Oporność na leki przeciwpłytkowe

radiolog.pl
Oporność na leki przeciwpłytkowe
W związku z potwierdzonymi naukowo korzyściami wynikającymi ze stosowania leków
przeciwpłytkowych, takich jak kwas acetylosalicylowy (ASA) czy klopidogrel, leki te
stanowią obecnie jeden z kanonów współczesnej farmakoterapii kardiologicznej (i nie tylko).
Szacuje się, że w chwili obecnej kilkadziesiąt milionów ludzi na świecie przyjmuje wyżej
wymienione leki, co pozwala w sposób istotny ograniczyć ilość zdarzeń
sercowo-naczyniowych. Z drugiej jednak strony, u pewnego odsetka chorych, odpowiedź na
leczenie przeciwpłytkowe jest co najmniej niezadowalająca a to z kolei ma ściśle określone
skutki kliniczne.
Oporność na ASA - definicja i metody wykrywania
Od 1897 roku, kiedy to za sprawą Hoffmanna zsyntetyzowany został ASA, minęło już ponad 100
lat. Pomimo to, nie stracił on na znaczeniu i jest najczęściej stosowanym lekiem na świecie.
Ogromną rzeszę beneficjentów ASA stanowią pacjenci kardiologiczni, w przypadku których
wykorzystywane jest działanie przeciwpłytkowe tego leku. Polega ono na nieodwracalnej
inaktywacji cyklooksygenazy-1 (COX-1) poprzez acetylację seryny w pozycji 529. Ponieważ COX
katalizuje reakcję utleniania kwasu arachidonowego do nadtlenków prostaglandynowych, ASA
hamuje w ten sposób konwersję tegoż kwasu do prostaglandyny H2 i w dalszej kolejności
tworzenie płytkowego tromboksanu A2 (TxA2). Dzięki zmniejszonej generacji TxA2 a co za tym
idzie zmniejszonej aktywacji płytek, ASA pozwolił w grupie wysokiego ryzyka na 25-30% redukcję
twardych punktów końcowych, takich jak zawał serca, udar mózgu czy zgon [1].
Niestety, obserwacje wskazują, że u 10-20% pacjentów, pomimo stosowania ASA, dochodzi w
dłuższej perspektywie do wystąpienia incydentów naczyniowych [2]. Są także dane wskazujące, że
niedostateczne hamowanie płytek przez ASA może dotyczyć nawet 45% pacjentów [3]. W związku
z tym, powstało pojęcie ?oporności na ASA?, co najprościej rzecz ujmując sprowadza się do
zmniejszonej odpowiedzi lub braku odpowiedzi na ten lek.
W rzeczywistości jednak, zdefiniowanie oporności na ASA nie jest takie proste i jak do tej pory nie
został w tej kwestii osiągnięty consensus. Pierwsza definicja tego zjawiska, to definicja kliniczna.
Oznacza ona ni mniej ni więcej jak wystąpienie incydentu sercowo-naczyniowego, pomimo
stosowania ASA. Takie spojrzenie nie wydaje się jednak być najszczęśliwsze. Wszak trudno jest
określić, czy takowy incydent spowodowany jest nieskutecznością kliniczną leku czy może innymi
przyczynami.
Właściwszym podejściem jest ocena tego zjawiska za pomocą metod laboratoryjnych (tabela 1).
Niestety nie określono jak do tej pory, która z nich powinna być uznana za referencyjną. Brak
zgodności co do wyboru konkretnej metody, punktów odcięcia a nawet samej definicji oporności na
ASA sprawia, że wyniki badań są bardzo rozbieżne. Wśród pacjentów z chorobami układu
sercowo-naczyniowego odsetek pacjentów opornych na ASA szacuje się na 5%-45%, natomiast w
przypadku pacjentów z udarem mózgu aż na 5%-65% [4,5]
Tabela 1
Czas krwawienia - nie stosowany ze względu na małą powtarzalność
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 1/6
radiolog.pl
Optyczna agregometria - pomiar agregacji płytek pod wpływem substratów
(kwas arachidonowy, ADP, adrenalina, kolagen). Obecnie metoda
najpopularniejsza, lecz skomplikowana i czasochłonna. Większość autorów
definiuje oporność na ASA jako średnią agregację >70% w odpowiedzi na 10?M
ADP i średnią agregację >20% w odpowiedzi na 0,5 mg/ml kwasu
arachidonowego.
Pomiar czasu okluzji w aparacie PFA-100 - pomiar agregacji płytek zależnej
od sił ścinających we krwi pełnej. Pełną krew z antykoagulantem aspiruje się
przez otwór w błonie pokrytej kolagenem i ADP lub kolagenem i adrenaliną.
