- 04 GIEBEL str. 127

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 2, str. 127–132
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
SEBASTIAN GIEBEL
Rola transplantacji autologicznej i alogenicznej szpiku w leczeniu chorych
na ostrą białaczkę limfoblastyczną
The role of autologous and allogeneic bone marrow transplantation in the treatment of acute lymphoblastic leukemia
Oddział Transplantacji Szpiku, Centrum Onkologii, Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach
Kierownik: Prof. nadzw. dr hab. n. med. Sebastian Giebel
STRESZCZENIE
Wskazania do transplantacji macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT) u dorosłych chorych na ostrą białaczkę
limfoblastyczną (ALL) definiowane były w ubiegłej dekadzie w oparciu o wyniki badań klinicznych, nieuwzględniających odpowiedzi na poziomie minimalnej choroby resztkowej (MRD). W świetle najnowszych badań wydaje się
natomiast, Ŝe alogeniczna HSCT powinna być zarezerwowana wyłącznie dla pacjentów z obecnością MRD po leczeniu indukującym i/lub konsolidującym oraz dla chorych na ALL z obecnością chromosomu Filadelfia, niezaleŜnie od
stanu MRD. U pozostałych pacjentów właściwym postępowaniem wydaje się leczenie podtrzymujące. Opcja intensyfikacji terapii z wykorzystaniem autologicznej HSCT wymaga potwierdzenia w badaniach prospektywnych. Warunkiem poprawy wyników HSCT jest opracowanie strategii uprzedniej eradykacji MRD, co mogłoby zredukować ryzyko nawrotu i pozwolić na zmniejszenie toksyczności protokołów mieloablacji.
SŁOWA KLUCZOWE: Ostra białaczka limfoblastyczna – Transplantacja macierzystych komórek krwiotwórczych –
Wskazania.
SUMMARY
Indications for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in adults with ALL have been established in the last
decade based on results of clinical trials not taking into account response at the level of minimal residual disease
(MRD). In view of more recent reports, allogeneic HSCT should be considered solely for patients with positive MRD
status after induction and/or consolidation as well as in case of Philadelphia-positive ALL. In all remaining ones
maintenance treatment appears appropriate approach. Therapy intensification with the use of autologous HSCT remains an option, which however requires verification in prospective trials. Strategies to eradicate MRD prior to
transplantation seem essential to improve results. Elimination of MRD could reduce the risk of relapse and allow introduction of less toxic conditioning regimens.
KEY WORDS: Acute lymphoblastic leukemia – Hematopoietic stem cell transplantation – Indications.
WPROWADZENIE
Ostra białaczka limfoblastyczna (ang. acute lymphoblastic leukemia, ALL) jest chorobą rozrostową
układu krwiotwórczego, charakteryzującą się zwiększonym odsetkiem limfoblastów w szpiku oraz w
wielu przypadkach – występowaniem zmian pozaszpikowych, obejmujących m.in. węzły chłonne, śledzionę, wątrobę, czy ośrodkowy układ nerwowy. Jest ona najczęstszym nowotworem złośliwym wieku
dziecięcego, występuje równieŜ u dorosłych, a zapadalność wzrasta po 60 roku Ŝycia [1].
