Insulino-mimetyczne właściwości związków wanadu

Insulino-mimetyczne właściwości związków wanadu

Insulino-mimetyczne właściwości związków wanadu
Jan Korbecki1
Irena Baranowska-Bosiacka1,*
Izabela Gutowska2
Dariusz Chlubek1
Zakład Biochemii Pomorskiego Uniwersytety
Medycznego w Szczecinie
2
Zakład Biochemii i Żywienia Człowieka
Pomorskiego Uniwersytety Medycznego w
Szczecinie
1
Zakład Biochemii Pomorskiego
Uniwersytety Medycznego w Szczecinie,
al. Powstańców Wlkp. 72, 70-111 Szczecin;
e-mail: [email protected]
*
Słowa kluczowe: wanad, cukrzyca, insulina
Wykaz skrótów: GLUT4 – transporter glukozy typu 4; GSK-3 – kinaza syntazy glikogenowej-3; IGF-IR – receptor insulinopodobnego
czynnika wzrostu I; LDL – lipoproteina o niskiej gęstości; PI3K – 3-kinaza fosfatydyloinozytolu; PKB – kinaza białkowa B; PTEN – fosfataza homologiczna z tensyną; PTP – białkowa
fosfataza tyrozynowa; PTP-1B – białkowa fosfataza tyrozynowa 1B
Artykuł otrzymano 26 lutego 2016 r.
Artykuł zaakceptowano 3 marca 2016 r.
STRESZCZENIE
W
anad jest metalem przejściowym, który tworzy liczne nieorganiczne związki oraz organiczne pochodne. Do związków tego metalu o znaczeniu farmaceutycznym należy
kation wanadylowy, wanadany i bis(maltolan)oksowanadu(IV). Związki wanadu są kompetencyjnymi inhibitorami białkowych fosfataz tyrozynowych (PTP). Mają właściwości przeciwnowotworowe, ponieważ w stężeniach mikromolowych hamują proliferację komórek.
Posiadają również właściwości insulino-mimetyczne i hipoglikemiczne. Zwiększają aktywność receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu I. Dzięki temu pobudzają syntezę glikogenu, zwiększają w błonie komórkowej liczbę transporterów GLUT-4 oraz zaburzają glukoneogenezę. Oprócz wpływu na metabolizm cukrów związki wanadu zwiększają syntezę
kwasów tłuszczowych. Procesy te powodują obniżenie stężenia glukozy we krwi. W niskich
stężeniach związki wanadu powodują również regenerację komórek β. Testy kliniczne pokazały, że związki wanadu mogą być używane jak lek przeciwcukrzycowy charakteryzujący
się małą toksycznością. Nie mniej jednak stężenie terapeutyczne jest bardzo wąskie. W stężeniu kilku mikromoli związki wanadu hamują bowiem proliferację komórek, powodują
apoptozę i nekrozę oraz działają prozapalnie.
WPROWADZENIE
Wanad jest metalem przejściowym o liczbie atomowej 23 i masie 50,9 g/mol
przemysłowo stosowanym jako ważna domieszka stali, zwiększająca twardość
i wytrzymałość stopu [1]. Nazwa tego pierwiastka pochodzi z mitologii nordyckiej od bogini piękna i płodności [2,3]. Wanad w środowisku występuje w
niektórych minerałach oraz w skałach magmowych i ilastych [3,4]. Pierwiastek
ten w warunkach biologicznych tworzy sole nieorganiczne, w których metal
ten występuje na +4 i +5 stopniu utlenienia (Ryc. 1). Wanad na +2 i +3 stopniu utlenienia w warunkach biologicznych jest nietrwały i przekształca się w
bardziej trwały wanad na wyższym stopniu utlenienia [1]. Najważniejszymi
związkami nieorganicznymi wanadu o znaczeniu biochemicznym są następujące substancje.
Wanadany (V) są głównymi nieorganicznymi związkami wanadu w roztworach wodnych. W komórce wanad pod postacią wanadanów występuje
w formie związanej z białkami. Do tej grupy należy ortowanadan sodu (NaVO4) i metawanadan sodu (NaVO3). Wanad występuje w tej grupie związ3
ków na +5 stopniu utlenienia. W wyższych stężeniach tworzy kondensaty
poliwanadanów – cykliczny tetrawanadan i pentawanadan oraz niecykliczny tetrawanadan i diwanadan [5]. W kwaśnym środowisku mitochondriów
przeważa forma z dziesięcioma atomami wanadu: dekawanadany, [V10O28]6–
[6,7].
Rycina 1. Nieorganiczne związki wanadu. Wanad tworzy sole nieorganiczne, w których występuje na +4 i +5
stopniu utlenienia. Do najważniejszych nieorganicznych związków wanadu na +4 stopniu utlenienia należy
kation wanadylowy. Natomiast do +5 stopniu utlenienia wanadany, w tym ortowanadan sodu.
