Pdf version

OPISY PRZYPADKÓW
Współistnienie zespołu twardzinopodobnego
i samoistnego włóknienia szpiku u 54-letniej
pacjentki
Opis przypadku
Coexistence of scleroderma-like syndrome and idiopathic myelofibrosis in a 54-year-old
female patient: case report
Izabela Domysławska1, Mariusz Ciołkiewicz1, Otylia Kowal-Bielecka1, Andrzej Lewszuk2,
Piotr Adrian Klimiuk1, Stanisław Sierakowski1
1
Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych, Akademia Medyczna, Białystok
2
Zakład Radiologii, Akademia Medyczna, Białystok
Streszczenie: Twardzina układowa (systemic sclerosis – SSc) charakteryzuje się zaburzeniami immunologicznymi,
uszkodzeniem naczyń oraz nadprodukcją macierzy zewnątrzkomórkowej przez pobudzone fibroblasty. Postuluje
się, że reakcje immunologiczne, które biorą udział w patogenezie SSc, mogą sprzyjać rozwojowi choroby
nowotworowej. Współistnienie tej jednostki chorobowej z procesami nowotworowymi jest stosunkowo częste.
W naszej pracy opisujemy przypadek 54-letniej pacjentki z zespołem twardzinopodobnym, który o wiele lat
wyprzedził ujawnienie się samoistnego włóknienia szpiku. Poprzez wielokrotne powtarzanie badań
diagnostycznych udało nam się rozpoznać tę chorobę we wczesnym stadium rozwoju, co umożliwiło skuteczną
terapię i remisję choroby krwi oraz zatrzymanie zmian skórnych i włóknienia płuc.
Słowa kluczowe: samoistne włóknienie szpiku, twardzina, zespół twardzinopodobny
Abstract: Systemic sclerosis (SSc) is characterized by immunological disturbances, vascular damage and
overproduction of extracellular matrix by stimulated fibroblasts. It has been postulated that immunological
reactions involved in the pathogenesis of SSc may promote the development of malignancies. Coexistence of
this disease with neoplasmatic processes is relatively frequent. In our report we describe a case a 54-year-old
woman with scleroderma-like syndrome, which has preceded the occurrence of idiopathic myelofibrosis by
many years. Owing to multiple repeated diagnostic tests we managed to diagnose this disease at the early stage,
which enabled effective therapy with remission of blood dyscrasia as well as inhibition of skin lesions and lung
fibrosis.
Key words: idiopathic myelofibrosis, scleroderma-like syndrome, systemic sclerosis
WPROWADZENIE
Twardzina układowa (systemic sclerosis – SSc) charakteryzuje
się zaburzeniami immunologicznymi, uszkodzeniem naczyń
oraz nadprodukcją macierzy zewnątrzkomórkowej przez pobudzone fibroblasty. Jest to związane ze złożonymi interakcjami
między komórkami śródbłonka, limfocytami i makrofagami,
Adres do korespondencji:
lek. Izabela Domysławska, Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych, Akademia
Medyczna, ul. M. Curie-Skłodowskiej 24 a, 15-276 Białystok, tel.: 085-746-84-82,
fax: 085-746-86-06, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 28.05.2007. Przyjęta do druku: 13.09.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (8): 370-373
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
zachodzącymi poprzez szereg mediatorów – cytokin, chemokin i czynników wzrostowych wydzielanych przez komórki zapalne i mezenchymalne, które odgrywają istotną rolę w procesie włóknienia. Postuluje się, że reakcje immunologiczne, które
biorą udział w patogenezie SSc, mogą sprzyjać rozwojowi choroby nowotworowej. Niektóre związane z patogenezą SSc cytokiny wywierające efekt profibrotyczny, takie jak transformujący czynnik wzrostu β (transforming growth factor β – TGFβ),
pojawiają się w dużych stężeniach w nowotworach (np. piersi,
jajnika czy nerki) [1]. Częstość występowania nowotworów
w przebiegu twardziny ocenia się na 3–7% [2], a w niektórych
badaniach nawet na 11,4% [3] i jest ona 2,1 razy większa, niż
w ogólnej populacji (ryzyko względne [standardised incidence
ratio – SIR]), zaś w przypadku raka płuca – nawet 16,5 razy
Współistnienie zespołu twardzinopodobnego i samoistnego włóknienia szpiku...
