Pdf version

ARTYKUŁY ORYGINALNE
Rokowanie odległe i czynniki wpływające
na wystąpienie niekorzystnych zdarzeń sercowych
u pacjentów z przewlekłą skurczową niewydolnością
serca w przebiegu choroby nadciśnieniowej
Bożena Szyguła‑Jurkiewicz1, Aleksander Owczarek2, Agata Duszańska3, Jacek Sikora1, Andrzej Lekston1,
Robert Pudlo4, Romuald Wojnicz5, Lech Poloński1
1
III Katedra i Oddział Kliniczny Kardiologii w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
2
Katedra Informatyki Stosowanej, Wyższa Szkoła Humanistyczno‑Ekonomiczna, Łódź
3
I Katedra i Oddział Kliniczny Kardiologii w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
4
Katedra Psychiatrii w Tarnowskich Górach, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
5
Katedra i Zakład Histologii i Embriologii w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
Streszczenie: Cele. Celem pracy było określenie rokowania odległego i czynników ryzyka wystąpienia
niekorzystnych zdarzeń sercowych u pacjentów z przewlekłą skurczową niewydolnością serca w przebiegu
choroby nadciśnieniowej. Pacjenci i metody. Prospektywnej obserwacji poddano 132 pacjentów (83% mężczyzn,
wiek 48,6 ±8,2 roku) w II i III klasie według NYHA. Do badania zakwalifikowano pacjentów z udokumentowanym
przynajmniej 2-krotnie ciśnieniem skurczowym ≥140 mm Hg lub rozkurczowym ≥90 mm Hg, które stwierdzono
w okresie >5 lat przed wystąpieniem objawów niewydolności serca. U wszystkich pacjentów wykonano
wybiórczą angiografię tętnic wieńcowych w celu wykluczenia miażdżycy tętnic wieńcowych jako przyczyny
niewydolności serca. Analizowano czynniki wpływające na wystąpienie złożonego punktu końcowego (major
adverse cardiac events – MACE), obejmującego zgon oraz koniecznośc pilnej transplantacji serca i ponownej
hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca w ciągu 3‑letniej obserwacji. Wyniki. Częstość
występowania MACE wynosiła 41,7%. Niezależnymi czynnikami wystąpienia MACE były: obecność cech zespołu
depresyjnego (współczynnik hazardu [hazard ratio – HR]: 2,58 [95% CI: 1,44–4,63; p <0,01]), zwiększony wymiar
rozkurczowy prawej komory (end‑diastolic diameter of the right ventricular– EDDRV) (HR: 1,07 [95% CI:
1,02–1,12; p <0,01]) i zwiększone stężenie D‑dimerów w surowicy (HR: 2,24 [95% CI: 1,08–4,67; p <0,05]).
Na podstawie analizy krzywych ROC wyznaczono dla EDDRV wartość punktu odcięcia równą 28 mm, powyżej
której z 50% czułością i 67,6% swoistością można zaliczyć pacjenta do grupy zagrożonej wystąpieniem MACE
(pole pod krzywą [area under curve – AUC]: 0,64; p <0,01). Punkt odcięcia dla D‑dimerów wynosił 0,23 mg/ml
(czułość 58%; swoistość 64,2%; AUC: 0,62; p <0,05). Wnioski. Niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia
MACE w badanej populacji są cechy zespołu depresyjnego. Istotnym wskaźnikiem określającym rokowanie
odległe jest EDDRV oraz stężenie D‑dimerów w surowicy.
Słowa kluczowe: nadciśnienie tętnicze, przewlekła skurczowa niewydolność serca, rokowanie
WPROWADZENIE
Mimo znacznego postępu w leczeniu farmakologicznym
przewlekła niewydolność serca stanowi nadal istotny problem
kliniczny związany z dużą śmiertelnością i koniecznością częAdres do korespondencji:
dr med. Bożena Szyguła‑Jurkiewicz, III Katedra i Oddział Kliniczny Kardiologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, ul. Szpitalna 2, 41-800 Zabrze, tel.: 032‑273‑23‑16, fax: 032‑234‑64‑46,
e‑mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 11.01.2008. Przyjęta do druku: 29.03.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (5): 280-288
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008
stych hospitalizacji. Choroba ta dotyczy niemal 1% populacji
ogólnej, a zachorowalność w krajach wysoko uprzemysłowionych wykazuje tendencję wzrostową [1,2]. W tej niejednorodnej grupie chorych stratyfikacja ryzyka stanowi ważny element umożliwiający wyselekcjonowanie pacjentów, którzy odniosą największą korzyść ze szczegółowej obserwacji klinicznej,
intensywnych programów edukacyjnych i alternatywnych
metod leczenia, takich jak przeszczepienie serca. Wśród czynników przydatnych w identyfikacji pacjentów z grupy dużego ryzyka wymienia się: zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, wiek, płeć żeńską, stadium niewydolności serca według NYHA, czynność lewej lub prawej komory, test zużycia
Rokowanie odległe i czynniki wpływające na wystąpienie niekorzystnych zdarzeń sercowych…
1
ARTYKUŁY ORYGINALNE
tlenu i stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego [3‑6].
Te dwa ostatnie testy mają ugruntowaną wartość rokowniczą,
jednak jeśli są oceniane wspólnie, ich wykorzystanie w praktyce klinicznej jest ograniczone ze względu na czasochłonność
i duży koszt.
Celem badania było określenie czynników rokowniczych
wystąpienia niekorzystnych zdarzeń sercowych w ciągu 3 lat
obserwacji u chorych z przewlekłą skurczową niewydolnością
serca w przebiegu choroby nadciśnieniowej.
PACJENCI I METODY
Prospektywnej analizie poddano kolejnych 132 chorych
w II (77,2%) i III (22,8%) klasie według NYHA, ze skurczową niewydolnością serca w przebiegu choroby nadciśnieniowej, hospitalizowanych w Klinice Kardiologii od stycznia
2003 roku do października 2004 roku. Wszyscy pacjenci byli
leczeni optymalnie zgodnie z zaleceniami międzynarodowych
standardów postępowania i otrzymywali: inhibitor konwertazy angiotensyny lub antagonistę receptora angiotensyny II,
b‑adrenolityk (metoprolol CR) lub karwedilol w maksymalnych tolerowanych dawkach, spironolakton 25 mg/d i furosemid 40–80 mg/d [7]. Spośród chorych 64,9% stosowało
preparaty naparstnicy. Przed przyjęciem do szpitala pacjenci
otrzymywali stałe dawki wymienionych leków nie krócej niż
przez 4 tygodnie.
