pobierz

Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 1, str. 95–100
STANDARDY – Standards
JADWIGA DWILEWICZ-TROJACZEK1, MARIA PODOLAK-DAWIDZIAK2,
ANDRZEJ HELLMANN3, WIESŁAW W. JĘDRZEJCZAK1, BEATA STELLA-HOŁOWIECKA4
Leczenie poprzetoczeniowego przeładowania Ŝelazem u chorych na zespoły mielodysplastyczne.
Zalecenia ekspertów polskich
Treatment of transfusion iron overload in patients with myelodysplastic syndromes.
The guidelines of Polish Experts
1
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Wiesław W. Jędrzejczak
2
Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku, Akademia Medyczna Wrocław
Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Kazimierz Kuliczkowski
3
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii Gdański Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Andrzej Hellmann
4
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku, Śląski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Sławomira Kyrcz-Krzemień
STRESZCZENIE
Grupa Polskich Ekspertów przedstawia zasady rozpoznawania i leczenia przeładowania Ŝelazem u chorych na zespoły
mielodysplastyczne (MDS). Leczenie chelatorami Ŝelaza naleŜy brać pod uwagę u chorych na MDS, uzaleŜnionych
od przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych (KKCz), którzy mają dobre rokowanie. NaleŜą do nich chorzy:
a) z grupy niskiego i pośredniego ryzyka (wg IPSS) lub chorzy na anemię oporną na leczenie, anemię oporną na leczenie z obecnością patologicznych sideroblastów i zespół 5q- (wg klasyfikacji WHO), b) chorzy, którzy otrzymali
> 24 j. KKCz lub leczenie przetoczeniami KKCz trwało dłuŜej niŜ rok, a stęŜenie ferrytyny w surowicy > 1000 µg/l;
c) kandydaci do allotransplantacji macierzystych komórek krwiotwórczych, u których stwierdzono przeładowanie Ŝelazem. U chorych zaleŜnych od przetoczeń przeładowanie Ŝelazem naleŜy monitorować badając stęŜenie ferrytyny
w surowicy i saturację transferyny co trzy miesiące.
SŁOWA KLUCZOWE: Zespoły mielodysplastyczne – Poprzetoczeniowe przeładowanie Ŝelazem – śelazo nie związane
z transferryną – StęŜenie Ŝelaza w wątrobie – Leczenie chelatorami Ŝelaza
SUMMARY
The Group of Polish Experts addresses the principles of diagnosis and treatment of iron overload in patients with
myelodysplasic syndromes (MDS). Chelation therapy should be considered in transfusion-dependent MDS patients
with good prognosis. These are: a) patients with low- or int-1 risk MDS (IPSS) or refractory anaemia (RA), RA with
ring sideroblasts (RARS) and 5q- syndrome (WHO classification); b) patients requiring 24 units of red blood cells
(RBC) or requiring RBC longer than 1 year and who have serum ferritin levels>1,000 µg/l; c) candidates for allogeneic stem cell transplantation with iron overload. Patients with transfusion-dependent iron overload should be monitored for serum ferritin level and transferrin saturation measurement every 3 months.
KEY WORDS: Myelodysplastic syndromes – Transfusion iron overload – Non-transferrin bound iron – Liver iron concentration – Iron chelation therapy
96
J. DWILEWICZ-TROJACZEK i wsp.
WPROWADZENIE
śelazo dostarczane jest do organizmu człowieka z pokarmami. Najlepiej wchłania się Ŝelazo hemowe (pokarmy mięsne), które poprawia wchłanianie Ŝelaza pozahemowego (warzywa zielone, rośliny
strączkowe). śelazo jest nośnikiem tlenu (hemoglobina, mioglobina), bierze udział w wytwarzaniu
energii (składnik cytochromów a, b i c, cytochromu P 450), jest niezbędne do syntezy DNA (kofaktor
reduktazy rybonukleotydowej). W diecie dostarczane jest codziennie 10–15 mg Ŝelaza (z czego wchłania się 10–15%) i tyle samo Ŝelaza traci organizm ze złuszczonymi nabłonkami i podczas miesiączki [1].