ALL naleŜy do nowotworów o najbardziej agresywnym przebiegu. Naturalny przebieg wiąŜe się
z rozwojem objawów i śmiercią w ciągu kilkunastu tygodni. Bezpośrednią przyczyną zgonu są najczęściej konsekwencje trójukładowej cytopenii, rzadziej – naciekanie waŜnych dla Ŝycia narządów lub
128
S. GIEBEL
zespół nadlepkości. Agresywny charakter choroby wiąŜe się jednak zazwyczaj z duŜą wraŜliwością na
chemioterapię, czego wyrazem jest wysoki odsetek całkowitych remisji (CR), uzyskiwanych po pierwszoliniowym leczeniu indukującym [2]. Pomimo, Ŝe CR osiągana jest u około 90% dorosłych pacjentów, szansa na ostateczne wyleczenie nie przekracza 30–50% (2). Spośród czynników ryzyka niepowodzenia wyróŜnia się wiek powyŜej 35 lat, duŜą wyjściową leukocytozę (>30 x109/l dla ALL z linii B
i >100 x109/l dla ALL z linii T), niekorzystny podtyp immunologiczny (pro-B, „early”-T, „mature”-T)
oraz obecność aberracji chromosomowych, a zwłaszcza translokacji (9;22), związanej z występowaniem chromosomu Filadelfia (ALL Ph+) oraz t(4;11) [2, 3]. O duŜym ryzyku nawrotu świadczy teŜ
stwierdzona empirycznie mała wraŜliwość na chemioterapię wyraŜająca się koniecznością zastosowania
dwóch lub więcej kursów indukcji celem uzyskania CR [3]. Zastosowanie bardziej czułych narzędzi,
takich jak wykrywanie fenotypów aberrantnych metodą cytometrii przepływowej czy specyficznych
rearanŜacji genów IgH/TCR lub fuzji genowych metodą PCR pozwala na ocenę odpowiedzi na poziomie minimalnej choroby resztkowej (MRD) [4]. Badania Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (PALG) i innych grup roboczych wykazały jednoznacznie, Ŝe obecność MRD po indukcji i na
dalszych etapach leczenia jest waŜnym czynnikiem prognostycznym, pozwalającym przewidywać nawrót choroby [5]. Wartość tego czynnika jest niezaleŜna i większa od wymienionych uprzednio cech
klinicznych.
WraŜliwość ALL na chemioterapię w dawkach konwencjonalnych uzasadnia próby eskalacji leczenia w formie mieloablacji wspomaganej transplantacją macierzystych komórek krwiotwórczych (ang.
hematopoietic stem cell transplantation, HSCT), według zasady, Ŝe gdy „mało działa dobrze, duŜo powinno działać jeszcze lepiej”. W przypadku przeszczepień alogenicznych dodatkową zaletą mogłaby
być reakcja immonologiczna „przeszczep przeciw białaczce” (ang. graft-versus-leukemia, GVL). Rola
tej formy terapii była przedmiotem wielu prospektywnych i retrospektywnych badań klinicznych. Do
dziś budzi ona jednak wiele kontrowersji, które dotyczą szczegółowych wskazań do HSCT oraz optymalizacji samej procedury przeszczepowej.
Badania kliniczne przed „erą MRD”
Na przełomie XX i XXI wieku przeprowadzono szereg prospektywnych badań klinicznych, których
celem była ocena wpływu alogenicznych i autologicznych HSCT na wyniki leczenia ALL u dorosłych
[6–8]. Dotyczyły one chorych, którzy po leczeniu indukującym uzyskiwali CR, ale klasyfikowano ich
jako grupę duŜego ryzyka nawrotu w oparciu o konwencjonalne kryteria kliniczne. Konstrukcja tych
badań oparta była na wyjściowej randomizacji ze względu na posiadanego dawcę tj. po chemioterapii
konsolidującej pacjentów posiadających zgodnego w zakresie antygenów HLA dawcę rodzinnego kierowano do alogenicznej HSCT, zaś pozostałych chorych losowo przydzielano do ramienia z leczeniem
podtrzymującym lub autologicznej HSCT. Analizę statystyczną prowadzono w zaleŜności od planowanego leczenia.
W badaniu EORTC ALL-3 przeŜycie wolne od białaczki (ang. leukemia-free survival, LFS) dla
chorych posiadających dawcę (n=68) nie róŜniło się od pozostałych pacjentów (n=116) i po 6 latach
wyniosło odpowiednio 39% i 37% [6]. Mniejsze ryzyko wznowy u chorych posiadających dawcę było
niestety powiązane z większą śmiertelnością niezwiązaną z nawrotem (ang. non-relapse mortality,
NRM). Analogicznie nie stwierdzono róŜnicy OS przy porównaniu leczenia podtrzymującego i autologicznej HSCT jakkolwiek liczebności grup były tu bardzo małe.
Podobne wyniki przedstawiła hiszpańska grupa PETHEMA [7]. Prawdopodobieństwo LFS po 3 latach dla chorych posiadających dawcę rodzinnego (n=84) wyniosło 33% wobec 39% u chorych niemających zgodnego dawcy (n=98). RównieŜ tutaj nie wykazano znamiennych róŜnic pomiędzy chorymi
otrzymującymi leczenie podtrzymujące lub autologiczną HSCT.