Kryteria włączenia do badania:
1) objawy skurczowej niewydolności serca utrzymujące się
przynajmniej od 2 lat
2) powiększona lewa komora (wymiar końcoworozkurczowy lewej komory [left ventricular end-diastolic diameter – LVEDD] >57 mm) i zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory ([left ventricular ejection fraction – LVEF]
<45%) w badaniu echokardiograficznym
3) obecność nadciśnienia tętniczego przynajmniej 5 lat przed
wystąpieniem objawów niewydolności serca (udokumentowane przynajmniej 2-krotnie ciśnienie skurczowe ≥140
mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥90 mm Hg)
4) brak istotnych zwężeń (>30%) w nasierdziowych tętnicach wieńcowych w badaniu koronarograficznym.
Kryteria wykluczenia z uczestnictwa w badaniu:
1) udokumentowana choroba wieńcowa lub przebyty zawał
serca
2) nabyta lub wrodzona wada serca albo inna choroba mogąca powodować uszkodzenie struktury i funkcji mięśnia
sercowego (z wyjątkiem względnej niedomykalności zastawki mitralnej lub trójdzielnej)
3) rozpoznana choroba układowa lub choroba nowo­two­rowa
4) choroby infekcyjne
5) choroby układu wydzielania wewnętrznego, takie jak cukrzyca, nadczynność i niedoczynność tarczycy, choroba
Cushinga
6) zaawansowane choroby wątroby i nerek
7) brak pisemnej zgody chorego na włączenie do badań.
2
Na pierwszym etapie u każdego z analizowanych chorych
przeprowadzono wywiad, badanie fizykalne i wykonano badania laboratoryjne, które obejmowały morfologię krwi, stężenie elektrolitów, kreatyniny, bilirubiny, białka C‑reaktywnego
dużej czułości (high-sensivity C-reactive protein – hsCRP),
N‑końcowego fragmentu prohormonu peptydu natriuretycznego (N-terminal pro brain natiuretic peptide – NT‑proBNP),
cholesterolu i triglicerydów, stężenie glukozy, parametry układu krzepnięcia oraz wskaźniki czynności wątroby. U chorych
ze zwiększonym stężeniem glukozy na czczo wykonywano doustny test tolerancji glukozy. Następnie wykonywano badanie echokardiograficzne, spoczynkowe badanie elektrokardiograficzne, test 6‑minutowego marszu, koronarografię, pomiar
ciśnień w prawym sercu i ocenę częstości występowania zaburzeń depresyjnych.
Stężenie hsCRP oznaczano metodą immunoturbidymetryczną (przy długości fali 552 nm) ze wzmocnieniem cząsteczkami lateksu (aparat Cobas Integra 800 firmy Roche). Oznaczeń
stężeń NT‑proBNP dokonywano aparatem Elecsys 2010 (Roche), a stężenia D‑dimerów aparatem STA‑Compact (Roche).
Badanie echokardiograficzne (M‑mode, dwuwymiarowe
i doplerowskie) wykonywano aparatem Vingmed VIVID‑5
(General Electrics). Frakcję wyrzutową lewej komory, określaną wzorem: LVEF = (LVEDV – LVESV) × 100%/LVEDD
(gdzie: LVEDV – objętość końcoworozkurczowa lewej komory [left ventricular end-diastolic volume], LVESV – objętość końcowoskurczowa lewej komory [left ventricular end-systolic volume]), oceniano z projekcji koniuszkowej czterojamowej metodą Simpsona [8]. Funkcję rozkurczową lewej komory oceniano na podstawie wyników pomiaru parametrów napływu
przez zastawkę mitralną. Oznaczano czas rozkurczu izowolumetrycznego, czas deceleracji i stosunek maksymalnej prędkości fali E/A (E – wczesna fala napływu, A – przedsionkowa
fala napływu)
Wynik każdego badania był oceniany przez dwóch niezależnych echokardiografistów. Obliczenia echokardiograficzne
wykonywano za pomocą oprogramowania ComPACS (Medi­
matic).
Koronarografię wykonywano z dostępu przez tętnicę udową, wprowadzając cewniki diagnostyczne Judkinsa lub Amplatza lewy i prawy 6F po prowadniku 0,035–0,038 cala
przez wcześniej założoną koszulkę naczyniową 6F. Po zaintubowaniu ujść tętnic wieńcowych podawano niejonowy środek kontrastowy i rejestrowano wstrzyknięcia w kilku projekcjach, tak by uzyskać optymalny obraz angiograficzny, uniknąć skrócenia i uwidocznić miejsca rozgałęzień tętnic.
Pomiarów ciśnienia w sercu prawym dokonywano cewnikiem wieloczynnościowym 6F wprowadzanym po prowadniku 0,035–0,038 cala przez koszulkę hemostatyczną założoną do żyły szyjnej wewnętrznej prawej lub żyły udowej prawej.
Uzyskiwano zapisy ciśnień w tętnicy płucnej, prawej komorze
serca i prawym przedsionku. Rejestracji dokonywano w czasie spokojnego bezdechu, by uzyskać stabilny zapis, niezależny od fazy oddechowej.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (5)
bilirubina
<0,001
glukoza
<NS
TAPSE
<0,0001
FACRV
<0,0001
DT
<0,0001
EDDRV
<0,0001
PWS
<0,0751
IVSS
<0,05
NT-proBNP
<0,0001
ALP
<0,0001
granulocyty
<0,0919
limfocyty
<0,0890
hsCRP
<0,0001
RAP śr.