1
OPISY PRZYPADKÓW
większa. Względne ryzyko nowotworów układu hematopoetycznego (SIR) oceniono na 2,3 razy większe niż w populacji
ogólnej [4].
Najczęstsze typy nowotworów złośliwych występujące
w powiązaniu z twardziną układową to rak płuc, rak piersi
oraz nowotwory układu krwiotwórczego i chłonnego. Zaawansowany wiek chorego w momencie diagnozy SSc jest znaczącym czynnikiem ryzyka rozwoju raka [5]. Uważa się, że leki
immunosupresyjne stosowane w SSc (np. cyklofosfamid) mogą
wywoływać nowotwory [6]. Z drugiej strony leki stosowane
w leczeniu chorób nowotworowych, jak docetaksel [7], paklitaksel [8], bleomycyna [9] i inne, mogą wywoływać zespoły
twardzinopodobne, związane prawdopodobnie z miejscowym
nadmiernym gromadzeniem metabolitów w tkance podskórnej. Donoszono o współistnieniu SSc z przewlekłą białaczką
mielomonocytarną, chorobą Waldeströma, chłoniakiem Burkitta, chłoniakiem immunocytowym, a także ostrą i przewlekłą białaczką szpikową [10].
Samoistne włóknienie szpiku jest zespołem mieloproliferacyjnym, w przebiegu którego obserwowany jest rozrost klonu
macierzystych nowotworowych komórek hematopoetycznych,
nadmierna synteza interleukiny 8 oraz zwiększona liczba nieprawidłowych megakariocytów, które produkują między innymi TGFβ.
W naszej pracy opisujemy przypadek 54-letniej pacjentki
z zespołem twardzinopodobnym, który o wiele lat wyprzedził
ujawnienie się samoistnego włóknienia szpiku.
OPIS PRZYPADKU
54-letnia pacjentka została po raz pierwszy przyjęta do Kliniki Reumatologii w 1995 roku, w wieku 44 lat, ze skargami
na ból i obrzęk stawów skokowych, stwardnienia skóry w obrębie przedramion i podudzi oraz z obecnym objawem Raynauda. W badaniu fizykalnym stwierdzono wówczas dyskretny
rumień na twarzy, stwardnienie skóry przedramion oraz podudzi, zmiany rumieniowato-grudkowe na skórze przedramion,
obrzęki stawów skokowych i kolanowych, pojedyncze trzeszczenia u podstawy płuc, powiększoną, o jednolitej spoistości
wątrobę oraz zwiększone wartości ciśnienia tętniczego krwi.
Badania laboratoryjne wykazały anemię normocytarną i leukocytozę (15 600/µl) przy prawidłowym obrazie rozmazu krwi.
