pobierz

Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 3, str. 395–402
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
MAŁGORZATA KRAWCZYK-KULIŚ, SŁAWOMIRA KYRCZ-KRZEMIEŃ
Współczesne standardy w diagnostyce i leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej
Diagnostic and treatment standards of acute lymphoblastic leukemia in adults
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Sławomira Kyrcz-Krzemień
STRESZCZENIE
Przedstawiono aktualne zalecenia dotyczące diagnostyki ostrej białaczki limfoblastycznej (OBL) według klasyfikacji
WHO 2008. Dla rozpoznania muszą być przeprowadzone badania cytomorfologiczne, immunofenotypowe, cytogenetyczne oraz biomolekularne. W ośrodku leczącym ostre białaczki powinno być standardem wykonanie ww. podstawowych badań przydatnych w codziennej praktyce i mających znaczenie rokownicze, z uwzględnieniem kariogramu,
t(9;22), t(4;11). Przed leczeniem należy również ustalić fenotyp do monitorowania resztkowej choroby nowotworowej (MRD). W leczeniu OBL dorosłych rekomendowane są protokoły PALG (www.palg.pl), które dostosowują siłę
i rodzaj terapii do stopnia ryzyka oraz uwzględniają MRD przy stratyfikacji. W przypadkach BCR-ABL dodatnich
rekomenduje się stosowanie blokerów kinazy tyrozynowej (imatinibu) łącznie z chemioterapią i wczesne przeprowadzenie allogenicznego przeszczepienia szpiku. Standardowe planowanie terapii powinno opierać się o status
MRD, w przypadkach z obecną po leczeniu indukującym MRD uwzględniać alloprzeszczepienie szpiku w pierwszej
remisji.
SŁOWA KLUCZOWE: Ostra białaczka limfoblastyczna – Fenotypizacja – Cytogenetyka – Leczenie
SUMMARY
This paper presents principles of diagnosis of acute lymphoblastic leukemia (ALL) according to WHO 2008
classification. In order to establish diagnosis in adults, morphology, immunophenotype, cytogenetics and genetics
aberrations (especially t(9;22), t(4;11)) must be done in each case of acute leukemia. Immunophenotype to define
minimal residual disease (MRD) should be done before treatment. Monitoring of MRD was postulated as an
additional risk criterion and is useful of treatment strategy. PALG ALL treatment's protocol (www.palg.pl) is
recommended. The combination of chemotherapy and imatinib should be standard treatment in BCR-ABL positive
cases. Bone marrow transplantation is recommended during CR1 in BCR-ABL positive cases and in patients MRD
positivity after induction treatment.
KEY WORDS: Lymphoblastic leukemia – Immunophenotype – Genetics – Treatment
Ostre białaczki limfoblastyczne (OBL) stanowią 20% rozpoznań wśród ostrych białaczek u dorosłych. Klasyfikacja WHO 2008 r. kładąca nacisk na zaburzenia genetyczne o zdefiniowanym ryzyku,
w nowotworach z prekursorowych komórek limfoidalnych połączyła w jedno rozpoznanie chłoniaki
limfoblastyczne z ostrymi białaczkami [1]. W literaturze poprzednia nomenklatura jest jednak nadal
używana. Białaczki limfoblastyczne rozpoznawane są, jeżeli w szpiku stwierdza się co najmniej 20%
(zwykle kryterium tym jest 25%) naciek limfoblastami. Obowiązująca klasyfikacja WHO 2008 wyodrębnia dwie grupy nowotworów limfoidalnych: nowotwory B-komórkowe i nowotwory T/NK.
I. Białaczki/chłoniaki limfoblastyczne z linii B.
1. Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z limfoblastów B, inaczej nieokreślone;
2. Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z limfoblastów B z powtarzalnymi zmianami genetycznymi;
396
M. KRAWCZYK-KULIŚ, S. KYRCZ-KRZEMIEŃ
– Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL 1 (p190kd, p210kd)
– Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z t(v;11q23); rearanżacje genu MLL
– Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z t(12;21)(p13;q22); TEL-AML 1 (ETV6-RUNX1)
– Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z hyperdiploidią
– Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z hypodiploidią
– Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH
– Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1)
II. Białaczki/chłoniaki limfoblastyczne z linii T.
Według aktualnie obowiązujących kryteriów diagnostycznych do ustalenia rozpoznania OBL u dorosłych zgodnie z klasyfikacją WHO 2008 niezbędne są: diagnostyka cytomorfologiczna, badanie fenotypu komórek białaczkowych metodą fluorymetrii przepływowej, ocena kariogramu, badanie aberracji
genowych metodami biologii molekularnej.