<NS
czas HF
<0,05
<0,0733
wiek
0,7
0,9
1,1
1,3
współczynnik hazardu (HR)
Ryc. 1. Analiza jednoczynnikowa. Współczynniki ryzyka wystą‑
pienia złożonego punktu końcowego. Rysunek nie uwzględnia:
D‑dimerów (współczynnik hazardu [hazard ratio – HR]: 2,32;
95% CI: 1,23–4,40), E/A (HR: 1,76; 95% CI: 1,38–2,25) oraz cech
zespołu depresyjnego (HR: 2,96; 95% CI: 1,69–5,17). Skróty: ALP
– fosfataza zasadowa (alcalic phosphatase), DT – czas deceleracji
(deceleration time), EDDRV – wymiar rozkurczowy prawej komory
(end-diastolic diameter of the right ventricle), FACRV – skurczowa
zmiana pola powierzchni prawej komory (fractional area change
of right ventricle), HF – niewydolność serca (heart failure), hsCRP
– białko C‑reaktywne (high-sensivity C‑reactive protein), IVSS
– wymiar przegrody międzykomorowej w skurczu (systolic intra‑
ventricular septum thickness), NS – nieznamienne statystycznie,
NT-proBNP – N‑końcowy fragment prohormonu peptydu natriure‑
tycznego (N-terminal pro brain natiuretic peptide), PWS – wymiar
tylnej ściany lewej komory w skurczu (posterior wall thickness of
the left ventricle), RAP śr. – średnie ciśnienie w prawym przedsion‑
ku mierzone inwazyjnie (right atrial pressure), TAPSE – skurczowa
amplituda ruchu pierścienia zastawki trójdzielnej (tricuspid annular
plane systolic excursion)
Do oceny nasilenia objawów depresji zastosowano wywiad
kliniczny i obserwację pacjenta, 21‑punktową skalę depresji
Becka [9] oraz 17‑punktową skalę depresji Hamiltona [10].
Objawy psychopatologiczne występujące w czasie depresji
były wstępnie diagnozowane podczas przeprowadzania utrukturowanego wywiadu, który zawierał pytania dotyczące omamów, urojeń, zahamowania psychoruchowego, osłupienia, objawów depersonalizacji, derealizacji, natręctw, fobii i zaburzeń
snu.
W przypadku stwierdzenia cech zespołu depresyjnego pacjent był kierowany do pogłębionej diagnostyki psychiatrycznej i psychologicznej.
Obserwację kliniczną rozpoczęto w chwili przyjęcia chorego do szpitala i prowadzono 3 lata. Dane dotyczące obserwa-
prawdopodobieństwo przeżycia bez MACE
ARTYKUŁY ORYGINALNE
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0
5
10
15
20
25
30
35
czas (miesiące)
Ryc. 2. Krzywa Kaplana i Meiera obrazująca skumulowany odsetek
chorych bez wystąpienia złożonego punktu końcowego (major ad‑
verse cardiac events – MACE); kwartyl dolny: 12 miesięcy
cji odległej uzyskiwano na podstawie wizyt kontrolnych, ankiet wypełnianych przez pacjentów oraz rozmów telefonicznych z chorymi. Ankiety zawierały pytania dotyczące występowania niekorzystnych zdarzeń sercowych.
Analizowano częstość występowania zgonu i złożonego punktu końcowego (major adverse cardiac events – MACE),
obejmującego łączne występowanie zgonu, konieczności przeszczepienia serca w trybie pilnym i hospitalizacji z powodu zaostrzenia objawów niewydolności serca w ciągu 3‑letniej obserwacji oraz czynniki ryzyka wystąpienia MACE. Protokół
badania został zaaprobowany przez Komisję Bioetyczną Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach (obecnie: Śląski
Uniwersytet Medyczny).
Analiza statystyczna
Dane w tabelach zaprezentowano w postaci: średniej ±odchylenie standardowe (standard deviation – SD) z 95% CI dla
danych o rozkładzie normalnym lub mediany wraz z dolnym i górnym kwartylem dla zmiennych porządkowych niespełniających kryteriów rozkładu normalnego. W części opisowej dane zostały zaprezentowane w postaci średniej ±SD.
Ocenę normalności rozkładu otrzymanych wyników dokonano na podstawie testu Shapiro i Wilka. Jednorodność wariancji oceniano testem Levene’a. Do weryfikacji hipotez związanych z celami niniejszej pracy wykorzystano następujące testy istotności:
– test χ2 lub χ2 z poprawką Yatesa do porównania udziałów
procentowych pomiędzy poszczególnymi grupami
– test t Studenta dla zmiennych niezależnych o rozkładzie
normalnym lub po normalizacji
– test U Manna i Whitneya dla zmiennych niezależnych, dla
których wykazano odstępstwo od rozkładu normalnego.
Rokowanie odległe i czynniki wpływające na wystąpienie niekorzystnych zdarzeń sercowych…
3
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Tabela 1. Podstawowa charakterystyka chorych z podziałem na grupy bez złożonego punktu końcowego (A) oraz ze złożonym punktem
końcowym (B)
Ogółem
Grupa A
Grupa B
132
77 (58,3%)
55 (41.7%)
48,6 ±8,2
49,8 ±7,3
46,96 ±9,1
(47,2–50,3)
(48,2–51,5)
(44,5–49,4)
mężczyźni
109 (82,6%)
67 (87%)
42 (76,4%)
NS
czas HF (mies.)
13,0
12,0
24,0
<0,05
7,0/45,0
6,3/24,5
8,0/60,0
28,6 ±4,6
28,8 ±4,6
28,4 ±4,6
(27,8–29,4)
(27,8–29,9)
(27,2–29,7)
370,3 ±65,4
390,9 ±55,5
341,5 ±67,7
(359,1–381,6)
(378,3–403,5)
(323,2–359,8)
utrwalone migotanie przedsionków
13,9%
11,8%
16,7%
NS
HR (1/min)
77
75
82
0,0783
67,0/90,0
65,0/90,0
70,5/90,0
LBBB
21,2%
29,7%
20,9%
NS
QTc (ms)
441,3 ±39,4
437,6 ±38,9
446,1 ±39,5
NS
(434,0–448,8)
(428,0–447,1)
(434,9–457,4)
cechy zespołu depresyjnego
45,5%
31,2%
65,5%
<0,001
ACEI
98,5%
97,4%
100%
NS
digoksyna
64,9%
63,3%
66,7%
NS
diuretyki pętlowe
87,8%
88,3%
87%
NS
wiek (lata)
BMI (kg/m2)
test 6-minutowego marszu (m)
p
<0,05
NS
<0,001
ACEI – inhibitor konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting enzyme inhibitor), BMI – wskaźnik masy ciała (body mass index),
HF – niewydolność serca (heart failure), HR – częstotliwość rytmu serca (heart rate), LBBB – blok lewej odnogi pęczka Hisa (left bundle branch
block), NS – nieznamienne statystycznie, QTc – skorygowany odstęp QT
W celu uzyskania punktów odcięcia (cut‑off) dotyczących
stężenia bilirubiny, D‑dimerów, hsCRP w surowicy oraz wymiaru rozkurczowego prawej komory (end-diastolic diameter of
the right ventricle – EDDRV), charakterystycznych dla badanej populacji, wyznaczono odpowiednie krzywe ROC. Wyniki przedstawiono w postaci pola pod krzywą oraz czułości
i swoistości wraz z 95% CI oraz odpowiadającym poziomem
istotności.
