pobierz

Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 2, str. 153–162
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
MARIOLA SĘDZIMIRSKA
Samoistne zwłóknienie szpiku
Osteomyelofibrosis
Z Dolnośląskiego Centrum Transplantacji Komórkowych z Krajowym Bankiem Dawców Szpiku
Kierownik: Prof.dr hab.n.med. Andrzej Lange
STRESZCZENIE
Przedstawiono postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne u chorych z rozpoznaniem osteomielofibrozy.
SŁOWA KLUCZOWE: Mielofibroza – Mutacja V617F
SUMMARY
Diagnostic standard and therapy for patients with myelofibrosis was described.
KEY WORDS: Myelofibrosis – Mutation V617F
WSTĘP
Samoistne zwłóknienie szpiku − osteomielofibroza opisana po raz pierwszy przez
Heucka w 1879 jest przewlekłą chorobą mieloproliferacyjną charakteryzującą się postepującą anemią, splenomegalią, występowaniem ognisk pozaszpikowej hemopoezy,
obecnością erytroblastów w krwi obwodowej oraz postępującym zwłóknieniem szpiku. Spodziewane przeŜycie w tej chorobie wynosi średnio 5 lat ale waha się w zakresie od 2 do 15 lat. Przyczyną zgonu chorego jest najczęściej transformacja w ostrą
białaczkę szpikową, nadciśnienie wrotne lub infekcja (1). Schorzenie to występuje
rzadko, zachorowalność w skali roku wynosi od 0.5 do 1.5 przypadków na 100 000
ludności i dotyczy najczęściej osób po 50 roku Ŝycia (średnia wieku chorych wynosi
60 lat). Choroba z równą częstością występuje u kobiet i u męŜczyzn (2).
OSTEOMIELOFIBROZA PATOGENEZA
Osteomielofibroza (OMF) zaliczona została przez Dameshka w 1951 r. do chorób mieloproliferacyjnych. Do tej grupy włączona została równieŜ przewlekła białaczka szpikowa, nadpłytkowość samoistna oraz czerwienica prawdziwa. Wymienione
154 M. SĘDZIMIRSKA
schorzenia tworzą klasyczną grupę chorób mieloproliferacyjnych. Dameshek wyodrębnił tę grupę chorób na drodze obserwacji klinicznych. UwaŜał, Ŝe są one wyrazem
mieloproliferacyjnej aktywności komórek szpiku w odpowiedzi na bodziec. Nieznane
były wówczas cechy mogące jednoznacznie opisać poszczególne jednostki chorobowe
zaliczane do schorzeń mieloproliferacyjnych. UwaŜano Ŝe mogą one transformować
z jednej postaci w drugą i ostatecznie ewoluować w ostrą białaczkę szpikową (3).
W 1960 Nowell i Hungerford opisali pierwszy cytogenetyczny marker choroby mieloproliferacyjnej – chromosom Filadelfia występujący w przewlekłej białaczce szpikowej (4). W latach osiemdziesiątych po wprowadzeniu technik molekularnych opisano
gen bcr/abl, który powstaje w wyniku translokacji protoonkogenu abl z chromosomu 9
na chromosom 22 gdzie ulega on fuzji z regionem bcr. Na matrycy bcr/abl powstaje
chimeryczne białko o aktywności kinazy tyrozynowej (5). Odkrycie genu fuzyjnego
bcr/abl zweryfikowało pogląd Dameshka i pozwoliło na wyodrębnienie z grupy chorób mieloproliferacyjnych przewlekłej białaczki szpikowej i opisanie jej w odniesieniu
do obecności genu bcr/abl. Od tej pory dzielimy choroby mieloproliferacyjne ze
względu na obecność genu fuzyjnego bcr/abl. WyróŜniamy bcr/abl dodatnią przewlekłą białaczkę szpikową oraz bcr/abl ujemną grupę chorób do której zaliczana jest nadpłytkowość samoistna, czerwienica prawdziwa i osteomielofibroza. Kolejnym krokiem
było odkrycie pojedynczej mutacji V617F w obrębie genu dla kinazy tyrozynowej JAK
2. Spotykana jest ona w wysokim procencie u pacjentów z rozpoznaniem czerwienicy
prawdziwej, nadpłytkowości samoistnej i osteomielofibrozy co moŜe sugerować istotność mutacji JAK 2 V617F dla powstawania tych chorób (6). Mutacja ta natomiast
z małą częstością występuje w zespołach MDS i nieklasycznych chorobach mieloproliferacyjnych. JAK 2 − janusowa kinaza 2 jest kinazą tyrozynową naleŜącą do grupy
kinaz białkowych katalizujących fosforylację białek. Przenoszenie grup fosforanowych
jest kluczową reakcją zapewniającą przekazywanie sygnałów w komórce, zaś kinaza
JAK 2 bierze udział w przekazywaniu sygnału z receptorów dla cytokin do wnętrza
komórki. Cytokiny wpływają na wiele funkcji komórki między innymi wzrost, róŜnicowanie, chemotaksję, cytotoksyczność, biorą równieŜ udział w regulacji odporności
(7). Swoje działanie wywołują po związaniu z odpowiednim receptorem. Następuje
wówczas aktywacja kinazy tyrozynowej JAK 2, która powoduje ufosforylowanie
cząsteczek STAT (signal transducers and activators of transcription), które wnikają do
jądra komórki pobudzając transkrypcję docelowych genów. Droga przewodzenia sygnału JAK/STAT odgrywa główną rolę w proliferacji i przeŜyciu komórek (8). Kinaza
tyrozynowa JAK 2 posiada dwie C końcowe domeny: C końcową funkcjonalną domenę JH1 (Jak homolog domain1) oraz C końcową niefunkcjonalną domenę tzw.