Do badania grupy francuskiej LALA-94 włączono większą liczbę chorych (łącznie 259, z wyłączeniem ALL Ph+) [8]. Prawdopodobieństwo LFS po 5 latach było znamiennie większe wśród pacjentów
Rola transplantacji autologicznej i alogenicznej szpiku w leczeniu na ALL
129
posiadających zgodnego w zakresie HLA dawcę rodzinnego (n=100) i wyniosło 45% wobec 23%
u chorych niemających dawcy (n=159). W tej drugiej grupie stwierdzono teŜ tendencję do wydłuŜenia
LFS w ramieniu autologicznej HSCT w porównaniu z leczeniem podtrzymującym (LFS po 5 latach:
25% wobec 13%, p=0,1), co wynikało z mniejszej liczby późnych nawrotów. Wyniki tego badania stanowiły podstawę do uznania alogenicznej HSCT od dawcy rodzinnego jako standardowej metody leczenia dorosłych chorych na ALL z grupy wysokiego ryzyka.
Odmienną od poprzednich konstrukcję miało badanie MRC UKALL XII / ECOG 2993 [9]. Tu
równieŜ dokonywano randomizacji genetycznej, przy czym obejmowano nią wszystkich chorych tj.
z grupy standardowego i wysokiego ryzyka. Alogeniczną HSCT wykonywano wcześnie, tj. moŜliwie
szybko po uzyskaniu CR. Analogicznie, u chorych nieposiadających dawcy autologiczną HSCT przeprowadzano zamiast terapii konsolidującej, a ramię to porównywano z konwencjonalnym leczeniem
konsolidującym i podtrzymującym. W analizie obejmującej 1031 chorych z ALL Ph- wykazano znamienną przewagę w odniesieniu do prawdopodobieństwa przeŜycia na korzyść pacjentów posiadających dawcę (53% wobec 45% po 5 latach). Korzyść dłuŜszego czasu przeŜycia była bardziej wyraŜona
w grupie standardowego, a nie duŜego ryzyka. Wśród chorych wysokiego ryzyka korzyści wynikające
z mniejszego ryzyka nawrotu były kompensowane duŜą NRM, sięgającą 39% po dwóch latach. Z kolei
wśród pacjentów nieposiadających dawcy, w ramieniu autologicznej HSCT prawdopodobieństwo przeŜycia było znamiennie mniejsze w porównaniu z chemioterapią konsolidującą i podtrzymującą (37%
wobec 46% po 5 latach). Autorzy badania MRC UKALL XII / ECOG 2993 wnioskowali, Ŝe u wszystkich chorych na ALL, a zwłaszcza w grupie standardowego ryzyka naleŜy rozwaŜać alogeniczną
HSCT, a transplantacja autologiczna nie moŜe być stosowana zamiast konsolidacji [10].
Wskazania do HSCT w „erze MRD”
Zasadniczym ograniczeniem wyŜej wymienionych badań klinicznych był brak oceny MRD, a zatem
opieranie decyzji terapeutycznych wyłącznie na podstawie konwencjonalnych kryteriów klinicznych
[11]. Badacze z północnowłoskiej grupy NILG zaproponowali nowy model stratyfikacji dorosłych chorych na ALL, uwzględniający wyłącznie status MRD oraz cechy genetyczne tj. obecność t(9;22) lub
t(4;11) [12]. Chorzy obarczeni tymi aberracjami byli traktowani jako grupa bardzo wysokiego ryzyka i
kierowani do alogenicznej HSCT od dobranego w zakresie HLA dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego. Analogiczną strategię stosowano w odniesieniu do grupy wysokiego ryzyka, definiowanej na
podstawie obecności MRD na poziomie >10-4 komórek szpiku w 16 tygodniu leczenia i/lub obecności
MRD na dowolnym poziomie w 22 tygodniu leczenia. Pozostali pacjenci byli klasyfikowani jako grupa
standardowego ryzyka i po zakończeniu konsolidacji kwalifikowani do leczenia podtrzymującego.
