doctyreoliberyna (trh) – neuropeptyd reguluj¥cy homeostazę w
download 
Reklamacja Transkrypt
tyreoliberyna (trh) – neuropeptyd reguluj¥cy homeostazę w
THR REGULATOR HOMEOSTAZY W TOM OUN 36 2009 NR 3 (483496) 483 POSTÊPY BIOLOGII KOMÓRKI TYREOLIBERYNA (TRH) NEUROPEPTYD REGULUJ¥CY HOMEOSTAZÊ W ORODKOWYM UK£ADZIE NERWOWYM* TYREOLIBERIN (TRH) THE REGULATORY NEUROPEPTIDE OF CNS HOMEOSTASIS Danuta JANTAS Zak³ad Neuroendokrynologii Dowiadczalnej, Instytut Farmakologii PAN, Kraków Streszczenie: Fizjologiczna rola tyreoliberyny (TRH) polega na utrzymywaniu homeostazy w obrêbie czterech systemów: (i) uk³adu neuroendokrynnego podwzgórze-przysadka mózgowa, (ii) szlaku neuronalnego pieñ mózgu-ródmózgowie-rdzeñ krêgowy, (iii) uk³adu limbiczno-korowego i (iv) uk³adu chronobiologicznego. W ten sposób TRH poprzez ró¿ne mechanizmy komórkowe reguluje wiele procesów biologicznych (ogólne pobudzenie organizmu, sen, uczenie siê, lokomotorykê, nastrój) i mo¿e byæ rozwa¿ana do interwencji oraz u¿ycia klinicznego w razie wyst¹pienia zaburzeñ w poszczególnych uk³adach. Ze wzglêdu na niekorzystny profil farmakologiczny TRH (niestabilnoæ enzymatyczna, krótki okres dzia³ania, efekty niepo¿¹dane), stworzono szereg jej syntetycznych analogów do potencjalnego u¿ycia w monoterapii lub leczeniu wspomagaj¹cym wiele chorób orodkowego uk³adu nerwowego (OUN). Artyku³ ten przedstawia obecny stan wiedzy na temat fizjologicznego dzia³ania TRH, jej potencjalnych korzyci w terapii schorzeñ OUN z uwzglêdnieniem badañ nad jej analogami. S³owa kluczowe: tyreoliberyna, metabolizm, neuromodulator, czynnik nootropowy, analepsja, lek przeciwdepresyjny, neuroprotekcja. Summary: The physiological role of tyreoliberin is preservation of homeostasis among four systems: (i) the hypothalamic-hypophysiotropic neuroendocrine system, (ii) the brain stem/midbrain/spinal cord system, (iii) the limbic/cortical system, and (iv) the chronobiological system. Thus TRH by various cellular mechanisms regulates a wide range of biological processes (arousal, sleep, learning, locomotor activity, mood) and possess the potential for unique and widespread applicability in human illnesses. Since therapeutic usage of TRH is limited by its low pharmacological profile (enzymatic instability, short half-life, undesirable effects), several synthetic analogues of TRH were constructed and studied in monotherapy or adjunctive therapy of central nervous system (CNS) disturbances. The present article summarizes the current state of understanding of physiological role of TRH and describes its putative clinical indications in CNS maladies with underlined action of TRH analogues. Key words: tyreoliberin, metabolism, neuromodulator, nootropic factor, analepsy, antidepressant, neuroprotection. *Finansowanie: wykonane w ramach grantu KBN Nr 3PO5A15530. 484 D. JANTAS WSTÊP TRH tyreoliberyna (ang. thyrotropin releasing hormone) by³a pierwsz¹ opisan¹ substancj¹ uwalnian¹ z podwzgórza o dzia³aniu neurohormonalnym [4, 7]. Tripeptyd ten o masie cz¹steczkowej 359,5 Da jest g³ównie znany jako fizjologiczny regulator dzia³ania osi neuroendokrynnej podwzgórze-przysadka mózgowa-tarczyca. Oprócz dzia³ania stymuluj¹cego na poziomie przysadki mózgowej przejawiaj¹cego siê w zwiêkszeniu uwalniania tyreotropiny TSH (ang. thyroid stimulating hormone) oraz prolaktyny, zwi¹zek ten ma równie¿ znacz¹ce dzia³anie w TABELA 1 . P o te nc ja lne k linic zne wsk a za nia d o u¿yc ia TRH orodkowym i obwodowym i je j a na lo gó w TABLE 1 . P uta tive c linic a l ind ic a tio ns fo r TRH a nd its a na lo gue s uk³adzie nerwowym. Wsk a za nia d o u¿yc ia TRH i je j a na lo gó w Szeroka dystrybucja TRH oraz jego receptorów w d e p r e s ja ze sp ó ³ c hro nic zne go zmê c ze nia OUN da³a przes³anki do na rk o le p sja , ne ura ste nia , le ta rgia badañ nad rol¹ tego se d a c ja p o c he mio - i ra d io te ra p ii peptydu w fizjologii oraz se d a c ja p o za truc ia c h lub ro d k a c h znie c zula j¹ c yc h p o wró t d o wia d o mo c i p o o gó lne j a na ste zji patologii OUN, a w za b urze nia uwa gi z na d p o b ud liwo c i¹ (ADHD) dalszych etapach pozwoli³a za b urze nia rytmó w o k o ³o d o b o wyc h ( j e t la g ) na okrelenie potencjalnej c ho ro b a d wub ie guno wa * u¿ytecznoci klinicznej tego za b urze nia lê k o we * c ho ro b a Alzhe ime ra i inne d e me nc je z d e fic yta mi p o zna wc zymi * neuropeptydu (tab. 1). Ze p a d a c zk a , c ho ro b y ne uro nu ruc ho we go wzglêdu jednak na nieko* mo g¹ b yæ szc ze gó lnie e fe k tywne ja k o le k i wsp o ma ga j¹ c e rzystny profil farmakologiczny TRH (np. krótki okres pó³trwania, niska biodostêpnoæ, obwodowe efekty niepo¿¹dane), szereg syntetycznych analogów tego peptydu zosta³o skonstruowanych i badanych w kierunku potencjalnego wykorzystania klinicznego w wielu dysfunkcjach OUN. W poni¿szym artykule przegl¹dowym przedstawiono obecny stan wiedzy na temat roli TRH w regulacji wielu funkcji OUN jako czynnika przywracaj¹cego homeostazê ustrojow¹ oraz potencjalne wykorzystanie syntetycznych analogów tego peptydu w leczeniu niektórych schorzeñ tego uk³adu. TRH BIOSYNTEZA, METABOLIZM, DYSTRYBUCJA I WEWN¥TRZKOMÓRKOWE MECHANIZMY DZIA£ANIA G³ównym miejscem syntezy TRH (amid L-pyroglutamylo-1-histydylo-proliny; pGluHis-ProNH2) jest j¹dro przykomorowe podwzgórza (PVN), powsta³y tutaj peptyd drog¹ kr¹¿enia wrotnego dociera do przedniego p³ata przysadki mózgowej, gdzie dzia³a pobudzaj¹co na komórki wydzielaj¹ce tyreotropinê (tyreotropy) oraz prolaktynê (mammotropy) [11, 23]. Oprócz tego TRH mo¿e byæ syntetyzowany lokalnie zarówno w ró¿nych obszarach OUN (np. kora mózgowa, hipokamp, rdzeñ krêgowy), jak i na THR REGULATOR HOMEOSTAZY W OUN 485 obwodzie (np. komórki beta trzustki, j¹dra), gdzie reguluje przebieg wielu procesów komórkowych [11, 23]. Gen koduj¹cy cz¹steczkê TRH sk³ada siê z trzech egzonów rozdzielonych dwoma niekoduj¹cymi intronami. Biosynteza TRH jest procesem piêcioetapowym rozpoczynaj¹cym siê od transkrypcji mRNA dla TRH wewn¹trz j¹dra komórkowego, w wyniku czego powstaje forma prepro-mRNA TRH, która zawiera piêæ (u gryzoni) lub szeæ (u cz³owieka) kopii dojrza³ego TRH. Nastêpnie na rybosomach zachodzi proces translacji prowadz¹cy do powstania formy pro-TRH (Lys-Arg-Gln-HisPro-Gly-Lys-Arg) [11, 23]. Kolejno, ten prekursorowy peptyd zostaje poddany szeregowi zmian potranslacyjnych rozpoczynaj¹cych siê od enzymatycznego oddzielenia od peptydu par Lys-Arg przy udziale enzymu karboksypeptytazy E. Nastêpnie, przejciowy produkt tej reakcji Gln-His-Pro-Gly zostaje poddany procesowi amidacji na prolinie z udzia³em monooksygenazy peptydyloglicyno a-amiduj¹cej. W koñcowym etapie dochodzi do cyklizacji Gln do pGlu przy udziale cyklazy glutaminowej i otrzymania aktywnego tripeptydu pGlu-His-ProNH2. Poza cz¹steczk¹ TRH, z rozszczepienia pro-TRH mog¹ powstawaæ inne peptydy pochodne (ang. TRH-like peptides) wywieraj¹ce okrelone dzia³ania biologiczne [11]. Proces modyfikacji potranslacyjnej pro-TRH zachodzi prawdopodobnie g³ównie w ciele komórek nerwowych, gdy¿ nie wykazano jej obecnoci w rozga³êzieniach i zakoñczeniach neuronalnych (aksonach i dendrytach) [11]. Biosynteza TRH w j¹drze przykomorowym podwzgórza jest precyzyjnie regulowana g³ównie poprzez system ujemnych sprzê¿eñ zwrotnych przez hormony wydzielane przez przysadkê mózgow¹ (TSH) oraz tarczycê (trójjodotyroninê i tyroksynê) [11]. Regulacja czynnoci neuronów TRH-ergicznych w PVN podwzgórza jest dodatkowo modyfikowana przy udziale innych czynników neuroendokrynnych (np. wazopresyna, oksytocyna, glikokortykosterydy, leptyna, galanina, somatostatyna, neurotensyna), licznych neuroprzekaników i neuromodulatorów (noradrenalina, adrenalina, dopamina, neuropeptyd Y, peptydy opiatowe, kwas glutaminowy, kwas gamma-aminomas³owy) [911, 53]. TRH ma bardzo krótki okres pó³trwania (26 min) zarówno u zwierz¹t dowiadczalnych, jak i u cz³owieka [34]. Szybka degradacja tego peptydu jest jednym z g³ównych czynników uniemo¿liwiaj¹cym zastosowanie terapeutyczne tej substancji. Enzymy degraduj¹ce TRH wystêpuj¹ w wielu tkankach, w tym równie¿ w mózgu, rdzeniu krêgowym, przysadce mózgowej, w¹trobie, nerkach, nadnerczach oraz we krwi [11, 34]. Do enzymów metabolizuj¹cych TRH zaliczamy: obecn¹ g³ównie we krwi i na obwodzie tyreoliberynazê (histydylo-prolinow¹ imidopeptytazê) oraz dzia³aj¹ce przede wszystkim w OUN endopeptytazê pyroglutamylow¹ I i II (PPI i PPII) oraz endopeptytazê propylow¹. Efektem dzia³ania enzymów metabolizuj¹cych jest powstanie stabilnych i aktywnych fizjologicznie metabolitów, tj. CHP (histydylo-prolinowa diketopiperyzyna) oraz pozbawiona grupy amidowej forma TRH-OH [11, 34]. TRH wywiera swoje efekty biologiczne na komórki poprzez interakcjê ze specyficznymi receptorami b³onowymi o wysokim powinowactwie (THR-R) (ryc. 1). THR-R nale¿¹ do rodziny receptorów metabotropowych maj¹cych siedem domen transb³onowych, których dzia³anie zwi¹zane jest z aktywacj¹ bia³ek Gq11 i nastêpczym pobudzeniem wewn¹trzkomórkowego szlaku przekazywania sygna³u poprzez szlak fosfolipazy C (PLC) [13, 46]. W wyniku aktywacji PLC nastêpuje hydroliza fosfoinozytoli b³ony komórkowej (fosfatydyloinozytolu PI, fosfatydylo- 486 D. JANTAS RYCINA 1. Mechanizmy wewn¹trzkomórkowego dzia³ania TRH FIGURE 1. Mechanisms of intracellular action of TRH inozytylo(3)fosforanu PIP, fosfatydyloinozytolo(4,5)bifosforanu PIP2) i powstania przekaników metabolicznych drugiego rzêdu, takich jak: diacyloglicerol (DAG) oraz inozytolo(1,4,5)trifosforan (IP3). Przekanik DAG bierze udzia³ w aktywacji kinazy bia³kowej C (PKC), która kolejno mo¿e prowadziæ do aktywacji czynników transkrypcyjnych (np. AP-1) lub te¿ mo¿e wp³ywaæ bezporednio na funkcjê innych bia³ek komórkowych poprzez ich fosforylacjê. Przekanik drugiego rzêdu IP3 ³¹czy siê z wewn¹trzkomórkowym receptorem zlokalizowanym na siateczce ródplazmatycznej i prowadzi do uwolnienia jonów wapniowych i zwiêkszenia wewn¹trzkomórkowego stê¿enia Ca2+. Kolejno dochodzi do zwi¹zania wapnia z kalmodulin¹ i aktywacji enzymów zale¿nych od wapnia i kalmoduliny (CAMK), co w dalszym etapie prowadzi do aktywacji czynników transkrypcyjnych, np. CREB (ang. cAMP-response binding protein). Wykazano równie¿ mo¿liwoæ dzia³ania receptorowego TRH poprzez szlak kinaz aktywowanych mitogenami MAPK (ang. mitogen-activated protein kinases), które to nastêpczo mog¹ aktywowaæ czynnik transkrypcyjny Elk-1. Po zwi¹zaniu z ligandem receptory TRH, podobnie jak inne receptory metabotropowe, ulegaj¹ szybkiej desynsytyzacji i internalizacji [46]. Dystrybucja receptorów TRH w mózgu jest dosyæ szeroka z najwiêkszym wystêpowaniem w strukturach limbicznych (podwzgórze, j¹dra migda³owate) oraz najmniejszym w pniu mózgu oraz mó¿d¿ku [11, 34]. Pierwszym sklonowanym receptorem by³ TRH-R1, który zosta³ opisany u gryzoni, a potem u cz³owieka [11, 34]. Istnieje wysoka homologia DNA oraz aminokwasowa dla tego receptora pomiêdzy ró¿nymi gatunkami zwierz¹t, w tym cz³owieka. W póniejszym okresie opisano drugi typ receptora