pseudokinazę JH2 (Jak homolog domain2). Domena JH2 moŜe hamować aktywność
kinazy. Gen dla JAK 2 zlokalizowany jest na krótkim ramieniu chromosomu 9.
W punktowej mutacji V617F valina w pozycji 617 zostaje zastąpiona przez fenyloalaninę co powoduje destabilizację domeny JH2 i utratę zdolności autohamowania kinazy (9). MoŜe to tłumaczyć stałą cechę chorób mieloproliferacyjnych jaką jest nadmierna odpowiedź na działanie cytokin. Mutację JAK 2 V617F opisano w granulocytach, limfocytach T oraz w komórkach prekursorowych dla erytrocytów, granulocytów
Samoistne zwłóknienie szpiku
155
i makrofagów . Częstość występowania mutacji JAK2 V617F w przypadku bcr/abl
negatywnych chorób mieloproliferacyjnych wynosi: w czerwienicy prawdziwej od
65% do 97%, samoistnej nadpłytkowości od 23% do 57% zaś w osteomielofibrozie od
35% do 57% (10).
OSTEOMIELOFIBROZA JAKO CHOROBA KLONALNA
Megakariopoeza i granulopoeza w osteomielofibrozie jest efektem klonalnej proliferacji komórek macierzystych, natomiast rozrost fibroblastów powodujący zwłóknienie szpiku jest poliklonalny, ma charakter odczynowy i jest odpowiedzią na produkcję
cytokin przez megakariocyty i monocyty. Produkowane cytokiny to płytkowopochodny czynnik wzrostu, (PDGF), transformujący czynnik wzrostu beta TGF – beta i zasadowy fibroblastyczny czynnik wzrostu (11).
O klonalności świadczą:
− nieprawidłowości biochemiczne: produkowanie przez komórki hematopoetyczne
jednego typu izoenzymu G6PD podczas gdy pozostałe komórki organizmu produkują dwa typy izoenzymu A i B,
− zaburzenia cytogenetyczne występujące u około 60% pacjentów (12). Najczęściej
spotykane to del 13q, del 12q i częściowa trisomia 1q (13). Te nieprawidłowości
stwierdzone zostały na drodze konwencjonalnych badań cytogenetycznych. Na drodze wykorzystania technik molekularnych stwierdzono Ŝe najczęstsze aberracje
występują w obrębie 9p, 2q, 3p, chromosomu 4, 12q i 13q. (14),
− utrata heterozygotyczności (LOH loss of heterozygosity) w zakresie krótkiego ramienia chromosomu 9 (tam znajduje się gen dla kinazy tyrozynowej JAK 2),
− obecność u kobiet tego samego aktywnego chromosomu X.
Klonalność dotyczy erytroblastów, megakariocytów, granulocytów, monocytów
i limfocytów B co dowodzi Ŝe do zaburzenia doszło na poziomie wielopotencjalnej
komórki macierzystej (15)
OSTEOMIELOFIBROZA KRYTERIA ROZPOZNANIA
Osteomielofibroza rozpoznawana była wg czterech kryteriów ustanowionych przez
Polycythemia Vera Study Group (PVSG) w 1975 (16).