Wśród tych chorych uzyskano prawdopodobieństwo LFS po 5 latach równe 72%, niezaleŜnie od obecności konwencjonalnych, klinicznych czynników ryzyka. Z kolei wśród pacjentów obciąŜonych obecnością MRD prawdopodobieństwo LFS wyniosło zaledwie 13% bez znamiennych róŜnic zaleŜnych od
posiadania dawcy. Wyniki tego badania sugerują, Ŝe przy bardzo dobrej odpowiedzi ocenianej na poziomie MRD nie ma wskazań do alogenicznej HSCT. Z drugiej strony, przy niekorzystnym statusie
MRD alogeniczna HSCT moŜe być leczeniem niewystarczającym i naleŜałoby dąŜyć do eradykacji
choroby resztkowej przed wykonaniem transplantacji.
PowyŜsze rozwaŜania muszą skłaniać badaczy do weryfikacji strategii postępowania u dorosłych
chorych na ALL. W przyszłych protokołach terapeutycznych niezbędnym elementem jest ocena MRD
i indywidualizacja postępowania, zaleŜna od stanu choroby resztkowej. Wyjątek mogą stanowić chorzy
na ALL Ph+, u których niezaleŜnie od stanu MRD ryzyko nawrotu choroby jest bardzo duŜe i uzasadnia podjęcie wszelkich działań zmierzających do wykonania alogenicznej HSCT [13]. Pacjenci ci
współcześnie są leczeni z zastosowaniem inhibitorów kinaz tyrozynowych w skojarzeniu z chemioterapią, co znacznie zwiększyło szansę uzyskania CR i wydłuŜyło czas jej trwania [14,15]. Terapia celowana powinna być więc rozwaŜana jako pomost do alogenicznej HSCT.
130
S. GIEBEL
Dotychczasowe badania prospektywne nie rozstrzygnęły ostatecznie roli transplantacji autologicznych. Wiadomo, Ŝe nie powinna być ona stosowana w miejsce konsolidacji, lecz raczej jako intensyfikacja całego procesu chemioterapii. Wyniki retrospektywnej analizy Środkowo-Wschodnio Europejskiej Grupy Białaczkowej wskazują, Ŝe LFS po autologicznej HSCT moŜe być wydłuŜony poprzez
stosowanie leczenia podtrzymującego z uŜyciem metotreksatu i merkaptopuryny (Giebel i wsp., dane
niepublikowane). Tu równieŜ istotne znaczenie ma stan MRD. W wieloośrodkowej analizie europejskiej w przypadku MRD na poziomie <10–3 prawdopodobieństwo LFS po 5 latach było równe 57%,
a zaledwie 17% w przypadku, gdy MRD wykrywano na poziomie >10-3 (16). Autologiczna HSCT moŜe być, więc rozwaŜana jako opcja u chorych z bardzo dobrą odpowiedzią. Jej wartość wymaga jednak
potwierdzenia w prospektywnych badaniach klinicznych.
Perspektywy
Rola transplantacji komórek krwiotwórczych u dorosłych chorych na ALL, zdefiniowana w poprzedniej dekadzie wymaga obecnie weryfikacji. NiezaleŜnie od wskazań, które powinny uwzględniać
stan MRD, krytyczne wydaje się podjęcie wysiłków zmierzających do optymalizacji samej procedury.
W przypadku alogenicznej HSCT zasadniczym problemem pozostaje NRM. Jakkolwiek niektóre analizy sugerują zmniejszenie śmiertelności zaleŜnej od procedury w ostatnich latach, nadal pozostaje ona w
granicach 20%, a w przypadku transplantacji od dawców niespokrewnionych moŜe sięgać nawet 40%
[17-19]. Standardowym sposobem przygotowania pozostaje napromienianie całego ciała w skojarzeniu
z duŜymi dawkami cyklofosfamidu, które w retrospektywnej analizie wiązało się z większym prawdopodobieństwem LFS w porównaniu z przygotowaniem opartym wyłącznie na chemioterapii [17]. Próby
zredukowania toksyczności poprzez wprowadzenie protokołów niemieloablacyjnych skutkują jednak
większą nawrotowością białaczki, co wynika z ograniczonej efektywności reakcji GVL [20]. Wykazano
co prawda, Ŝe reakcja GVL moŜe u chorych na ALL przyczyniać się do zmniejszenia ryzyka nawrotu,
efekt ten wymaga jednak czasu, który w przypadku dynamicznie rozwijającej się wznowy ALL jest
zbyt długi [21].