TRH-R2, najpierw u szczura, a potem u innych zwierz¹t, z wyj¹tkiem cz³owieka, u którego jak do tej THR REGULATOR HOMEOSTAZY W OUN 487 pory nie potwierdzono obecnoci tego receptora [34, 46]. Pomiêdzy oba typami receptorów TRH u tego samego gatunku istnieje oko³o 50% homologia aminokwasowa. Receptory te ró¿ni¹ siê lokalizacj¹ w okrelonych obszarach mózgu, z przewag¹ ekspresji TRH-R1 w rejonach neuroendokrynnych oraz w autonomicznym uk³adzie nerwowym i wzmo¿on¹ ekspresj¹ TRH-R2 w korze mózgowej, ródmózgowiu, wzgórzu i rejonach nadwzgórza [34]. Istniej¹ tak¿e obszary, gdzie mo¿na zaobserwowaæ wspó³wystêpowanie obu typów receptorów, np. pieñ mózgu. W ostatnich latach opisano tak¿e trzeci typ receptora TRH-R3 u Xenopus laevis [3], jednak¿e jego obecnoæ u innych gatunków zwierz¹t nie zosta³a jak dot¹d stwierdzona. TRH wykazuje zbli¿one powinowactwo zarówno do TRH-R1, jak i TRHR2 i po zwi¹zaniu z nimi aktywuje z podobn¹ si³¹ wewn¹trzkomórkowy szlak przekazu sygna³u z udzia³em bia³ek Gq11 [34]. Ró¿nica pomiêdzy tymi dwoma receptorami wystêpuje w aktywnoci podstawowej receptorów, gdzie TRH-R2 ma wy¿sz¹ aktywnoæ podstawow¹ w porównaniu z TRH-R1, co mo¿e wp³ywaæ na szybkoæ desynsytyzacji i internalizacji receptora, a co w dalszym etapie mo¿e przejawiaæ siê w ró¿nym pobudzeniu wewn¹trzkomórkowych szlaków przekazywania sygna³u. Oprócz dzia³ania poprzez system wtórnych przekaników, bia³ka G aktywowane przez pobudzenie receptora TRH mog¹ równie¿ bezporednio regulowaæ funkcjê kana³ów jonowych, poprzez hamowanie kana³ów potasowych K+ oraz sodowych Na+, czym mo¿na t³umaczyæ niektóre orodkowe efekty TRH (np. dzia³anie nootropowe, przeciwdrgawkowe) [55]. Wykazano równie¿, ¿e oprócz specyficznego dzia³ania na receptory THR-R, tyreoliberyna jest agonist¹ receptora melanokortykowego MC1, którego pobudzenie wykazuje miêdzy innymi dzia³anie przeciwzapalne oraz immunomoduluj¹ce [45, 52]. POBUDZAJ¥CE EFEKTY TRH W OUN I POTENCJALNE ZASTOSOWANIA TERAPEUTYCZNE TRH dzia³a przede wszystkim na o neuroendokrynn¹ podwzgórze - przysadka mózgowa - tarczyca (HPT) i w ten sposób reguluje funkcje obwodowych narz¹dów endokrynnych, g³ównie tarczycy. To dzia³anie jest zwi¹zane przede wszystkim z regulacj¹ metabolizmu na poziomie ca³ego organizmu i pojedynczych komórek [23]. Oko³o 2/3 ca³ej puli TRH jest zlokalizowane poza osi¹ HPT, co mo¿e w po³¹czeniu z szerok¹ dystrybucj¹ receptorów w OUN skutkowaæ w szerokim wachlarzu orodkowych dzia³añ pobudzaj¹cych [23, 34]. TRH jest postrzegany jako neuroprzekanik, który poprzez specyficzne receptory w OUN mo¿e wywo³ywaæ swoje efekty centralne, jak i jako neuromodulator, reguluj¹cy dzia³anie wielu szlaków neuronalnych, w tym g³ównie uk³adu dopaminowego, serotoninowego, acetylocholinergicznego i opioidowego mózgu. TRH wywiera dzia³anie ergotropowe (mobilizuje organizm do pracy, czemu towarzyszy ogromna iloæ energii) w OUN poprzez wp³yw na ogólne pobudzenie organizmu, sen, uczenie siê, lokomotorykê i nastrój [31]. W ostatnich latach podkrela siê rolê TRH jako regulatora homeostazy OUN [21]. Homeostaza w OUN wywo³ywana przez TRH 488 D. JANTAS sprowadza siê do przywracania równowagi w zale¿noci od zastanego stanu aktywnoci czterech uk³adów: podwzgórze-przysadka mózgowa, pieñ mózgu-ródmózgowie-rdzeñ krêgowy, system limbiczno-korowy, uk³ad chronobiologiczny. Bardzo istotnym dzia³aniem TRH na poziomie ródmózgowia i pnia mózgu jest regulacja pobierania pokarmu i wody oraz dzia³anie termoregulacyjne [23]. Pierwsze z powy¿szych wi¹¿e siê z hamowaniem przez TRH pobierania pokarmu i wody, co da³o przes³anki do rozpatrywania zastosowania TRH do leczenia oty³oci. Dzia³anie to wynika ze z³o¿onych mechanizmów regulacji ekspresji TRH poprzez inne peptydy anoreksjogeniczne zarówno obwodowe (leptynê), jak i orodkowe, np. proopiomelanokortynê (POMC), peptydy CART (ang. cocaine and amphetamine regulated transcripts), a-melanokortynê a-MSH (ang. melanocyte stimulating hormone), które powoduj¹ wzrost ekspresji TRH oraz z drugiej strony, hamowanie tej ekspresji przez neuropeptyd Y (peptyd oryksygeniczny) [23, 48]. Inn¹ w³aciwoci¹ TRH jest utrzymanie homeostazy w orodkach termoregulacyjnych wra¿liwych na zimno i zdolnoæ indukcji hipertermii. Jest to nie tylko wa¿ne z punktu widzenia biologicznego (rola w TRH w hibernacji), ale tak¿e mo¿e byæ przydatne w klinice do przywracania prawid³owej temperatury cia³a po zastosowaniu niektórych substancji (np. barbituranów, chloropromazyny, alkoholu, morfiny, neurotensyny) [34]. Bardzo istotn¹ rolê odgrywa TRH w regulacji rytmów oko³odobowych, gdy¿ obecnoæ tego peptydu oraz jego receptorów stwierdzono w g³ównych strukturach zegara biologicznego w j¹drach nadskrzy¿owaniowych podwzgórza SCN (ang. hypothalamic suprachiasmatic nuclei) [21, 34]. Da³o to mo¿liwoæ testowania klinicznego TRH w dysfunkcjach zwi¹zanych z zak³óceniem rytmów oko³odobowych (np. w leczeniu narkolepsji, przy zmianie stref czasowych, w depresji) [34]. Szeroko udokumentowane jest dzia³anie przeciwdepresyjne TRH, które by³o szczególnie intensywnie badane w latach dziewiêædziesi¹tych ubieg³ego stulecia [1, 20, 21, 50]. Wskazaniem do badañ TRH w kierunku leczenia depresji by³y obserwacje cech wspólnych pomiêdzy pacjentami z niedoczynnoci¹ tarczycy oraz chorych na depresjê. Pierwsze próby kliniczne z zastosowaniem TRH by³y dosyæ obiecuj¹ce, poniewa¿ efekty przeciwdepresyjne by³y uzyskiwane dosyæ szybko (po 1 dniu) w odró¿nieniu od d³ugiego czasu potrzebnego na lecznicze dzia³anie leków antydepresyjnych (34 