Stężenia białek ostrej fazy oraz OB były prawidłowe. W badaniu radiologicznym klatki piersiowej stwierdzono nieznacznie
wzmożony rysunek podścieliska, w związku z czym wykonano
badania czynnościowe oraz tomografię komputerową wysokiej
rozdzielczości (ryc.) i bronchoskopię płuc z płukaniem oskrzelikowo-pęcherzykowym, które ujawniły obecność śródmiąższowej choroby płuc z limfocytarnym zapaleniem pęcherzyków
płucnych. Wykonana diagnostyka hepatomegalii wskazywała
na prawdopodobne autoimmunologiczne zapalenie wątroby
(obraz USG oraz obraz tomograficzny wątroby, zwiększona
aktywność aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej
oraz fosfatazy zasadowej, przeciwciała przeciwko mięśniom
2
Ryc. Tomografia koputerowa wysokiej rozdzielczości. Linijne
i drobnoguzkowe zagęszczenia w polach dolnych obu płuc z cechami choroby śródmiąższowej płuc u pacjentki
gładkim w mianie 1:40). Wykluczono wirusowe i bakteryjne zakażenie wątroby (ujemne badania w kierunku przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B i C oraz
na obecność antygenu wirusowego – HbsAg, ujemne badania
w kierunku zakażenia wirusem cytomegalii i mononukleozy
zakaźnej oraz leptospirozy). Jednocześnie badania przeciwciał
przeciwjądrowych (antinuclear antibodies – ANA) wykazywały niespecyficzny obraz: ANA o typie świecenia plamistym
w mianie 1:320, ujemne przeciwciała antycentromerowe (anticentromere antibodies – ACA) i przeciwko topoizomerazie 1 (anty-Scl-70). Badania radiologiczne układu kostno-stawowego
oraz densytometria wykazały obecność uogólnionej osteoporozy (wartość szczytowej masy kostnej w szyjce kości udowej wynosiła −3,13 odchylenia standardowe). Ustalone rozpoznanie:
„Alveolitis. Hepatitis autoimmunologica. Dermatitis. Osteoporosis”
uwzględniało wielozespołowy charakter schorzenia, bez identyfikacji konkretnej układowej choroby tkanki łącznej.
W ciągu kolejnych 5 lat pacjentka była wielokrotnie hospitalizowana w Klinice Reumatologii. Ze względu na utrzymującą się leukocytozę (18–19 tys./µl) u pacjentki przeprowadzono diagnostykę w kierunku chorób nowotworowych (w tym:
badania tomograficzne klatki piersiowej i jamy brzusznej,
endoskopię przewodu pokarmowego, oznaczenie stężeń laboratoryjnych wskaźników nowotworowych), kilkukrotnie
wykonywano biopsje szpiku, szczegółowo monitorowano stan
układu oddechowego i krążenie, zwracano uwagę na możliwość współtowarzyszącej infekcji. Z uwagi na narastające nadciśnienie w tętnicy płucnej, postępujące włóknienie miąższu
płuc oraz narastanie cech niewydolności wątroby włączono
leczenie kortykosteroidami (w dawce ≤10 mg z okresową terapią pulsami Solu-Medrolu) oraz immunosupresję (Azatiopryna
1 × 100 mg).
We wrześniu 2000 roku pacjentkę hospitalizowano z powodu powiększenia wątroby, do którego dołączyły się cechy
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (8)
OPISY PRZYPADKÓW
splenomegalii. W badaniu przedmiotowym stwierdzono ponadto nasilenie zmian skórnych oraz obecność licznych teleagniektazjii na skórze twarzy i policzków. Badania laboratoryjne wykazały wzrost stężenia fosfatazy zasadowej, leukocytozę
(16 tys./µl) przy prawidłowym obrazie rozmazu krwi obwodowej, zwiększone stężenie D-dimerów oraz fibrynogenu. Nie
stwierdzono obecności przeciwciał antyfosfolipidowych. W badaniu USG jamy brzusznej wykazano zakrzepicę żyły wrotnej.
Do terapii włączono leki przeciwkrzepliwe.
W kwietniu 2001 roku w wykonanym ambulatoryjnie
rozmazie krwi pojawiły się komórki blastyczne. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono: narastającą leukocytozę
(17–19 tys./µl), obecność wszystkich form rozwojowych szeregu granulocytarnego w rozmazie krwi, niedokrwistość z obecnością erytrocytów w kształcie spadającej kropli, pojedyncze
schistocyty, zwiększone stężenie fosfatazy zasadowej, wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji i zwiększone
stężenie D-dimerów. Badanie szpiku wykazało zahamowanie
dojrzewania erytrocytów na szczeblu erytroblasta, odsetki mieloblastów i promielocytów w górnej granicy normy. Wykonana
trepanobiopsja – ze zmniejszoną liczbą komórek szpiku, skupiskami megakarioblastów i megakariocytów, z towarzyszącym
nieregularnym rozrostem podścieliska, z obecnością włókien
kolagenowych, a także ze sklerotyzacją beleczek kostnych –
ostatecznie potwierdziła podejrzenie samoistnego włóknienia
szpiku. Pacjentka była leczona azotipryną, hydroksymocznikiem i prednizonem w adekwatnych dawkach.
