Pdf version

ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Współistnienie twardziny układowej, zespołów
twardzinopodobnych i chorób nowotworowych
Mariusz Ciołkiewicz1, Izabela Domysławska2, Agata Ciołkiewicz3, Piotr Adrian Klimiuk2,
Anna Kuryliszyn-Moskal2
1
Zakład Patologii Ogólnej i Doświadczalnej, Akademia Medyczna, Białystok; NZOZ Vitamed Hospicjum Domowe, Białystok
2
Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych, Akademia Medyczna, Białystok
2
Oddział Chorób Wewnętrznych o Profilu Kardiologicznym, Samodzielny Szpital Miejski im. Polskiego Czerwonego Krzyża, Białystok
Streszczenie: Współistnienie schorzeń reumatologicznych i nowotworowych może przybierać różne formy.
Schorzenia reumatologiczne (w tym twardzina układowa [systemic sclerosis – SSc], zespoły twardzinopodobne
i objaw Raynauda) jako zespoły paraneoplastyczne są objawem działania substancji wydzielanych przez komórki
nowotworowe i zaburzeń immunologicznych związanych z procesem złośliwym. Mogą wyprzedzać manifestację
kliniczną nowotworu, występować z nim równocześnie lub po jego wykryciu. Z kolei przewlekły przebieg
schorzeń reumatycznych (zespołu Sjögrena, SSc, reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia układowego,
zapalenia skórno-mięśniowego) poprzez stymulację immunologiczną może pobudzać kancerogenezę. Czynniki
genetyczne, środowiskowe (wirusy, substancje chemiczne, promieniowanie) oraz zaburzenia nadzoru
immunologicznego mogą być przyczyną zarówno schorzeń reumatologicznych, jak i nowotworowych. Leczenie
przeciwnowotworowe może powodować zmiany reumatologiczne, zaś leki immunosupresyjne stosowane
u chorych z zespołami reumatologicznymi mogą działać karcynogennie. Pacjentów z długotrwałym lub
atypowym przebiegiem schorzeń reumatycznych, z obciążonym wywiadem rodzinnym i osobniczym w kierunku
choroby nowotworowej oraz z obecnością markerów nowotworowych, przeciwciał monoklonalnych czy innych
objawów paraneoplastycznych, należy objąć diagnostyką w kierunku obecności ukrytego procesu złośliwego.
W poniższej pracy dokonaliśmy przeglądu literatury dotyczącej współistnienia procesów reumatycznych i chorób
nowotworowych, starając się zwrócić uwagę na praktyczne aspekty tej niezwykle ważnej problematyki.
Słowa kluczowe: nowotwór, twardzina układowa, zespół twardzinopodobny
Choroby nowotworowe a zespoły
reumatologiczne
Opisano szereg przypadków współistnienia chorób reumatycznych z nowotworami różnego pochodzenia. Zmiany nowotworowe mogą być zarówno przyczyną paranowotorowych
zespołów reumatologicznych, jak i powikłaniem długotrwałego procesu reumatologicznego [1].
Zespołem paranowotworowym (paraneoplastycznym) nazywa się zmianę lub zespół zmian dających charakterystyczne
objawy mogące świadczyć o współistnieniu procesu nowotworowego. Zmiany te są zwykle związane z substancjami wydzielanymi przez sam nowotwór (hormony i inne substancje
Adres do korespondencji
dr med. Izabela Domysławska, Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych, Akademia
Medyczna, ul. M. Skłodowskiej-Curie 24A, 15-276 Białystok, tel.: 085-746-84-82, fax:
085-746-86-06, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 21.12.2007. Przyjęta do druku: 21.01.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (3): 119-126
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008
biologicznie czynne) lub układ odpornościowy w odpowiedzi
na obecność komórek nowotworowych (reakcje autoimmunologiczne, tworzenie kompleksów immunologicznych, immunosupresja) i mogą dotyczyć wielu narządów i układów. Zespoły
chorobowe paranowotworowe nie są związane z uciskiem, infekcjami, niedoborami żywieniowymi czy leczeniem, dotyczą
zwykle narządów czy tkanek położonych w miejscu odległym
od pierwotnego ogniska nowotworowego lub jego przerzutów.
W dostępnej literaturze wielokrotnie opisywano przypadki współistnienia procesu złośliwego i reumatologicznych
zespołów paraneoplastycznych, w tym: zapalenia skórno-mięśniowego i wielomięśniowego, polymialgii reumatycznej, eozynofilowego zapalenia powięzi, rumienia guzowatego, zespołu
Sjögrena z gammapatią monoklonalną, leukocytoklastycznego
zapalenia naczyń opornego na kortykosteroidoterapię, asymetrycznego zapalenia stawów u osób w starszym wieku, zapalenia stawów z gammapatią monoklonalną, zapalenia stawów
krzyżowo-biodrowych, choroby Stilla u dorosłych, zespołu
antyfosfolipidowego, krioglobulinemii mieszanej, objawu Raynauda u osób powyżej 50. roku życia czy twardziny układowej
(systemic sclerosis – SSc) [2-6].
Współistnienie twardziny układowej, zespołów twardzinopodobnych i chorób nowotworowych
1
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Z kolei niektóre schorzenia reumatologiczne o długotrwałym przebiegu, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie tętnicy
skroniowej, toczeń rumieniowaty układowy czy SSc, mogą być
stanami przednowotworowymi [1,7-14]. Za stan przednowotworowy uważa się proces patologiczny, który może doprowadzić do rozwoju nowotworu. Stan ten w obrębie określonych
tkanek czy narządów zwiększa ryzyko rozwoju w nich zmiany
nowotworowej, przy czym jednym z istotnych mechanizmów
jest pobudzenie układu immunologicznego.