U chorych uzaleŜnionych od przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) metal ten dostarczany jest w nadmiarze. 1 j KKCz zawiera około 200–250 mg Ŝelaza. Przetaczanie 2 j. KKCz/miesiąc powoduje dostarczenie około 5 g metalu w ciągu roku [2]. U chorych na zespoły mielodysplastyczne hematopoeza, w tym erytropoeza są nieefektywne. U prawie wszystkich chorych stwierdza się niedokrwistość o róŜnym stopniu nasilenia, a znaczna część chorych wymaga częstych przetoczeń KKCz (uzaleŜnienie od przetoczeń). Częstotliwość transfuzji u chorych na MDS jest róŜna, ale średnio osoby wymagające okresowych przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych otrzymują 2 jednostki co 2–6 tygodni.
Wg danych Polskiego Rejestru Chorych na MDS przetoczeń KKCz wymaga 54% chorych [3]. Nieefektywna erytropoeza nasila wchłanianie Ŝelaza w przewodzie pokarmowym [4]. Drugą waŜną przyczyną
przeładowania Ŝelazem u chorych na zespoły mielodysplastyczne i inne choroby przebiegające z nieefektywną hematopoezą są jak juŜ podano powyŜej przetoczenia KKCz. U chorych na talasemię i inne
anemie wrodzone a takŜe co najmniej u części chorych na anemię oporną na leczenie z obecnością patologicznych sideroblastów(ang.refractory anemia with ring sideroblasts-RARS) stwierdza się wysokie
stęŜenie białka GDF15. Białko to naleŜy do rodziny TGF β, jest bezpośrednim represorem mRNA hepcydyny, która odgrywa kluczową rolę w regulacji obrotu Ŝelazem. Niskie stęŜenie hepcydyny koreluje z
duŜą zawartością Ŝelaza w organizmie. W przeładowaniu Ŝelazem w surowicy pojawia się Ŝelazo nie
związane z transferryną (ang. non-transferrin bound iron-NTBI). Ta postać metalu jest toksyczna dla
tkanek i narządów, gwałtownie przedostaje się do hepatocytów, komórek mięśnia serca, narządów endokrynnych. Obecne wówczas wolne Ŝelazo komórkowe (ang. Labile Iron Pool-LIP) jest toksyczne dla
komórek. Ta postać Ŝelaza powoduje powstawanie wolnych rodników, które uszkadzają lipidy błony
komórkowej, organelle komórkowe, co sprawia, Ŝe enzymy wydostają się z lizozomów i następuje
śmierć komórki. Wolne rodniki mogą indukować apoptozę przez depolaryzację błon mitochondrialnych
i uwolnienie czynników proapoptotycznych do cytoplazmy oraz aktywację kaspaz [5, 6]. Dochodzi takŜe do nadmiernego wytwarzania TGF β, który nasila syntezę kolagenu i włóknienie narządu. Odkładanie
się złogów Ŝelaza (hemosyderyna) wywiera równieŜ niekorzystny wpływ na funkcję narządów. Skutkiem tych procesów jest uszkodzenie wątroby aŜ do marskości włącznie, rozwój kardiomiopatii i niewydolności serca, pojawiają się komorowe zaburzenia rytmu. Uszkodzenie przysadki powoduje zaburzenia wzrostu i niepłodność, uszkodzenie tarczycy prowadzi do niedoczynności narządu a zmiany
w trzustce sprzyjają rozwojowi cukrzycy. Ponadto dochodzi do uszkodzenia stawów i zaburzeń odporności [7]. Sugeruje się, Ŝe wzrost ryzyka zakaŜeń spowodowany jest obniŜeniem stęŜenia apotransferyny, która w warunkach fizjologicznych łączy się z Ŝelazem i pozbawia bakterie dostępności do tego
metalu [8]. Przeładowanie Ŝelazem wywiera niekorzystny wpływ na erytropoezę. U chorych z podwyŜszonym stęŜeniem ferrytyny dochodzi do osłabienia erytropoezy in vitro (upośledzone tworzenie kolonii
erytroidalnych: (ang Burst Forming Units -BFU-E i Colony Forming Units- CFU-E) [9]. U chorych na
MDS przeładowanie Ŝelazem skraca przeŜycie i zwiększa progresję do ostrej białaczki szpikowej.