Są one następujące:
1. Zwłóknienie szpiku obejmujące co najmniej 30% obrazu trepanobioptatu.
2. Powiększenie śledziony.
3. Obecność erytroblastów oraz mieloblastów w rozmazie krwi obwodowej.
4. Nieobecny chromosom Filadelfia.
Ostatnio Światowa Organizacja Zdrowia zaakceptowała Koloński system rozpoznawania osteomielofibrozy zaproponowany przez J Thiele i współpracowników (17)
(Tabela 1).
Rozpoznanie choroby opiera się na spełnieniu dwóch kryteriów A1+B1, kaŜde dodatkowe kryterium potwierdza rozpoznanie.
156 M. SĘDZIMIRSKA
Określenie stopnia zaawansowania choroby w oparciu o kryteria kolońskie.
A1 +A2, B1 +MF0 stan przedzwłóknieniowy,
A1+A 3, B1+MF1,MF2 wczesna faza choroby,
A1 +A4, B1 +MF3 zaawansowane stadium choroby „jawna OMF”.
Tabela 1. Kryteria Kolońskie rozpoznawania samoistnej mielofibrozy (17)
Kryteria kliniczne
A1 wykluczenie innych chorób mielopoliferacyjnych oraz MDS.
A2 wczesne stadium kliniczne
1. Prawidłowy poziom hemoglobiny lub niedokrwistość Io
2. Powiększenie śledziony w badaniu palpacyjnym lub śledziona mająca więcej niŜ 11 cm w
USG lub CT
3. Liczba płytek ≥ 400 × 109/l
Kryteria patomorfologiczne
B1 proliferacja megakariocytów i granulocytów,
zmniejszenie liczby prekursorów erytrocytów.
Nieprawidłowy obraz megakariocytów: duŜe komórki z płatowym jądrem z wyraźnym zaburzeniem
dojrzewania, tworzące w szpiku skupiska.
Skala zaawansowania mielofibrozy
MF 0 stan przedzwłóknieniowy w szpiku nie obserwuje się zwłóknienia retikulinowego.
MF 1 stadium wczesne obecne delikatne zwłóknienie retikulnowe.
MF 2 stadium jawnej manifestacji − zaznaczona
zwiększona liczba włókien retikulinowych i zwłóknienie kolagenowe
MF 3 stadium zaawansowane − zaawansowane
zwłónienie kolagenowe, i osteoskleroza,
A3 pośrednie stadium kliniczne
1. Niedokrwistość IIo (hemoglobina ≥10 g/dl)
obecność mieloblastów i erytroblastów w krwi
obwodowej i/lub erytrocytów w kształcie łez
2. Powiększenie śledziony
3. Brak czynników niekorzystnych*
A4 zaawansowane stadium kliniczne
1. Niedokrwistość IIIo: (hemoglobina <10g/dl)
2. Jeden lub więcej czynników niekorzystnych*
*Czynniki niekorzystne: wiek >70 lat, hemoglobina <10g/dl, mieloblasty >2% w krwi obwodowej, erytroblasty w krwi
obwodowej, leukocyty w krwi >20×109/l, liczba płytek <300×109/l, objawy ogólne, masywna splenomegalia, nieprawidłowości cytogenetyczne
Stosowane są równieŜ kryteria włoskie rozpoznania osteomielofibrozy (17) w których niezbędna dla rozpoznania jest A: obecność rozlanego zwłóknienia szpiku oraz
B: wykluczenie obecności chromosomu Filadelfia i/lub rearanŜacji bcr/abl w komórkach krwi obwodowej. Dodatkowe kryteria to: 1 – powiększenie śledziony, 2 – anizopoikilocytoza z obecnością erytrocytów w kształcie łez, 3 – obecność w krwi obwodowej mieloblastów, 4 – obecność erytroblastów w krwi obwodowej, 5 – obecność skupisk megakarioblastów oraz atypowych megakariocytów w obrazie trepanobioptatu,
6 – obecność pozaszpikowych ognisk hemopoezy. Rozpoznanie mielofibrozy wymaga
spełniania dwóch niezbędnych kryteriów A i B oraz dwóch dodatkowych kryteriów
jeŜeli stwierdzane jest powiększenie śledziony, oraz czterech dodatkowych jeŜeli splenomegalia nie jest obecna.