Reumatologiczne zespoły paranowotworowe
Reumatologiczne zespoły paraneoplastyczne występujące
w przebiegu choroby nowotworowej mogą poprzedzać jej rozpoznanie o kilka lat, występować wraz z manifestacją kliniczną
nowotworu bądź rozwijać się po pewnym czasie od zdiagnozowania choroby. Często niemożliwe jest odróżnienie ich od postaci idiopatycznej. Postuluje się, iż zwiastują one niekorzystny
przebieg choroby rozrostowej [7-10]. Wyleczenie nowotworu
wiąże się zwykle z regresją zmian reumatologicznych, a ich ponowne pojawienie się może sugerować wznowę [15,16].
Reumatologiczne zespoły paranowotoworowe indukowane
są działaniem szeregu czynników, takich jak hormony, cytokiny, peptydy oraz auto- i parakrynne mediatory wydzielane
przez masę guza [17,18]. Ponieważ komórki nowotworowe nie
ulegają apoptozie, mogą być źródłem autoantygenów powodujących zaburzenia nadzoru immunologicznego, co prowadzi
do tworzenia autoprzeciwciał lub cytotoksycznych limfocytów.
Krążące przeciwciała, kompleksy immunologiczne czy uczulone limfocyty T, wraz z mediatorami wydzielanymi przez nowotwór, mogą prowadzić do uszkodzenia komórek śródbłonka
czy tkanek mezenchymalnych [19,20]. Również czynniki jatrogenne związane z terapią schorzeń nowotworowych, takie
jak niektóre leki czy promieniowanie jonizujące, mogą być
przyczyną schorzeń reumatycznych [21-27].
Nowotworzenie w przebiegu schorzeń
reumatycznych
Przykładem utrzymujących się zaburzeń regulacji immunologicznej w przebiegu schorzeń reumatycznych, prowadzących do inicjacji procesu nowotworzenia, jest zespół Sjögrena,
w przebiegu którego ryzyko rozwoju chłoniaków nieziarniczych
jest zwiększone 44-krotnie [28,29]. W zespole Sjögrena u osób
predysponowanych genetycznie (obecne antygeny zgodności
tkankowej HLA B8, DR2, DR3, DQ) w wyniku zadziałania
czynników środowiskowych (infekcja wirusowa – wirus Epsteina-Barr, cytomegalii, zapalenia wątroby typu C, retrowirusy
czy promieniowanie UV) dochodzi do przestrojenia immunologicznego. Istotą zmian jest naciek limfocytów T CD4+,
w mniejszym stopniu T CD8+ i limfocytów B, plazmocytów,
makrofagów i mastocytów w gruczołach ślinowych, łzowych,
a także innych narządach i tkankach. Dochodzi do wytwarzania autoreaktywnych przeciwciał (między innymi przeciwciał
2
Ro, La, przeciwciał przeciw receptorowi muskarynowemu M3),
szeregu cytokin, w tym interferonu γ (INF-γ). W części przypadków aktywowane limfocyty B ulegają proliferacji, często
monoklonalnej, co może prowadzić do rozwoju chłoniaków.
Analogiczną sekwencję zdarzeń opisywano również w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia wielomięśniowego i skórno-mięśniowego, tocznia rumieniowatego
układowego oraz SSc [14,30-34].
W odróżnieniu od reumatologicznych zespołów paraneoplastycznych, odstęp czasu miedzy początkiem schorzenia
reumatologicznego a ujawnieniem się choroby nowotworowej
jest znacznie dłuższy i może wynosić nawet do 20 lat [11]. Stosowanie w terapii schorzeń reumatycznych silnych leków immunosupresyjnych, takich jak metotreksat [35], cyklofosfamid
[36] i cyklosporyna [37], wiąże się ze zwiększoną częstością
występowania zmian nowotworowych (tab.).
Etiopatogeneza twardziny układowej
i zespołów twardzinopodobnych
Twardzina układowa i zespoły twardzinopodobne (scleroderma-like syndromes) są chorobami cechującymi się obecnością
złożonych zaburzeń immunologicznych, uszkodzeniem naczyń
oraz nadprodukcją macierzy zewnątrzkomórkowej przez pobudzone fibroblasty. Rozwój tych chorób związany jest ze złożonymi interakcjami między komórkami śródbłonka, limfocytami, makrofagami, fibroblastami, a także z działaniem szeregu
mediatorów, jak cytokiny, chemokiny i czynniki wzrostowe –
wydzielanych przez komórki zapalne i mezenchymalne, odgrywających istotną rolę w procesie włóknienia [38]. Postuluje się,
że reakcje immunologiczne, które biorą udział w patogenezie
SSc, mogą również promować rozwój choroby nowotworowej
[39]. Cytokiny związane z patogenezą SSc i wywierające efekt
profibrotyczny, takie jak transformujacy czynnik wzrostu β
(transforming growth factor β – TGF-β), występują w wysokich
stężeniach w niektórych nowotworach (np. piersi, jajnika, nerki) [40].
Zarówno SSc, jak i zespoły twardzinopodobne mogą być
wywołane przez szereg czynników: tryptofan [41], pył krzemowy, węglowodory aromatyczne, rozpuszczalniki, alifatyczne chlorowane węglowodory, chlorek winylu, trichloroetylen,
żywice epoksydowe, karbidopę, pentazocynę, kokainę, fenfluraminę, D-penicylaminę. Niektóre substancje, jak na przykład
organiczne rozpuszczalniki, mogą stanowić wspólny czynnik
ryzyka dla wystąpienia choroby nowotworowej i SSc [21].
Szczególną rolę przypisuje się w tym względzie implantom silikonowym. Wykazano zwiększone ryzyko względne wystąpienia SSc w populacji kobiet poddanych zabiegowi implantacji
silikonu do piersi [42]. Opisano nawet zaburzenia motoryki
przełyku podobne do występujących w SSc (zmniejszenie perystaltyki dolnych 2/3 części przełyku i zmniejszone napięcie
dolnego zwieracza przełyku) u dzieci karmionych piersią przez
matki z implantami silikonowymi piersi [43].