W grudniu 2004 roku u pacjentki wystąpił ostry udar
mózgowy. W tomografii komputerowej głowy wykazano
krwawienie podpajęcznówkowe. Przez wiele tygodni chora
pozostawała nieprzytomna; utrzymywało się wysokie ciśnienie tętnicze krwi przy prawidłowych parametrach wydolności
nerek i prawidłowym obrazie dopplerowskim nerek. W terapii
zwiększono dawki leków blokujących enzym konwertujący,
utrzymano leczenie cytostatyczne oraz leczenie poprawiające
krążenie w ośrodkowym układzie nerwowym.
W chwili obecnej w obrazie klinicznym dominują zmiany
z zakresu centralnego układu nerwowego: objawy nieznacznego niedowładu kończyn górnych, zaburzenia czucia, objawy
zespołu urojeniowego i zespołu psychoorganicznego. W badaniu kontrolnym rezonansu magnetycznego wykazano cechy
przewlekłych zmian niedokrwiennych w strukturach kory oraz
podkorowe ogniska niedokrwienne. Nie stwierdzamy obecnie
cech zaostrzenia schorzenia hematologicznego, parametry hematologiczne oraz wątrobowe pozostają w normie. Nie obserwujemy nasilania się zmian skórnych i progresji zmian w tkance płucnej. Pacjentka pozostaje pod opieką Specjalistycznych
Poradni, w tym: Reumatologicznej, Hematologicznej, Zdrowia Psychicznego oraz Neurologicznej.
OMÓWIENIE
Twardzina układowa i zespoły twardzinopodobne mogą
być wywołane przez szereg czynników, takich jak: tryptofan,
pył krzemowy, węglowodory aromatyczne, rozpuszczalniki,
alifatyczne chlorowane węglowodory, chlorek winylu, trichloroetylen, żywice epoksydowe, karbidopa, pentazocyna, kokaina, fenfluramina czy D-penicylamina. Niektóre substancje,
jak na przykład organiczne rozpuszczalniki, mogą stanowić
wspólny czynnik ryzyka dla wystąpienia choroby nowotworowej i SSc. Szczególną role przypisuje się implantom silikonowym – wykazano zwiększone ryzyko względne wystąpienia SSc w populacji kobiet poddanych zabiegowi implantacji
silikonu do piersi [11,12]. U opisywanej przez nas chorej nie
stwierdziliśmy ekspozycji na żaden z wyżej wymienionych
czynników chemicznych czy fizycznych – pacjentka, z zawodu
rolniczka, nie miała w ciągu swojego życia kontaktu z tymi
substancjami.
W opisywanym przypadku obserwowaliśmy zajęcie narządów wewnętrznych typowe dla SSc – zajęcie płuc z chorobą śródmiąższową i rozwojem nadciśnienia płucnego, zajęcie
centralnego układu nerwowego. Nie stwierdzaliśmy zmian
w przewodzie pokarmowym. Pozostałe manifestacje narządowe miały niespecyficzny dla SSc przebieg (nadciśnienie tętnicze, zakrzepica żylna, hepatomegalia). Jednocześnie od samego
początku choroby nie stwierdzaliśmy obecności swoistych dla
twardziny przeciwciał przeciwjądrowych. Powyższe objawy
nakazywały ostrożne podejście do rozpoznania choroby i zmuszały do ciągle powtarzanej diagnostyki różnicowej.