60www.postepybiochemii.pl
Rycina 2. Wzory strukturalne niektórych z organicznych pochodnych wanadu. Pierwszymi syntetyzowanymi organicznymi pochodnymi wanadu na początku lat 90. XX
wieku były BMOV i naglivan. Od tego czasu syntetyzowane są coraz nowe związki wanadu z substancjami organicznymi.
Kation wanadylowy (IV). Bardzo często wanadany są
redukowane przez wewnątrzkomórkowe przeciwutleniacze do wanadu na +4 stopniu utlenienia, do kationu wanadylowego, VO2+. Związek ten stanowi główną formę wanadu w cytoplazmie [5].
Tlenek wanadu (V), V2O5, powstaje w procesie spalania
paliw kopalnych zawierających wanad. Stanowi zanieczyszczenia antropogeniczne dużych ośrodków miejskich oraz
ośrodków przemysłu paliw kopalnych. W szczególności ten
związek wanadu jest emitowany w wyniku spalania ropy
naftowej i niektórych gatunków węgla kamiennego [8]. Ekspozycja na ten związek wanadu powoduje reakcje zapalne i
choroby nowotworowe układu oddechowego [9,10].
Oprócz związków nieorganicznych wanad tworzy
również liczne kompleksy z substancjami organicznymi
(Ryc. 2). Na początku lat 90’ XX wieku zsyntetyzowano
pierwsze kompleksy organiczne wanadu, którymi były
bis(maltolan)oksowanadu(IV) i naglivan, odpowiednio
kompleksy z maltolem i amidem cysteiny [11,12]. Od tego
czasu, co roku syntetyzowane są coraz nowsze organiczne
pochodne wanadu. Obiecującymi lekami z tej grupy związków są kompleksy między innymi z aspiryną, acetooctanem
czy z flawonoidami oraz z innymi związkami organicznymi
[13-17].
Wszystkie organiczne pochodne oraz wanadany i kation
wanadylowy dzięki swoim właściwościom mają znaczenie
jako potencjalne leki. Wszystkie wymienione związki wanadu są kompetencyjnymi inhibitorami białkowych fosfataz
tyrozynowych [18-20]. Jest to związane z podobieństwem
Postępy Biochemii 62 (1) 2016
strukturalnym wymienionych związków wanadu do anionu ortofosforanowego [19]. Związki omawianego metalu
również w reakcji z H2O2 mogą utleniać wolne reszty cysteinowe [19,21]. Dzięki temu procesowi związki wanadu
mogą nieodwracalnie inaktywować PTP poprzez utlenienie
wolnej reszty cysteinowej, będącej w centrum katalitycznym tej grupy enzymów [22-24].
Związki wanadu posiadają właściwości przeciwnowotworowe. W doświadczeniach in vitro w stężeniu mikromolowym hamują podziały komórkowe [25-28]. Również
doświadczenia in vivo na zwierzętach potwierdzają właściwości przeciwnowotworowe związków wanadu [29]. Nie
mniej jednak związki wanadu nie są testowane obecnie klinicznie jako potencjalne leki przeciwnowotworowe. Dużo
bardziej zaawansowane są pracę nad testami klinicznymi,
w których testuje się związki wanadu jako obiecujące leki
przeciwcukrzycowe [30]. Jest to związane z posiadaniem
przez związki wanadu właściwości insulino-mimetycznych
i hipoglikemicznych.
PRZEKAZYWANIE SYGNAŁU OD
RECEPTORA INSULINOWEGO
Receptor insulinowy jest receptorem, który pełni kluczową rolę w metabolizmie glukozy [31-33]. Po przyłączeniu do
tego receptora insuliny następuje przekazywanie sygnału z
wykorzystaniem następujących szlaków sygnalizacyjnych.
Głównymi drogami aktywności receptora jest kaskada ERK
MAPK i szlak zależny od 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
(PI3K) z kinazą białkową B (PKB) [34-35]. W przekazywaniu sygnału od receptora insulinowego szlak ERK MAPK
jest odpowiedzialny za sygnał mitogenny i różnicowanie
61
komórek, który tylko w małym stopniu wpływa na metabolizm cukrów i lipidów [36]. Natomiast szlak PI3K-PKB
jest głównie odpowiedzialny za metabolizm cukrów i lipidów. Po aktywacji receptora insulinowego następuje aktywacja PI3K a następnie PKB. W aktywacji PKB uczestniczy
wtórny przekaźnik fosfatydyloinozytolo-3,4,5-trisfosforan,
który jest rozkładany przez fosfatazę homologiczna z tensyną (PTEN). Aktywowany PKB fosforyluje różne białka.