Śmierć w wyniku choroby serca następuje u 24–51%, rzadziej dochodzi do zgonu z powodu niewydolności wątroby: 6,7–8%. Nie stwierdzono korelacji między potwierdzoną w autopsji obecnością złogów
Ŝelaza w sercu a klinicznymi objawami uszkodzenia serca i zgonem [10,11].
Choć wyniki niektórych badań nie potwierdzają związku między stęŜeniem NTBI lub LIP a klinicznymi objawami uszkodzenia narządów, to istnieją pośrednie dowody niekorzystnego oddziaływania
wolnej puli Ŝelaza komórkowego. Jednym z nich jest stwierdzenie obniŜenia stęŜenia antyoksydantów
Leczenie poprzetoczeniowego przeładowania Ŝelazem
97
u chorych z przeładowaniem Ŝelazem (ubiquinol, ubiquinon, wit. E, β karoten, wit. C). ObniŜenie stęŜenia LIP szybko poprawia funkcję serca w przeładowaniu Ŝelazem u chorych leczonych chelatorami Ŝelaza. Zmniejszenie nadmiaru Ŝelaza wpływa korzystnie takŜe na funkcję innych narządów. Opisano
powrót prawidłowej hematopoezy w czasie leczenia chelatującego, co tłumaczy się ustąpieniem toksycznego działania Ŝelaza.
Przeładowanie Ŝelazem wpływa niekorzystnie na wyniki transplantacji komórek krwiotwórczych.
Wysokie stęŜenie ferrytyny (>1000 µg/l) przed allotransplantacją istotnie zwiększa śmiertelność związaną z leczeniem, skraca całkowite przeŜycie, zwiększa częstość rozwoju zespołu niedroŜności zatokowej wątroby (ang. sinusoidal obstruction syndrome, SOS), dawniej nazywana chorobą wenookluzyjną
wątroby (ang. venooclusive disease,VOD ) i ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (ang.
acute Growth versus Host Disease, a GVHD). Skrócenie całkowitego przeŜycia po niemieloablacyjnej
allotransplantacji takŜe ma związek z zwiększeniem stęŜenia ferrytyny. Wysokie stęŜenie ferrytyny w
okresie przedtransplantacyjnym u chorych poddanych autotransplantacji wpływa niekorzystnie na całkowite przeŜycie, przeŜycie wolne od nawrotu i śmiertelność związaną z nawrotem [12, 13]. Wysokie
stęŜenie ferrytyny przed kondycjonowaniem wiąŜe się z wystąpieniem po przeszczepieniu zapalenia
błony śluzowej jamy ustnej(mucositis), bakteriemii, dłuŜszym utrzymywaniem się gorączki. Dochodzi
do zaostrzenia wątrobowej postaci GVHD, co przyczynia się do niepotrzebnego kontynuowania lub
intensyfikacji leczenia immunosupresyjnego. NaleŜy podkreślić, Ŝe samo kondycjonowanie moŜe zaostrzyć przeciąŜenie Ŝelazem. Ablacja hematopoetycznych komórek krwiotwórczych powoduje nasilone
uwolnienie depozytów Ŝelaza z tych komórek.
METODY DIAGNOSTYCZNE
Do metod pozwalających wykryć przeładowanie Ŝelazem zalicza się: biopsję wątroby, rezonans
magnetyczny, stęŜenie ferrytyny w surowicy, saturację transferyny, stęŜenie Ŝelaza nie związanego
z transferyną.
Szeroko dostępnym i tanim jest badanie stęŜenia ferrytyny w surowicy, które w sposób pośredni
określa stęŜenie Ŝelaza w organizmie. NaleŜy pamiętać, Ŝe ferrytyna jest białkiem ostrej fazy i jej stęŜenie wzrasta w stanach zapalnych i zakaŜeniach. O duŜej zawartości Ŝelaza w organizmie mówi takŜe
wzrost wysycenia (saturacja) transferyny Ŝelazem (> 50%). Jest to równieŜ metoda dostępna i tania.