Higuchi i wsp. [13] stwierdzili, że statystycznie istotnym
czynnikiem ryzyka rozwoju nowotworu w SSc była obecność ACA, zaś OB, dehydrogenaza mleczanowa, stężenie
γ-globuliny, ANA czy obecność anty-SCl-70 nie było związane
z ryzykiem raka. Stąd przesłanka, że powinno się monitorować
pacjentów z ACA w kierunku obecności procesu nowotworowego. Z kolei doniesienia Derka wykazały brak różnic w profilu przeciwciał u pacjentów z SSc z rakiem i bez raka [14].
Wydaje się, że powyższe badania należy traktować jedynie
jako pomocnicze wskazówki diagnostyczne, gdyż dynamika
zmian oraz obraz kliniczny i laboratoryjny SSc jest niezwykle
zróżnicowany.
W patogenezie zmian nowotworowych i chorych z twardziną układową postuluje się, że przeciwciała anty-Scl-70 (obecne u 10–15% pacjentów z SSc), skierowane przeciw związanej
z naprawą DNA topoizomerazie 1, mogą zaburzać naprawę
uszkodzeń DNA i w rezultacie powodować karcynogenezę.
Z kolei ACA (obecne u 80% chorych na ograniczoną postać
twardziny układowej) mogą być związane z uszkodzeniem
chromosomów i przemianą złośliwą. Analogicznie selektyna E,
która ulega zwiększonej ekspresji w SSc [15] poprzez oddziaływanie na komórki śródbłonka, może wspomagać inwazję guza
w mechanizmie pobudzenia angiogenezy; ponadto komórki
nowotworowe mogą wykazywać ekspresję liganda dla selektyny E i przytwierdzać się do komórek endotelium, co ułatwia
tworzenie przerzutów. Twardzina układowa może przez to stanowić podatny grunt dla rozprzestrzeniania nowotworu.
Zmiany o typie pseudotwardziny (pseudoscleroderma) jako
objaw paraneoplastyczny, mogą być z kolei związane z czynnikami wydzielanymi przez nowotwór. Wykazano zwiększoną ekspresję czynnika wzrostowego tkanki łącznej i kolagenu typu I, nie stwierdzono zaś jej zwiększenia w przypadku
TGFβ.
Współistnienie zespołu twardzinopodobnego i samoistnego włóknienia szpiku...
3
OPISY PRZYPADKÓW
Pacjenci z SSc mogą mieć uszkodzony genom, zwiększoną
częstość pęknięć chromosomów, delecji i centrycznych fragmentów oraz zwiększoną liczbę przypadkowych powtórzeń.
Genom jest bardziej kruchy niż u osób zdrowych i dodatkowo
uszkodzony przez leki immunosupresyjne, co może sprzyjać
karcynogenezie.
Niektóre cytokiny z efektem profibrotycznym, związane z patogenezą SSc (jak TGFβ), występują w dużych stężeniach w niektórych nowotworach (piersi, jajnika czy nerki) [1].
Prawdopodobieństwo, że te zmiany immunologiczne mogą
być przyczyną zwiększonej częstości występowania nowotworów złośliwych w powiązaniu z SSc, jest dyskusyjne. Niektórzy autorzy uważają, iż rola tego czynnika ma pierwszorzędne
znaczenie w nasilaniu włóknienia, a także niekontrolowanego
rozwoju fibroblastów [16].
W opisywanym przypadku objawy kliniczne zespołu twardzinopodobnego o około 8 lat wyprzedziły objawy samoistnego włóknienia szpiku. W ciągu tego okresu obserwowaliśmy
leukocytozę bez obecności komórek typowych w rozmazach
krwi obwodowej i w mielogramie. Trepanobiopsja, przy wystąpieniu innych charakterystycznych objawów (splenomegalia, niedojrzałe komórki linii neutrofilopoetyczne, obecność
erytroblastów i komórek w kształcie łez), umożliwiła ustalenie rozpoznania – nie wykonywano badań cytogenetycznych.
Efektywna terapia choroby krwi doprowadziła do zatrzymania
postępu zmian skórnych i włóknienia płuc.