PFA-100 badając w ten sposób funkcję płytek naśladuje pomiar czasu
krwawienia w badaniu hemostazy. Po pewnym czasie, określanym mianem
czasu okluzji, powstaje czop płytkowy zamykający otwór. Oporność na ASA
definiuje się jako prawidłowy czas okluzji przy kolagenie i/lub adrenalinie mimo
leczenia ASA (?165-193 sekund).
RPFA - szybki test funkcji płytek. Ocenia agregację płytek na podstawie oceny
interakcji receptora GP IIb/IIIa z mikrocząsteczkami pokrytymi fibrynogenem.
Wynik podaje się w jednostkach odpowiedzi na ASA (ARU). Oporność na ASA
definiuje się jako wynik >550 ARU. RPFA nie jest testem idealnym, gdyż jego
wynik zależy od działania antagonistów receptora GP IIb/IIIa, dipirydamolu,
klopidogrelu i streptokinazy.
Ocena poziomu tromboksanu B2 w surowicy i jego pochodnych w moczu ocenie podlega stężenie TxB2 w surowicy lub stężenie 11-dehydro-TxB2 w
moczu (stabilnego metabolitu TxA2). Wynik badania obrazuje stopień
METODY
hamowania COX-1 przez ASA. Jak do tej pory nie ustalono dokładnych
BIOCHEMICZNE kryteriów oceny tego testu.
Opornośc na ASA - mechanizmy i skutki kliniczne
Mechanizmy prowadzące do oporności płytek na ASA nie są do końca poznane. Wśród nich
wymienia się dwie duże grupy, zależne i niezależne od tromboksanu (tabela 2).
Tabela 2
GENETYCZNE
polimorfizm COX1,
ZALEŻNE
ODActiveweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
©
2000-2017
TROMBOKSANU
str. 2/6
radiolog.pl
polimorfizm COX2,
polimorfizm rec. dla GP IIb/IIIa:
polimorfizm PIA2,
polimorfizm rec. dla kolagenu
nieprzestrzeganie zaleceń,
zbyt mała dawka ASA,
FARMAKOLOGICZNE/
FARMAKOKINETYCZNE
gromadzenie salicylanów w miejscu
wiązania ASA,
jednoczesne stosowanie NLPZ,
zwiększony obrót płytek
zwiększona wrażliwość na
kolagen,
NIEZALEŻNE OD
TROMBOKSANU
zwiększona wrażliwość na
ADP,
stres oksydacyjny,
metaboliczne
Jeśli chodzi o przyczyny zależne od tromboksanu, na szczególną uwagę zasługuje zwiększony
obrót płytek. Otóż w warunkach fizjologicznych, dojrzałe postacie płytek zawierają jedynie izoformę
COX1, podczas gdy młoda populacja płytek, zawierająca izoformę COX2, stanowi jedynie około
10% całej populacji [6]. W przypadku zwiększonego obrotu, liczba tych ostatnich może wzrosnąć
na tyle, że dochodzi do oznaczalnej produkcji TxA2 przez COX2, która w porównaniu do COX1 jest
150 razy słabiej hamowana przez ASA [7]. Przykładem sytuacji zwiększonego obrotu płytek jest
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 3/6
radiolog.pl
chociażby operacja pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG). Jak wykazały badania, u
pacjentów po CABG, ekspresja COX2 wzrasta aż 16-krotnie w 5. dniu po operacji [8].
Wśród czynników farmakologicznych i farmakokinetycznych należy zwrócić szczególną uwagę na
łączne stosowanie ASA i ibuprofenu. Badania wskazują, że lek ten, będący kompetycyjnym
odwracalnym inhibitorem COX1, przyjęty przed ASA, hamuje jego działanie przeciwpłytkowe [9].
Ma to ściśle określone implikacje kliniczne. Otóż wykazano, że ibuprofen podawany wraz z ASA,
zwiększa ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych [10].
Niezależnie od przyjętych kryteriów czy rodzaju wykorzystywanego testu, oporność na ASA
stanowi niekorzystny czynnik prognostyczny. Potwierdzają to między innymi opublikowane na
łamach Circulation wyniki badania HOPE, w którym pacjentów podzielono w zależności od
wyjściowego poziomu 11-dehydro-TxB2 [11]. Okazało się, że pacjenci mieszczący się w górnym
kwartylu, w porównaniu do pacjentów w najniższym kwartylu, obciążeni byli 2-krotnie większym
ryzykiem zawału serca i 3,5 razy większym ryzykiem zgonu sercowo-naczyniowego.