Stwierdza się znaczne wahania saturacji transferyny w ciągu dni a nawet w ciągu doby, na jej stęŜenie
wpływa stan zapalny.
StęŜenie hepcydyny w surowicy nie jest na razie oznaczane rutynowo, ale jej nieadekwatnie niskie
stęŜenie u chorych zaleŜnych od przetoczeń jest dobrym wskaźnikiem zagroŜenia przeładowaniem Ŝelaza [14].
Nie określa się rutynowo stęŜenia NTBI.
Biopsja wątroby pozwala na bezpośrednią ocenę stęŜenia Ŝelaza w tym narządzie (ang. Liver Iron
Concentration, LIC). Jest to metoda ilościowa, specyficzna i czuła. Ponadto pobrana tkanka moŜe zostać
oceniona histopatologicznie. Wadą tej metody jest inwazyjność i potencjalna moŜliwość wystąpienia
cięŜkich powikłań (np. krwawienie). Wymaga wyszkolonego lekarza, który biopsję wykona oraz wystandaryzowanego laboratorium, w którym dokonywana jest ocena LIC [15]. Badanie przy pomocy
rezonansu magnetycznego jest metodą nieinwazyjną, która pozwala w sposób pośredni ocenić LIC. Do
jej wykonania potrzebna jest odpowiednia aparatura i wyszkolony lekarz. Badanie metodą MRI T2*
dobrze odzwierciedla stęŜenie Ŝelaza w wątrobie, natomiast brak jest korelacji między całkowitym przeładowaniem Ŝelazem lub LIC a stęŜeniem Ŝelaza w sercu [16].
Kogo i kiedy leczyć chelatorami Ŝelaza? Największe doświadczenia z leczenia chelatorami Ŝelaza
uzyskano u chorych na talassemię. W przypadku chorych na zespoły mielodysplastyczne i inne choroby,
które charakteryzuje nieefektywna erytropoeza ocena leczenia dotyczy mniejszych grup chorych. Wia-
98
J. DWILEWICZ-TROJACZEK i wsp.
domo, Ŝe efekt leczenia uzyskuje się po dłuŜszym czasie. Tak więc do leczenia chelatorami Ŝelaza powinni być kwalifikowani chorzy na MDS lepiej rokujący (stadium niskiego lub pośredniego 1 ryzyka
wg IPSS) [17], bez towarzyszących cięŜkich schorzeń. Znane są zalecenia rozpoczynania leczenia chelatorami Ŝelaza w poszczególnych krajach (brytyjskie, kanadyjskie, japońskie, włoskie) [18, 19, 20].
W 2008 r. ukazały się zalecenia „MDS Fundation’s Working Group on Transfusional Iron Overload”
[21]. Wytyczne poszczególnych grup róŜnią się nieznacznie. Poleca się rozpoczynanie leczenia gdy
chorzy otrzymują przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) dłuŜej niŜ 1 rok, gdy przetoczono więcej niŜ 24 j KKCz a stęŜenia ferrytyny przekraczają 500, 1000 lub 2000 µg/l.
Leki chelatujące Ŝelazo: Obecnie dostępne są trzy leki chelatujące Ŝelazo: deferoksamina, deferypron i deferasyroks [22]. Chelator łączy się z wolnym Ŝelazem i związanym w ferrytynie i hemosyderynie tworząc nietoksyczny związek, który jest usuwany z organizmu. Deferoksamina (Desferal) jest lekiem stosowanym od blisko 40 lat. Łączy się z Ŝelazem w stosunku 1:1, jej czas półtrwania wynosi 20–
30 min. Dobowa dawka leku wynosi 25–40 mg/kg c.c. Lek moŜna podawać doŜylnie i podskórnie. Sposób podawania: podskórnie – wlew podskórny (pompa) 8–12 godz. przez 5–7 dni w tygodniu; domięśniowo: jednorazowa dawka dla dorosłych wynosi 2 g. Słabo wchłania się w przewodzie pokarmowym,
dlatego nie poleca się stosowania w formie doustnej. Lek wydala się z moczem (zabarwienie rdzawe)
i stolcem (moŜe być czarny). Powstają odczyny skórne w miejscu podania leku (rumień, pokrzywka,
świąd), zawroty głowy, drgawki, nudności i wymioty, bóle w jamie brzusznej, uszkodzenia siatkówki
i zaburzenia widzenia, tworzenie zaćmy, uszkodzenie słuchu, hipotonia, niemiarowość serca.
