorem jest możliwość stosowania każdorazowo, bezpośrednio
przed posiłkami. Repaglinid i rozyglitazon nie są lekami refundowanymi, koszty terapii tymi preparatami są wysokie (Rycina 1).
Nowoczesna farmakoterapia cukrzycy
typu 2 - leki i8nkretynowe
Pogarszające się wyrównanie metaboliczne cukrzycy
typu 2 jest następstwem postępującego ograniczania
zdolności komórek beta trzustki do wydzielania odpowiednich ilości insuliny i narastającej insulinooporności, najbardziej zaawansowanej u chorych z nadwagą
i otyłością.
W ostatnim okresie szczegółowe poznanie patogenezy cukrzycy typu 2 umożliwiło ustalenie, że istotne
znaczenie w przebiegu tego schorzenia mają również
współistniejące zaburzenia efektu inkretynowego, co
pozwoliło na zastosowanie w terapii nowej grupy leków inkretynowych.
Dotychczas wiadomo było, że wydzielanie insuliny i glukagonu (hormonu działającego antagonistycznie do insuliny) reguluje poziom glukozy we krwi. Ostatnio wykazano, że istotną rolę w kontroli stężenia glukozy we
krwi odgrywają także hormony nazwane inkretynami, które uwalniane są przez komórki L w obrębie jelit. Inkretyny wykazują swój udział w regulacji uwalniania insuliny i glukagonu poprzez trzustkę w sposób zależny od wartości
glikemii, umożliwiając w ten sposób uzyskanie optymalnego poziomu cukru we krwi. Wzrost stężenia inkretyn podczas spożywanych posiłków pobudza wydzielanie insuliny oraz hamuje wydzielanie glukagonu i jest ściśle powiązany z aktualnym poziomem glikemii. Hiperglikemia stymuluje zatem nasilenie działania inkretyn, a hipoglikemia
prowadzi do zahamowania działania glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP 1), przeciwdziałając w ten sposób dalszemu obniżaniu glikemii. Wykazano, że w cukrzycy typu 2 sekrecja i aktywność inkretyn są zaburzone, co prowadzi
w efekcie do ograniczenia wydzielania GLP 1. Następstwem pogarszającego się działania GLP-1 jest osłabiona i spo6
Cukrzyca a Zdrowie
TEMAT NUMERU
wolniona reakcja komórek beta trzustki na zmiany
glikemii powodując, że w dalszych etapach choroby przebieg cukrzycy typu 2 staje się coraz bardziej
niewyrównany.
Leki inkretynowe działają analogicznie jak inkretyny, czyli hormony wytwarzane w jelicie,
zwiększając ilość insuliny uwalnianej przez trzustkę w reakcji na posiłek, co umożliwia skuteczną
kontrolę glikemii.
Wykazano, że leki inkretynowe bezpośrednio
wpływają na zwiększenie stężenia hormonów inkretynowych, w szczególności glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) produkowanego przez komórki L jelita cienkiego, który stymuluje wydzielanie insuliny uwalnianej przez trzustkę w reakcji na
posiłek, hamuje wydzielanie glukagonu, sprzyja
poprawie wrażliwości na insulinę, opóźnia opróżnianie żołądka, zmniejsza zapotrzebowanie na pokarm, zwiększa masę komórek beta trzustki i przedłuża ich funkcjonowanie.
Jak wspomniano, ponieważ w populacji chorych
na cukrzycę typu 2 aktywność własnych inkretyn
jest istotnie zmniejszona, dlatego w terapii cukrzycy typu 2 znalazły z powodzeniem zastosowanie
leki inkretynowe. Do leków inkretynowych zaliczani są agoniści receptora GLP-1 (eksenatyd i liraglutyd) wpływający na poprawę efektu inkretynowego przez stymulację receptora GLP-1. Podobnie
jak endogenny GLP-1, również agoniści receptora
GLP-1 łączą się ze specyficznym receptorem GLP1, którego stymulacja prowadzi do aktywacji szlaków metabolicznych powodujących zależne od glikemii wydzielanie insuliny.
Kolejną grupę leków inkretynowych stanowią
inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPPIV) (saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna), które hamując szybką degradację własnych inkretyn, powodują wydłużenie czasu
ich działania.
Leki inkretynowe wykazują dobrą skuteczność w terapii cukrzycy typu 2, w szczególności u chorych z nadwagą lub otyłych, z niezadowalająco kontrolowaną farmakologicznie cukrzycą przy poziomie HbA1c powyżej
8%, po dotychczasowym niepowodzeniu terapii doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi,
zwykle metforminą. Do najważniejszych korzyści klinicznych wynikających ze stosowania leków inkretynowych należy skuteczna
kontrola glikemii, brak występowania hipoglikemii, znaczna redukcja masy ciała (ago-
niści receptora GLP-1) lub brak wpływu na masę ciała (inhibitory DPP-4), niewielka redukcja skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, poprawa funkcji komórek beta trzustki prowadząca do zwiększenia wydzielania insuliny.
Stosowanie leków inkretynowych zaleca się jako
wczesną opcję farmakoterapii z metforminą po okresie nieskutecznego leczenia metforminą w monoterapii. W przypadkach złej kontroli metabolicznej cukrzycy typu 2 rozważane jest połączenie z metforminą i pochodną sulfonylomocznika lub metforminą i tiazolidynedionem.
Zakłada się dalszy, dynamiczny rozwój w zakresie
grupy leków inkretynowych. Stanowią one nową i bardzo obiecującą opcję terapeutyczną. Stosowanie tej grupy preparatów sprzyja przestrzeganiu stosowania zaleceń przez chorych, wywiera korzystne efekty w postaci poprawy kontroli glikemii i umożliwia uniknięcie niekorzystnego wpływu na masę ciała, wpływa na
polepszenie satysfakcji z leczenia i poprawę jakości życia, ogranicza występowanie czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Dotychczas nie stwierdzono przeciwwskazań do podawania tej grupy leków u osób w
podeszłym wieku. Ograniczenie do stosowania analogów receptora GLP-1 stanowić mogą dolegliwości ze
strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty,
biegunki) oraz bóle i zawroty głowy. Pewne utrudnienie stanowić może także konieczność podawania podskórnego. Inhibitory DPP-4 są zazwyczaj dobrze tolerowane, podawane doustnie jeden raz dziennie. W chwili obecnej dostępność, zwłaszcza analogów receptora
GLP-1 jest znacznie ograniczona, ze względu na wysokie koszty terapii. Analizowane są odległe efekty działania i bezpieczeństwo tej grupy leków (Rycina 2)
Cukrzyca a Zdrowie
7