W szczególności poprzez tą kinazę dochodzi do fosforylacji
czynnika transkrypcyjnego FOXO1, co powoduje zahamowanie ekspresji enzymów glukoneogenezy. Oprócz tego
PKB fosforyluje kinazę syntazy glikogenowej-3 (GSK-3), co
powoduje hamowanie tego enzymu i przez to wzrost syntezy glikogenu. Dodatkowo aktywacja PKB powoduje wzrost
na błonie komórkowej liczby transporterów glukozy typu
4 (GLUT4), odpowiedzialnych za przenoszenie glukozy do
cytoplazmy adipocytów i komórek mięśniowych. Oprócz
wpływu na metabolizm cukrów transdukcja sygnału od
receptora insulinowego na PKB powoduje aktywację kinazy mTOR, która między innymi zwiększa syntezę kwasów
tłuszczowych. Podczas syntezy tej grupy związków zużywane jest acetylo-CoA pochodzący z glukozy, co powoduje
spadek stężenia tego metabolitu w krwi.
INSULINO-MIMETYCZNE WŁAŚCIWOŚCI
ZWIĄZKÓW WANADU
Związki wanadu jako inhibitory PTP wpływają na aktywność różnych receptorów. Po dostaniu się do komórek
kompleksy wanadu z substancjami organicznymi ulegają
rozpadowi a kation wanadylowy ulega utlenieniu do wanadu na +5 stopniu utlenienia, który kompetencyjnie hamuje
aktywność PTP [19,20,37]. Stała inhibicji ortowanadanów
dla białkowej fosfatazy tyrozynowej 1B (PTP-1B) jest równa 0,38 ± 0,02 μM [19]. Może wydawać się, że zahamowanie przez związki wanadu PTP-1B, aktywności fosfatazy
odpowiedzialnej za inaktywację receptora insulinowego,
powoduje przekazywanie sygnału od tego receptora. Na
podstawie badań nad receptorami udowodniono jednak, że
związki wanadu, bez udziału innych czynników, nie wpływają na proces przekazywania sygnału od receptora insulinowego [38].
Swoje właściwości insulino-naśladowsze związki wanadu zawdzięczają aktywacji receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu I (IGF-IR), co potwierdzono w
doświadczeniach nad bis(maltolan)oksowanadem(IV)
(Ryc. 3) [39]. Receptor ten jest hamowany przez PTP-1B
i prawdopodobnie inaktywacja zasocjowanych z tym receptorem fosfataz przez związki wanadu powoduje obniżenie stężenia glukozy we krwi. Aktywacja IGF-IR powoduje aktywację PI3K, kinazy wspólnej również dla szlaku
zależnego od receptora insulinowego [34,35]. Następuje
przekaz sygnału podobny do aktywności receptora insulinowego. Oprócz wpływu na aktywność receptora,
związki wanadu inaktywują również PTEN, co powoduje
wzrost aktywności PKB [40]. Oprócz wpływu na sygnalizację wewnątrzkomórkową od receptora insulinowego i
od IGF-IR związki wanadu bezpośrednio inaktywują enzymy glukoneogenezy, w szczególności fosfatazy w tym
szlaku [41]. W wyniku tego zmniejszają aktywność tego
szlaku w cukrzycy.
Rycina 3. Wpływ związków wanadu na przekazywanie sygnału od receptora insulinowego. Związki wanadu aktywując IGF-IR zwiększają aktywność PI3K, co
powoduje zwiększenie stężenia PIP3. Związki wanadu poprzez hamowanie aktywności PTEN zwiększają również stężenie tego wtórnego przekaźnika. Oprócz
wpływu na przekaz sygnału wewnątrz komórki od receptorów, związki wanadu
bezpośrednio hamują aktywność enzymów glukoneogenezy.
Oprócz przedstawionego wpływu na sygnalizację insulinową kation wanadylowy w mikromolowych stężeniach
hamuje aktywność kinazy białkowej A [38,42]. Kinaza ta
powoduje uwolnienie glukozy z glikogenu w wątrobie i
mięśniach i przez to wzrost poziomu glukozy we krwi na
skutek działaniu m.in. glukagonu czy adrenaliny [43-45].
Podczas zahamowania aktywności tego enzymu dochodzi
do akumulacji glukozy w glikogenie.
WPŁYW ZWIĄZKÓW WANADU NA
METABOLIZM ENERGETYCZNY ZWIERZĄT
W trakcie licznych badań in vivo na zwierzętach z indukowaną cukrzycą, stwierdzono, że nieorganiczne związki
wanadu, jak i organiczne pochodne, normują poziom glukozy we krwi [41,46-56]. Oprócz tego w cukrzycy zmniejszają
stężenie całkowitego cholesterolu i LDL w osoczu [52]. Ze
względu na przemiany związków wanadu w cytoplazmie,
jak i podobne działanie wszystkich związków z tej grupy,
mechanizm hipoglikemiczny jest taki sam. Związki wanadu działają na metabolizm glukozy w komórkach wątroby,
korze nerki, mięśniach, tkanki tłuszczowej i przyczyniają się
do regeneracji komórek β trzustki (Ryc. 4).