Samoistne zwłóknienie szpiku
157
OSTEOMIELOFIBROZA OBRAZ TREPANOBIOPTATU
W osteomielofibrozie występuje klonalny rozrost linii megakariocytowej i granulocytowej oraz odczynowy rozrost fibroblastów powodujący zwłóknienie szpiku.
Znajduje to swoje odzwierciedlenie w badaniu trepanobioptycznym.
WyróŜniamy dwie histologiczne fazy choroby:
1. Stadium przedzwłóknieniowe (faza komórkowa). Charakteryzuje się ekspansją
układu płytkotwórczego i granulopoetycznego, ze zmniejszeniem odsetka komórek
układu erytropoetycznego. W krwi obwodowej spostrzegamy niedokrwistość przy
zwiększonej liczbie płytek. W rozmazie obecne są dakrocyty (krwinki czerwone
w kształcie spadającej kropli łzy), formy jądrzaste krwinek czerwonych oraz duŜe
atypowe płytki. Szpik kostny jest bogatokomórkowy z odczynem eozynofilowym,
bazofilowym i megakariocytowym. W trepanobiopsji widoczne są megakariocyty
o nieprawidłowej morfologii, są one duŜe o płatowatym jądrze, tworzą skupiska
przylegające do zatok i beleczek. Widoczna jest równieŜ proliferacja naczyń. MoŜe
występować włóknienie retikulinowe ale o niewielkim nasileniu zazwyczaj wokół
naczyń. Często jest splenomegalia jako wyraz pozaszpikowej hemopoezy.(13).
2. Faza zwłóknieniowa (proliferacja włókien retikulinowych, pojawienie się kolagenu). Typowa dla tego okresu jest niedokrwistość. W rozmazie krwi obwodowej
obecne są erytroblasty z nieregularnym kształtem jądra, krwinki czerwone w kształcie łez oraz oprócz dojrzałych granulocytów, mielocyty, promielocyty oraz mieloblasty. Szpik kostny w tym okresie moŜe być ubogokomórkowy, rzadziej bogato
lub normokomórkowy. Spotykane są duŜe megakariocyty ale równieŜ mikromegakariocyty i nagie jądra. W trepanobiopsji obserwowana jest zmniejszona komórkowość, poszerzenie zatok i zwiększenie liczby megakariocytów z atypią, włóknienie
retikulinowe i kolagenowe a takŜe osteoskleroza. Pozaszpikowa hemopoeza powoduje powiększenie wątroby i śledziony. Faza przedzwłóknieniowa przechodzi w fazę zwłóknieniową, z pomnoŜeniem włókien retikulinowych i kolagenowych, z obrazem ubogokomórkowego szpiku i ubogokomórkowej krwi obwodowej (13).
OSTEOMIELOFIBROZA SYSTEM PROGNOSTYCZNY
Osteomielofibroza uwaŜana jest za chorobę o złym rokowaniu o średnim czasie
przeŜycia wahającym się od 3,5 do 5,5 lat (17).
System prognostyczny został zaproponowany przez Dupriez i współpracowników.
Opiera się na wynikach poziomu hemoglobiny, liczby leukocytów. Czynniki niekorzystne rokowniczo to Hb <10g/dl oraz liczba leukocytów większa niŜ 30 × 106/dl lub
mniejsza niŜ 4×106/dl. Na podstawie liczby czynników rokowniczych klasyfikuje się
pacjenta do jednej z trzech grup (12) (Tabela 2).
W 1997 Kwaśnicka i Thiele przeprowadzili retrospektywną analizę przebiegu choroby u 250 osób z rozpoznaniem osteomielofibrozy. W tej grupie chorych byli pacjenci
w zaawansowanym i wczesnym stadium choroby, średni wiek pacjentów wynosił
158 M. SĘDZIMIRSKA
Tabela 2. System prognostyczny wg Dupriez
Grupa ryzyka
Czas przeŜycia
Poziom hemoglobiny
mc
liczba leukocytów
Grupa niskiego ryzyka (brak nieko93
Hb > 10 g/dl i liczba leukocytów
rzystnych czynników rokowniczych)
od 4 do 30 × 106/dl
grupa pośredniego ryzyka (jeden
26
Hb <10 g/dl lub liczba leukocytów < 4 × 106/dl
niekorzystny czynnik rokowniczy)
lub > 30 × 106/dl
Grupa wysokiego ryzyka (dwa
Hb < 10 g/dl i liczba leukocytów <4 × 106/dl
niekorzystne czynniki rokownicze)
14
lub > 30 × 106/dl
66.5 lat. Wykazano, Ŝe osteomielofibroza skraca oczekiwany czas przeŜycia pacjentów o 31%. Czynniki wzięte pod uwagę w analizie to wiek, poziom hemoglobiny,
liczba leukocytów i płytek podczas rozpoznania. Stanowiło to podstawę do wyodrębnienia trzech grup chorych niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka. Wykazano Ŝe
oczekiwany czas przeŜycia u pacjentów z grupy niskiego ryzyka był 10 × dłuŜszy niŜ
u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (22.7 lat vs 2.25 r) (18).