Częstość występowania w/w OBL jest różna w zależności od wieku chorego. U dorosłych najczęściej występuje białaczka limfoblastyczna B komórkowa inaczej nieokreślona, następnie podtyp
z t(9;22), przy czym obecność białka p210kd (typowe dla przewlekłej białaczki szpikowej) może występować nawet w 50% przypadków. Kolejno co do częstości występowania u dorosłych jest białaczka
limfoblastyczna B komórkowa z hyperdiploidią (ok. 25% wszystkich typów białaczek) i kolejno białaczka z rearanżacją genu MLL, t(4;11) (ok. 6%). Pozostałe typy OBL u dorosłych występują z rzadko,
zwykle z częstością ok. 1%.
Białaczki limfoblastyczne T komórkowe stanowią do 25% wśród OBL.
Diagnostyka cytomorfologiczna
Obecne standardy diagnostyczne nie przewidują stosowania podtypu morfologicznego wg FAB.
Dla rozpoznania OBL należy stwierdzić obecność nacieku limfoblastami szpiku. W przypadkach białaczek z linii T zawsze stwierdza się znacznego stopnia naciek szpiku limfoblastami, których morfologia
może być bardzo różna, od małych komórek podobnych do limfocytów do typowych limfoblastów.
Uważa się, że stwierdzenie poniżej 20% limfoblastów w szpiku w przypadkach nowotworowego rozrostu z linii T przemawia za chłoniakiem limfoblastycznym a nie białaczką. W białaczkach z linii B występować mogą postacie aleukemiczne z mniejszym niż 20% naciekiem szpiku. Głównie w tych przypadkach rozpoznanie OBL wymaga udokumentowania obecności rozrostu klonalnego, co można
stwierdzić stosując metody oparte o badania fenotypu lub cytogenetyczne. Postępowanie terapeutyczne
w przypadku aleukemicznej postaci nie powinno odbiegać od standardowego leczenia OBL. Nie udokumentowano, że zastosowanie chemioterapii indukującej remisję niesie ze sobą zwiększone ryzyko
związane z zastosowaniem wczesnego leczenia w tych przypadkach. Wyjątkowo w diagnostyce OBL,
wykonuje się badanie histopatologiczne szpiku dla udokumentowania nacieku limfoblastami. Jednak w
przypadkach OBL badanie to rzadko przydatne jest w praktyce klinicznej, głównie ze względu na zbyt
długi czas do uzyskania wyniku.
Badanie fenotypu komórek białaczkowych
Ocena fenotypu komórek białaczkowych w przypadkach OBL należy do badań standardowych. Na
podstawie wyników fenotypizacji komórek można postawić rozpoznanie OBL, rozpoznać czy limfoblasty wywodzą sie z linii B czy T (T/NK) i zróżnicować OBL z ostrą białaczką szpikową oraz innymi
schorzeniami rozrostowymni układu krwiotwórczego, w tym głównie z postaciami białaczkowymi
chłoniaków. Dla diagnostyki OBL z linii B komórkowej zalecane jest wykonanie oznaczeń antygenów:
CD19, CD 79a, CD 22cytoplazmatyczny i błonowy, CD10, CD22, CD 24, CD 34. Dla linii T komórkowej – TdT, CD1a, CD2, CD3 cytoplazmatyczny i błonowy, CD5, CD7, CD8, CD99, CD34. Nieoce-
Współczesne standardy w diagnostyce i leczenie OBL
397
nione znaczenie ma badanie fenotypu limfoblastów w celu monitorowania obecności resztkowej choroby nowotworowej (MRD). W codziennej praktyce klinicznej właśnie ta metoda monitorowania MRD
jest szczególnie przydatna w ustalaniu strategii leczenia poszczególnych przypadków [2]. Metoda immunofenotypowego monitorowania MRD jest znacznie prostsza i tańsza niż badania biomolekularne,
które dają możliwość czułej oceny MRD na poziomie 10–5 [3]. Badanie MRD metodą fenotypowania
komórek pozwala uzyskać próg czułości na poziomie 10–4. Stwierdzenie obecności MRD powyżej 0,1%
wydaje się być wystarczające dla kwalifikowania chorych do grupy o zwiększonym ryzyku nawrotu bez
względu na klasyczne czynniki prognostyczne w związku z czym planowania leczenia z użyciem przeszczepienia szpiku [4]. W codziennej praktyce lekarskiej, przy przestrzeganiu szczegółowych zaleceń
dotyczących prawidłowego monitorowania MRD (wyjściowa ocena indywidualnego panelu antygenów
do monitorowania dla każdego pacjenta, swobodne posługiwanie się przez fenotypistę metodą tzw.