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (3)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Tabela. Współistnienie chorób reumatycznych i nowotworowych
zespoły paraneoplastyczne
Choroba nowotworowa
Zespół reumatologiczny
Uwagi
liczne guzy lite, choroby rozrostowe
układu krwiotwórczego i chłonnego
DM/PM
ok. 25% DM/PM przebiega jako
zespół paraneoplazmatyczny
polymialgia reumatyczna
oporność na kortykosterydoterapię
eozynofilowe zapalenie powięzi
rumień guzowaty
zespół Sjögrena z gammapatią
monoklonalną
leukocytoklastyczne zapalenie
naczyń
oporność na kortykosterydoterapię
zapalenie stawów
asymetryczne, w starszym wieku
z towarzyszącą gammapatią
monoklonalną
zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych
występujące szczególnie u kobiet,
jednostronne
choroba Stilla u dorosłych
nowotwór płuc, jajnika, jelita cienkiego, piersi, trzustki, nerki, chłoniaki, szpiczak białaczki, mięsak
Kaposiego
zespół antyfosfolipidowy
nie spełniający pełnych kryteriów
diagnostycznych
krioglobulinemia mieszana
nowotwór żołądka, piersi, płuc,
nosogardła, czerniak, mięsak,
zespół POEMS
twardzina układowa
wiek powyżej 50. rż.
objaw Raynauda
wiek powyżej 50. rż., asymetryczne
zajęcie palców, postępująca
martwica
zespoły twardzinopodobne
leczenie przeciwnowotworowe
docetaksel, paklitaksel, bleomycyna, karboplatyna, gemcytabina,
uracyl/tegafur, radioterapia, reakcja graft versus host po przeszczepie szpiku mogą wywoływać zespoły twardzinopodobne
niektóre substancje aromatyczne,
rozpuszczalniki, mogą być przyczyną zmian twardzinopodobnych
i nowotworowych
częste współistnienie
z chorobą nowotworową
chłoniaki nieziarnicze
reumatoidalne zapalenie stawów
zespół Sjögrena
44-krotny wzrost ryzyka
DM/PM
leki stosowane w terapii, takie jak
metotrexat, cklofosfamid i cyklosporyna, zwiększają ryzyko nowotworzenia
zapalenie tętnicy skroniowej
toczeń rumieniowaty układowy
nowotwór płuc, piersi, nowotwory
układu krwiotwórczego i chłon­
nego (ostra i przewlekła białaczka
szpikowa, choroba Waldenströma, chłoniak Burkitta, chłoniak immunocytowy
twardzina układowa
częstość występowania choroby
nowotworowej 3–11,4% (2,1 raza
większa niż w populacji ogólnej),
częstość występowania nowotworów płuc wzrasta 7,4–16,5 raza
obecność ACA wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nowotworzenia
ACA – przeciwciała antycentromerowe (anticentromere antibodies), DM/PM – zapalenie skórno-mięśniowe i wielomięśniowe
(dermatomyositis/polymyositis), zespół POEMS – polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein and skin changes
Współistnienie twardziny układowej, zespołów twardzinopodobnych i chorób nowotworowych
3
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Związek twardziny układowej z chorobami
nowotworowymi
Po raz pierwszy związek między chorobą nowotworową
a SSc powikłaną włóknieniem płuc opisano w 1953 roku [44].
Częstość występowania choroby nowotworowej w przebiegu SSc szacuje się na 3–7% [34], a w niektórych badaniach
nawet na 11,4% [45]. Częstość występowania wszystkich nowotworów ogółem jest u chorych na SSc 2,1 raza większa niż
w populacji ogólnej, zaś częstość występowania raka płuca
u tych chorych jest od 7,4 do 16,5 raza większa niż w populacji
ogólnej [2]. Względne ryzyko nowotworów układu hematopoetycznego oceniono na 2,3; względne ryzyko pierwotnego
raka wątroby – na 3,3; względne ryzyko nowotworów skóry
(z wyłączeniem czerniaka) – na 3,3 [3].
Najczęstszym typem nowotworu złośliwego występującym
w powiązaniu z SSc jest rak płuc oraz rak piersi; następne pod
względem częstości są nowotwory układu krwiotwórczego
i chłonnego. Starszy wiek w momencie diagnozy SSc uznaje
się za znaczący czynnik ryzyka rozwoju raka [46]. Opisano
także zależność między czasem trwania twardziny a typem
raka [47]. Twardzina układowa we wczesnej fazie wiąże się
z występowaniem raka piersi, a po 10 lub więcej latach trwania – z występowaniem raka płuc. Co interesujące, najczęstsza
postać nowotworu związanego z SSc (rak płuca) wydaje się występować niezależnie od palenia tytoniu [48], a najczęstszym
typem jest rak drobnokomórkowy [49].
Bielfeld [50] dokonał opisu 21 przypadków nowotworów
u chorych na SSc. U 8 pacjentów rak wyprzedzał SSc o 3–24
lat, w 5 przypadkach obie choroby wystąpiły w tym samym
roku, a u 8 chorych SSc wyprzedziła objawy raka o 5–20 lat.
W przypadku chłoniaka Burkitta chemioterapia powodująca remisję zmniejszała jednocześnie objawy SSc, zaś przełom
blastyczny w przewlekłej białaczce szpikowej powodował nasilenie objawów twardziny. Donoszono o współistnieniu SSc
z ostrą i przewlekłą białaczką szpikową, chorobą Waldenstroma, chłoniakiem Burkitta oraz chłoniakiem immunocytowym
[45,50,51].
Badanie na populacji australijskiej wykazało zwiększone
ryzyko raka (szczególnie płuc) w porównaniu z populacji ogólnej, niezależnie od postaci (ograniczonej [limited SSc – lSSc] czy
rozsianej [diffuse SSc – dSSc]) i obecności przeciwciał antycentromerowych (anticentromere antibodies – ACA) czy przeciwko
topoizomerazie (anty-SCl-70). Pearson i wsp. [46] wykazali,
że większość przypadków SSc ujawniła się po wykryciu raka
piersi, a w przypadku raka płuc twardzina poprzedzała rozpoznanie nowotworu. Wykazali oni także, że rak płuc 16,5 raza
częściej występował w lSSc z obecnością ACA, zaś włóknienie
płuc występowało u 62% chorych z SSc, u których rozwinął się
rak płuc, a tylko u 28% pacjentów z SSc bez raka. Uważa się
również, że rak płuc może występować częściej u osób, u których doszło do włóknienia płuc [2].