OSTEOMIELOFIBROZA LECZENIE
Celem postępowania leczniczego w tej chorobie powinno być doprowadzenie do
ustąpienia włóknienia szpiku oraz odbudowy utkania hematopoetycznego. Efekt stosowanej terapii dokumentowany jest obrazem trepanobioptatu. Stosowana jest terapia
wspomagająca, chemioterapia, autologiczne i allogeniczne przeszczepienie szpiku.
Leczenie wspomagające: substytucja preparatami krwi i płytek w celu wyrównania
niedokrwistości i małopłytkowości. Allopurinol w przypadku podwyŜszonego poziomu kwasu moczowego. Preparaty androgenów stosowane są w przypadku niedokrwistości, a odsetek odpowiedzi w oparciu o dostępne źródła literaturowe wynosi od 29 do
59%. Największą korzyść ze stosowania androgenów odnoszą młode kobiety z niewielką splenomegalią i prawidłowym kariotypem (19). Najczęściej stosowane androgeny to oxymetholon 2–4 mg/kg/dobę oraz syntetyczny androgen fluoxymesterone 10
mg trzy do dwóch razy dziennie. Brak odpowiedzi na jeden preparat androgenowy nie
wyklucza odpowiedzi na kolejny. JeŜeli nie obserwujemy odpowiedzi po 3 mc stosowania, lek powinien być zmieniony lub odstawiony (20). PoniewaŜ w osteomielofibrozie czas przeŜycia krwinek czerwonych jest zazwyczaj skrócony stosowane są sterydy
nadnerczowe w celu wydłuŜenia czasu przeŜycia erytrocytów i zmniejszenia stopnia
anemii. Na tę terapię równieŜ częściej odpowiadają kobiety. Stosowany jest prednison
p/o w dawce 1 mg/kg cc (20). Korzystne wydaje się równoczesne stosowanie androgenów z kortykosterydami np: prednison 30 mg/dzień oraz fluoxymesteron 10 mg
dwa razy dziennie. Po uzyskaniu odpowiedzi po miesiącu odstawiany jest prednison
natomiast kontynuuje się podawanie fluoxymesteronu. Leczenie podtrzymujące nie
powoduje ustąpienia włóknienia i nie wpływa na bieg choroby.
Problem duŜej śledziony: w kliniczny przebieg OMF wpisane jest powiększenie
śledziony. Problemy które wiąŜą się ze splenomegalią to oporne na leczenie cytopenie
Samoistne zwłóknienie szpiku
159
i objawy nadciśnienia wrotnego. Powiększeniu śledziony często towarzyszą kliniczne
objawy związane z nasilonym hipermetabolizmem: zmęczenie, utrata wagi ciała, nocne
pocenie i gorączka (21). W przypadku znacznej małopłytkowości, bólu śledziony, nadciśnienia wrotnego istnieją wskazania do usunięcia, a w przypadku przeciwwskazań
do zabiegu, do jej napromieniowania. Usunięcie śledziony zawsze budziło sporo kontrowersji. Argumenty wysuwane przez zwolenników splenektomii to wydłuŜenie czasu
odnowy płytkowej i granulocytarnej u pacjentów z duŜą śledzioną oraz większe ryzyko
wznowy choroby. Schmitz i inni opisał obecność komórek nowotworowych w śledzionie biorcy 10 miesięcy po przeszczepieniu (22). Natomiast przeciwnicy podnoszą
duŜą śmiertelność związaną z samym zabiegiem splenektomii u pacjentów z OMF,
większą niŜ u innych chorych hematologicznych oraz moŜliwość wystąpienia po
splenektomii kryzy aplastycznej (w OMF śledziona jest miejscem hemopoezy) oraz
transformacji białaczkowej (23). Obecnie uwaŜa się jednak, Ŝe nawet w zaawansowanym stadium choroby to szpik jest głównym miejscem krwiotworzenia i w praktyce
kryza aplastyczna po zabiegu nie występuje (23). UwaŜa się równieŜ, Ŝe narastające
powiększenie śledziony jest zwiastunem transformacji białaczkowej, a więc splenektomia nie jest przyczyną transformacji, jest jedynie jej skutkiem (24). Znaczące korzyści splenektomii to złagodzenie objawów anemii i trombocytopenii ale nie jest to efekt
długotrwały i moŜe nie przetrwać dłuŜej niŜ rok po zabiegu (25). W przypadku przeciwwskazań do splenektomii celowe jest przeprowadzenie napromieniowania śledziony. Napromieniowanie przeprowadza się małą dawką ok. 2.7 Gy w kilku frakcjach.