tygodnie) [21]. Wykazano równie¿ korzystne efekty TRH w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Pomimo zachêcaj¹cych wyników pierwszych testów klinicznych, dalsze badania dawa³y wyniki niejednolite, co mog³o byæ spowodowane niestabilnoci¹ biologiczn¹ TRH oraz wywo³ywanymi efektami niepo¿¹danymi. W ostatnich latach opublikowano wyniki badañ dowiadczalnych wskazuj¹ce na zwi¹zek TRH z dzia³aniem terapeutycznym niektórych substancji stosowanych w leczeniu chorób afektywnych. Wykazano regulacjê ekspresji TRH oraz jego receptorów przez niektóre leki przeciwdepresyjne (np.escitalopram) oraz leki stabilizuj¹ce nastrój (kwas walproinowy, sole litu) [38, 42, 43]. Innym dosyæ mocnym argumentem za powi¹zaniem roli TRH w regulacji nastroju jest zastosowanie zwierz¹t pozbawionych genu receptorów TRH (knock out TRH-R). Zwierzêta eksperymentalne pozbawione receptora TRH-R1 (knock-out TRH-R1) wykazuj¹ orodkow¹ niedoczynnoæ osi HPT oraz ³agodn¹ hyperglacemiê bez THR REGULATOR HOMEOSTAZY W OUN 489 wiêkszych zmian w tempie wzrostu, rozwoju, masie cia³a czy w pobieraniu pokarmu. Jednak¿e u tych zwierz¹t stwierdza siê wzrost zachowañ depresyjnych i lêkowych [56]. Natomiast u zwierz¹t pozbawionych receptora TRH-R2 (knock out TRH-R2) nie wykazano zaburzeñ w funkcji osi HPT, zmian w metabolizmie glukozy oraz by³o zachowane prawid³owe tempo wzrostu i rozwoju. Natomiast zaobserwowano u samic, ale nie u samców tych myszy wzrost zachowañ depresyjnych z równoczesnym obni¿onym poziomem zachowañ lêkowych [47]. Z powy¿szych danych wynika mo¿liwoæ stosowania zwierz¹t pozbawionych genu TRH-R jako modeli badawczych w poszukiwaniu substancji o dzia³aniu przeciwdepresyjnym i anksjolitycznym. Efekty przeciwlêkowe TRH, jak wykazano w ostatnich latach, wi¹zane s¹ g³ównie z dzia³aniem tego peptydu na neurony cia³a migda³owatego (ang. amygdala) [23]. Innym ciekawym dzia³aniem TRH jest jego udzia³ w modulacji stanów drgawkowych. Wykazano, ¿e ekspresja peptydu TRH, jak i jego receptorów jest zwiêkszona w obszarach mózgowia, które ulegaj¹ aktywacji w czasie napadów drgawkowych, a z drugiej strony TRH podany egzogennie dzia³a ochronnie na neurony obszarów limbicznych uszkadzane podczas indukowanych u zwierz¹t eksperymentalnych stanów drgawkowych [2426, 30]. Dane te stwarzaj¹ przes³anki do potencjalnego stosowania tego zwi¹zku jako leku wspomagaj¹cego w stanach padaczkowych u ludzi [21]. Sporód orodkowych dzia³añ TRH, wa¿ne s¹ jego efekty analeptyczne. Podanie obwodowe wysokich dawek tego trójpeptydu lub mniejszych podanych bezporednio do struktur mózgowia powoduje oko³o 50% redukcjê czasu trwania narkozy indukowanej pentobartitalem u ró¿nych gatunków zwierz¹t dowiadczalnych [34]. W³aciwoci analeptyczne TRH przypisywane s¹ g³ównie jego wp³ywowi na uk³ad cholinergiczny i mog¹ byæ przydatne w lecznictwie przy wybudzaniu z anestezji, przywracaniu przytomnoci po urazach g³owy i rdzenia krêgowego, przeciwdzia³aniu obni¿onej aktywnoci OUN (sedacji) wywo³anej ró¿nymi czynnikami (np. chemioterapi¹, radioterapi¹, zatruciem substancjami chemicznymi) [21]. Innym dzia³aniem TRH zwi¹zanym równie¿ z pobudzeniem uk³adu cholinergicznego mózgu jest jego korzystny wp³yw na uczenie siê i pamiêæ. Pozytywny wzmacniaj¹cy efekt TRH na procesy uczenia siê i pamiêci, a z drugiej strony obserwowane spadki ekspresji TRH w mózgach chorych na chorobê Alzheimera [32, 33] zainicjowa³y przeprowadzenie szeregu badañ eksperymentalnych i nielicznych prób klinicznych w celu wykazania skutecznoci TRH w leczeniu demencji ró¿nego rodzaju. Jednak¿e u ludzi stwierdzono tylko niewielk¹ poprawê w chorobie Alzheimera oraz demencji alkoholowej [34]. Poniewa¿ TRH wp³ywa stymuluj¹co na uwalnianie dopaminy oraz wykazuje dzia³anie neuroprotekcyjne, rozwa¿ano jego przydatnoæ do leczenia choroby Parkinsona [34]. Dzia³anie dopaminomimetyczne TRH jest równie¿ wi¹zane jest jego wp³ywem na lokomotorykê zwierz¹t. Domózgowe lub obwodowe podanie TRH, podobnie jak podanie kokainy, powoduje wzrost uwalniania dopaminy i serotoniny w j¹drze przegrody (ang. nucleus accumbens) oraz pr¹¿kowiu szczura, co wi¹¿e siê pobudzeniem lokomotorycznym zwierz¹t. Jednak¿e z drugiej strony, podanie TRH przed kokain¹ blokuje efekty lokomotoryczne tej ostatniej. Podobne obserwacje dotycz¹ blokowania przez TRH warunkowej preferencji miejsca indukowanej przez morfinê, gdy równoczenie sam TRH nie ma takiej w³aciwoci [34]. 490 D. JANTAS Z opisanych dzia³añ orodkowych TRH wynika, ¿e równie¿ tutaj dzia³a on jako regulator homeostazy OUN. Mo¿na to uzasadniæ na przyk³adzie jego dwóch w³aciwoci: dzia³ania analeptycznego oraz przeciwdrgawkowego. TRH dzia³a analeptycznie tylko wtedy, gdy osobnik jest w stanie sedacji (np. po rodkach znieczulaj¹cych) i wykazuje dzia³anie przeciwdrgawkowe tylko w trakcie napadu padaczkowego. TRH wykazuje równie¿ swoje korzystne dzia³anie w obwodowym uk³adzie nerwowym. Wp³ywa on pobudzaj¹co na motoneurony, co mia³oby znaczenie w leczeniu chorób neuronu ruchowego. Jego korzystne efekty wykazano u pacjentów cierpi¹cych na stwardnienie boczne zanikowe (ALS) i zwyrodnienie mózgowo-rdzeniowe [6, 21, 34]. TRH zwiêksza równie¿ aktywnoæ obwodowego uk³adu sympatycznego i parasympatycznego. To dzia³anie przejawia siê stymulacj¹ wydzielania soku ¿o³¹dkowego, dzia³aniem pobudzaj¹cym uk³ad sercowo-naczyniowy oraz orodki oddechowe [34]. Interesuj¹cy jest wp³yw TRH na prawid³owy rozwój oraz funkcjonowanie trzustki, co wi¹¿e siê z regulacj¹ metabolizmu glukozy [54]. Z jednej strony dzia³anie obwodowe