W innym, prospektywnym badaniu, obejmującym pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową,
stwierdzenie oporności za pomocą agregometrii, związane było w obserwacji 2 letniej z 3-krotnie
większym ryzykiem poważnych incydentów sercowo-naczyniowych (udar mózgu, zawał serca lub
zgon) [12].
Jeszcze większym ryzykiem wystąpienia poważnych incydentów obciążona jest grupa pacjentów
po udarze mózgu. W ich przypadku, ryzyko to wzrasta aż 10-krotnie [13].
Wykazano także związek pomiędzy opornością na ASA a ryzykiem ponownej niedrożności u
pacjentów z chromaniem przestankowym, poddanych zabiegowi angioplastyki obwodowej [14].
Opornośc na klopidogrel - definicja i sposoby wykrywania
Klopidogrel, obok tiklopidyny, należy do pochodnych tienopirydyny. Jego działanie polega na
selektywnym i nieodwracalnym blokowaniu receptora P2Y12, co skutkuje zahamowaniem aktywacji
płytek przez ADP. Podobnie jak w przypadku ASA, wiedza na temat oporności na klopidogrel jest
niepełna, co stanowi olbrzymie wyzwanie dla współczesnej kardiologii.
Jeśli chodzi o rozpoznawanie tego zjawiska, to wykorzystuje się głównie metodę agregometrii
optycznej z użyciem ADP [15]. Jeśli podczas leczenia klopidogrelem, zahamowanie agregacji
płytek pod wpływem ADP jest 30% mamy do czynienia z pacjentami reagującymi na wymienione
leczenie. Biorąc pod uwagę powyższe kryteria 5%-22% pacjentów to pacjenci nie reagujący,
natomiast 9%-32% to pacjenci słabo reagujący na klopidogrel [16-18]. Warto także wspomnieć, iż
w jednym z badań wykazano, że duży stopień agregacji płytek przed włączeniem leczenia, stanowi
niezależny czynnik ryzyka oporności na klopidogrel [16].
Inną metodą jest cytofluorymetryczna ocena fosforylacji fosfoproteiny aktywowanej
wazodylatatorem (VASP). Metoda ta bada blokowanie receptora P2Y12 przez aktywną postać leku
i w odróżnieniu do agregometrii nie wymaga oceny poziomu agregacji przed jego podaniem.
Metoda ta, choć kosztowna, wydaje się być najdokładniejsza.
Oporność na klopidogrel - mechanizmy i skutki kliniczne
Na chwilę obecną, mechanizmy oporności na klopidogrel, podobnie jak w przypadku ASA, nie są w
pełni poznane. Przykłady czynników wpływających na powstanie tego zjawiska wymienione zostały
w tabeli 3.
Tabela 3
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 4/6
radiolog.pl
polimorfizm receptora dla P2Y12,
GENETYCZNE
zmienność genetyczna aktywności CYP 3A4,
nieprzestrzeganie zaleceń,
FARMAKOKINETYCZNE/
FARMAKODYNAMICZNE
ZWIĘKSZONA REAKTYWNOŚĆ
PŁYTEK
zbyt mała dawka,
interakcje lekowe zmieniające aktywację klopidogrelu
zależną od CYP 3A4
zwiększona wrażliwość na kolagen i ADP,
zwiększona aktywacja GP IIb/IIIa
oporność na insulinę,
METABOLICZNE
cukrzyca,
otyłość
INNE
zaburzenia postreceptorowej transmisji sygnału
Podobnie jak w przypadku ASA, zjawisko oporności związane jest z większym ryzykiem
wystąpienia powikłań. W jednym z badań, u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym z
uniesieniem odcinka ST i występującą opornością na klopidogrel, u których wykonano PCI z
implantacją stentu, istotnie częściej dochodziło do ponownych incydentów sercowo-naczyniowych.
[19].
Podsumowanie
Biorąc pod uwagę szerokie stosowanie leków antyagregacyjnych oraz wyniki dotychczasowych
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 5/6
radiolog.pl
badań, można domniemywać, że zjawisko oporności na ASA i/lub klopidogrel ma ogromne
znaczenie kliniczne. Pomimo coraz większej wiedzy na ten temat, wiele bardzo ważnych pytań
pozostaje nadal bez odpowiedzi. Wydaje się, że na chwilę obecną najistotniejsze jest rozwiązanie
problemów związanych z definiowaniem tego zjawiska oraz z określeniem dokładnych kryteriów
jego rozpoznawania. Będzie to pierwszy krok w kierunku opracowania skutecznych metod leczenia
oporności na leki przeciwpłytkowe.
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 6/6