pustych pól [Empty Spaces, ES], powtarzanie badań w odpowiednich momentach terapii, krytyczna
interpretacja wyników) metoda immunofenotypowej oceny MRD jest porównywalna z oceną MRD
w badaniach biomolekularnych. Takie znaczenie badania fenotypowego dla oceny MRD potwierdzono
w obserwacjach PALG w grupie OBL u dorosłych a także w grupie OBL u dzieci [4].
Badanie immunofenotypowe komórek przydatne jest również dla oceny obecności komórek białaczkowych w płynie mózgowo-rdzeniowym przy występowaniu zmian białaczkowych w obrębie
ośrodkowego układu nerwowego [5].
Badania cytogenetyczne
Nieprawidłowy kariogram stwierdza się u większości chorych z ostrą białaczką limfoblastyczną zarówno z linii B jak i T [6,7]. Wyróżnioną w klasyfikacji WHO2008 w podtypie OBL B komórkowej
postać z hyperdiploidią można rozpoznać na podstawie zwiększenia liczby chromosomów. Aberracja ta
zwykle nie kojarzy się z zmianami strukturalnymi o obrębie chromosomów. Podtyp z hiperdiploidią
występuje częściej (>90%) u dzieci. Uważany jest za korzystny czynnik rokowniczy pod warunkiem, że
dotyczy młodej grupy wiekowej i nie występują inne czynniki o niekorzystnym wpływie na rokowanie.
Niektóre trisomie chromosomów: 4, 10 i 17 uważane są za korzystne czynniki rokownicze.
OBL B komórkowa z hypodiploidią (<45 chromosomów) występuje zarówno u dzieci jak i u dorosłych, częstość rozpoznania wynosi <1%. Rozpoznanie jest trudne wobec złożoności zmian cytogenetycznych i dla prawidłowego rozpoznania najczęściej potrzebna jest klasyczna cytogenetyka, FISH
i badanie indeksu DNA cytometrią przepływową. Stwierdzenie postaci z hypodiploidią jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym i uważa się, że to niekorzystne rokowanie utrzymuje się nawet przy
ujemnym MRD. Szczególnie niekorzystnie rokują postacie z tzw. "near haploid" kariogramem tj.
z liczbą chromosomów 23–29.
Z zakresu badań cytogenetycznych dla kompleksowej diagnostyki OBL B komórkowej wykorzystywane jest badanie kariogramu metodą klasyczną, oznaczanie indeksu DNA metodą fluorymetrii
przepływowej i w przypadku podejrzenia OBL z hypodiploidią zawsze dodatkowe badanie FISH.
W OBL T komórkowych nieprawidłowy kariotyp stwierdza się u ok. 50–70% przypadków.
W większości są to translokacje obejmujące gen 14 (TCR alfa i delta) oraz gen 7 (beta i gamma).
Szczegółowe oznaczenia translokacji (badania onkogenów) wykrywane są metodami biologii molekularnej (PCR).
Badania genetyczne biomolekularne
Klasyfikacja WHO 2008 podniosła znaczenie nieprawidłowości genetycznych w diagnostyce wyróżniając wśród OBL B komórkowych 5 podtypów z określonymi zmianami genetycznymi.