TRH daje mo¿liwoæ wykorzystania tego zwi¹zku do leczenia niektórych chorób (np. sercowo-naczyniowych, cukrzycy), ale z drugiej strony stanowi istotny problem przy potencjalnym zastosowaniu TRH do leczenia chorób OUN. Interesuj¹c¹ grupê substancji endogennych o strukturze podobnej do TRH, tzw. peptydów TRH-podobnych (TRH-like peptides) stanowi¹ zwi¹zki zbudowane wed³ug schematu pGlu-X-ProNH2, gdzie X oznacza dowolny aminokwas [34]. Stwierdzono wysok¹ koncentracjê tych peptydów w strukturach limbicznych mózgu, co mo¿e siê wi¹zaæ z ich zdolnoci¹ do modulacji nastroju. Wykazano, ¿e substancje z tej rodziny wywo³uj¹ efekty neuro-protekcyjne, przeciwdepresyjne, euforyczne oraz analeptyczne. Dzia³anie peptydów TRH-podobnych nie jest zwi¹zane z ich wp³ywem na receptory TRH-R1 i TRH-R2, ale reguluj¹ one szereg uk³adów prowadz¹c do przywrócenia homeostazy w organizmie i wydaj¹ siê byæ ciekaw¹ grup¹ zwi¹zków przy poszukiwaniu potencjalnych leków [34]. SYNTETYCZNE ANALOGI TRH Niestabilnoæ enzymatyczna, niska biodostêpnoæ po podaniach obwodowych oraz dzia³ania niepo¿¹dane (hormonalne i obwodowe) by³y napêdem do tworzenia syntetycznych pochodnych TRH [34]. Pierwsze analogi TRH, tzw. I generacji powstawa³y poprzez pojedyncze lub podwójne podstawienia przy poszczególnych piercieniach peptydowych TRH. Modyfikacje te powodowa³y, ¿e analogi te by³y bardziej odporne na dzia³anie enzymów metabolizuj¹cych TRH, wywiera³y silniejszy wp³yw na OUN oraz s³absze dzia³anie hormonalne. Wiele obiecuj¹cych analogów TRH powsta³o poprzez modyfikacjê koñca N peptydu przy piercienia pGlu. W taki sposób powsta³ aktywny po podaniu doustnym peptyd TA-0910 (taltirelina, Ceredist), który zosta³ opatentowany przez firmê Mitsubishi Tanabe Pharma Corp do leczenia chorób neurodegeneracyjnych i od roku 2000 jest stosowany THR REGULATOR HOMEOSTAZY W OUN 491 w Japonii w leczeniu zwyrodnienia mó¿d¿kowo-rdzeniowego (ang. spinocerebellar degeneration). Taltirelina jest aktywna w stê¿eniach 100 razy mniejszych oraz ma oko³o 8 razy d³u¿szy okres dzia³ania ni¿ TRH. Innym syntetycznym peptydem z tej grupy jest montirelina (CG3703, NS3), która pobudza receptory dla TRH i zwiêksza uwalnianie acetylocholiny. Dlatego te¿ analog ten zosta³ opatentowany przez firmê Grunenthal (Niemcy) do potencjalnego u¿ycia w leczeniu choroby Alzheimera, nadcinienia oraz do wybudzania z narkozy, pi¹czki. Szereg badañ eksperymentalnych przeprowadzonych w latach 90. wykaza³o korzystne dzia³anie montireliny w hamowaniu stanów drgawkowych, w wybudzaniu z narkozy oraz przeciwdzia³ania utracie wiadomoci przy urazach g³owy. Montirelina wykazuje efektywnoæ w dawkach oko³o 10 razy mniejszych ni¿ TRH i dzia³a d³u¿ej ni¿ zwi¹zek macierzysty. Montirelina przejawia tak¿e dzia³anie antydepresyjne oraz nootropowe w wielu modelach zwierzêcych. Kolejnym peptydem powsta³ym poprzez modyfikacje piercienia pGlu by³a azitirelina (YM-14673), której dzia³anie analeptyczne i zdolnoæ odwracania hipotermii indukowanej rezerpin¹ jest kilkadziesi¹t razy silniejsze i d³u¿ej trwaj¹ce ni¿ obserwowane po TRH. Wskazywano tak¿e na potencjalne dzia³anie ochronne azitireliny w stanach niedokrwienia oraz niedotlenienia mózgu, aktywnoæ przeciwdrgawkow¹ oraz w³asnoci poprawiaj¹ce pamiêæ udokumentowane w fazie III badañ klinicznych. Jednak¿e, ze wzglêdu na nisk¹ biodostêpnoæ po podaniu doustnym, zwi¹zan¹ z jej s³abym przechodzeniem przez b³ony biologiczne oraz brakiem lipofilnoci, zwi¹zek ten nie zosta³ wdro¿ony do lecznictwa. Inn¹ grupê analogów TRH stanowi¹ zwi¹zki powsta³e poprzez modulacjê rodkowego piercienia peptydowego (L-His). Poprzez odpowiednie modyfikacje w tym miejscu mo¿liwe by³o uzyskiwanie analogów TRH o zwiêkszonym lub zmniejszonym dzia³aniu, czy to hormonalnym lub obwodowym przydatnych w leczeniu zaburzeñ osi HPT lub w terapii chorób sercowo-naczyniowych. Poprzez zastosowanie podstawników, zawieraj¹cych np. piercieñ pirydynowy przy L-His, uzyskiwano stabilne analogi o zwiêkszonym dzia³aniu orodkowym, które by³y testowane jako zwi¹zki nootropowe oraz przeciwdrgawkowe. Odpowiednie modyfikacje w miejscu L-His pozwoli³y równie¿ na stworzenie zwi¹zków bardziej selektywnych w stosunku do receptora TRH-R2 ni¿ TRH-R1 i pozbawionych dzia³ania hormonalnego. Interesuj¹c¹ grupê analogów stanowi¹ zwi¹zki powsta³e poprzez podwójn¹ modyfikacjê przy pierwszym (L-Glu), jak i rodkowym (L-His) piercieniu TRH. W ten sposób powsta³ analog RGH-2202 (posatirelina), który zosta³ opatentowany przez firmê Gedeon Richter (Wêgry) jako potencjalny lek neuroprotekcyjny. Wykazywa³ on dzia³anie nootropowe, poprawia³ uczenie siê i pamiêæ oraz dzia³a³ przeciwdrgawkowo w badaniach eksperymentalnych i klinicznych. Przejawia³ 5 razy wiêksz¹ aktywnoæ orodkow¹ w porównaniu z TRH i mia³ tylko niewielki wp³yw na uk³ad hormonalny. Jednak¿e przejawia³ on silne dzia³anie anoreksjogeniczne oraz indukowa³ hipertermiê. Niejednolite wyniki prób klinicznych nad tym analogiem by³y powodem zaprzestania dalszych badañ. Obecnie syntetyzowane s¹ i badane eksperymentalnie kolejne analogi z grupy zwi¹zków maj¹cych podwójne modyfikacje przy piercieniu L-Glu i L-His [27]. 