Uwzględniając powyŜsze rozwaŜania waŜne wydaje się maksymalne ograniczenie choroby w okresie poprzedzającym transplantację. DuŜe nadzieje wiąŜe się z intensyfikacją terapii podobnie, jak jest to
stosowane w pediatrii [22, 23]. Dotyczy to zwiększenia dawek leków takich jak asparaginaza czy metotreksat w ramach leczenia konsolidującego. Z drugiej strony duŜe znaczenie moŜe mieć wprowadzenie
nowych form immunoterapii takich jak bispecyficzne przeciwciało anty-CD3/CD19, blinatumomab,
które we wstępnych doniesieniach pozwalało wyeliminować chorobę resztkową u większości chorych,
u których wcześniej nie było to moŜliwe z uŜyciem konwencjonalnej chemioterapii [24]. Lek ten stosowany w formie podtrzymywania po HSCT mógłby zwiększać efektywność reakcji GVL.
Istotne znaczenie dla rozwoju transplantacji komórek krwiotwórczych w leczeniu chorych na ALL
moŜe mieć poszukiwanie dawców alternatywnych i odpowiedni dobór dawcy sprzyjający reakcji GVL
[25]. Według danych rejestrowych zwiększa się liczba przeszczepień od dawców haploidentycznych,
a takŜe wykorzystanie krwi pępowinowej jako źródła krwiotwórczych komórek macierzystych. Wyniki
takich transplantacji w coraz mniejszym stopniu odbiegają od uzyskiwanych po przeszczepieniach od
dobranych w zakresie HLA dawców niespokrewnionych [26, 27].
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
Larson RA. Acute lymphoblastic leukemia: older patients and newer drugs. Hematology Am Soc Hematol Educ Program
2005; 131-136.
Gökbuget N, Hoelzer D. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program
2006; 133–141.
Rola transplantacji autologicznej i alogenicznej szpiku w leczeniu na ALL
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
131
Hoelzer D, Thiel E, Löffler H, Maurer J, Janssen JW, Gökbuget N, Schwartz S, Thiel E, Löffler H, Bartram CR, Hoelzer
D, Fonatsch C. Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood
1988; 71: 123-131.
Brüggemann M, Schrauder A, Raff T, Pfeifer H, Dworzak M, Ottmann OG, European Working Group for Adult Acute
Lymphoblastic Leukemia (EWALL); International Berlin-Frankfurt-Münster Study Group (I-BFM-SG). Standardized
MRD quantification in European ALL trials: proceedings of the Second International Symposium on MRD assessment in
Kiel, Germany, 18-20 September 2008. Leukemia 2010; 24: 521-535.
Holowiecki J, Krawczyk-Kulis M, Giebel S, Jagoda K, Stella-Holowiecka B, Piatkowska-Jakubas B, Paluszewska M,
Seferynska I, Lewandowski K, Kielbinski M, Czyz A, Balana-Nowak A, Król M, Skotnicki AB, Jedrzejczak WW, Warzocha K, Lange A, Hellmann A. Status of minimal residual disease after induction predicts outcome in both standard and
high-risk Ph-negative adult acute lymphoblastic leukaemia. The Polish Adult Leukemia Group ALL 4-2002 MRD Study
Br J Haematol 2008; 142: 227-237.
Labar B, Suciu S, Zittoun R, Muus P, Marie JP, Fillet G, Peetermans M, Stryckmans P, Willemze R, Feremans W, Jaksic
B, Bourhis JH, Burghouts JP, de Witte T; EORTC Leukemia Group. Allogeneic stem cell transplantation in acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma for patients <or=50 years old in first complete remission: results of the
EORTC ALL-3 trial. Haematologica 2004; 89: 809-817.
Ribera JM, Oriol A, Bethencourt C, Parody R, Hernández-Rivas JM, Moreno MJ, del Potro E, Torm M, Rivas C, Besalduch J, Sanz MA, Ortega JJ; PETHEMA Group, Spain. Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic or autologous
stem cell transplantation as post-remission treatment for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Results of the PETHEMA ALL-93 trial. Haematologica 2005; 90: 1346-1356.
Thomas X, Boiron JM, Huguet F, Dombret H, Bradstock K, Vey N, Kovacsovics T, Delannoy A, Fegueux N, Fenaux P,
Stamatoullas A, Vernant JP, Tournilhac O, Buzyn A, Reman O, Charrin C, Boucheix C, Gabert J, Lhéritier V, Fiere D.