398
M. KRAWCZYK-KULIŚ, S. KYRCZ-KRZEMIEŃ
W prawie wszystkich przypadkach OBL stwierdza sie klonalne rearanżacje w obrębie DJ genu
IGH@. Dodatkowo (ok. 70% w OBL B komórkowej) występują rearanżacje genowe receptora T komórkowego.
U dorosłych najczęściej (średnio ok. 25% wszystkich przypadków OBL) występuje
t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL 1 skojarzona z obecnością chromosomu Ph. W badaniach PCR wykrywane jest białko fuzyjne p190kd. Podkreśla się, że u dorosłych nawet w 50% przypadków stwierdza się
obecność charakterystycznego dla przewlekłej białaczki szpikowej produktu p210kd, na co należy
zwrócić uwagę przy interpretacji wyników badań otrzymanych z laboratorium. Rozpoznanie podtypu
OBL B, z obecnością BCR-ABL niesie konieczność zastosowania leczenia z użyciem inhibitorów kinazy tyrozynowej (imatinib, dasatinib) [8].
Rearanżacje genu MLL na chromosomie 11 mogą być liczne, ale zmiany te występują głównie
w OBL u dzieci. U dorosłych, z praktycznego punktu widzenia, ważne jest oznaczenie t(4;11). OBL
B komórkowa z obecną t(4;11) zwykle ma charakterystyczny fenotyp: CD19+, CD10(–), immunofenotyp pro-B CD24(-)z koekspresją CD15+. Rokowanie jest złe chociaż ostatnio proponuje się stosowanie
zmodyfikowanej terapii Hyper-CVAD [9].
Kolejny podtyp OBL B-komórkowej z: t(12;21)(p13;q22); TEL-AML 1 (ETV6-RUNX1) występuje
głównie u dzieci natomiast podtypy z: t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH oraz z t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1
(TCF3-PBX1) u dorosłych występują z częstością poniżej 1%. Ostatnio wyróżniono również niekorzystnie rokujący podtyp z ekspresją BALLC [10].
W OBL z linii T prawie zawsze stwierdza się klonalne rearanżacje genów receptorów T (TCR) ale
w 20% mogą jednocześnie występować rearanżacje genów łańcucha ciężkiego immunoglobulin
(IGH@). Występujące translokacje TCR obejmują geny czynników transkrypcyjnych: HOX 11
(TLX1)(10q24) – u 30% OBL T u dorosłych, HOX11L2(TLX3)(5q35) – u 10–15%. Inne translokacje
obejmują: MYC (8q24.1), TAL1 (1p32), RBTN1 (LMO1)(11p15), RBTN2(LMO2)(11p13), LYL
1(19p13), LCK (1p34.3-35), t(1;14)(p32;q11), t(10;11)(p13;q14). Stwierdza się również delecje:
del(9p) oraz mutacje genu NOTCH1. Badania genetyczne w OBL T komórkowej w codziennej praktyce klinicznej wykorzystywane są rzadko, najczęściej dla potwierdzenia monoklonalnego charakteru
nacieku limfoidalnego w przypadkach nasuwających wątpliwości diagnostyczne. W przypadkach OBL
o podtypie prekursorowych komórek T czasami może być obecna t(9;22), która może wskazywać na
możliwość zastosowania celowanego leczenia blokerami kinazy tyrozynowej. Jednak większość wymienionych zaburzeń genetycznych głównie ma charakter poznawczy. Próbuje się również ustalać ich
znaczenie w prognozowaniu, np. del (9p) należy do czynników o korzystnym wpływie rokowniczym.
Jak na razie wyniki tych oznaczeń mają ograniczone zastosowanie praktyczne [11].
Aktualne standardy leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej u dorosłych
Standardowe leczenie OBL posiada stałe wydzielone elementy: tzw. przedleczenie, leczenie indukujące, konsolidacja i leczenie poremisyjne. Programy leczenia OBL u dorosłych są zróżnicowane zależnie od grupy badawczej i nie prowadzono randomizowanych badań porównawczych.
Planując terapię u każdego chorego przed rozpoczęciem leczenia należy:
1. Ustalić podtyp OBL wg WHO 2008. W związku z tym oprócz fenotypizacji limfoblastów zawsze należy wykonać badanie kariogramu, a w białaczkach B komórkowych dodatkowo wykonać badanie BCR-ABL ( w przypadku dodatniego wyniku wykonać badanie ilościowe) oraz t(4;11)MLL-AF4.