W pracy Higuchi [52] statystycznie znaczącym czynnikiem ryzyka dla raka w SSc była obecność ACA, zaś OB, dehydrogenaza mleczanowa, stężenie γ-globuliny oraz obecność
4
przeciwciał przeciwjądrowych (antinuclear antibodies – ANA)
czy anty-SCl-70 nie były związane z ryzykiem raka. Stąd przesłanka diagnostyczna, że powinno się monitorować pacjentów
z obecnością ACA w kierunku istnienia procesu nowotworowego. Z kolei w badaniach autorów francuskich [45] nie obserwowano zależności między płcią, postacią SSc, występowaniem
włóknienia płuc, zespołu Sjögrena, obecności ANA, anty-Scl70 oraz leczeniem immunosupresyjnym a częstością występowania chorób nowotworowych. Podobnie badanie Derka [53]
nie wykazało różnic w profilu przeciwciał u pacjentów z SSc
z nowotworem i bez nowotworu.
Postuluje się, że obecne u 10–15% pacjentów z SSc przeciwciała anty-Scl-70 (skierowane przeciw topoizomerazie I,
która związana jest z naprawą DNA) mogą zaburzać naprawę
uszkodzonego genomu; z kolei ACA, obecne u 80% chorych
z lSSc, mogą powodować uszkodzenie chromosomów. W obu
przypadkach wzrasta prawdopodobieństwo przemiany złośliwej. Z kolei selektyna-E, która ulega zwiększonej ekspresji
w SSc [54] poprzez oddziaływanie na komórki śródbłonka,
może wspomagać inwazję guza w mechanizmie pobudzenia
angiogenezy. Ponadto komórki nowotworowe mogą wykazywać ekspresję liganda dla selektyny-E i przytwierdzać się
do komórek endotelium, co ułatwia tworzenie przerzutów,
stąd SSc może stanowić podatny grunt do rozprzestrzeniania
się choroby nowotworowej [55].
Z kolei zmiany o typie pseudotwardziny (pseudoscleroderma) mogą być, jako objaw paraneoplastyczny, związane z czynnikami wydzielanymi przez nowotwór. Wykazano
zwiększoną ekspresję czynnika wzrostu tkanki łącznej i kolagenu typu I przez komórki nowotoworowe raka płuc [56].
Twardzinopodobne zmiany skórne opisano u chorych z rakiem
żołądka, piersi, płuc i nosogardła oraz z czerniakiem i mięsakiem [1,7,8,57-63].
Zmiany skórne o typie twardzinopodobnym mogą występować w zespole POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein and skin changes), związanym z bardzo
rzadką odmianą szpiczaka o typie umiejscowionego ogniska
osteosklerotycznego. W skład zespołu wchodzą także: przewlekła czuciowo-ruchowa polineuropatia, powiększenie narządów wewnętrznych (wątroby, śledziony) i węzłów chłonnych
oraz endokrynopatia pod postacią hipogonadyzmu, ginekomastii, niedoczynności kory nadnerczy, tarczycy, cukrzycy
czy nadczynności przytarczyc; charakterystyczna jest również
obecność białka monoklonalnego [64]. Postuluje się, iż zmiany
skórne o typie twardziny mogą być wynikiem zaburzenia równowagi cytokin, ze wzrostem stężeń działających prozapalnie:
interleukiny 1, interleukiny 6 i czynnika martwicy nowotworów α.
Zmiany twardzinopodobne i zwapnienia w tkance podskórnej występują także w zespole Wernera [65]. Jest to bardzo rzadkie schorzenie dziedziczone autosomalnie recesywnie,
związane z przedwczesnym starzeniem sie organizmu i ujawniające się w okresie pokwitania. Wiąże się z defektem genu
WRN, znajdującego się na krótkim ramieniu chromosomu 8
kodującego helikazę, co prowadzi do zaburzeń rozwijania po-
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (3)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
dwójnej nici DNA, a następnie do defektów replikacji i naprawy. W zespole Wernera dochodzi do niskowzrostu, a także
do przedwczesnej utraty i siwienia włosów, występowania zaćmy, hipogonadyzmu, przyspieszonej miażdżycy, chorób serca, cukrzycy i osteoporozy. Cechą charakterystyczną chorych
z zespołem Wernera jest niestabilność genomu, co wiąże się
z podatnością na mutacje somatyczne i zwiększoną częstością
występowania chorób nowotworowych, szczególnie wywodzących się z mezenchymy, takich jak mięsaki i oponiaki [66].
Uważa się, iż niestabilność genetyczna może być przyczyną
zarówno schorzeń nowotworowych, jak SSc. Co więcej, u chorych na SSc wykazano obecność przeciwciał przeciw helikazie anty-WRN w klasie immunoglobuliny G, w porównaniu
z grupą kontrolną, przy czym ich miana korelowały z obecnościa przeciwciał przeciw topoizomerazie I w tych samych próbkach krwi i były znacząco wyższe w postaci dSSc niż w lSSc
[67].
Chorzy na SSc mogą mieć uszkodzony genom (zwiększoną
częstość pęknięć chromosomów, delecji centrycznych fragmentów, zwiększoną liczbę przypadkowych powtórzeń, bardziej
kruchy genom, dodatkowo jeszcze uszkodzony prze leki immunosupresyjne), co może sprzyjać karcynogenezie [68]. W cytowanej powyżej pracy opublikowano wstępne dane dotyczące
nabytego uszkodzenia genomu w przebiegu SSc – określono
częstość mutacji somatycznych w locusie glikoforyny-A (GPA)
i utratę ekspresji jednego z alleli u chorych na dSSc lub lSSc.