Zależność pomiędzy parametrami analizy jednoczynnikowej a wynikami rokowania w ciągu 3‑letniej obserwacji określono na podstawie analizy proporcjonalnego hazardu Coxa.
Zmienne analizy jednoczynnikowej, które okazały się istotne
statystycznie (p <0,05), uwzględniono następnie w analizie
wieloczynnikowej metodą eliminacji wstecznej. Wyniki analizy wieloczynnikowej przedstawiono jako współczynniki ryzyka z 95% CI i odpowiadającym poziomem istotności. Analizę przeżycia bez wystąpienia MACE przedstawiono w postaci
krzywej Kaplana i Meiera.
Analizę statystyczną przeprowadzono z użyciem programu
statystycznego Statistica 7.0, Medcalc oraz Excel pakietu MS Office.
4
WYNIKI
Przebadano łącznie 132 osoby w wieku 48,6 ±8,2 roku. Grupę B stanowili badani, u których wystąpił złożony punkt końcowy, zaś grupę A – pozostali pacjenci. Grupa B liczyła 55 osób
(41,7%), natomiast grupa A – 77 osób (58,3%).
Odnotowano 24 zgony (18,2%), konieczność pilnej transplantacji serca u 2 osób (1,5%) i konieczność ponownej hospitalizacji z powodu zaostrzenia objawów niewydolności serca
u 30 osób (22,7%).
W tabelach 1 i 2 przedstawiono podstawową charakterystykę chorych, natomiast w tabeli 3 – wyjściowe wyniki badań
laboratoryjnych.
Na rycinie 1 przedstawiono wykres współczynników ryzyka wystąpienia MACE uzyskanych w jednoczynnikowej analizie proporcjonalnego hazardu Coxa. Na rycinie 2 przedstawiono krzywą przeżycia Kaplana i Meiera bez wystąpienia MACE.
W tabeli 4 zaprezentowano czynniki ryzyka modelu uzyskanego w wielowymiarowej analizie proporcjonalnego hazardu
Coxa przeprowadzonej metodą eliminacji wstecznej dla złożonego punktu końcowego.
Analiza krzywych ROC wykazała, że stężenia w surowicy
hsCRP, D‑dimerów oraz EDDRV są istotnymi statystycznie
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (5)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Tabela 2. Wyjściowe wyniki pomiarów echokardiograficznych i inwazyjnych pomiarów ciśnień w prawym sercu z podziałem na grupy bez złożonego punktu końcowego (A) oraz ze złożonym punktem końcowym (B)
PAP śr. (mm Hg)
RAP śr. (mm Hg)
LVEF (%)
FS (%)
indeks masy lewej komory (g/m²)
EDDRV (mm)
FACRV
TAPSE
E/A
DT (ms)
napływ restrykcyjny do lewej komory
Ogółem
Grupa A
Grupa B
132
77 (58,3%)
55 (41,7%)
22,4 ±9,2
22,2 ±8,1
22,7 ±10,4
(20,6–24,1)
(20,1–24,2)
(19,6–25,7)
6,9 ±4,3
6,4 ±4,4
7,5 ±4,3
(6,0–7,7)
(5,3–7,5)
(6,2–8,8)
30,7 ±7,2
31,2 ±7,3
30,0 ±7,6
(29,4–31,9)
(29,6–32,8)
(27,9–32,1)
22,9 ±7,3
22,9 ±7,1
22,9±7,5
(21,7–24,2)
(21,4–24,6)
(20,8–24,9)
177,6 ±41,7
175,8 ±40,8
180,2 ±43,5
(169,8–185,4)
(165,8–185,7)
(167,1–193,2)
26,9 ±7,3
25,2 ±6,3
29,4 ±6,1
(25,6–28,2)
(23,7–26,6)
(42,3–45,6)
33,5 ±7,0
36,8 ±4,6
28,8 ±7,2
(32,3–34,8)
(35,7–37,9)
(26,8–30,8)
20,4 ±4,6
22,5 ±2,7
17,5 ±5,1
(19,6–21,2)
(21,8–23,1)
(16,0–18,9)
1,424 ±1,457
0,6 ±0,8
2,351 ±1,528
(1,057–1,791)
(0,4–0,9)
(1,770–2,932)
269,4 ±152,3
346,9 ±103,9
178,4 ±150,8
(230,9–307,7)
(310,6–383,2)
(121,1–235,8)
36,5%
8,8%
69%
p
NS
<0,05
NS
NS
NS
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
DT – czas deceleracji (deceleration time), E/A – stosunek maksymalnej prędkości fali E/A (E – wczesna fala napływu, A – przedsionkowa fala
napływu), EDDRV – wymiar rozkurczowy prawej komory (end-diastolic diameter of the right ventricle), FACRV – skurczowa zmiana pola
powierzchni prawej komory (fractional area change of right ventricle), FS – frakcja skracania (fractional shortening), LVEF – frakcja wyrzutowa
lewej komory (left ventricular ejection fraction), PAP śr. – średnie ciśnienie w tętnicy płucnej mierzone inwazyjnie (pulmonary artery pressure),
RAP śr. – średnie ciśnienie w prawym przedsionku mierzone inwazyjnie (right atrial pressure), TAPSE– skurczowa amplituda ruchu pierścienia
zastawki trójdzielnej (tricuspid annular plane systolic excursion)
czynnikami ryzyka wystąpienia MACE, natomiast stężenie bilirubiny w surowicy wykazało tendencję do znamiennej istotności (tab. 5). Stężenia hsCRP oraz D‑dimerów są parametrami o dużej czułości i specyficzności, natomiast EDDRV i stężenie bilirubiny – parametrami o dość małej czułości, ale o dużej swoistości.