MoŜna spodziewać się ustąpienia bólu oraz zmniejszenia narządu. Pancytopenia jest
głównym powikłaniem tej procedury i moŜe wystąpić nawet po jednej frakcji napromieniowania. Średni czas odpowiedzi na radioterapię wynosi ok. 6 mc. Napromieniowanie śledziony jest zabiegiem paliatywnym, dającym przewaŜnie efekt przejściowy.
Nie powinno być takŜe traktowane jako zabieg wstępny przed usunięciem narządu.
Wykonanie splenektomii po radioterapii obciąŜone jest ryzykiem krwawienia pooperacyjnego (21).
Chemioterapia
Hydroxymocznik, melphalan, 6 thioguanina stosowane są w celu kontrolowania
liczby płytek, leukocytozy i organomegalii. Powodują równieŜ złagodzenie objawów
hypermetabolizmu. Nie doprowadzają jednak do remisji hematologicznej i zahamowania postępu choroby (26). Prowadzą natomiast do wystąpienia zmian patologicznych
w szpiku, w którym następuje oddalenie ognisk hemopoezy od beleczek i postępuje
zwłóknienie kolagenowe bądź retikulinowe, widoczny jest śródmiąŜszowy obrzęk (27).
Jednak pomimo niekorzystnego wpływu na obraz histologiczny szpiku są to wciąŜ
najczęściej stosowane leki dające okresową poprawę stanu klinicznego pacjenta.
Inne leki
Thalidomid w dawce standardowej od 200 do 800 mg na dobę lub w terapii łączonej, w tym wypadku niskich dawek leku – 50 mg/dobę ze sterydami, jest obiecującym
lekiem dla pacjentów z cytopeniami szczególnie z trombocytopenią i anemią (17).
160 M. SĘDZIMIRSKA
Interferon – a zmniejsza ból kostny, prowadzi do zmniejszenia śledziony, analogi
witaminy D3 zmniejszają proliferację megakariocytów. Anagrelid zmniejsza liczbę
płytek (28).
Autologiczne przeszczepienie szpiku
W leczeniu osteomielofibrozy swoje miejsce znalazło autologiczne przeszczepienie
szpiku. Zabieg co prawda doprowadza do redukcji włóknienia kolagenowego i retikulinowego ale czas odpowiedzi jest ograniczony. W grupie 17 pacjentów opisanych
przez Barosiego i Marchetti najdłuŜszy czas przeŜycia wynosił wynosi 39 mc. (17).
Allogeniczne przeszczepienie szpiku
Jest to jedyna metoda dająca szansę na wyleczenie (29). W naszym ośrodku przeszczepiono sześciu pacjentów z rozpoznaniem samoistnego zwłóknienia szpiku.
Wszyscy spełniali kryteria rozpoznania ustanowione przez PVSG. Czterech naleŜało
do pośredniej grupy ryzyka według skali Dupriez, dwóch do grupy wysokiego ryzyka.