Całkowita częstość mutacji somatycznych była zwiększona
u chorych na SSc w porównaniu z grupą kontrolną. W dSSc
zaobserwowano większą średnią częstość mutacji somatycznych niż w przypadku lSSc. U chorych na SSc obserwowano
więcej mutacji o efekcie mitotycznym niż inaktywującym. Nie
znaleziono korelacji między częstością mutacji somatycznych
a czasem trwania choroby, wiekiem w momencie wystąpienia SSc i stanem immunologicznym. Wykazano zwiększone
ryzyko raka u krewnych pierwszego stopnia chorych na SSc,
co może świadczyć o wspólnych genetycznych i środowiskowych czynnikach rozwoju raka i SSc. Ryzyko w grupie badanej
wynosiło 27,7% vs 9% w grupie kontrolnej [69].
Objaw Raynauda w przebiegu schorzeń
nowotworowych
Występowanie objawu Raynauda może być pierwszym
symptomem SSc, nieraz na wiele lat poprzedzającym zmiany
skórne i narządowe. Pojawienie się objawu Raynauda powyżej
50. roku życia, szczególnie z asymetrycznym zajęciem palców
czy postępującą martwicą, może być objawem paraneoplastycznym, często poprzedzającym ujawnienie się choroby nowotworowej [70]. Opisywano zniknięcie objawu po usunięciu
guza nowotworowego [71]. Występowanie objawu Raynauda
może wiązać się z obecnością nowotworu płuc, jajnika, jelita cienkiego, piersi, trzustki, nerki, chłoniaka, szpiczaka lub
białaczki [1,9,57,70]. Paraneoplastyczny objaw Raynauda opisywano również u chorych z mięsakiem Kaposiego leczonym
winblastyną i bleomycyną [72]. Etiologia objawu Raynauda
w schorzeniach nowotworowych jest nieznana – jego przyczyną mogą być paraproteiny, krioglobuliny i pewne cytokiny.
Często jest on oporny na leki rozszerzające naczynia i sympatektomię. Zespół Raynauda może prowadzić do martwicy palców nawet u 80% chorych [70].
Udział farmakoterapii i innych metod leczenia
w rozwoju twardziny układowej i nowotworów
Uważa się, że leki immunosupresyjne stosowane w SSc
mogą wywoływać choroby nowotworowe [47]. Odnosi się
to w sposób szczególny do najsilniejszego leku karcynogennego – cyklofosfamidu, indukujacego nowotwory limforetikularne oraz raka pęcherza moczowego.
Z drugiej strony preparaty stosowane w leczeniu chorób
nowotworowych mogą wywoływać zespoły twardzinopodobne, związane prawdopodobnie z miejscowym nadmiernym
gromadzeniem leków lub metabolitów w tkance podskórnej
[73]. Zjawisko to dotyczy docetakselu [22], paklitakselu [23],
bleomycyny [24], karboplatyny [25], gemcytabiny [26] i uracylu lub tegafuru [74]. W przypadku dwóch ostatnich leków
zmiany były odwracalne w ciągu kilku miesięcy po odstawieniu.
Argumentami wskazującymi na bezpośrednią korelację między zmianami skórnymi a działaniem leku są: szybkie pojawienie się zmian po włączeniu leczenia oraz szybkie
(przynajmniej częściowe) cofanie się zmian o typie włóknienia
po odstawieniu leku. Dokładny mechanizm patofizjologiczny nie jest znany; prawdopodobnie dochodzi do miejscowego
nadmiernego gromadzenia leków lub metabolitów w tkance
podskórnej. Dodatkowo wykluczenie pierwotnej SSc opiera się
na wykazaniu braku zajęcia narządów wewnętrznych i autoprzeciwciał (ACA, anty-Scl-70). Doświadczalnym przykładem
na modelu zwierzęcym jest wywołanie objawów SSc u myszy
poddanych miejscowemu działaniu bleomycyny [75], która
uszkadza DNA powodując indukcję apoptozy i ekspresję p53,
p21 i antygenu jądrowego proliferującej komórki (proliferating
cell nuclear antigen – PCNA) w uszkodzonej skórze po podaniu
bleomycyny. W badaniu obserwowano pojawienie się komórek apoptotycznych po tygodniu i wzrost ekspresji p53, p21
i PCNA głównie w tkance mezenchymalnej po 1–2 tygodniach
od iniekcji bleomycyny [76].
Metody stosowane w leczeniu pacjentów z chorobą nowotworową, takie jak radioterapia, również mogą wiązać się
z wystąpieniem zmian o typie twardziny [26,77].
Osobnym zagadnieniem jest występowanie zmian twardzinopodobnych w wyniku reakcji „przeszczep przeciwko
gospodarzowi” (graft versus host) u chorych po przeszczepach,
szczególnie po przeszczepie szpiku w leczeniu zespołów mieloproliferacyjnych. Zaburzenie równowagi między limfocytami
autoregulacyjnymi i autoreaktywnymi, jak również zjawisko
mikrochimeryzmu (obecności małej liczby krążących komórek pochodzących od innego osobnika), stanowią istotę omawianego zjawiska [78]. Uważa się, iż to właśnie zjawisko mikrochimeryzmu, szczególnie matczyno-płodowego (obecność
Współistnienie twardziny układowej, zespołów twardzinopodobnych i chorób nowotworowych
5
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
komórek matki w organizmie dziecka), odgrywa istotną rolę
w patogenezie SSc [79].
Niektóre związane z patogenezą SSc cytokiny z efektem
profibrotycznym, takie jak TGF-β, występują w dużych stężeniach w niektórych nowotworach (piersi, jajnika, nerki) [1].
Możliwość, że te zmiany immunologiczne mogą być przyczyną
zwiększonej częstości występowania nowotworów złośliwych
w powiązaniu z dSSc, jest dyskusyjna. Niektórzy autorzy uważają, iż rola tego czynnika jest pierwszoplanowa w promowaniu zjawisk włóknienia oraz niekontrolowanego rozwoju fibroblastów [80].