OMÓWIENIE
Najczęstszymi przyczynami skurczowej niewydolności serca w krajach uprzemysłowionych są nadciśnienie tętnicze
i choroba wieńcowa. Ustalenie rzeczywistego udziału każdej z tych chorób w etiopatogenezie niewydolności serca jest
znacznie utrudnione, ponieważ najczęściej współistnieją one
ze sobą [11].
Należy podkreślić, że w niniejszym badaniu analizowano
wyselekcjonowaną grupę chorych ze skurczową niewydolnością
serca w przebiegu choroby nadciśnieniowej, u których na podstawie koronarografii wykluczono zmiany miażdżycowe w obrębie nasierdziowych tętnic wieńcowych. W grupie tej w ciągu 3‑letniej obserwacji stwierdzono stosunkowo małą częstość
występowania niekorzystnych zdarzeń sercowych: zgon wystąpił w 18,2% przypadków, transplantacja w trybie pilnym konieczna była u 1,5% chorych, a hospitalizacja z powodu zaostrzenia objawów niewydolności serca u 22,7% chorych.
Populację chorych o podobnych kryteriach włączenia do badania analizowali Frimm i wsp. [12]. Częstość występowania zgonów w ciągu 5 lat obserwacji 90 chorych ze skurczową niewydolnością serca w przebiegu choroby nadciśnieniowej
wyniosła w wymienionym badaniu 26%.
Felker i wsp. [13], którzy badali chorych z kardiomiopatiami o różnej etiologii, stwierdzili, że rokowanie w skurczowej
niewydolności serca w przebiegu choroby nadciśnieniowej jest
znacznie lepsze niż u pacjentów z niewydolnością serca spowodowaną innymi przyczynami. W badaniu Alla i wsp. [14] jed-
Rokowanie odległe i czynniki wpływające na wystąpienie niekorzystnych zdarzeń sercowych…
5
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Tabela 3. Wyjściowe wyniki laboratoryjne
Ogółem
Grupa A
Grupa B
p
3,9 ±5,5
2,8 ±3,1
5,5 ±7,3
<0,05
(2,9–4,9)
(2,0–3,5)
(3,4–7,5)
380,5 ±84,3
367,8 ±73,9
397,6 ±94,6
(365,4–395,6)
(350,2–385,4)
(371,2– 423,9)
0,37 ±0,31
0,31 ±0,19
0,44 ±0,40
(0,31–0,42)
(0,26–0,36)
(0,33–0,55)
138,3 ±3,9
138,6 ±3,9
137,8 ±3,8
(137,6–138,9)
(137,7–139,5)
(136,8–138,8)
86,7 ±17,4
85,5 ±16,1
88,4 ±19,1
(83,7–89,7)
(81,86–89,2)
(83,2–93,5)
85,6 ±18,9
87,3 ±18
83,1 ±20,1
(82,3–88,9)
(83,2–91,5)
(77,6–88,6)
1,9 ±1,0
2,0 ±0,8
1,8 ±1,2
(1,8–2,1)
(1,8–2,1)
(1,6–2,1)
5,3 ±1,2
5,3 ±1,2
5,3 ±1,2
(5,1–5,5)
(5,1–5,6)
(5,0–5,7)
5,8 ±1,4
5,6 ±1,1
5,9 ±1,7
(5,6–5,9)
(5,4–5,8)
(5,6–6,3)
glukoza >5,8 (mmol/l)
64 (32,0%)
32 (27,6%)
32 (38,1%)
NS
NT-proBNP (pg/ml)
1405,5 ±1598,5
885,9 ±1002,5
2101,9 ±1958,2
<0,01
(1103,4–1707,6)
(633,4–1138,4)
(1527,1–2676,9)
73,4 ±28,2
66,2 ±18,2
83,5 ±35,8
(68,2–78,7)
(61,7–70,7)
(72,9–93,9)
27,7 ±11,9
26,8 ±11,6
28,8 ±12,5
(25,6–29,7)
(24,1–29,4)
(25,5–32,2)
34,8 ±19,6
33,6 ±19,5
33,8 ±19,9
(31,4–38,2)
(31,1–40,1)
(28,5–39,2)
20,4 ±11,7
18,3 ±9,1
23,3 ±14,1
(18,4–22,4)
(16,3–20,4)
(19,5–27,1)
hsCRP (mg/dl)
fibrynogen (mg/dl)
D‑dimery (µg/ml)
Na (mmol/l)
kreatynina (µmol/l)
eGFR (ml/min/1,73m2)
triglicerydy (mmol/l)
cholesterol całkowity (mmol/l)
glukoza (mmol/l)
fosfataza zasadowa (U/l)
AST (U/l)
ALT (U/l)
bilirubina (µmol/l)
0,0775
<0,05
NS
NS
NS
<0,05
NS
NS
<0,05
NS
NS
0,0795
ALT – transferaza alaninowa (alanine transferase), AST – transferaza asparaginianowa (asparagine transferase), eGFR – wielkość przesączania
kłębuszkowego (estimated glomerular filtration rate), hsCRP – białko C-reaktywne o dużej czułości (high-sensivity C-reactive protein),
NT-proBNP – N‑końcowy fragment prohormonu peptydu natriuretycznego (N-terminal pro brain natiuretic peptide)
noroczna częstość występowania zgonów u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca w przebiegu choroby wieńcowej
i idiopatycznej kardiomiopatii rozstrzeniowej wynosiła odpowiednio: 42,4% i 30,9%. Nadciśnienie występowało w ponad 40% przypadków, ale było traktowane jako jeden z dodatkowych czynników ryzyka rozwoju niewydolności serca.
W badaniu Likoffa i wsp. [15] częstość występowania zgonów
w ciągu 2‑letniej obserwacji w grupie chorych z niewydolnością serca wynosiła ponad 42%. Był to odsetek nieporównywalnie większy niż w niniejszym badaniu, należy jednak zaznaczyć, że okres obserwacji w badaniu Likoffa był znacznie
krótszy, a 75% pacjentów było w III i IV klasie NYHA.