Wydaje się, że określanie podtypu wg EGIL traci na znaczeniu chociaż dla OBL T komórkowych nadal
może mieć znaczenie rozpoznanie podtypu CD1a+, który uważany był za korzystny czynnik prognostyczny.
2. Określić standardowe czynniki prognostyczne. Do klasycznych czynników prognostycznych
przywiązuje się coraz mniejsze znaczenie w dobie monitorowania MRD. Znaczenie dla wyboru lecze-
Współczesne standardy w diagnostyce i leczenie OBL
399
nia mają postacie BCR-ABL dodatnie, które w kategoriach prognostycznych były określane jako kryterium bardzo wysokiego ryzyka.
3. Oznaczyć fenotyp limfoblastów dla celów monitorowania MRD. Bardzo ważny element przy
diagnozie, gdyż od jakości tego badania może zależeć dalsza stratyfikacja leczenia. W ostatnich opracowaniach ocena MRD w trakcie leczenia okazała się być najważniejszym niezależnym czynnikiem
prognostycznym [12].
Praktycznie ważne elementy standardowego leczenia OBL
Obecnie stosowane protokoły leczenia nie wyróżniają osobnych schematów dla białaczek B i T
komórkowych. Różnice w protokołach leczenia związane są z wiekiem chorych oraz z stwierdzeniem
obecności chromosomu Ph (BCR-ABL). Uważa się, że u tzw. młodych dorosłych (zwykle określanych
do 21–25 roku życia) bardziej intensywna chemioterapia prowadzona na wzór protokołów pediatrycznych daje lepsze rezultaty. Udowodniono skuteczność takiego postępowania w badaniach FRALLE 93 i
HOVON-70 [13,14]. Różnice w tych programach polegały głównie na znacznie wyższych dawkach Lasparaginazy stosowanych u młodszych.
W Polsce rekomendowane są protokoły PALG, które nie odbiegają w istotny sposób od polecanych
przez inne europejskie grupy badawcze (www.palg.pl, www.leukemia-net.org).
W fazie przedleczenia stosuje się: prednizon w dawce 60mg/m2 (≥35 r.życia, 40 mg/m2) przez okres
do 7 dni.
W indukcji: prednizon w dawce 60 mg/m2 (≥35 r.życia, 40 mg/m2) przez 28 dni, oraz winkrystynę
w dawce 2 mg + epirubicynę w dawce 50 mg/m2 (≥35 r.życia, 40 mg/m2) w dniach 1, 8, 15, 22 oraz
asparaginazę od dnia 13 (rekomendowane stosowanie jednej dawki postaci pegylowanej).
Dla chorych z obecnymi czynnikami wysokiego ryzyka stosowana jest, na wzór GMALL, druga 21
dniowa indukcja: cyklofosfamid 100 mg/m2 w 1 i 21 dniu + merkaptopuryna 60 mg/m2 od 1 do 21 dnia
oraz trzy czterodniowe podania Ara-C 75 mg/m2 iv od 3 doby tej terapii.
Leczenie konsolidujące trwa 9 tygodni. Składa się z: deksametazonu w dawce 10 mg/m2 przez 4
dni, dwóch podań: metotreksatu w dawce 1500 mg/m2 i etopozydu w dawce 100 mg/m2, dwóch podań
cyklofosfamidu w dawce 100 mg/m2 i 4 dawek Ara-C w dawce 3,0 g/m2 oraz 4 dawek asparaginazy
6000 IU/m2.
Leczenie podtrzymujące stosowane jest przez 2 lata u pacjentów MRD(–) z grupy standardowego
ryzyka wg klasycznych kryteriów i obejmuje: merkaptopurynę w dawce 90 mg/m2 – stale + metotreksat
15 mg/m2 co tydzień. W odstępach 6 tygodniowych – winkrystyna 2 mg+epirubicyna 50 mg/m2(≥35
r.życia, 40 mg/m2) oraz prednizon doustnie przez 7 dni w dawkach jak w indukcji. W przypadkach wysokiego ryzyka rekomendowane jest allogeniczne przeszczepienie szpiku lub w razie braku dawcy autoprzeszczepienie (ważne by komórki krwiotwórcze uzyskano w fazie MRD ujemnej).