Wiek pacjentów od 29 do 55 lat. Jako postępowanie kondycjonujące dwóch pacjentów
otrzymało chemioterapię mieloablacyjną Bu4Cy2 (dawki całkowite: Busulfan 16
mg/kg cc, Endoxan 120 mg/kg cc). Czterech pacjentów otrzymało chemioterapię
o zmniejszonej toksyczności z Busulfanem (8 mg/kg cc) i Melfalanem (120 mg/m2)
uzupełnioną o Fludarabinę i/ lub ATG. Typ przeszczepienia: u pięciu pacjentów zgodny przeszczep rodzinny u jednego przeszczepienie od dawcy niespokrewnionego. Materiałem przeszczepowym u wszystkich pacjentów były komórki macierzyste krwi
obwodowej ( PBPC). Liczba komórek CD34+ × 106/kgcc biorcy wynosiła od 1.8 do
6.63. U wszystkich doszło do przyjęcia się przeszczepu. U Ŝadnego pacjenta nie wystąpiła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi. Dwóch pacjentów zmarło. Przyczyną zgonu była reaktywacja infekcji EBV u jednego pacjenta, u kolejnego toksyczność chemioterapii. U czterech Ŝyjących pacjentów (czas obserwacji od 17 mc. do 7
lat) doszło do normalizacji obrazu histologicznego szpiku, pojawienia się ognisk hematopoezy i ustąpienia włóknienia szpiku. Proces normalizacji obrazu histologicznego
szpiku rozpoczął się w krótkim okresie po przeszczepieniu, uwidoczniony został juŜ
w trzydziestym dniu po zabiegu. Pacjenci są obecnie w pełnej remisji. Obserwacja ta
jest zgodna z danymi innych ośrodków przeszczepowych. W programie EBMT poddano alloprzeszczepieniu 55 pacjentów z rozpoznaniem zwłóknienia szpiku. U pacjentów, u których transplantacja zakończyła się sukcesem (22 osoby), wykazano prawidłowy obraz histologiczny szpiku. Korzyści związane z alloprzeszczepieniem: ustąpienie objawów klinicznych i normalizacja obrazu trepanobioptycznego powodują, Ŝe
kaŜdy pacjent o odpowiedniej wydolności biologicznej z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka (czynniki ryzyka: niedokrwistość, nieprawidłowy kariotyp, obecność objawów ogólnych, powyŜej 1% komórek blastycznych w krwi obwodowej) powinien być
rozwaŜany jako kandydat do tego typu leczenia (30).
Ostatnio duŜe nadzieje wiąŜe się z wykryciem mutacji JAK2 V617F, która moŜe
być celem działania leku, tak jak to się stało w przewlekłej białaczce szpikowej
w przypadku której, gen fuzyjny bcr/ abl jest celem działania Imatinibu.
Samoistne zwłóknienie szpiku
161
PIŚMIENNICTWO
1. Dingli D, Mesa RA, Tefferi A. Myelofibrosis with myeloid metaplasia: new developments in
pathogenesis and treatment.Interrn Med. 2004; 43: 540–547.
2. Mesa RA, Silverstein MN, Jacobsen SJ at al population based icidence and survival figures in essential thrombocythemia and agnogenic myeloid metaplasia: an Olmsted County Study 1976–1995. 1999
Am J Hematol: 61: 10 – 15.
3. Dameshek W: Some speculations on the myeloproliferative symptoms. Blood.1951; 6: 372–375.
4. Nowell PC, Hungerford DA. Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes. J
Natl Cancer Inst. 1960; 25: 85–109
5. Groffen J, Stephenson JR, Heisterkamp N, de Klein A, Bartram CR, Grosveld G. Philadelphia
chromosomal breakpoints are clustred within a limited region, bcr,on chromosome 22. Cell. 1984; 36: 93
– 99.
6. Percy M, MacMullin MF. The V617F Jak2 mutation and the myeloproliferative disorders. Hematological Oncology 2005; 23; 91–93
7. Lydyard PM, Whelan A, Fanger MV. Cząsteczki wielofunkcyjne. Krótkie wykłady Immunologia. Red: Lydyard PM, Whelan A, Fanger MV. Wyd PWN SA Warszawa 2001, 95–96.
8. Gołąb J, Jakóbisiak M, ZagoŜdŜon R, Obłąkowski P. Cytokiny. Immunologia. Red: Gołąb J. Wyd
Warszawa PWN 2002, 198 –248.
9. Rane SG, Reddy EP. Jaks, STATs and Scr kinases in hematopoiesis. Oncogene. 2002; 21: 3334 –
3358.
10. Levine RL, Waldleigh M, Cools J, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase Jak2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell. 2005;
7: 387–397 Abstract.
11. Le Bousse-Kerdiles MC, Martyre MC Myelofibrosis: pathogenesis of fibrosis with myeloid
metaplasia. FrenchINSERM Research Network on Myelofibrosis with Myeloid Metaplasia. Springer
Semin. Immunopathol. 1999; 21: 491–508.
12. Dupriez B, Morel P, Demory Jl, Lai J, Simon M, Plantier I, Bauters F. Prognostic factors in
agnogenic myeloid metaplasia: a report on 195 cases with a new scoring system. Blood. 1996; 88: 1013–
1018.