Wątroba jest organem o istotnym znaczeniu w metabolizmie cukrów i lipidów. W tym organie są intensywnie produkowane kwasy tłuszczowe i w procesie glukoneogenezy
glukoza. Organ ten również magazynuje glukozę w postaci
glikogenu. W wątrobie związki wanadu normują zwiększoną
w stanie cukrzycowym syntezę i aktywność enzymów glukoneogenezy [46-51,54]. Również normują produkcję enzymów
glikolizy [47,48,54]. Zwiększają również akumulację glikogenu w wątrobie zwierząt doświadczalnych z indukowaną cukrzycą [54]. Oprócz metabolizmu cukrów związki wanadu w
62www.postepybiochemii.pl
rację komórek β trzustki i przez to zwiększają
produkcję insuliny [56,60,61]. Związki wanadu oprócz właściwości hipoglikemicznych
wykazują również charakter mitogenny.
Pobudzają komórki do podziałów. Efekt ten
stanowi ważną właściwość, ponieważ standardowa terapia przeciwcukrzycowa jest
objawowa, zmniejsza poziom glukozy we
krwi nie likwidując przyczyny cukrzycy [62].
Związki wanadu powodują również regeneracje komórek β trzustki. Może to znacznie
zmienić przebieg cukrzycy pod warunkiem
wczesnego wykrycia choroby i zastosowania
związków wanadu jako leków [56,60,61].
ZWIĄZKI WANADU JAKO
NIETOKSYCZNE LEKI
HIPOGLIKEMICZNE DLA LUDZI
Wyniki dotychczas wykonanych doświadczeń in vivo prowadzonych na zwierzętach z wywołaną cukrzycą sugerują
przeciwcukrzycowe właściwości związków
wanadu. Również testy kliniczne wskaRycina 4. Wpływ związków wanadu na poziom glukozy we krwi. Związki wanadu zmniejszają poziom
glukozy we krwi poprzez pobudzanie tkanek do akumulacji glikogenu i syntezy kwasów tłuszczowych.
zują na lecznicze i nietoksyczne działanie
Zmniejszają również produkcję glukozy w glukoneogenezie. Powodują regenerację komórek β trzustki,
nieorganicznych związków wanadu. We
co w zaawansowanej cukrzycy powoduje wzrost produkcji insuliny.
wszystkich testach pacjenci chorzy na cukrzycę typu 1 albo typu 2 przyjmowali siarwątrobie zwierząt laboratoryjnych z indukowaną cukrzycą
czan wanadylu. W badaniach klinicznych nad cukrzycą typu
zmniejszają produkcję syntazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo2 używano siarczan wanadylu w stężeniu w zakresie 100-300
-CoA, enzymu kluczowego dla ketogenezy [48]. Zwiększają
mg na dzień w zależności od badania od 3 do 6 tygodni [63również syntezę kwasów tłuszczowych poprzez zwiększenie
67]. W badaniach klinicznych nad cukrzycą typu 1 pacjenci
aktywności i produkcji enzymów odpowiedzialnych za synprzyjmowali ten sam związek wanadu w stężeniu 225-300
tezę tej grupy związków [49]. Oprócz wpływu na metabolizm
mg na dzień przez 2,5 roku [30]. We wszystkich badaniach
wątroby związki wanadu działają protekcyjnie wobec tokklinicznych zaobserwowano zmniejszenie we krwi stężenia
sycznego działania zwiększonego stężenia glukozy [57].
glukozy i glikozylowanej hemoglobiny. Również gospodarOprócz wątroby glukoza w procesie glukoneogenezy jest
ka lipidowa uległa poprawie. We krwi pacjentów po terapii
również produkowana w korze nerki. Związki wanadu norstwierdzono mniej wolnych kwasów tłuszczowych, mniej
mują podwyższone w cukrzycy stężenie enzymów tego szlacałkowitego cholesterolu i HDL [65,66]. Zwiększała się rówku. W szczególności związki omawianego metalu zmniejszanież czułość tkanek na insulinę [63,66]. Badania kliniczne
ją syntezę i aktywność enzymów glukoneogenezy [41,51].
wykazały również, że siarczan wanadylu w zadanych dawkach jest nietoksyczny dla ludzi. Badany związek wanadu
Mięśnie, razem z wątrobą, magazynują glukozę w postaci
na początku badań wywoływał u pacjentów biegunki i ból
glikogenu. Dzięki syntezie i rozkładaniu depozytu glikogenu
o niewielkim nasileniu [30,66]. Objawy te ustępowały po
mogą bezpośrednio jak wątroba lub pośrednio jak mięśnie
kontynuowaniu terapii. Natomiast nie wykazano żadnej tokutrzymywać stały poziom glukozy we krwi. Związki wanadu
syczności dla wątroby czy nerek. Pokazuje to, że siarczan wazmniejszają poziom glukozy we krwi również poprzez zwięknadylu w zadanych dawkach może być bezpiecznym lekiem,
szenie ekspresji przenośnika GLUT4 i indukcji syntezy glikoktóry może być włączony do standardowej terapii przeciwgenu w mięśniach zwierząt z wywołaną cukrzycą [53,58].
cukrzycowej [30].