Wszystkie protokoły przewidują stosowanie profilaktyki zmian OUN, z reguły planując podawanie
leków do płynu mózgowo-rdzeniowego od początku leczenia indukującego. Coraz rzadziej rutynowo
stosowane jest profilaktyczne napromienianie rtg na podstawę czaszki. Ograniczenie profilaktyki
zmian w OUN do podawania chemioterapii wynika głównie ze stosowania procedury TBI jako jednego
z elementów leczenia warunkującego przeszczepienie szpiku (tzw. kondycjonowania). Podnoszone jest
znaczenie przeprowadzenia pełnej zaplanowanej profilaktyki zmian OUN i w tym celu podawanie pegylowanej postaci Ara-C może zastąpić trójlekową terapię [5, 15].
Opublikowane wyniki leczenia wg PALG ALL 4-2002 dla chorych do 60 r. życia wykazały, że
obecność MRD po leczeniu indukującym okazuje się być niezależnym czynnikiem prognostycznym co
do występowania nawrotów i OS. Potwierdzono, że w planowaniu leczenia szczególnie ważną rolę
odgrywa monitorowanie resztkowej choroby nowotworowej, które może być prowadzone metodą immunofenotypizacji [16, 17]. Nowy protokół leczenia PALG ALL 5-2007, który jest stosowany od
2008 roku (w skrócie przedstawiony powyżej) przewiduje indywidualizację stosowanej terapii dosto-
400
M. KRAWCZYK-KULIŚ, S. KYRCZ-KRZEMIEŃ
sowując jej siłę i rodzaj do szacowanego ryzyka nawrotu uwzględniając status MRD poniżej 0,1% ocenianej metodą fenotypową po indukcji i konsolidacji.
Leczenie przypadków BCR-ABL dodatnich zarówno u chorych do 55 roku życia jak i powyżej tego
wieku powinno zawsze uwzględniać stosowanie blokerów kinazy tyrozynowej razem z chemioterapią
oraz wczesną kwalifikację do allogenicznego przeszczepienia szpiku. W pierwszej linii leczenia rekomendowane jest stosowanie imatynibu, w drugiej linii dobre efekty uzyskano przy stosowaniu dasatynibu [8]. W przypadkach stwierdzania toksyczności terapii skojarzonej należy utrzymać dawkę blokera
kinazy tyrozynowej a redukcja powinna dotyczyć chemioterapii.
Protokoły dla starszej grupy wiekowej (>55 lub 60 lat) przewidują stosowanie leków o ograniczonej
toksyczności. Dla osób powyżej 55 r. życia PALG aktualnie rekomenduje stosowanie protokołów European Leukemia Net (www.palg.pl), które, u chorych z postacią Ph(BCR-ABL) ujemną, przewidują w
fazie indukcji stosowanie skojarzonego zestawu leków: deksametazon+idarubicyna+winkrystyna+cyklofosfamid; w konsolidacji: metotreksat, asparaginaza i wysokie dawki arabinozydu cytozyny
a w podtrzymującej terapii: deksametazon, winkrystyna, metotreksat i 6 merkaptopuryna. W określonych sytuacjach proponuje się kierowanie chorego do alloprzeszczepienia szpiku z niemieloablacyjnym
przygotowaniem. W tej grupie wiekowej, w OBL Ph(BCR-ABL) dodatnich imatinib w dawce
600mg/dobę jest kojarzony w indukcji z winkrystyną i deksametazonem, w konsolidacji – z metotreksatem, asparaginazą i wysokimi dawkami arabinozydu cytozyny a w podtrzymywaniu remisji, jeżeli nie
zastosowano alloprzeszczepienia, podaje się deksametazon i winkrystynę.
W bezpiecznym stosowaniu intensywnego leczenia pomocne są cytokiny (G-CSF podawany jako
profilaktyka pierwotna i wtórna) [18] oraz optymalne leczenie wspomagające, które powinno być prowadzone wg zasad dostosowanych indywidualnie do stosowanego programu chemioterapii [19].