Deferypron (Ferriprox), łączy się z Ŝelazem w stosunku 3:1, dobrze wchłania się w przewodzie pokarmowym, wydala się z moczem. Czas półtrwania leku wynosi 3–4 godz. Podawany jest doustnie, 3 ×
dziennie. Dawka dobowa wynosi 75 mg/kg c.c. Deferypron powoduje łagodną neutropenię u 8,5% chorych (chorzy na talasemię). Opisywano przypadki rozwoju agranulocytozy w tym u chorych na MDS.
PoniewaŜ u części chorych na MDS juŜ wyjściowo stwierdza się granulopenię, naleŜy ostroŜnie i pod
ścisłą kontrolą stosować deferypron.
Trzecim lekiem chelatującym Ŝelazo jest deferasyroks (Exjade). Lek wchłania się w przewodzie pokarmowym, wydala się ze stolcem. Łączy się z Ŝelazem w stosunku 2:1. Czas półtrwania wynosi 12–16
godz. Lek podaje się doustnie, jeden raz dziennie w dawce 20-40 mg/kg c.c./dobę. Tabletkę rozpuszcza
się w wodzie, soku pomarańczowym lub jabłkowym. MoŜe wywoływać bóle brzucha i biegunkę. Zdarza się wzrost stęŜenia kreatyniny, zwykle nieprogresywny. Deferasyroks zatwierdzony jest w USA do
leczenia przeładowania Ŝelazem po przetoczeniach KKCz u chorych w wieku >2 lat. W Europie wg
EMEA(European Medicines Agency) lek jest wskazany do leczenia przeładowania Ŝelazem spowodowanego przetaczaniem KKCz jeśli leczenie deferoksaminą jest przeciwwskazane lub nieadekwatne.
NaleŜy pamiętać, Ŝe chelatory Ŝelaza mogą być przyczyną zaćmy (< 1%). Grupa Robocza ds. przeładowania Ŝelazem w MDS nie ustaliła, który z chelatorów Ŝelaza jest lekiem z wyboru, pozostawiając wybór poszczególnym krajom.
Zalecenia ekspertów polskich
Zalecenia ekspertów opierają się na wytycznych innych grup narodowych oraz Grupy Roboczej
Fundacji MDS, z uwzględnieniem realiów polskich.
1. Komu naleŜy podawać leki chelatujące Ŝelazo?
Leczenie to jest wskazane u chorych z przeładowaniem Ŝelazem spowodowanym przetaczaniem
KKCz (chorzy uzaleŜnieni od przetoczeń) i którzy mogą z tego leczenia odnieść korzyść.
Są to chorzy na zespoły mielodysplastyczne, leczeni przetoczeniami KKCz mający dobre rokowanie, w tym osoby chore na anemię oporną na leczenie (ang. Refraktory Anemia-RA), anemię oporną na
leczenie z obecnością patologicznych syderoblastów(ang. RA with Ring Sideroblasts-RARS) i zespół
5q-(ang. 5q- syndrome) wg klasyfikacji WHO [23], oraz chorzy zaliczeni do grupy ryzyka niskiego i po-
Leczenie poprzetoczeniowego przeładowania Ŝelazem
99
średniego 1 wg Międzynarodowego Indeksu Prognostycznego(ang. International Prognostic Scoring
System-IPSS).
Do leczenia chelatorami Ŝelaza kwalifikują się równieŜ chorzy na idiopatyczną mielofibrozę oraz
chorzy z nieefektywną erytropoezą wymagający przetoczeń KKCz.
Leczenie chelatorami Ŝelaza jest ponadto wskazane w w/w grupach chorych oraz chorych zaliczonych do grupy pośredniego 2 i wysokiego ryzyka wg IPSS, którzy są kandydatami do transplantacji
komórek krwiotwórczych.