492 D. JANTAS Odmienn¹ grupê analogów TRH stanowi¹ zwi¹zki równie¿ z podwójnymi modyfikacjami, tym razem przy piercieniu 1 (L-Glu) i 3 (L-ProNH2). Analogi te wykazuj¹ równie¿ wiêksz¹ stabilnoæ metaboliczn¹ oraz zwiêkszone dzia³anie orodkowe, ale nie s¹ pozbawione dzia³ania hormonalnego [34]. Badania obecne koncentruj¹ siê na tworzeniu analogów TRH, tzw. II generacji. Z jednej strony tworzy siê zwi¹zki o niskim powinowactwie, a wykazuj¹ce wiêksz¹ efektywnoæ w pobudzeniu receptorów, szczególnie TRH-R2 [14], a z drugiej strony próbuje siê tworzyæ tzw. podwójnie dzia³aj¹ce mimetyki TRH, które maj¹ wysokie powinowactwo do zlokalizowanych orodkowo receptorów TRH, a z drugiej strony hamuj¹ dzia³anie enzymu katabolizuj¹cego PP II [44]. Substancje te s¹ jeszcze na etapie wczesnych badañ w kontekcie ich dzia³ania w OUN. Oprócz analogów TRH, syntetyzowane s¹ równie¿ cykliczne pochodne metabolitu TRH, dwupeptydu CHP. Stwierdzono, ¿e zwi¹zki tej grupy dzia³aj¹ neuroprotekcyjne w modelach zarówno nag³ych, jak i powolnych uszkodzeñ OUN [17, 18], lecz s¹ pozbawione dzia³ania hormonalnego, obwodowego oraz analeptycznego. Oprócz modyfikacji struktury TRH, poszukuje siê równie¿ zwi¹zków naturalnych pochodzenia rolinnego czy zwierzêcego (morskie bezkrêgowce), które mia³yby dzia³anie stymuluj¹ce na receptory TRH, szczególnie na podtyp TRH-R2. W wyniku szerokich badañ przesiewowych wyodrêbniono dwie aktywne substancje z roliny Corymbia peltata (corymbone A i corymbone B), które ujawni³y silne powinowactwo do TRH-R2 [8] i bêd¹ zapewne przedmiotem intensywnych testów na ich u¿ytecznoæ w leczeniu niektórych schorzeñ OUN. ANALOGI TRH W NEUROPROTEKCJI Pierwsze badania wskazuj¹ce na potencjalne dzia³anie neuroprotekcyjne TRH zosta³y zaobserwowane w zwierzêcym modelu uszkodzeñ rdzenia krêgowego, gdzie po podaniu do¿ylnym TRH obserwowano mniejsze neurologiczne deficyty w porównaniu ze zwierzêtami, którym podawano po uszkodzeniu zbuforowany roztwór soli fizjologicznej [15]. Dalsze badania na modelach zwierzêcych ró¿nych stanów drgawkowych wykaza³y zwiêkszon¹ ekspresjê TRH i jego receptorów w rejonach uszkodzenia, co mog³o sugerowaæ adaptacyjn¹ odpowied uk³adu nerwowego na nadmiern¹ i zagra¿aj¹c¹ uszkodzeniem komórek aktywnoæ neuronaln¹. Za trafnoci¹ tej hipotezy przemawia fakt, i¿ podanie takim zwierzêtom egzogennego TRH powodowa³o zmniejszenie obszaru uszkodzeñ indukowanego stanem drgawkowym [25, 26, 28, 29, 41]. Jednak¿e ze wzglêdu na niestabilnoæ enzymatyczn¹ TRH, w powy¿szych modelach stosowano wysokie dawki zwi¹zku, co z kolei prowadzi³o do wystêpowania szerokich dzia³añ niepo¿¹danych (hormonalnych i obwodowych). W trakcie szeregu lat badañ, których celem by³o uzyskanie stabilnych analogów TRH o dzia³aniu orodkowym, stwierdzono, ¿e do ich dzia³ania neuroprotekcyjnego konieczne jest utrzymanie niezmienionej struktury przy piercieniu L-ProNH2 [17, 19]. Wykazano dzia³anie ochronne TRH i ró¿nych jego analogów (taltirelina, montirelina, RGH-2202) w ostrych THR REGULATOR HOMEOSTAZY W OUN 493 uszkodzeniach mózgu i rdzenia krêgowego i w modelach ischemii [2, 5, 16, 36, 39, 40, 51]. Dalsze badania nad pochodnymi metabolitu TRH, zwi¹zkiem CHP (cykliczne pochodne diketopiperyzyny) udowodni³y skutecznoæ tych zwi¹zków w modelach uszkodzeñ ekscytotoksycznych, nekrotycznych czy apoptotycznych komórek nerwowych [1618, 49]. Ta grupa pochodnych TRH zas³uguje na szczególn¹ uwagê, poniewa¿ nie powoduj¹ one dzia³añ niepo¿¹danych charakterystycznych dla TRH i jego analogów I generacji (hormonalnych, obwodowych, analeptycznych, hipertermii). Mechanizmy neuroprotekcyjnych w³aciwoci TRH i jego analogów s¹ poznane tylko czêciowo. W nag³ych uszkodzeniach tkanki nerwowej to dzia³anie mo¿e byæ zwi¹zane z wp³ywem na uwalnianie kwasu glutaminowego, GABA, acetylocholiny, endogennych opioidów, czynnika aktywuj¹cego p³ytki, leukotrienów oraz zdolnoci przywracania zmienionego w wyniku urazu stanu energetycznego komórek [12, 17, 35, 37]. Interesuj¹ce wydaj¹ siê badania ostatnich lat, w których wskazuje siê na pozareceptorowe, wewn¹trzkomórkowe mechanizmy dzia³ania TRH. Dzia³anie ochronne na komórki nerwowe cyklicznych pochodnych CHP mo¿e wi¹zaæ siê z obni¿eniem ekspresji genów aktywowanych podczas uszkodzeñ mózgu (np. kalpain, katepsyn, cyklin) oraz pobudzeniem endogennych czynników ochronnych (np. BDNF czynnik troficzny pochodzenia mózgowego, bia³ka szoku cieplnego Hsp70, HIF-1 czynnik indukowany hypoksj¹ I) [18]. To szerokie dzia³anie pochodnych CHP daje przes³anki do prowadzenia dalszych badañ w kierunku potencjalnego wykorzystania tych zwi¹zków w neuroprotekcji. PODSUMOWANIE Potencjalne kliniczne wskazania dla TRH, które przyci¹gnê³y najwiêcej uwagi, wynikaj¹ z jej dzia³ania pozahormonalnego, a mianowicie dzia³ania pobudzaj¹cego w OUN (nootropowe), którego mechanizm nie zosta³ jeszcze dobrze poznany. Poznanie tego mechanizmu by³o po czêci utrudnione brakiem specyficznych antagonistów receptorów TRH, a nowi antagonici s¹ dopiero w pocz¹tkowej fazie badañ [34]. Z drugiej strony, poznanie dok³adnego mechanizmu dzia³ania orodkowego TRH jest utrudnione ze wzglêdu na wiele miejsc regulowanych poprzez ten endogenny peptyd. Badania dotychczasowe przyczyni³y siê jednak do wykazania korzyci klinicznych dla niektórych analogów, a mianowicie taltirelina jest u¿ywana w Japonii w leczeniu zwyrodnienia mó¿d¿kowo-rdzeniowego, montirelina jest nadal badana w kierunku u¿ycia jej jako leku analeptycznego po urazach mózgu, a RGH-2202 jest w fazie II badañ klinicznych jako lek poprawiaj¹cy pamiêæ. Wskazanie w ostatnich latach na TRH jako regulatora homeostazy w OUN [21] daje przes³anki do dalszego tworzenia nowych analogów TRH i badania ich w kierunku potencjalnego u¿ycia w leczeniu niektórych schorzeñ OUN. Szereg nowych takich analogów jest nadal tworzonych i badanych w ró¿nych modelach eksperymentalnych. 