Aktualnie uzyskuje się długotrwałe przeżycia na poziomie 30–40% u chorych poniżej 60 roku życia, 10–15% w grupie wiekowej 60–70 lat i < 5% > 70 lat [20].
W publikacjach podkreśla się korzyści stosowania przeszczepiania allogenicznego szpiku w leczeniu OBL u dorosłych. W przypadkach z wysokim ryzykiem nawrotu zalecane jest wykonywanie tego
zabiegu w pierwszej remisji [21], z przygotowaniem mieloablacyjnym lub o ograniczonej toksyczności
[22]. Możliwe jest również użycie do przeszczepu komórek krwiotwórczych z krwi pępowinowej [23].
PODSUMOWANIE
1. Diagnostyka OBL wykorzystuje metody cytomorfologicznej oceny krwi i szpiku, immunofenotypizację komórek, klasyczną cytogenetykę oraz metody badań biomolekularnych. U dorosłych jest
możliwe ustalenie diagnozy OBL według klasyfikacji WHO 2008 w ośrodku hematologicznym w Polsce.
2. Klasyczne czynniki ryzyka jakkolwiek są nadal określane, tracą na znaczeniu przy ustaleniu strategii leczenia wobec prognostycznego znaczenia monitorowania MRD. W standardowej terapii OBL
należy określać status MRD po indukcji oraz po konsolidacji.
3. OBL z t(9;22),obecnością BCR-ABL, jest wskazaniem do równoczesnego stosowania blokerów
kinazy tyrozynowej i chemioterapii oraz do wczesnego poszukiwania dawcy do alloprzeszczepienia
szpiku.
4. Przypadki MRD dodatnie, wysokiego ryzyka, w pełni uzasadniają zastosowanie przeszczepienia
komórek krwiotwórczych w CR1. U tych chorych udokumentowano korzyści z przeszczepień allogenicznych. Autologiczne przeszczepienia mogą również być korzystne w przypadkach MRD negatywnych zarówno u chorych ze standardowym jak i wysokim ryzykiem w przypadkach Ph negatywnych.
Współczesne standardy w diagnostyce i leczenie OBL
401
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4-th edition. Red., S.H.Swerdlow i wsp. Wyd
International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2008, str. 157-178.
Rhein P, Mitlohner R, Basso G, Gaipa G, i wsp. CD11b is a therapy resistance– and minimal residual disease–specific
marker in precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia, Blood, 2010; 115: 3763 – 3771.
Conter V, Bartram CR, Valsecchi MG, i wsp. Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children
and adolescents with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: results in 3184 patients of the AIEOP-BFM ALL
2000 study, Blood,2010, 115: 3206-3214.
Stow P, Key L, Chen X, i wsp. Clinical significance of low levels of minimal residual disease at the end of remission
induction therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia, Blood, 2010; 115: 4657-4663.
Giebel S, Krawczyk-Kuliś M, Adamczyk-Cioch M i wsp. Profilaktyka i leczenie zmian w ośrodkowym układzie nerwowym w przebiegu ostrej białaczki lomfoblastycznej u dorosłych. Rekomendacje Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u
Dorosłych. Pol.Arch.Med.Wewn. 2008; 118: 356-361.
Faderl S, Kantarjian HM, Talpaz M and Estrov Z. Clinical Significance of Cytogenetic Abnormalities in Adult Acute
Lymphoblastic Leukemia Blood, 1998; 91: 3995-4019.
Moorman AV, Chilton L, Wilkinson J, Ensor HM, Bown N, and Proctor SJ. A population-based cytogenetic study of
adults with acute lymphoblastic leukemia Blood, 2010, 115: 206-214.
Tanguy-Schmidt A, de Labarthe A, Rousselot Ph, i wsp. Long-Term Results of the Imatinib GRAAPH-2003 Study in
Newly-Diagnosed Patients with De Novo Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood
2009, (ASH Annual Meeting Abstracts) 114: 3080.
Li Y, D. Zou Y Zhao, J. Wang, L.Qiu. Clinical characteristics and treatment outcome of adult acute lymphoblastic
leukemia with t(4;11)(q21;q23) using a modified Hyper-CVAD regimen. Acta Haematol. 2009; 122: 23-26.