Chorzy nie powinni mieć cięŜkich schorzeń towarzyszących mogących wpływać na rokowanie. Konieczne jest ustalenie czy niewydolność narządów nie wynika z przeładowania Ŝelazem (np. niewydolność serca, wątroby). Leczenie chelatorami Ŝelaza moŜe w tej grupie chorych spowodować poprawę
funkcji narządów.
2. Kiedy rozpoczynać leczenie chelatujące?
Leczenie chelatorami Ŝelaza naleŜy rozpoczynać jeśli chory otrzymał >24 j. KKCz i stęŜenie ferrytyny >1000 µg/l lub jeśli przetaczanie KKCz trwa dłuŜej niŜ 1 rok i stęŜenie ferrytyny >1000 µg/l.
Leki chelatujące Ŝelazo wskazane są równieŜ u chorych, będących kandydatami do allotransplantacji
komórek krwiotwórczych, jeśli stęŜenie ferrytyny >1000 µg/l, nawet gdy chory leczony jest przetoczeniami krwi krócej niŜ 1 rok.
3. Kiedy zakończyć stosowanie chelatorów Ŝelaza?
Leki chelatujące Ŝelazo powinny być stosowane do czasu aŜ stęŜenie ferrytyny wyniesie < 1000
µg/l. Do rozwaŜenia jest kontynuacja leczenia, jeśli mimo obniŜenia stęŜenia ferrytyny <1000 µg/l nadal
utrzymują się kliniczne objawy niewydolności narządu (np. serca) mające potwierdzony związek z przeładowaniem Ŝelazem. U chorych poddanych allotransplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych
czas leczenia nie jest dokładnie określony. NaleŜy zakończyć leczenie gdy stęŜenie ferrytyny obniŜy się
<1000µg/l, lub gdy zakończone zostanie leczenie immunosupresyjne.
4. Jakie badania słuŜą do ustalenia przeładowania Ŝelazem i monitorowania leczenia?
Zaleca się badanie stęŜenia ferrytyny w surowicy krwi i saturacji transferyny u chorych otrzymujących przetoczenia KKCz , co trzy miesiące. U osób ze stęŜeniem ferrytyny >1000 µg/l wskazane wykonanie rezonansu magnetycznego T 2*(nie jest to obligatoryjne).
Przed rozpoczęciem leczenia chelatorami Ŝelaza naleŜy wykonać badania okulistyczne i audiometryczne. Badania te powtarza się po upływie roku. Zastosowanie deferasyroksu wymaga kontroli stęŜenia kreatyniny (przed rozpoczęciem leczenia) i następnie co 2. tygodnie przez pierwsze 2. miesiące leczenia, a potem 1. raz w miesiącu.
5. Jakie leki chelatujące stosować?
Zgodnie z zaleceniami EMEA leczenie naleŜy rozpoczynać od podania deferoksaminy w dawce 2540 mg/kg c. c. podskórnie we wlewie 12. godzinnym przez 5 dni w tygodniu. Konieczne jest w tym celu
uŜycie pompy infuzyjnej. Stosowanie zalecanej dawki w jednorazowym podaniu podskórnym nie przyniesie rezultatów, gdyŜ czas półtrwania leku wynosi 30 min. O ile nie moŜna zastosować deferoksaminy
w 12. godzinnej infuzji lub jeśli wystąpi nietolerancja leku lub brak efektów leczenia, naleŜy zastosować
deferasyroks. Deferasyroks podaje się w dawce 20–40 mg 1 × dz. doustnie. Deferypron nie jest polecany u chorych na MDS, gdyŜ moŜe spowodować rozwój granulopenii lub agranulocytozy, a chorzy juŜ
wyjściowo mogą mieć granulopenię.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
Andrews NC. Disorders of iron metabolizm. N Engl J Med 1999; 341: 1986-1995.
Porter JB. Practical management of iron overload Br j Haematol 2001; 115: 239-25.