Outcome of treatment in adults with acute lymphoblastic leukemia: analysis of the LALA-94 trial. J Clin Oncol 2004; 22:
4075-4086.
Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, Tallman MS, Buck G, Fielding AK, Burnett AK, Chopra R, Wiernik PH,
Foroni L, Paietta E, Litzow MR, Marks DI, Durrant J, McMillan A, Franklin IM, Luger S, Ciobanu N, Rowe JM. In adults
with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG
E2993). Blood 2008; 111: 1827-1833.
Rowe JM, Goldstone AH. How I treat acute lymphocytic leukemia in adults. Blood 2007; 110: 2268-2275.
Hahn T, Wall D, Camitta B, Davies S, Dillon H, Gaynon P, Larson RA, Parsons S, Seidenfeld J, Weisdorf D, McCarthy
PL Jr. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute lymphoblastic
leukemia in adults: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant. 2006; 12: 1-30.
Bassan R, Spinelli O, Oldani E, Intermesoli T, Tosi M, Peruta B, Rossi G, Borlenghi E, Pogliani EM, Terruzzi E, Fabris
P, Cassibba V, Lambertenghi-Deliliers G, Cortelezzi A, Bosi A, Gianfaldoni G, Ciceri F, Bernardi M, Gallamini A, Mattei
D, Di Bona E, Romani C, Scattolin AM, Barbui T, Rambaldi A. Improved risk classification for risk-specific therapy
based on the molecular study of minimal residual disease (MRD) in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood
2009; 113: 4153-4162.
Ottmann OG, Wassmann B. Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Hematology
Am Soc Hematol Educ Program 2005; 118-122.
Towatari M, Yanada M, Usui N, Takeuchi J, Sugiura I, Takeuchi M, Yagasaki F, Kawai Y, Miyawaki S, Ohtake S, Jinnai
I, Matsuo K, Naoe T, Ohno R; Japan Adult Leukemia Study Group. Combination of intensive chemotherapy and imatinib
can rapidly induce high-quality complete remission for a majority of patients with newly diagnosed BCR-ABL-positive
acute lymphoblastic leukemia. Blood 2004; 104: 3507-3512.
de Labarthe A, Rousselot P, Huguet-Rigal F, Delabesse E, Witz F, Maury S, Réa D, Cayuela JM, Vekemans MC, Reman
O, Buzyn A, Pigneux A, Escoffre M, Chalandon Y, MacIntyre E, Lhéritier V, Vernant JP, Thomas X, Ifrah N, Dombret
H; Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (GRAALL). Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: results of the GRAAPH-2003 study. Blood 2007; 109: 1408-1413.
Giebel S, Stella-Holowiecka B, Krawczyk-Kulis M, Gökbuget N, Hoelzer D, Doubek M, Mayer J, Piatkowska-Jakubas B,
Skotnicki AB, Dombret H, Ribera JM, Piccaluga PP, Czerw T, Kyrcz-Krzemien S, Holowiecki J; Study Group for Adult
ALL of the European Leukemia Net. Status of minimal residual disease determines outcome of autologous hematopoietic
SCT in adult ALL. Bone Marrow Transplant 2010; 45: 1095-1101.
Giebel S, Labopin M, Holowiecki J, Labar B, Komarnicki M, Koza V, Masszi T, Mistrik M, Lange A, Hellmann A, Vitek
A, Pretnar J, Mayer J, Rzepecki P, Indrak K, Wiktor-Jedrzejczak W, Wojnar J, Krawczyk-Kulis M, Kyrcz-Krzemien S,
Rocha V. Outcome of HLA-matched related allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients with acute
132
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
S. GIEBEL
leukemia in first complete remission treated in Eastern European centers. Better results in recent years. Ann. Hematol
2009; 88: 1005-1513.
Marks DI, Wang T, Pérez WS, Antin JH, Copelan E, Gale RP, George B, Gupta V, Halter J, Khoury HJ, Klumpp TR,
Lazarus HM, Lewis VA, McCarthy P, Rizzieri DA, Sabloff M, Szer J, Tallman MS, Weisdorf DJ. The outcome of fullintensity and reduced-intensity conditioning matched sibling or unrelated donor transplantation in adults with Philadelphia
chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in first and second complete remission. Blood 2010; 116: 366-374.