Podsumowanie
Twardzina układowa i schorzenia nowotworowe mogą
ze sobą współistnieć, w czym istotną rolę odgrywać mogą niektóre czynniki środowiskowe – jak na przykład nadmiar tryptofanu czy rozpuszczalniki organiczne, które mogą prowadzić
zarówno do karcynogenezy, jak i do zmian o typie twardziny.
Ponadto zaburzenia w naprawie DNA (jak w przypadku zespołu Wernera, w przebiegu którego zmiany twardzinopodobne współistnieją z nowotworami) mogą być przyczyną mutacji
somatycznych prowadzących do przemiany złośliwej i autoimmunizacji. Zaburzenia immunologiczne związane z procesem
nowotworowym mogą być podłożem zmian o typie twardziny,
jak też również przewlekła autoimmunizacja może się wiązać
z karcynogenezą. Opisano szereg leków cytostatycznych, które
mogą powodować rozwój procesu neoplazmatycznego i zmian
skórnych twardzinopodobnych.
W wielu przypadkach konieczne jest różnicowanie, czy
mamy do czynienia z idiopatyczną SSc, czy z objawem paraneoplastycznym. Cechy przemawiające za paraneoplazją
to: wywiad nowotworowy (również w rodzinie), ekspozycja
na karcynogeny, wystąpienie choroby w późniejszym wieku,
nasilone objawy ogólne (gorączka, osłabienie, utrata wagi ciała), ścisły związek czasowy między objawami paraneoplastycznymi a wykryciem raka, słaba odpowiedź na konwencjonalne
leczenie, poprawa objawowa po leczeniu onkologicznym, ponowne wystąpienie objawów przy wznowie raka [81]. Twardzinopodobne zmiany skórne występują szczególnie często przy
raku żołądka, piersi, płuc, czerniaku i szpiczaku. Wykluczenia
pierwotnej SSc dokonuje się przez wykazanie braku zajęcia narządów wewnętrznych i autoprzeciwciał (ACA, anty-SCl-70).
Związek pomiędzy schorzeniami reumatologicznymi,
w tym SSc, a występowaniem chorób nowotworowych sugeruje wzmożoną czujność onkologiczną, szczególnie w przypadku
obciążającego wywiadu onkologicznego i atypowego przebiegu schorzenia reumatologicznego, a także obecności innych
objawów paraneoplastycznych, markerów serologicznych nowotworu czy przeciwciał monoklonalnych. O ile zaburzenia
reumatologiczne nie są związane ze wspomnianymi objawami
bezpośrednio sugerującymi obecność choroby nowotworowej,
nie zaleca się intensywnej diagnostyki w tym kierunku.
6
Piśmiennictwo
1. Naschitz JE, Rosner I, Rozenbaum M, et al. Rheumatic Syndromes: Clues to Occult
Neoplasia. Semin Arthritis Rheum. 1999; 29: 43-55.
2. Rosenthal AK, McLanghlin JK, Linet MS, et al. Scleroderma and malignancy: an
epidemiologic study. Ann Rheum Dis. 1993; 52: 531-533.
3. Rosenthal A, McLaughlin JK, Gridley G, Nyren O. Incidence of cancer among patients with systemic sclerosis. Cancer. 1995; 76: 910-914.
4. Haga HJ, Eide GE, Brun J, et al. Cancer in association with polymyalgia rheumatica
and temporal arteritis. J Rheumatol. 1993; 20: 1335-1339.
5. Banaś M, Kotulska A, Kucharz EJ, et al. Zmiany w narządzie ruchu jako pierwszy
objaw ostrej białaczki limfoblastycznej: opis przypadku. Pol Arch Med Wewn. 2005;
114: 681-683.
6. Hrycek A, Olszanecka-Glinianowicz M, Życiński P. Dyskusja związana z trudnościami
diagnostycznymi w przypadku chorego z toczniem rumieniowatym układowym i
następczo rozpoznanym rakiem płuc poprzedzonych zawodową ekspozycją na pył
krzemowy. Pol Arch Med. Wewn. 2007; 117: 109-112.
7. Caldwell DS, McCallum RM. Rheumatologic manifestations of cancer. Med Clin
North Am. 1986; 70: 385-417.
8. Butler RC, Thompson JM, Keat ACS. Paraneoplastic rheumatic disorders: a review.
J R Soc Med. 1987; 80: 168-172.
9. Brooks PM. Rheumatic manifestations of neoplasia. Curr Opin Rheum. 1992; 4:
90-93.
10. Mertz LE, Corm DL. Vasculitis associated with malignancy. Curr Opin Rheum. 1992;
4: 39-46.
11. Sela O, Shoenfeld Y. Cancer in autoimmune diseases. Semin Arthritis Rheum. 1988;
18: 77-78.
12. Sanchez-Guerrero J, Gutien’ez-Urena S, V Daller A, et al. Vasculitis as a paraneoplastic syndrome: report of 11 cases and review of the literature. J Rheumatol.
1990; 17: 1458-1462.
13. Medsger TA, Dixon JA, Garwood VE. Palmar fasciitis and polyarthritis associated
with ovarian carcinoma. Ann Intern Med. 1982; 96: 424-431.
14. Zantos D, Zhang Y, Felson D. The overall and temporal association of cancer with
polymyositis and dermatomyositis. J Rheumatol. 1994; 21: 1855-1859.
15. Naschitz JE, Yeshurun D, Rusher I. Rheumatic manifestations of occult cancer.
Cancer. 1995; 75: 2954-2958.
16. Rozenbanm M, Naschitz JE, Rosner I, et al. Paraneoplastic lenkocytoclastic vasculitis: remission of protracted lenkocytoclastic vasculitis after resection of a pulmonary adenocarcinoma. J Clin Rheumatol. 1996; 2: 99-102.