Dwilewicz-Trojaczek J. Mądry K, Wiater E. i wsp. Epidemiological characteristics of MDS in Poland in 2008 Leukemia
Res. 2009; 33, suppl.1: S59.
100
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
J. DWILEWICZ-TROJACZEK i wsp.
Cazzola M, Barosi G, Bergamaschi G. i wsp. Iron loading in congenital dyserythropoietic anaemias and congenital sideroblastic anaemias. Br J Haematol. 1983; 54: 649-654.
Porter J. Pathophysiology of iron overload. Hematol/Oncol Clin 2005; 19, suppl.1: 7-12.
Nolte F, HoffmannWK. Myelodysplasic syndromes: molecular pathogenesis and genomic changes. Ann Hematol. 2008;
87: 777-795.
Zurlo MG, De Stefano P, Borgna-Pignatti C. i wsp. Survival and causes of death in thalassaemia major. Lancet 1989;
2(8653): 27-30.
Bullen JJ. The significance of iron in infection. Rev Infect Dis. 1981; 3: 1127-1138.
Hartmann J, Sinzig U, Wulf G. i wsp. Evidence for a suppression of the colony forming capacity of erythroid progenitors
by iron overload patients with MDS. Blood. 2008; 112: abstr. 2694.
Chan LSA, Buckstein R, Reis MD. i wsp. Iron overload and haematopoiesis in MDS: does blood transfusion promote
progression to AML? Blood, 2008; 112: abstr. 2685.
Takatoku M, Uchiyama T, Okamoto S. i wsp. Retrospective nationwide survey of Japanese patients with transfusiondependent MDS and aplasic anemia highlights the negative impact t of iron overload on morbidity/mortality. Eur J Haematol. 2007; 78: 487-494.
Armand P, Kim HT, Cutler CS i wsp. Prognostic impact of elevated pretransplantation serum ferritin in patients undergoing myeloablative stem cell transplantation. Blood 2007; 109: 4586-4588.
De Witte T.: Iron toxiticity and chelation therapy in allogeneic SCT. Leuk. Res. 2009; 33 suppl.1: S23.
Cazzola M, Della Porta MG, Malcovati L. Clinical relevance of anemia and transfusion overload in myelodysplastic syndromes. American Society of Hematology Education Program Book, San Francisco, California, Dec. 6-9, 2008: 166-175.
Angelucci E, Brittenham GM, McLaren CE i wsp. Hepatic iron concentration and total body iron stores in thalassemia
major. N Engl J Med. 2000; 343: 327-331.
St Pierre TG, Clarc PR, Chua-anusorn W i wsp. Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentrations using
proton magnetic resonance. Blood 2005; 105: 855-861.
Greenberg P, Cox C, Le Beau MM i wsp. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplasic syndromes. Blood, 1997; 89: 2079-2088.
Gattermann N.: Guidelines on iron chelation therapy in patients with myelodysplastic syndromes and transfusional iron
overload. Leuk. Res. 2007; 31, suppl.3: S10-S15.
Wells RA, Leber B, Buckstein R. i wsp. Iron overload in myelodysplasic Syndromes: a Canadian Consensus Guideline,
Leuk. Res. 2008; 32: 1338-1353.
Suzuki T, Tomonaga M, Miyazaki Y i wsp. Japanese epidemiological survey with consensus statement on Japanese guidelines for treatment of iron overload in bone marrow failure syndromes. Int J Hematol, 2008; 88: 30-35.
Bennett JM; for the MDS Foundation’s Working Group on Transfusional Iron Overload. Consensus statement on iron
everload in myelodysplastic syndromes. Am J Hematol. 2008; 83: 858-861.
Goldberg SL. Novel treatment options for transfusional iron overload in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk.
Res. 2007; 31, suppl.3: S16-S22.
Brunning RD, Orazi A, Germing U. i wsp. Myelodysplastic syndromes w: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.Lyon: IARC, 2008; 87-107.
Praca wpłynęła do Redakcji 25.09.2009 r. i została zakwalifikowana do druku 4.01.2010 r.
Adres Autorów:
Jadwiga Dwilewicz-Trojaczek
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych
Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Ul. Banacha 1a
02-097 Warszawa
e-mail: [email protected]