13. Thiele J., Pierre R., Imbert M., Vardiman JW., Brunning R.D., Flandrin G. Chronic idiopathic
myelofibrosis. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Red: Jaffe
E S. Wyd: IARC Press Lyon 2001: 35–38
14. Al-Hassar O, Ul-Hassan A, Brown R, Wilson GA, Hammond DW, Reilly JT. Gains on 9p are
common genomic aberrations in idiopathic myelofibrosis: a comparative genomic hybrydization study. Br
J Haematol. 2005; 129 (1): 66 –71
15. Barbui T, Finazzi G, Barosi G. Chronic myeloid disorders, excluding CML. Textbook of Malignant Haematology. Red: Degos L, Linch DC, Lowenberg B. Wyd: Martin Dunitz ltd. London 1999;
848–869
16. Laszlo J. Myeloproliferative disorders (MPD): myelofibrosis, myelosclerosis, extramedullary
hematopoiesis, udifferentiated MPD and hemorrhagic thrombocythemia. Semin Hematol. 1975; 12: 409–
432.
17. Barosi G, Marchetti M. Myelofibrosis with myeloid metaplasia: an update. American Society of
Hematology Education Program Book. Red; Broudy VC. San Diego 2003; 214 –224.
18. Kwasnicka HM, Thiele J, Werden C et al: Prognostic factors in idiopathic (Primary) osteomielofibrosis. Cancer 1997; 80 (4): 708–719.
19. Bessa E.C., Nowell P.C., Geller N.L., Gardner F.H., Analysis of the androen response of 23 patients with agnogenic myeloid metaplasia: the value of chromosomal studies in predicting response and
survival. Cancer 1982; 49: 308–313.
20. Silverstein M.N. Agnogenic myeloid metaplasia. Publishing Sciences Group. Acton: 1975.
162 M. SĘDZIMIRSKA
21. Elliott MA, Chen M.G, Silverstein M.N, Teferi A. Splenic irradiation for symptomatic
splenomegly associated with myeloibrosis with myeloid metaplasia. Br.J. Haematol. 1998; 103: 505–511.
22. Szmitz, SuttorpM, Schlegerberger B, Weber-Matthiesen K, Tiemman M, Sonnen R. The role of
spleen after bone marrow transplantation for primary myelofibrosis. British Journal of Haematology.1992l; 81: 616–618.
23. Barosi G, Ambrosetti A, Centra A, et al. Splenectomy and risk of blast transformation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Italian Cooperative Study Group on Myelofibrosis with myeloid
Metaplasia. Blood 1998; 91: 3630–3636.
24. Mesa R, Li CY, Schroeder G, Tefferi A. Clinical correlates of splenic histopatology and splenic
kariotype in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 2001; 97: 3665–3667.
25. Tefferi A, Mesa R, Nagorney DM, et al Splenectomy in patients with agnogenic myeloid metaplasia: a single institution experience with 223 patients. Blood 2000; 95: 2226–2233.
26. Tefferi A, Silverstein MN, Noel P. Agnogenic mieloid metaplasia. Semin Oncol. 1995; 22: 327
–333.
27. Thiele J, Kvasnicka HM, Schmitt-Graeff A, Diehl V. Bone marrow histopathology following cytoreductive therapy in chronic idiopathic myelofibrosis. Histopathology. 2003; 43: 470−479.
28. Clark D.A., Williams W.L., Myelofibrosis. Wintrobe’s clinical haematology.Red Greer J et al.
Wyd Lippincott Williams and Williams. Philadelphia 2004: 2273–2284.
29. Ditschkowski M, Beelen DW, Trenschel R., Koldehoff., Elmaagacli AH. Outcome of allogenic
stem cell transplantation in patients with mielofibrosis. Bone Marrow Transplantation. 2004; 34: 807–
813.
30. Guardiola P, Anderson JE, Bandini G, et al. Allogeneic stem cell transplantation for agnogenic
myeloid metaplasia: an European Group for Blood and Marrow Transplantation, Societe Francaise de
Greffe de Moelle, Gruppo Italiano per il Trapianto del Midollo Osseo, and Fred Hudchinson Cancer Research Center Collaborative Study. Blood. 1999; 93: 2831–2838.
Praca wpłynęła do Redakcji 19.12.2006 r. i została zakwalifikowana do druku 21.05.2007 r.
Adres Autora:
Dolnośląskie Centrum Transplantacji Komórek z Krajowym Bankiem Dawców Szpiku
ul. Grabiszyńska 105
53-439 Wrocław