W badanej przez nas grupie chorych niezależnymi czynnikami ryzyka wystąpienia MACE były: występowanie cech ze6
społu depresyjnego, powiększenie EDDRV oraz zwiększone
stężenie D‑dimerów. Stężenie hsCRP i bilirubiny w surowicy
wykazało co prawda jedynie tendencję do znamienności statystycznej, ale zostało uwzględnione w dalszej części omówienia
z dwóch powodów. Po pierwsze, granicznie istotny statystycznie wynik, który jest prostym odzwierciedleniem związków
statystycznych (liczb), nie wyklucza efektu istotnego klinicznie [16‑19]. Po drugie, stężenia hsCRP i bilirubiny, zgodnie
z wynikami badań wielu autorów, mają znaczenie rokownicze
u pacjentów z niewydolnością serca [20‑23].
Najistotniejszym niezależnym czynnikiem wpływającym
na rokowanie odległe były cechy zespołu depresyjnego stwierdzone w czasie pierwszej hospitalizacji. Zaburzenia depresyjne
zwiększały ryzyko wystąpienia MACE ponad 2‑krotnie. Wy-
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (5)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Tabela 4. Wartości rokownicze cech – wyniki analizy wieloczynnikowej hazardu proporcjonalnego Coxa
Parametr
HR
±95% CI
Statystyka Walda
p
cechy zespołu depresyjnego
2,5864
1,4444–4,6314
10,22
<0,01
EDDRV
1,0704
1,0224–1,1206
8,44
<0,01
D‑dimery
2,2498
1,0836–4,6715
4,73
<0,05
hsCRP
1,0392
0,9980–1,0821
3,47
0,0622
bilirubina
1,0197
0,9976–1,0423
3,05
0,0806
HR – współczynnik hazadru (hazard ratio), inne – patrz tabele 2 i 3
Tabela 5. Wyniki analiz krzywych ROC dla hsCRP, D‑dimerów, EDDRV oraz bilirubiny
EDDRV
p
AUC
±95% CI
Cut‑off
Czułość
±95% CI
Swoistość
±95% CI
<0,01
0,639
0,549
>28
50,0
35,8
67,6
55,7
0,723
D‑dimery
<0,05
0,620
0,525
64,2
>0,23
58,0
0,708
hsCRP
<0,05
0,609
0,515
0,0764
0,590
0,501
64,2
71,8
>1,85
65,4
0,697
bilirubina
43,2
78,0
50,9
75,5
58,2
78,0
>16
0,675
58,2
44,1
71,3
51,5
45,5
70,1
52,6
40,8
64,2
AUC – pole pod krzywą (area under curve), inne – patrz tabele 2 i 3
niki te są zgodne z doniesieniami innych autorów, którzy wykazali, że występowanie objawów depresji stanowi niezależny
czynnik ryzyka hospitalizacji i zgonu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca niezależnie od etiologii [13,24,25].
Wydaje się, że skuteczne leczenie zaburzeń depresyjnych w tej
grupie pacjentów może zasadniczo poprawić rokowanie odległe. Jest to o tyle istotne, że zaburzenia depresyjne w populacji chorych z niewydolnością serca dotyczą znacznego odsetka chorych. W naszym badaniu objawy depresyjne stwierdzono aż u 45% chorych. W badaniach innych autorów zaburzenia depresyjne występowały u 11–25% ambulatoryjnych
chorych z niewydolnością serca i u 35–70% hospitalizowanych pacjentów z niewydolnością serca [26‑28]. Należy zaznaczyć, że duże różnice dotyczące częstości występowania zaburzeń depresyjnych obserwowane w różnych badaniach zależą z jednej strony od populacji badanych pacjentów, z drugiej
zaś od stosowanych narzędzi diagnostycznych [28‑30].
Jak wynika z naszej analizy, a także z badań innych autorów,
ważne jest wprowadzenie rutynowego wykonywania testów
przesiewowych w kierunku depresji u wszystkich chorych
z niewydolnością serca. W przypadku stwierdzenia cech zespołu depresyjnego konieczne jest skierowanie chorego na badania psychiatryczne.
Kolejnymi czynnikami wpływającymi na ryzyko wystąpienia MACE w naszym badaniu były: zwiększony EDDRV oraz
echokardiograficzne wskaźniki dysfunkcji prawej komory –
skurczowa amplituda ruchu pierścienia zastawki trójdzielnej
(tricuspid annular plane systolic excursion – TAPSE) i skurczowa
zmiana pola powierzchni prawej komory (fractional area changes of right ventricle – FACRV). Zwiększony wymiar rozkurczowy prawej komory jest niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia MACE, natomiast pozostałe dwa parametry osiągnęły
istotność statystyczną w analizie jednoczynnikowej. Na podstawie analizy krzywych ROC wyznaczono dla EDDRV punkt
odcięcia równy 28 mm, powyżej którego z 50,0% czułością
i 67,6% swoistością można zaliczyć pacjenta do grupy zagrożonej wystąpieniem złożonego punktu końcowego. Wraz
ze zwiększeniem TAPSE, będącym wskaźnikiem funkcji skurczowej prawej komory i korelującym z mierzoną izotopowo
jej frakcją wyrzutową [31], oraz zwiększeniem FACRV, która jest odpowiednikiem frakcji wyrzutowej prawej komory
(right ventricle – RV), zmniejsza się istotnie ryzyko wystąpienia
MACE [32]. Ponadto w grupie B, w której stwierdzono istotnie większy wymiar prawej komory, średnie ciśnienie w prawym przedsionku określane metodą inwazyjną jest istotnie
wyższe niż w grupie A.
Dane te są zgodne z wynikami uzyskanymi przez innych
autorów. Spinarova i wsp. [33] stwierdzili, że u pacjentów
ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory i upośledzoną funkcją skurczową prawej komory jej wymiar jest istotnie większy, a mierzone inwazyjnie ciśnienie w prawym sercu jest znacznie wyższe niż w przypadku pacjentów z prawidłową funkcją skurczową RV. Di Salvo i wsp. [34] stwierdzili, że dysfunkcja skurczowa prawej komory jest niezależnym
czynnikiem rokowniczym u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca. Do podobnych wniosków doszli de Groote
Rokowanie odległe i czynniki wpływające na wystąpienie niekorzystnych zdarzeń sercowych…
7
ARTYKUŁY ORYGINALNE
i wsp. [35] na podstawie analizy grupy pacjentów z umiarkowaną niewydolnością serca.
W analizowanej w niniejszym badaniu grupie chorych wykazano niezależną wartość rokowniczą D‑dimerów, będących
wskaźnikami pobudzenia układu krzepnięcia.