W wielu przypadkach konieczne jest różnicowanie, czy
mamy do czynienia z idiopatyczną SSc, czy z objawem paraneoplastycznym. Cechy przemawiające za paraneoplazją to:
wywiad nowotworowy, również w rodzinie, ekspozycja na karcynogeny, wystąpienie choroby w późniejszym wieku (po 45.
roku życia), objawy ogólne (gorączka, osłabienie, utrata wagi
ciała), ścisły związek czasowy między objawami paraneoplatycznymi a wykryciem raka, słaba odpowiedź na konwencjonalne leczenie, poprawa objawowa po leczeniu onkologicznym
oraz ponowne wystąpienie objawów przy wznowie raka. Twardzinopodobne zmiany skórne występują szczególnie często
przy raku żołądka, piersi i płuc, czerniaku oraz szpiczaku.
Należy bacznie obserwować wszystkie objawy kliniczne i laboratoryjne oraz weryfikować rozpoznanie układowej choroby
tkanki łącznej w aspekcie procesu nowotworowego.
7. Hassett G, Harnett P, Manoilos G. Scleroderma in association with the use of docetaxel (taxotere for breast cancer). Clin Exp Rheumatol. 2001; 19: 197-204.
8. De Angelis L, Bugatti R, Cerioni A, et al. Diffuse scleroderma occurring after the use
of paclitaxel for ovarian cancer. Clin Rheumatol. 2003; 22: 49-54.
9. Kerr LD, Spiera H. Scleroderma in association with the use of bleomycin; a report of
3 cases. J Rheumatol. 1992; 19: 294-297.
10. Bielefeld P. Sclerodermie systemique et cancers: 21 observation et revue de la literature. Rev Med Interne. 1996; 17: 810-813.
11. Silver RM, Heyes MP, Maize J, et al. Scleroderma, fascitis and eosinophila associated with the ingestion of tryptophan. N Engl J Med.1990; 322: 874-877.
12. Brinton LA, Buckley LM, Dvorkina O, et al. Risk of connective tissue disorders
among breast implant patients. Am J Epidemiol. 2004; 160: 619-625.
13. Higuchi M, Horiuchi T, Ischibashi N, et al. Anticentromere antibody as a risk factor
for cancer in patients with systemic sclerosis. Clin Rheumatol. 2000; 19: 123-127.
14. Derk CT. Autoantibodies in patients with systemic sclerosis and cancer: a casecontrol study. J Rheumatol. 2003; 30: 1994-1998.
15. Hebbar A, Lassale P, Janin A, et al. E-selectin expression in salivary endothelial
cells and sera of patients with systemic sclerosis. Role of resident mast cell-derived
tumor necrosis factor alpha. Arthritis Rheum. 1995; 38: 406-411.
16. Niemczyk M, Foroncewicz B, Mucha K. Rola TGF beta. Pol Arch Med Wewn. 2005;
113:401-414.
PIŚMIENNICTWO
1. Kong FM, Anscher MS, Murase T, et al. Elevated plasma transforming growth factor-beta 1 levels in breast cancer patients decrease after surgical removal of the
tumor. Ann Surg. 1995; 222: 155-161.
2. Abu-Shakra M, Guillemin F, Lee P. Cancer in systemic sclerosis. Arthritis Rheum.
1993; 36: 460-468.
3. Kyndt X, Hebbar M, Queyrel V, et al. Sclerodermie systémique et cancer. Recherche
de facteur predictifs de cancer chez 123 patients sclérodermiques. Rev Med
Interne. 1997; 18: 528-533.
4. Pearson JE, Silman AJ. Risk of cancer in patients with scleroderma. Ann Rheum
Dis. 2003; 62: 697-699.
5. Benedek TG. Neoplastic associations of rheumatic diseases and rheumatic manifestations of cancer. Clin Geriatr Med. 1988; 4: 333-355.
6. D’Cruz D. Autoimmune diseases associated with drugs, chemicals and environmental factors. Toxicology Letters. 2000; 112: 421-429.
4
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (8)