Tkanką o dużym znaczeniu w metabolizmie lipidów,
jest tkanka tłuszczowa. Związki wanadu zwiększają syntezę kwasów tłuszczowych w tej tkance poprzez zwiększenie ekspresji i aktywności enzymów odpowiedzialnych
za syntezę tej grupy związków [49]. Oprócz wpływu na
te enzymy związki wanadu zwiększają ekspresje przenośnika GLUT4, przy czym nie wpływają na lokalizację tego
przenośnika w komórce [38,59]. Zwiększa to pobieranie
glukozy i akumulowanie lipidów w tkance tłuszczowej.
Oprócz wpływu na metabolizm tłuszczów i cukrów według najnowszych badań związki wanadu powodują regenePostępy Biochemii 62 (1) 2016
TOKSYCZNOŚĆ ZWIĄZKÓW WANADU
Związki wanadu w niskich stężeniach działają leczniczo
obniżając poziom glukozy we krwi. Potwierdzają to badania
kliniczne, w których podawano 100-300 mg siarczanu wanadylu dziennie [30,63-67]. Dawka ta przekłada się na stężenie
kilku mikromoli wanadu we krwi [64,66]. Nie mniej jednak
efekt terapeutyczny dla związków wanadu jest bardzo wąski.
W stężeniu 30 μM siarczan wanadylu działa cytotoksycznie,
hamując proliferację komórek nowotworowych, ale również
normalnych komórek [26]. W tym stężeniu powoduje apoptozę i nekrozę wszystkich komórek [26]. W stężeniu 10 μM
63
związki wanadu mogą działać prozapalnie, poprzez zwiększenie aktywności cPLA2, co powoduje zwiększenie syntezy
PGE2 [68]. Pokazuje to, że związki wanadu muszą być bardzo
restrykcyjnie dawkowane w terapii.
PIŚMIENNICTWO
1. Cotton AF, Wilkinson G, Gaus PL (2002) Wanad. W: Cotton AF, Wilkinson G, Gaus PL (red) Chemia nieorganiczna podstawy, PWN, Warszawa, str. 560-563
2. Moskalyk RR, Alfantazi AM (2003) Processing of vanadium: a review.
Miner Eng 16: 793-805
3. Rehder D (2008) Introduction and Background. W: Rehder D (red) Bioinorganic Vanadium Chemistry, John Wiley & Sons Ltd, Chichester,
str. 1-11
4. Bojakowska I, Gliwicz T, Małecka K (2006) Wanad w osadach rzek i
jezior. W: Bojakowska I, Gliwicz T, Małecka K. (red) Wyniki geochemicznych badań osadów wodnych Polski w latach 2003-2005, Biblioteka Monitoringu Środowiska, Warszawa, str. 86-89
5. Rehder D (2008) Inorganic and Coordination Compounds of Vanadium. W: Rehder D (red) Bioinorganic Vanadium Chemistry. John Wiley & Sons Ltd, Chichester, str. 13-51
6. Soares SS, Martins H, Aureliano M (2006) Vanadium distribution following decavanadate administration. Arch Environ Contam Toxicol
50: 60-64
7. Aureliano M, Ohlin CA (2014) Decavanadate in vitro and in vivo effects: facts and opinions. J Inorg Biochem 137: 123-130
8. World Health Organization (2001) Concise International Chemical
Assessment Document 29: vanadium pentoxide and other inorganic
vanadium compounds. Szwajcaria
9. Ress NB, Chou BJ, Renne RA, Dill JA, Miller RA, Roycroft JH, Hailey
JR, Haseman JK, Bucher JR (2003) Carcinogenicity of inhaled vanadium pentoxide in F344/N rats and B6C3F1 mice. Toxicol Sci 74: 287-296
10.Rondini EA, Walters DM, Bauer AK (2010) Vanadium pentoxide induces pulmonary inflammation and tumor promotion in a strain-dependent manner. Part Fibre Toxicol 7: 9
11.Cam MC, Cros GH, Serrano JJ, Lazaro R, McNeill JH (1993) In vivo antidiabetic actions of naglivan, an organic vanadyl compound in streptozotocin-induced diabetes. Diabetes Res Clin Pract 20: 111-121
tein-tyrosine phosphatases by vanadate and pervanadate. J Biol Chem
272: 843-851
20.Brandão TA, Hengge AC, Johnson SJ (2010) Insights into the reaction
of protein-tyrosine phosphatase 1B: crystal structures for transition
state analogs of both catalytic steps. J Biol Chem 285: 15874-15883
21.Meng FG, Zhang ZY (2013) Redox regulation of protein tyrosine phosphatase activity by hydroxyl radical. Biochim Biophys Acta 1834: 464469
22.Denu JM, Dixon JE (1998) Protein tyrosine phosphatases: mechanisms
of catalysis and regulation. Curr Opin Chem Biol 2: 633-641
23.Alonso A, Sasin J, Bottini N, Friedberg I, Friedberg I, Osterman A,
Godzik A, Hunter T, Dixon J, Mustelin T (2004) Protein tyrosine phosphatases in the human genome 117: 699-711