Ponadto w analizie wieloczynnikowej wykazano tendencję
do znamienności statystycznej dotyczącą znaczenia rokowniczego białka hsCRP. W analizie krzywych ROC hsCRP osiągnęło istotność statystyczną (p <0,05).
Na podstawie wyników analizy krzywych ROC wyznaczono punkt odcięcia dla D‑dimerów równy 0,23 mg/ml, powyżej
którego z 58,0% czułością i 64,2% swoistością można zaklasyfikować pacjenta jako zagrożonego występowaniem MACE.
Punkt odcięcia dla hsCRP wynosił 1,85 (mg/l). Powyżej tej
wartości z 65,4% czułością i 58,2% swoistością można zaklasyfikować pacjenta jako zagrożonego występowaniem MACE.
Podobnie jak badania innych autorów [20,36‑39], wyniki
naszego badania potwierdzają hipotezę, że przewlekły stan zapalny i zwiększona aktywność prozakrzepowa wiąże się z rozwojem i progresją niewydolności serca.
Na podstawie badań klinicznych u ludzi oraz badań eksperymentalnych na zwierzętach stwierdzono współistnienie
zwiększonych stężeń wskaźników zapalenia i wskaźników aktywacji układu krzepnięcia w przewlekłej niewydolności serca [39,41]. Podobnie jak w naszym badaniu, Marcucci i wsp.
[39] oraz Alehagen i wsp. [20] stwierdzili, że zwiększone stężenie D‑dimerów u pacjentów z niewydolnością serca jest niezależnym wskaźnikiem niekorzystnego rokowania.
Jednym z często wymienianych wskaźników zapalenia mających znaczenie rokownicze jest stężenie białka C‑reaktywnego
[21,38]. W populacji analizowanej przez Alonso‑Matineza
i wsp. [22], podobnie jak w analizowanej przez nas grupie chorych, zwiększone stężenie CRP było związane ze zwiększonym
ryzykiem ponownej hospitalizacji w odległej obserwacji. W odróżnieniu jednak od analizowanej przez nas wyselekcjonowanej
grupy chorych, poddali oni analizie wszystkie przypadki niewydolności serca, niezależnie od przyczyny. Kaneko i wsp. [21]
oraz Maeda i wsp. [40] stwierdzili również, że zwiększone stężenie hsCRP ma niekorzystny wpływ na rokowanie u pacjentów z niewydolnością serca.
Kolejny zasługujący na uwagę czynnik rokowniczy w analizowanej przez nas grupie chorych to wskaźniki dysfunkcji
wątroby. Stwierdziliśmy bowiem, że czynnikiem ryzyka wystąpienia niekorzystnych zdarzeń sercowych w analizie jednoczynnikowej jest zwiększone stężenie bilirubiny, które w analizie wieloczynnikowej wykazuje tendencję do znamiennej
istotności. Na podstawie wyniku analizy krzywych ROC wyznaczono wartość punktu odcięcia dla bilirubiny (16 mmol/l),
powyżej którego z 58,2% czułością i 52,6% swoistością można zaklasyfikować pacjenta jako zagrożonego występowaniem
MACE. W grupie B stwierdzono większe niż w grupie A stężenie dwóch wskaźników cholestazy – fosfatazy alkalicznej
i bilirubiny. Zgodnie z wynikami badania Lau i wsp. [23] zaburzenia funkcji wątroby u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, przejawiające się zwiększonym stężeniem wskaź8
ników cholestazy, są potencjalnie odwracalne, zwłaszcza jeśli obraz ultrasonograficzny wątroby jest prawidłowy. Wyniki
uzyskane w niniejszym badaniu, a także w badaniach innych
autorów, wskazują na duże znaczenie oceny parametrów czynności wątroby. Rutynowe oznaczanie wskaźników czynności
wątroby umożliwia po pierwsze określenie rokowania u konkretnego chorego, a po drugie dzięki modyfikacji leczenia
może zmniejszyć ryzyko wystąpienia zgonu i zaostrzenia niewydolności serca.
Wnioski z naszego badania są następujące:
1) niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia niekorzystnych zdarzeń sercowych u pacjentów z przewlekłą skurczową niewydolnością serca w przebiegu choroby nadciśnieniowej są cechy zespołu depresyjnego
2) istotnymi markerami określającymi rokowanie odległe są
wskaź­niki dysfunkcji prawej komory oraz stężenie D‑dimerów
w surowicy, natomiast stężenie bilirubiny i białka hsCRP wykazuje tendencję do znamienności statystycznej.
PIŚMIENNICTWO
1. Jaarsma T, Haaijer‑Ruskamp FM, Sturm H, et al. Management of heart failure
in The Netherlands. Eur J Hear Fail. 2005; 7: 371‑375.
2. Jessup M, Brozena S. Heart failure. N Engl J Med. 2003; 348: 2007‑2018.
3. Muntwyler J, Abetel G, Gruner C, et al. One‑year
����������������������������������������
mortality among unselected outpatients with heart failure. Eur Heart J. 2002; 23: 1861‑1866.
4. Mancini DM, Eisen H, Kussmaul W, et al. Value
��������������������������������������
of peak exercise oxygen consumption for optimal timing of cardiac transplantation in ambulatory patients with heart
failure. Circulation. 1991; 83: 778‑786.
5. Cohn JN, Johnson GR, Shabetai R, et al. Ejection fraction, peak exercise oxygen
consumption, cardiothoracic ratio, ventricular arythmias, and plasma norepinephrine as determinants of prognosis in heart failure. The V‑Heft VA Cooperative
Studies Group. Circulation. 1993; 87 (Suppl): V15‑V16.
6. De Groote P, Dragorn J, Soudan B, et al. B‑type natriuretic peptide and peak exercise oxygen consumption provide independent information for risk stratification
in patients with stable congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004; 43:
1584‑1589.
7. The task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. ESC guidelines
for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J. 2001; 22:
1527‑1560.
8. Braunwald E, Zipes DP, Libby P. Heart disease. Philadelphia, Saunders Company,
2005.
9. Beck AT, Ward CH, Mendelson M, et al. An inventory for measuring depression.
Arch Gen Psychiatry. 1961; 4: 561‑571.
10. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psych. 1960; 23:
56‑62.
11. Kannel WB. Vital epidemiologic clues in heart failure. J Clin Epidemiol. 2000; 53:
229‑235.