17. Hall TC. Paraneoplastic syndromes: mechanisms. Semin Oncol. 1997; 24: 269-276.
18. Szekanecz E, Andras E, Sandor Z, et al. Malignancies and soluble tumor antigens in
rheumatic diseases. Autoimmun Rev. 2006; 6: 42-47.
19. Nathanson L, Hall TC. Introduction: paraneoplastic syndromes. Semin Oncol. 1997;
24: 265-268.
20. Naschitz JE, Yeshurun D, Eldar S, et al. Diagnosis of cancer-associated vascular
disorders. Cancer. 1996; 77: 1759-1767.
21. D’Cruz D. Autoimmune diseases associated with drugs, chemicals and enviromental factors. Toxicol Lett. 2000; 112-113: 421-432.
22. Hassett G, Harnett P, Manoilos G. Scleroderma in associastion with the use of docetaxel (taxotere for breast cancer). Clin Exp Rheumatol. 2001; 19: 197-200.
23. De Angelis R, Bugatti L, Cerioni A, et al. Diffuse scleroderma occuring after the use
of paclitaxel for ovarian cancer. Clin Rheumatol. 2003; 22: 49-52.
24. Kerr LD, Spiera H. Scleroderma in association with the use of bloemycin; a report of
3 cases. J Rheumatol. 1992; 19: 294-296.
25. Karim E, Vaux E, Davis DR, et al. Renal failure due to scleroderma with thrombothic
microangiopathy developing in a woman treated with carboplatin for ovarian cancer. Clin Nephrol. 2002; 58: 384-388.
26. Bessis D. Gemcitabine-associated scleroderma-like changes of the lower extremities. J Am Acad Dermatol. 2004; 51: S73-76.
27. Davis DA, Cohen PR, McNeese MD, et al. Localized scleroderma in breast cancer
patients treated with supervoltage external beam radiation: Radiation port scleroderma. J Am Acad Dermatol. 1996; 35: 923-927.
28. Shokri IV, Mageed RA, Maziak BR, et al. Lymphoproliferation in primary Sjogren’s
syndrome: evidence of selective expansion of a B-cell sunset characterized by the
expression of cross-reactive idiotypes. Arthritis Rheum. 1993; 36: 1128-1136.
29. Kassan SS, Thomas T, Montsupoulos H, et al. Increased risk of lymphoma in sicca
syndrome. Ann Intern Med. 1978; 89: 888-892.
30. Cibere J, Sibley J, Haga M. Rheumatoid arthritis and the risk of malignancy. Arthritis
Rheum. 1997; 40: 1580-1586.
31. Tennis E, Andrews E, Bombardier C, et al. Record linkage to conduct an epidemiologic study on the association of rheumatoid arthritis and lymphoma in the province
of Saskachewan, Canada. J Clin Epidemiol. 1993; 46: 685-695.
32. Airio A, Pukkala E, Isomaki H. Elevated cancer incidence with dermatomyositis: a
population-based study. J Rheumatol. 1995; 22: 1300-1303.
33. Abu-Shakra M, Gladman DD, Urowitz MB. Malignancy in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1996; 39: 1050-1054.
34. Abu-Shakra M, Guillemin F, Lee P. Cancer in systemic sclerosis. Arthritis Rheum.
1993; 36: 460-464.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (3)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
35. Kamel OW, van de Rijn M, Weiss LM, et al. Brief report: reversible lymphomas associated with Epstein-Barr virus occurring during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis and dermatomyositis. N Engl J Med. 1993; 328: 1317-1321.
36. Radis CD, Kahl LE, Baker GK, et al. Effects of cyclophosphamide on the development of malignancy and long-term survival of patients with rheumatoid arthritis: a
20-year follow-up study. Arthritis Rheum. 1995; 38: 1120-1127.
37. Arenallo E, Krupp R. Malignancies in rheumatoid arthritis patients treated with cyclosporin. A. Br J Rheumatol. 1993; 32: 72-75.
38. Tamby MC. New insights into the pathogenesis of systemic sclerosis. Autoimmun
Rev. 2003; 2: 152-157.
39. Lee P, Alderdice C, Wilkinson S, et al. Malignancy in progressive systemic sclerosis
– association with breast carcinoma. J Rheumatol. 1983; 10: 665-666.
40. Kong FM, Anscher MS, Murase T, et al. Elevated plasma transforming growth factor-beta 1 levels in breast cancer patients decrease after surgical removal of the
tumor. Ann Surg. 1995; 222: 155-162.
41. Silver I, Heyes MP, Maize JC, et al. Scleroderma, fascitis and eosinophila associated with the ingestion of tryptophan. N Engl J Med. 1990; 322: 874-881.
42. Brinton LA, Buckley LM, Dvorkina O, et al. Risk of connective tissue disorders
among breast implant patients. Am J Epidemiol. 2004; 160: 619-627.
43. Levine J, Ilowite NT. Sclerodermalike esophageal disease in children breast-fed by
mothers with silicone breast implants. JAMA. 1994; 271: 213-216.
44. Zatuchni J, Campbell WJ, Zarafonetis CJD. Pulmonary fibrosis and terminal bronchiolar carcinoma in scleroderma. Cancer. 1953; 6: 1147-1158.
45. Kyndt X, Hebbar M, Queyrel V, et al. Sclerodermie systemique et cancer. Recherche
de facteur predictifs de cancer chez 123 patients sclerodermiques. Rev Med Interne
1997; 18: 528-532.
46. Pearson JE, Silman AJ. Risk of cancer in patients with scleroderma. Ann Rheum
Dis. 2003; 62: 697-700.
47. Benedek TG. Neoplastic associations of rheumatic diseases and rheumatic manifestations of cancer. Clin Geriatr Med. 1988; 4: 333-355.
48. Peters-Golden M. Incidence of lung cancer in systemic sclerosis. J Rheumatol.
1985; 12: 1136-1139.
49. Winkelmann RK. Lung cancer ad scleroderma. Arch Dermatol Res. 1988; 280
(Suppl): S15-S18.