24.Moorhead GB, De Wever V, Templeton G, Kerk D (2009) Evolution of
protein phosphatases in plants and animals. Biochem J 417: 401-409
25.Kordowiak AM, Klein A, Goc A, Dabroś W (2007) Comparison of the
effect of VOSO4, Na3VO4 and NaVO3 on proliferation, viability and
morphology of H35-19 rat hepatoma cell line. Pol J Pathol 58: 51-57
26.Holko P, Ligeza J, Kisielewska J, Kordowiak AM, Klein A (2008) The
effect of vanadyl sulphate (VOSO4) on autocrine growth of human epithelial cancer cell lines. Pol J Pathol 59: 3-8
27.Klein A, Holko P, Ligeza J, Kordowiak AM (2008) Sodium orthovanadate affects growth of some human epithelial cancer cells (A549,
HTB44, DU145). Folia Biol (Krakow) 56: 115-121
28.Wu Y, Ma Y, Xu Z, Wang D, Zhao B, Pan H, Wang J, Xu D, Zhao X, Pan
S, Liu L, Dai W, Jiang H (2014) Sodium orthovanadate inhibits growth
of human hepatocellular carcinoma cells in vitro and in an orthotopic
model in vivo. Cancer Lett 351: 108-116
29.Bishayee A, Waghray A, Patel MA, Chatterjee M (2010) Vanadium
in the detection, prevention and treatment of cancer: the in vivo evidence. Cancer Lett 294: 1-12
30.Soveid M, Dehghani GA, Omrani GR (2013) Long- term efficacy and
safety of vanadium in the treatment of type 1 diabetes. Arch Iran Med
16: 408-411
31.Nystrom FH, Quon MJ (1999) Insulin signalling: metabolic pathways
and mechanisms for specificity. Cell Signal 11: 563-574
32.Whitehead JPS, Clark SF, Urso B, James DE (2000) Signalling through
the insulin receptor. Curr Opin Cell Biol 12: 222-228
12.Yuen VG, Orvig C, McNeill JH (1995) Comparison of the glucose-lowering properties of vanadyl sulfate and bis(maltolato)oxovanadium(IV) following acute and chronic administration. Can J Physiol
Pharmacol 73: 55-64
33.Youngren JF (2007) Regulation of insulin receptor function. Cell Mol
Life Sci 64: 873-891
13.Barrio DA, Williams PA, Cortizo AM, Etcheverry SB (2003) Synthesis
of a new vanadyl(IV) complex with trehalose (TreVO): insulin-mimetic activities in osteoblast-like cells in culture. J Biol Inorg Chem 8: 459468
35.Vardatsikos G, Mehdi MZ, Srivastava AK (2009) Bis(maltolato)-oxovanadium (IV)-induced phosphorylation of PKB, GSK-3 and FOXO1
contributes to its glucoregulatory responses (review). Int J Mol Med
24: 303-309
14.Etcheverry SB, Williams PA, Sálice VC, Barrio DA, Ferrer EG, Cortizo
AM (2002) Biochemical properties and mechanism of action of a vanadyl(IV)-aspirin complex on bone cell lines in culture. Biometals 15:
37-49
36.Avruch J (1998) Insulin signal transduction through protein kinase cascades. Mol Cell Biochem 182: 31-48
15.Etcheverry SB, Ferrer EG, Naso L, Rivadeneira J, Salinas V, Williams
PA (2008) Antioxidant effects of the VO(IV) hesperidin complex and
its role in cancer chemoprevention. J Biol Inorg Chem 13: 435-447
16.Badea M, Olar R, Marinescu D, Uivarosi V, Aldea V, Nicolescu TO
(2010) Thermal stability of new vanadyl complexes with flavonoid derivatives as potential insulin-mimetic agents. J Therm Anal Calorim
99: 823-827
17.Gao Z, Zhang C, Yu S, Yang X, Wang K (2011) Vanadyl bisacetylacetonate protects β cells from palmitate-induced cell death through the
unfolded protein response pathway. J Biol Inorg Chem 16: 789-798
18.Misra-Press A, Rim CS, Yao H, Roberson MS, Stork PJ (1995) A novel
mitogen-activated protein kinase phosphatase. Structure, expression,
and regulation. J Biol Chem 270: 14587-14596
19.Huyer G, Liu S, Kelly J, Moffat J, Payette P, Kennedy B, Tsaprailis G,
Gresser MJ, Ramachandran C (1997) Mechanism of inhibition of pro-
34.Srivastava AK, Mehdi MZ (2005) Insulino-mimetic and anti-diabetic
effects of vanadium compounds. Diabet Med 22: 2-13
37.Peters KG, Davis MG, Howard BW, Pokross M, Rastogi V, Diven C,
Greis KD, Eby-Wilkens E, Maier M, Evdokimov A, Soper S, Genbauffe
F (2003) Mechanism of insulin sensitization by BMOV (bis maltolato
oxo vanadium); unliganded vanadium (VO4) as the active component.