12. Frimm CC, Soufen HN, Koike MK, et al. The long‑term outcome of patients with
hypertensive cardiomyopathy. J Hum Hypert. 2005; 19: 393‑400.
13. Felker GM, Thompson RE, Hare JM, et al. Underlying causes and long‑term survival
in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med. 2000; 342:
1077‑1084.
14. Alla F, Briançon S, Juillière Y, et al. Differential clinical prognostic classifications
in dilated and ischemic advanced heart failure: the EPICAL study. Am Heart J. 2000;
139: 895‑904.
15. Likoff MJ, Chandler SL, Kay HR. Clinical determinants of mortality in chronic congestive heart failure secondary to idiopatic dilated or ischemic cardiomyopathy.
Am J Cardiol. 1987; 59: 634‑638.
16. Matthews JN, Altman DG. Statistic notes. Compare effect sizes not p values. BMJ.
1996; 313: 808.
17. Altman DG, Bland JM. Statistic notes. Absence of evi����������������������������
dence is not evidence of absence. Br Med J. 1995; 311: 485.
18. Easterbrook PJ, Berlin JA. Publications bias in clinical research. Lancet. 1991; 337:
867‑872.
19. Berlin JA, Colin BB, Louis TA. An assessment of publications bias using a sample
of published clinical trials. J Am Stat Assoc. 1989; 84: 381‑392.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (5)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
2 0. Alehagen U, Dahlstrom U, Lindahl TL, et al. Elevated D‑dimer level is an independent risk factor for cardiovascular death in out‑patients with symptoms compatible
with heart failure. Thromb Haemost. 2004; 92: 1250‑1258.
2 1. Kaneko K, Kanda T, Yamauchi Y, et al. C‑reactive protein in dilated cardiomyopathy.
Cardiology. 1999; 91: 215‑219.
2 2. Alonso‑Martinez JL, Llorente‑Diez B, Echegaray‑Agara M, et al. C‑reactive protein
as a predictor of improvement and readmission in heart failure. Eur J Hear Fail.
2002; 4: 331‑336.
2 3. Lau GT, Tan HC, Kritharides L. Type of liver dysfunction in heart failure and its relation to the severity of tricuspid regurgitation. Am J Cardiol. 2002; 15: 1405‑1409.
2 4. Rumsfeld JS, Rumsfeld JS, Havranek EP, et al. Depressive symptoms are the strongest predictors of short‑term declines in health status in patients with heart failure.
J Am Coll Cardiol. 2003; 42: 1811‑1817.
2 5. Sullivan MD, Levy WC, Crane BA, et al. Usefulness of depression to predict time
to combined end point of transplant or death for outpatiens with advanced heart
failure. Am J Cardiol. 2004; 94: 1577‑1580.
2 6. Havranek EP, Ware M, Lowes BD. Prevalence of depression in patients with congestive heart failure. Am J Cardiol. 1999; 84: 348‑350.
2 7. Skotzko C, Krichten C, Zietowski G, et al. ��������������������������������������
Depression is common and precludes accurate assessment of functional status in elderly patients with congestive heart
failure. J Cardiac Fail. 2000; 6: 300‑305.
2 8. Joynt KE, Whellan DJ, O’Connor CM. Why is depression bad for the failing heart?
A review of the mechanistic relationship between depression and heart failure. J
Cardiac Fail. 2004; 10: 258‑271.
2 9. Thomas SA, Friedmann E, Khatta M. Depression in patients with heart failure.
AACN Clinical Issues. 2003; 14: 3‑12.
3 0. Friedman MM, Griffin JA. Relationship of physical symptoms and physical func­
tioning to depression in patients with heart failure. Heart Lung. 2001; 30: 98-104.
3 1. Meluzin J, Spinarowa L, Bakala J, et al. Pulsed Doppler tissue imaging of the velocity of tricuspid annular systolic motion: a new, rapid, and non‑invasive method
of evaluating right ventricular systolic function. Eur Heart J. 2001; 22: 340.
3 2. Alam M, Wardell J, Andersson E, et al. Characteristics of mitral and tricuspid annular velocities determined by pulsed wave Doppler tissue imaging in healthy subjects. J Am Soc Echocardiogr. 1999; 12: 618.
3 3. Spinarova L, Meluzin J, Oman J, et al. Right ventricular dysfunction in chronic heart
failure patients. Eur J Heart Fail. 2005; 7: 485‑489.
3 4. Di Salvo TG, Mahier M, Semigran MJ, et al. Preserved right ventricular ejection
fracion predicts exercise capacity and survival in advanced heart failure. J Am Coll
Cardiol. 1995; 25: 1143‑1152.
3 5. De Groote P, Millaire A, Foucher‑Hossein A, et al. Right ventricular ejection fraction
is an independent predictor of survival of patients with moderate heart failure. J Am
Coll Cardiol. 1998; 32: 948‑954.
3 6. Yokoyama T, Nakano M, Bednarczyk JL, et al. Tumor necrosis factor alpha provokes
a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes. Circulation. 1997; 95:
1247‑1252.
3 7. Krown KA, Page MT, Nguyen C, et al. Tumor necrosis factor alpha induced apoptosis in cardiac myocytes: involvement of the sphingolipid signaling cascade in cardiac cell death. J Clin Invest. 1996; 98: 2854‑2865.
3 8. Kubota T, McTiernan CF, Frye CS. Dilated cardiomyopathy in transgenic mice with
cardiac specific overexpression of tumor necrosis factor alpha. Circ Res. 1997; 81:
627‑635.
3 9. Marcucci R, Gori AM, Giannotti F, et al. Markers of hypercoagulability and inflammation predicts mortality in patients with heart failure. J Thromb Haemost. 2006:
4: 1017‑1022.
4
0. Maeda K, Tsutamoto, Wada A, et al. High levels of plasma brain natriuretic peptide
and interleukin‑6 after optimized treatment for heart failure are independent risk
factors for morbidity and mortality in patients with congestive heart failure. J Am
Coll Cardiol. 2000; 36: 1587‑1593.
41. Tarnow I, Falk T, Tidholm A, et al. Haemostatic biomarkers in dogs with chronic
congestive heart failure. J Vet Intern Med. 2007; 21: 451‑457.
Rokowanie odległe i czynniki wpływające na wystąpienie niekorzystnych zdarzeń sercowych…
9