50. Bielefeld P. Sclerodermie systemique et cancers: 21 observation et revue da la literature. Rev Med Interne. 1996; 17: 810-813.
51. Hill CL, Nguyen AM, Roder D, et al. Risk of cancer in patients with scleroderma: A
population based cohort study. Ann Rheum Dis. 2003; 62: 728-731.
52. Higuchi M. Anticentromere antibody as a risk factor for cancer in patients with
systemic sclerosis. Clin Rheumatol. 2000; 19: 123-126.
53. Derk CT. Autoantibodies in patients with systemic sclerosis and cancer: a casecontrol study. J Rheumatol. 2003; 30: 1994-1996.
54. Hebbar M, Lassalle P, Janin A, et al. E-selectin expression in salivary endothelial
cells and sera of patients with systemic sclerosis. Role of resident mast cell-derived
tumor necrosis factor alpha. Arthritis Rheum. 1995; 38: 406-412.
55. Koch AE, Halloran MM, Haskell CJ, et al. Angiogenesis mediated by soluble forms
of E-selectin and vascular cell adhesion molecule-1. Nature. 1995; 376: 517-519.
56. Querfeld C, Sollberg S, Huerkamp C, et al. Pseudoscleroderma associated with lung
cancer: correlation of collage type I and connective tissue growth factor gene expression. Br J Dermatol. 2000; 142: 1228-1233.
57. Carsons S. The association of malignancy with rheumatic and connective tissue
diseases. Sem Onc. 1997; 24: 360-372.
58. Forbes AM, Woodrow JC, Verbov JL, et al. Carcinoma of the breast and scleroderma: four further cases and a literature review. Br J Rheumatol. 1989; 28: 65-69.
59. Pineda V, Salvador R, Soriano J. Bilateral breast cancer associated with diffuse
scleroderma. Breast. 2003: 12: 217-219.
60. Gruber BL, Miller F, Kaufman LD. Simultaneous onset of systemic sclerosis (scleroderma) and lung cancer: a case report and histologic analysis of fibrogenic peptides. Am J Med. 1992; 92:705-708.
61. Botsios C, Ostuni P, Cozzi F, et al. Systemic sclerosis in a patient with recent nasopharyngeal carcinoma: an unusual combination. Joint Bone Spine. 2003; 70:
396-400.
62. Schwartz RA, Burgess GH, Fox MD: Sclerodermoid changes in a patient with metastatic malignant melanoma. J Dermatol Surg Oncol. 1980; 6:112-114.
63. Cleenewerk N, Leone J, Demage L, et al. Sclerodermie systemique et sarcome du
mesentere. Rev Med Interne. 1997; 18: 676-678.
64. Soubrier MJ, Dubost JJ, Sauvezie BJ. POEMS syndrome: a study of 25 cases and
a review of the literature. French Study Group on POEMS Syndrome. Am J Med.
1994; 97: 543-553.
65. Khraishi M, Howard B, Little H. A patient with Werner’s syndrome and osteosarcoma presenting as scleroderma. J Rheumatol. 1992; 19: 810-813.
66. Duvic M. Lemak NA. Werner’s syndrome. Dermatol Clin. 1995; 13: 163-168.
67. Goto M, Okawa-Takatsuji M, Aotsuka S, et al. Significant elevation of IgG anti-WRN
(RecQ3 RNA/DNA helicase) antibody in systemic sclerosis. Mod Rheumatol. 2006;
16: 229-234.
68. Roberts-Thomson PJ, Male DA, Walker JG, et al. Genomic instability in scleroderma. Asian Pac J Allergy Immunol. 2004; 22: 153-158.
69. Sakkas LI. Cancer in families with systemic sclerosis. Am J Med Sci. 1995; 310:
223-225.
70. DeCross AJ, Sahasrabudhe DM. Paraneoplastic Raynand’s phenomenon. Am J
Med 1992; 92: 570-572.
71. Naschitz JE, Yeshurun D, Abrahamson J. Arterial occlusive disease in occult cancer. Am Heart J. 1992; 124: 738-745.
72. Hladunewich M, Sawka C, Fam AG, et al. Raynaud’s phenomenon and digital gangrene as a consequence of treatment for Kaposi’s sarcoma. J Rheumatol. 1997; 24:
2371-2375.
73. Maravic M, Cojean-Zelek I, Chazerain P, et al. Manifestations rhumatologiques des
anticancéreux. Rev Rhum. [Éd Fr] 2002; 69: 424-433.
74. Kono T, Ishii M, Negoro N, et al. Scleroderma-like reaction induced by uracil-tegafur
(UFT), a second-generation anticancer agent. J Am Acad Dermatol. 2000; 42:
519-520.
75. Yamamoto T. Animal model of sclerotic skin induced by bleomycin: a clue to the
pathogenesis of and therapy for scleroderma? Clin Immunol. 2002; 102: 209-216.
76. Yamamoto T: Increased expression of p53 and p21 (Waf1/Cip1) in the lesional skin
of bleomycin-induced scleroderma. Arch Dermatol Res. 2005; 296: 509-513.
77. Reddy SM, Pui JC, Gold LI, et al. Postirradiation morphea and subcutaneous polyarteritis nodosa: Case report and literature review. Semin Arthritis Rheum. 2005; 34:
728-734.
78. Vinzio S, Lioure B, Grunenberger F, et al. Auto-immune-like disease post-bone marrow transplantation. Rev Med Interne. 2004; 25: 514-523.
79. Artlett CM. Microchimerism and scleroderma: an update. Curr Rheumatol Rep.
2003; 5: 154-159.
80. Niemczyk M, Foroncewicz B, Mucha K. Rola TGF beta. Pol Arch Med Wew. 2005;
113: 401-414.
81. Fam AG. Paraneoplastic rheumatic syndromes. Bailliere Best Pract Res Clin
Rheumatol. 2000; 14: 515-533.
Współistnienie twardziny układowej, zespołów twardzinopodobnych i chorób nowotworowych
7