J Inorg Biochem 96: 321-330
38.Kawabe K, Yoshikawa Y, Adachi Y, Sakurai H (2006) Possible mode of
action for insulinomimetic activity of vanadyl(IV) compounds in adipocytes. Life Sci 78: 2860-2866
39.Mehdi MZ, Vardatsikos G, Pandey SK, Srivastava AK (2006) Involvement of insulin-like growth factor type 1 receptor and protein kinase
Cdelta in bis(maltolato)oxovanadium(IV)-induced phosphorylation of
protein kinase B in HepG2 cells. Biochemistry 45: 11605-11615
40.Schmid AC, Byrne RD, Vilar R, Woscholski R (2004) Bisperoxovanadium compounds are potent PTEN inhibitors. FEBS Lett 566: 35-38
41.Kiersztan A, Modzelewska A, Jarzyna R, Jagielska E, Bryła J (2002)
Inhibition of gluconeogenesis by vanadium and metformin in kidney-cortex tubules isolated from control and diabetic rabbits. Biochem
Pharmacol 63: 1371-1382
64www.postepybiochemii.pl
42.Jelveh KA, Zhande R, Brownsey RW (2006) Inhibition of cyclic AMP
dependent protein kinase by vanadyl sulfate. J Biol Inorg Chem 11:
379-388
56.Missaoui S, Ben Rhouma K, Yacoubi MT, Sakly M, Tebourbi O (2014)
Vanadyl sulfate treatment stimulates proliferation and regeneration of
beta cells in pancreatic islets. J Diabetes Res 2014: 540242
43.Pugazhenthi S, Khandelwal RL (1995) Regulation of glycogen synthase activation in isolated hepatocytes. Mol Cell Biochem 149-150: 95-101
57.Koyuturk M, Tunali S, Bolkent S, Yanardag R (2005) Effects of vanadyl
sulfate on liver of streptozotocin-induced diabetic rats. Biol Trace Elem
Res 104: 233-247
44.Bollen M, Keppens S, Stalmans W (1998) Specific features of glycogen
metabolism in the liver. Biochem J 336: 19-31
45.Hardie DG (2012) Organismal carbohydrate and lipid homeostasis.
Cold Spring Harb Perspect Biol 4. pii: a006031
46.Rider MH, Bartrons R, Hue L (1990) Vanadate inhibits liver fructose-2,6-bisphosphatase Eur J Biochem 190: 53-56
47.Brichard SM, Desbuquois B, Girard J (1993) Vanadate treatment of
diabetic rats reverses the impaired expression of genes involved in
hepatic glucose metabolism: effects on glycolytic and gluconeogenic
enzymes, and on glucose transporter GLUT2. Mol Cell Endocrinol 91:
91-97
48.Valera A, Rodriguez-Gil JE, Bosch F (1993) Vanadate treatment restores the expression of genes for key enzymes in the glucose and ketone
bodies metabolism in the liver of diabetic rats. J Clin Invest 92: 4-11
49.Brichard SM, Ongemba LN, Girard J, Henquin JC (1994) Tissue-specific correction of lipogenic enzyme gene expression in diabetic rats
given vanadate. Diabetologia 37: 1065-1072
50.Mosseri R, Waner T, Shefi M, Shafrir E, Meyerovitch J (2000) Gluconeogenesis in non-obese diabetic (NOD) mice: in vivo effects of vandadate treatment on hepatic glucose-6-phoshatase and phosphoenolpyruvate carboxykinase. Metabolism 49: 321-325
51.Marzban L, Rahimian R, Brownsey RW, McNeill JH (2002) Mechanisms by which bis(maltolato)oxovanadium(IV) normalizes phosphoenolpyruvate carboxykinase and glucose-6-phosphatase expression in
streptozotocin-diabetic rats in vivo. Endocrinology 143: 4636-4645
52.Majithiya JB, Balaraman R, Giridhar R, Yadav MR (2005) Effect of biscurcumino.oxovanadium complex on non-diabetic and streptozotocin-induced diabetic rats. J Trace Elem Med Biol 18: 211-217
53.Wei D, Li M, Ding W (2007) Effect of vanadate on gene expression of
the insulin signaling pathway in skeletal muscle of streptozotocin-induced diabetic rats. J Biol Inorg Chem 12: 1265-1273
54.Niu Y, Liu W, Tian C, Xie M, Gao L, Chen Z, Chen X, Li L (2007) Effects of bis(alpha-furancarboxylato)oxovanadium(IV) on glucose metabolism in fat-fed/streptozotocin-diabetic rats. Eur J Pharmacol 572:
213-v219
55.Li M, Smee JJ, Ding W, Crans DC (2009) Anti-diabetic effects of sodium
4-amino-2,6-dipicolinatodioxovanadium(V) dihydrate in streptozotocin-induced diabetic rats. J Inorg Biochem 103: 585-589
58.Mohammad A, Sharma V, McNeill JH (2002) Vanadium increases