Kiehl MG, Kraut L, Schwerdtfeger R, Hertenstein B, Remberger M, Kroeger N, Stelljes M, Bornhaeuser M, Martin H,
Scheid C, Ganser A, Zander AR, Kienast J, Ehninger G, Hoelzer D, Diehl V, Fauser AA, Ringden O. Outcome of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in adult patients with acute lymphoblastic leukemia: no difference in related compared with unrelated transplant in first complete remission. J Clin Oncol 2004; 22: 2816-2825.
Mohty M, Labopin M, Volin L, Gratwohl A, Socié G, Esteve J, Tabrizi R, Nagler A, Rocha V; Acute Leukemia Working
Party of EBMT. Reduced-intensity versus conventional myeloablative conditioning allogeneic stem cell transplantation
for patients with acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study from the European Group for Blood and Marrow
Transplantation. Blood 2010; 116: 4439-4443.
Wojnar J, Giebel S, Hołowiecka-Goral A, Krawczyk-Kuliś M, Markiewicz M, Stella-Hołowiecka B, Wylezoł I. Impact of
chronic graft-versus-host disease on long-term outcome after allogeneic hematopoietic cell transplantation in adult acute
lymphoblastic leukemia. Pol Arch Med Wewn 2006; 116: 671-677.
Boissel N, Auclerc MF, Lhéritier V, Perel Y, Thomas X, Leblanc T, Rousselot P, Cayuela JM, Gabert J, Fegueux N,
Piguet C, Huguet-Rigal F, Berthou C, Boiron JM, Pautas C, Michel G, Fière D, Leverger G, Dombret H, Baruchel A.
Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the
French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol 2003; 21: 774-780.
Sallan SE. Myths and lessons from the adult/pediatric interface in acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc
Hematol Educ Program 2006; 128-132.
Topp M, Zugmaier G, Goekbuget N, Neumann S, Horst HA, Raff T, Brueggemann M, Kneba M, Viardot A, Schmid M,
Schaich M, Stelljes M, Goebeler M, Pfeiffer H, Ottmann O, Burmeister T, Degenhard E, Schmidt M, Scheele J, Einsele H,
Kufer P, Klinger M, Nagorsen D, Holzer D, Barglu R. Report of a phase II trial of single-agent BiTE® antibody blinatumomab in patients with minimal residual disease (MRD) positive B-precursor acute lymphoblastic leukemia (ALL).
Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009; 114: 840.
Velardi A, Ruggeri L, Mancusi A, Aversa F, Christiansen FT. Natural killer cell allorecognition of missing self in allogeneic hematopoietic transplantation: a tool for immunotherapy of leukemia. Curr. Opin. Immunol. 2009; 21: 525-530.
Atsuta Y, Suzuki R, Nagamura-Inoue T, Taniguchi S, Takahashi S, Kai S, Sakamaki H, Kouzai Y, Kasai M, Fukuda T,
Azuma H, Takanashi M, Okamoto S, Tsuchida M, Kawa K, Morishima Y, Kodera Y, Kato S; Japan Cord Blood Bank Network. Disease-specific analyses of unrelated cord blood transplantation compared with unrelated bone marrow transplantation in adult patients with acute leukemia. Blood 2009; 113: 1631-1638.
Ciceri F, Labopin M, Aversa F, Rowe JM, Bunjes D, Lewalle P, Nagler A, Di Bartolomeo P, Lacerda JF, Lupo Stanghellini MT, Polge E, Frassoni F, Martelli MF, Rocha V; Acute Leukemia Working Party (ALWP) of European Blood and
Marrow Transplant (EBMT) Group. A survey of fully haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in adults
with high-risk acute leukemia: a risk factor analysis of outcomes for patients in remission at transplantation. Blood 2008;
112: 3574-3581.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r.
Adres do korespondencji:
Prof. nadzw. dr hab. n. med. Sebastian Giebel
Oddział Transplantacji Szpiku
Centrum Onkologii, Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach
44-101 Gliwice
ul. WybrzeŜe Armii Krajowej 15
tel. 32-2788523
fax 32-2789149
e-mail [email protected]