494 D. JANTAS PIMIENNICTWO [1] ALKEMADE A, UNMEHOPA UA, WIERSINGA WM, SWAAB DF, FLIERS E. Glucocorticoids decrease thyrotropin-releasing hormone messenger ribonucleic acid expression in the paraventricular nucleus of the human hypothalamus. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 323327. [2] BEHRMANN DL, BRESNAHAN JC, BEATTIE MS. Modeling of acute spinal cord injury in the rat: neuroprotection and enhanced recovery with methylprednisolone, U-74006F and YM-14673. Exp Neurol 1994; 126: 6175. [3] BIDAUD I, LORY P, NICOLAS P, BULANT M, LADRAM A. Characterization and functional expression of cDNAs encoding thyrotropin-releasing hormone receptor from Xenopus laevis. Eur J Biochem 2002; 269: 45664576. [4] BOLER J, ENZMANN F, FOLKERS K, BOWSER CY, SCHALLY AV. The identity of chemical and hormonal properties of the thyrotropin releasing hormone and pyroglutamyl-histidyl-proline amide. Biochem Biophys Res Commun 1969; 37: 705710. [5] BORLONGAN CV, STAHL CE, REDEI E, WANG Y. Prepro-thyrotropin-releasing hormone 178-199 exerts partial protection against cerebral ischemia in adult rats. Neuroreport 1999; 10: 35013505. [6] BROOKS BR. A summary of the current position of TRH in ALS therapy. Ann NY Acad Sci 1989; 553: 431461. [7] BURGUS R, DUNN TF, DESIDERO D, GUILLEMIN R. Molecular structure of the hypothalamic hypophysiotropic TRF factor of ovine origin: mass spectrometry demonstration of the PCA-His-ProNH sequence. CR Acad Sci Hebd Seances Acad Sci D 1969, 269; 18701873. 2 [8] CARROLL AR, LAMB J, MONI R, GUYMER GP, FORSTER PI, QUINN RJ Myrtucommulones F-I, phloroglucinols with thyrotropin-releasing hormone receptor-2 binding affinity from the seeds of Corymbia scabrida. J Nat Prod 2008; 71: 15641568. [9] CHIAMOLERA MI, WONDISFORD FE. Minireview: Thyrotropin-releasing hormone and the thyroid hormone feedback mechanism. Endocrinology 2009; 150: 10911096. [10] CIOSEK J. Influence of thyroliberin on vasopressin and oxytocin release from the hypothalamoneurohypophysial system under in vivo and in vitro conditions. Post Hig Med Dosw 2007; 61: 429437. [11] CIOSEK J. Thyrotropin-releasing hormone (TRH): the biosynthesis, distribution, receptors and metabolism. Endokrynologia Polska 2004; 55(5): 608615. [12] DENG PY, PORTER JE, SHIN HS, LEI S. Thyrotropin-releasing hormone increases GABA release in rat hippocampus. J Physiol 2006; 577: 497511. [13] ENGEL S, GERSHENGORN MC. Thyrotropin-releasing hormone and its receptors a hypothesis for binding and receptor activation. Pharmacol Ther 2007; 113: 410419. [14] ENGEL S, NEUMANN S, KAUR N, MONGA V, JAIN R, NORTHUP J, GERSHENGORN MC. Low affinity analogs of thyrotropin-releasing hormone are super-agonists. J Biol Chem 2006; 281: 13103 13109. [15] FADEN AI, JACOBS TP, HOLADAY JW. Thyrotropin-releasing hormone improves neurologic recovery after spinal trauma in cats. N Engl J Med 1981; 305: 10631067. [16] FADEN AI, KNOBLACH SM, CERNAK I, FAN L, VINK R, ARALDI GL, FRICKE ST, ROTH BL, KOZIKOWSKI AP. Novel diketopiperazine enhances motor and cognitive recovery after traumatic brain injury in rats and shows neuroprotection in vitro and in vivo. J Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 342354. [17] FADEN AI, KNOBLACH SM, MOVSESYAN VA, LEA PM, CERNAK I. Novel neuroprotective tripeptides and dipeptides. Ann NY Acad Sci 2005; 1053: 472481. [18] FADEN AI, MOVSESYAN VA, KNOBLACH SM, AHMED F, CERNAK I. Neuroprotective effects of novel small peptides in vitro and after brain injury. Neuropharmacology 2005; 49: 410424. [19] FADEN AI, SACKSEN I, NOBLE LJ. Structure-activity relationships of TRH analogs in rat spinal cord injury. Brain Res 1988; 448: 287293. [20] FOLTYN W, NOWAKOWSKA-ZAJDEL E, DANIKIEWICZ A, BRODZIAK A. Hypothalamic-pituitary-thyroid axis in depression. Psychiatr Pol 2002; 36: 281292. [21] GARY KA, SEVARINO KA, YARBROUGH GG, PRANGE AJ jr, WINOKUR A. The thyrotropinreleasing hormone (TRH) hypothesis of homeostatic regulation: implications for TRH-based therapeutics. J Pharmacol Exp Ther 2003; 305: 410416. THR REGULATOR HOMEOSTAZY W OUN 495 [22] GUTIERREZ-MARISCAL M, de GORTARI P, LOPEZ-RUBALCAVA C, MARTINEZ A, JOSEPHBRAVO P. Analysis of the anxiolytic-like effect of TRH and the response of amygdalar TRHergic neurons in anxiety. Psychoneuroendocrinology 2008; 33: 198213. [23] HOLLENBERG AN. The role of the thyrotropin-releasing hormone (TRH) neuron as a metabolic sensor. Thyroid 2008; 18: 131139. [24] JAWORSKA-FEIL L, KAJTA M, BUDZISZEWSKA B, LESKIEWICZ M, LASOÑ W. Protective effects of TRH and its stable analogue, RGH-2202, on kainate-induced seizures and neurotoxicity in rodents. Epilepsy Res 2001; 43: 6773. [25] JAWORSKA-FEIL, TURCHAN J, PRZEW£OCKA B, BUDZISZEWSKA B, LEKIEWICZ M, LASOÑ W. Effects of pilocarpine- and kainate-induced seizures on thyrotropin-releasing hormone biosynthesis and receptors in the rat brain. J Neural Transm 1999; 106: 395407. [26] JAWORSKA-FEIL, TURCHAN J, PRZEW£OCKA B, BUDZISZEWSKA B, LEKIEWICZ M, LASOÑ W. Effects of pentylenetetrazole-induced kindling on thyrotropin-releasing hormone biosynthesis and receptors in rat brain. Neuroscience 1999; 90: 695704. [27] KAUR N, MONGA V, LU X, GERSHENGORN MC, JAIN R. Modifications of the pyroglutamic acid and histidine residues in thyrotropin-releasing hormone (TRH) yield analogs with selectivity for TRH receptor type 2 over type 1. Bioorg Med Chem 2007; 15: 433443. [28] KREIDER MS, WOLFINGER BL, WINOKUR A. Systemic administration of kainic acid produces elevations in TRH in rat central