GLUT4 in diabetic rat skeletal muscle. Mol Cell Biochem 233: 139-143
59.Cam MC, Brownsey RW, Rodrigues B, McNeill JH (2001) Lack of in
vivo effect of vanadium on GLUT4 translocation in white adipose tissue of streptozotocin-diabetic rats. Metabolism 50: 674-680
60.Mohammadi MT, Pirmoradi L, Mesbah F, Safaee A, Dehghani GA
(2014) Trophic actions of oral vanadium and improved glycemia on
the pancreatic beta-cell ultrastructure of streptozotocin-induced diabetic rats. JOP 15: 591-596
61.Pirmoradi L, Noorafshan A, Safaee A, Dehghani GA (2016) Quantitative Assessment of Proliferative Effects of Oral Vanadium on Pancreatic Islet Volumes and Beta Cell Numbers of Diabetic Rats. Iran Biomed J
20: 18-25
62.Nolan CJ, Damm P, Prentki M (2011) Type 2 diabetes across generations: from pathophysiology to prevention and management. Lancet
378: 169-181
63.Cohen N, Halberstam M, Shlimovich P, Chang CJ, Shamoon H, Rossetti L (1995) Oral vanadyl sulfate improves hepatic and peripheral
insulin sensitivity in patients with non-insulin-dependent diabetes
mellitus. J Clin Invest 95: 2501-2509
64.Boden G, Chen X, Ruiz J, van Rossum GD, Turco S (1996) Effects of
vanadyl sulfate on carbohydrate and lipid metabolism in patients with
non-insulin-dependent diabetes mellitus. Metabolism 45: 1130-1135
65.Halberstam M, Cohen N, Shlimovich P, Rossetti L, Shamoon H (1996)
Oral vanadyl sulfate improves insulin sensitivity in NIDDM but not in
obese nondiabetic subjects. Diabetes 45: 659-666
66.Goldfine AB, Patti ME, Zuberi L, Goldstein BJ, LeBlanc R, Landaker
EJ, Jiang ZY, Willsky GR, Kahn CR (2000) Metabolic effects of vanadyl
sulfate in humans with non-insulin-dependent diabetes mellitus: in
vivo and in vitro studies. Metabolism 49: 400-410
67.Cusi K, Cukier S, DeFronzo RA, Torres M, Puchulu FM, Redondo JC
(2001) Vanadyl sulfate improves hepatic and muscle insulin sensitivity
in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 86: 1410-1417
68.Korbecki J, Baranowska-Bosiacka I, Gutowska I, Chlubek D (2015) Vanadium Compounds as Pro-Inflammatory Agents: Effects on Cyclooxygenases. Int J Mol Sci 16: 12648-12668
Insulin-mimetic property of vanadium compounds
Jan Korbecki1, Irena Baranowska-Bosiacka1,*, Izabela Gutowska2, Dariusz Chlubek1
Department of Biochemistry and Medical Chemistry, Pomeranian Medical University, 72 Powstańców Wlkp. Avenue, 70-111 Szczecin, Poland
Department of Biochemistry and Human Nutrition, Pomeranian Medical University, 24 Broniewskiego Street, 71-460 Szczecin, Poland
1
2
*
e-mail: [email protected]
Key words: vanadium, diabetes mellitus, insulin
ABSTRACT
Vanadium is a transition metal which creates a number of inorganic and organic derivatives with various organic substances. Some of these
compounds have pharmaceutical significance, e.g. vanadyl cation, vanadate and bis(maltolato) oxovanadium(IV). Vanadium compounds are
competence inhibitors of protein tyrosine phosphatases (PTP). They have anti-tumor properties, capable of inhibiting cell proliferation at the
concentrations of several micromoles. They also display insulin-mimetic and hypoglycemic properties. As they can increase the activity of the
insulin-like growth factor I receptor, they stimulate glycogen synthesis, increase the number of GLUT-4 transporters in the cell membrane
and impair gluconeogenesis. In addition to their effects on sugar metabolism, vanadium compounds increase the synthesis of fatty acids,
reducing the concentration of glucose in the blood. Thanks to their mitotic properties, low concentrations of vanadium compounds are also
able to induce β cell regeneration. Clinical tests have shown that vanadium compounds may be used as antidiabetic drugs with low toxicity.
However, the range of therapeutic concentrations is very narrow; at concentrations as low a several micromoles vanadium compounds inhibit
cell proliferation and cause apoptosis, necrosis and inflammation.
Postępy Biochemii 62 (1) 2016
65