Kühnl A, Gökbuget N, Stroux A, i wsp. High BAALC expression predicts chemoresistance in adult B-precursor acute
lymphoblastic leukemia Blood, 2010; 115: 3737-3744.
Marks DI, Paietta E.M, Moorman A.V, i wsp. T-cell acute lymphoblastic leukemia in adults: clinical features,
immunophenotype, cytogenetics, and outcome from the large randomized prospective trial (UKALL XII/ECOG 2993).
Blood, 2009, 114: 5136-5145.
Hołowiecki J, Krawczyk-Kuliś M, Giebel S, i wsp. Status of minimal residual disease after induction predicts outcome in
both standard and high-risk Ph-negative adult acute lymphoblastic leukaemia. The Polish Adult Leukemia Group ALL 42002 MRD Study.Br J Haematol. 2008; 142: 227-37.
Rijneveld AW, van der Holt B., Daenen S. M. G. J, i wsp. High Dose Intensive Chemotherapy, as Is Standard in
Childhood Leukemia, Is Feasible and Efficacious in Adult Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) up to the
Age of 40: Results From the Dutch-Belgian HOVON-70 Study. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2009; 114: 323.
Möricke A., Reiter A., Zimmermann M. i wsp. And for the German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group.: Riskadjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results
of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95, Blood, 2008; 111: 4477-4489.
Hołowiecka-Goral A, Hołowiecki J, Giebel S. i wsp. Liposomal cytarabine in advanced-stage acute lymphoblastic
leukemia and aggressive lymphoma with central nervous system involvement: experience of the Polish Acute Leukemia
Group.Leuk Lymphoma. 2009; 50: 478-80.
Giebel S, Stella-Holowiecka B, Krawczyk-Kulis M, i wsp. on behalf of the Study Group for Adult ALL (EWALL) of the
European Leukemia Net: Status of minimal residual disease determines outcome of autologous hematopoietic SCT in
adult ALL, Bone Marrow Transplant, 2010; 45: 1095-1101.
Giebel S, Krawczyk-Kuliś M, Kyrcz-Krzemien S i wsp. Could cytogenetics and minimal residual disease replace
conventional risk criteria in adults with Ph-negative acute lymphoblastic leukaemia? Br J Haematol. 2009; 144: 970-2.
Giebel S, Hołowiecki J, Krawczyk-Kuliś M, i wsp. Impact of granulocyte colony stimulating factor administered during
induction and consolidation of adults with acute lymphoblastic leukemia on survival: long-term follow-up of the Polish
adult leukemia group 4-96 study. Leuk Lymphoma. 2009; 50:1050-3.
Piątkowska-Jakubas B, Krawczyk-Kuliś M, Giebel S, i wsp. Of Polish Adult Leukemia Group. Use of L-asparaginase in
acute lymphoblastic leukemia: recommendations of the Polish Adult Leukemia Group. Pol Arch Med Wewn. 2008; 118:
664-9.
Rowe JM. Prognostic factors in adult acute lymphoblastic leukemia. Br.J.Haematol, 2010; 150: 389-405.
Goldstone A. H., Richards S. M., Lazarus H M., i wsp. In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the
greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an
autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients:
final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood, 2008; 111: 1827-1833.
402
M. KRAWCZYK-KULIŚ, S. KYRCZ-KRZEMIEŃ
22. Marks DI, Wang T, Pérez WS, i wsp. The outcome of full-intensity and reduced-intensity conditioning matched sibling or
unrelated donor transplantation in adults with Philadelphia chromosome–negative acute lymphoblastic leukemia in first
and second complete remission, Blood, 2008; 111: 4477-4489.
23. Bachanova V, Verneris MR, DeFor T, Brunstein CG, Weisdorf DJ. Prolonged survival in adults with acute lymphoblastic
leukemia after reduced-intensity conditioning with cord blood or sibling donor transplantation. Blood, 2009, 113: 29022905.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.09.2010 r. i została zakwalifikowana do druku 27.09.2010 r.
Adres Autora:
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku
Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
ul. Francuska 20-24
40-027 Katowice
[email protected]