nervous system. Regul Pept 1990; 28: 8393. [29] KUBEK MJ, KNOBLACH SM, SHARIF NA, BURT DR, BUTERBAUGH GG, FUSON KS. Thyrotropinreleasing hormone gene expression and receptors are differentially modified in limbic foci by seizures. Ann Neurol 1993; 33: 7076. [30] LASOÑ W. Endogenous anticonvulsant and neuroprotective agents. Przegl Lek 2004, 61: 12631267. [31] LECHAN RM, FEKETE C. The TRH neuron: a hypothalamic integrator of energy metabolism. Prog Brain Res 2006; 153: 209235. [32] LUO L, STOPA EG. Thyrotropin releasing hormone inhibits tau phosphorylation by dual signaling pathways in hippocampal neurons. J Alzheimers Dis 2004; 6: 527536. [33] LUO L, YANO N, MAO Q, JACKSON IM, STOPA EG. Thyrotropin releasing hormone (TRH) in the hippocampus of Alzheimer patients. J Alzheimers Dis 2002; 4: 97103. [34] MONGA V, MEENA CL, KAUR N, JAIN R. Chemistry and biology of thyrotropin-releasing hormone (TRH) and its analogs. Curr Med Chem 2008; 15: 27182733. [35] NIE Y, SCHOEPP DD, KLAUNIG JE, YARD M, LAHIRI DK, KUBEK MJ. Thyrotropin-releasing hormone (protirelin) inhibits potassium-stimulated glutamate and aspartate release from hippocampal slices in vitro. Brain Res 2005; 1054: 4554. [36] NODA Y, FURUKAWA K, KOHAYAKAWA H, OKA M. Effects of RGH-2202 on behavioral deficits after focal cerebral ischemia in rats. Pharmacol Biochem Behav 1995; 52: 695699. [37] OKA M, ITOH Y, UKAI Y, YOSHIKUNI Y, KIMURA K. Protein kinases are involved in prolonged acetylcholine release from rat hippocampus induced by thyrotropin-releasing hormone analogue NS-3. J Neurochem 1996; 66: 18891893. [38] PEKARY AE, SATTIN A, MEYERHOFF JL, CHILINGAR M. Valproate modulates TRH receptor, TRH and TRH-like peptide levels in rat brain. Peptides 2004; 25: 647658. [39] PRZEW£OCKA B, LABUZ D, MIKA J, LIPKOWSKI A, van LUIJTELAAR G, COENEN A, LASOÑ W. Protective effects of TRH and its analogues in chemical and genetic models of seizures. Pol J Pharmacol 1997; 49: 373378. [40] PUNIAK MA, FREEMAN GM, AGRESTA CA, van NEWKIRK L, BARONE CA, SALZMAN SK. Comparison of a serotonin antagonist, opioid antagonist, and TRH analog for the acute treatment of experimental spinal trauma. J Neurotrauma 1991; 8: 193203. [41] RAJPUT SK, KRISHNAMOORTHY S, PAWAR C, KAUR N, MONGA V, MEENA CL, JAIN R, SHARMA SS. Antiepileptic potential and behavioral profile of L-pGlu-(2-propyl)-L-His-L-ProNH2, a newer thyrotropin-releasing hormone analog. Epilepsy Behav 2009; 14: 4853. [42] SATTIN A, PEKARY AE, BLOOD J. Escitalopram regulates expression of TRH and TRH-like peptides in rat brain and peripheral tissues. Neuroendocrinology 2008; 88: 135146. [43] SATTIN A, SENANAYAKE SS, PEKARY AE. Lithium modulates expression of TRH receptors and TRH-related peptides in rat brain. Neuroscience 2002; 115: 263273. 496 D. JANTAS [44] SCALABRINO GA, HOGAN N, O'BOYLE KM, SLATOR GR, GREGG DJ, FITCHETT CM, DRAPER SM, BENNETT GW, HINKLE PM, BAUER K, WILLIAMS CH, TIPTON KF, KELLY JA. Discovery of a dual action first-in-class peptide that mimics and enhances CNS-mediated actions of thyrotropinreleasing hormone. Neuropharmacology 2007; 52: 14721481. [45] SCHIOTH HB, PRUSIS P, MUCENIECE R, MUTULIS F, MUTULE I, WIKBERG JE. Thyrotropin releasing hormone (TRH) selectively binds and activates the melanocortin 1 receptor. Peptides 1999; 20: 395400. [46] SUN Y, LU X, GERSHENGORN MC. Thyrotropin-releasing hormone receptors similarities and differences. J Mol Endocrinol 2003; 30: 8797. [47] SUN Y, ZUPAN B, RAAKA BM, TOTH M, GERSHENGORN MC. TRH-Receptor-Type-2-Deficient Mice are Euthyroid and Exhibit Increased Depression and Reduced Anxiety Phenotypes. Neuropsychopharmacology 2008; Dec 10 [Epub ahead of print]. [48] VALASSI E, SCACCHI M, CAVAGNINI F. Neuroendocrine control of food intake. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008; 18: 158168. [49] VERONESI MC, YARD M, JACKSON J, LAHIRI DK, KUBEK MJ. An analog of thyrotropin-releasing hormone (TRH) is neuroprotective against glutamate-induced toxicity in fetal rat hippocampal neurons in vitro. Brain Res 2007; 1128: 7985. [50] VETULANI J, NALEPA I. Antidepressants: past, present and future. Eur J Pharmacol 2000; 405: 351 363. [51] VINK R, McINTHOSH TK, FADEN AI. Treatment with the thyrotropin-releasing hormone analog CG3703 restores magnesium homeostasis following traumatic brain injury in rats. Brain Res 1988; 460: 184188. [52] WIKBERG JE, MUCENIECE R, MANDRIKA I, PRUSIS P, LINDBLOM J, POST C, SKOTTNER A. New aspects on the melanocortins and their receptors. Pharmacol Res 2000; 42: 393420. [53] WITTMANN G. Regulation of hypophysiotrophic corticotrophin-releasing hormone- and thyrotrophin-releasing hormone-synthesising neurones by brainstem catecholaminergic neurones. J Neuroendocrinol 2008; 20: 952960. [54] YANO N, LUO L. Effect of thyrotropin releasing hormone (TRH) on gene expressions in rat pancreas: approach by microarray hybridization. JOP 2004; 5: 193204. [55] YARBROUGH GG. Fundamental molecular mechanism of the CNS effects of TRH. Trends Pharmacol Sci 2003; 24: 617618. [56] ZENG H, SCHIMPF BA, ROHDE AD, PAVLOVA MN, GRAGEROV A, BERGMANN JE. Thyrotropinreleasing hormone receptor 1-deficient mice display increased depression and anxiety-like behavior. Mol Endocrinol 2007; 21: 27952804. Redaktor prowadz¹cy Bo¿ena Kamiñska-Kaczmarek Otrzymano: 10.06.2009 r. Przyjêto: 22.06.2009 r. Danuta Jantas - dr n. med. Zak³ad Neuroendokrynologii Dowiadczalnej Instytutu Farmakologii PAN, ul. Smêtna 12, 31-343, Kraków, e-mail: [email protected]
