Jak zapobiegać nawrotom po nagłym zaostrzeniu astmy?
Transkrypt
Jak zapobiegać nawrotom po nagłym zaostrzeniu astmy?
ARTYKUŁY REDAKCYJNE Jak zapobiegać nawrotom po nagłym zaostrzeniu astmy? Mario Cazzola, Giacomo Curradi Unit of Respiratory Diseases, Department of Internal Medicine, University of Rome ‘Tor Vergata’, Rzym, Włochy Jak dobrze wiadomo, większość chorych przeżywa zaostrzenie astmy. Ta obserwacja jest zgodna z naturalną tendencją napadu astmy do ustępowania, o ile szybko zastosowano leczenie. Obecnie leczenie większości chorych z zaostrzeniem astmy, zarówno ambulatoryjne, jak i na oddziałach ratunkowych, jest wystarczające. Niemniej jednak u chorych wypisywanych z oddziału ratunkowego po zaostrzeniu astmy może wystąpić nawrót zaostrzenia. Przegląd systematyczny badań z randomizacją opublikowany przez Rowe’a i wsp. [1] dostarcza mocnego uzasadnienia stosowania glikokortykosteroidów (GKS) doustnie lub domięśniowo w ambulatoryjnym leczeniu chorych wypisanych z placówki pomocy doraźnej po zaostrzeniu astmy. Jak stwierdzono, krótka kuracja GKS po wizycie z powodu zaostrzenia astmy znamiennie zmniejsza liczbę nawrotów wymagających dodatkowych interwencji lub hospitalizacji oraz potrzebę stosowania krótko działającego β2-mimetyku, bez wyraźnego zwiększenia skutków ubocznych. Skuteczne są zarówno GKS stosowane domięśniowo, jak i GKS doustne. To ważna informacja; jednak mimo udowodnionych korzyści z kortykoterapii, częstość występowania nawrotu zaostrzenia u chorych na astmę wypisywanych z oddziału ratunkowego po zaostrzeniu pozostaje duża. Pokazują to wyniki badania, w którym połączono dane z 2 prospektywnych badań kohortowych; stwierdzono w nim, że u 17% obserwowanych chorych leczonych na oddziale ratunkowym z powodu zaostrzenia astmy wystąpił nawrót w ciągu 2 tygodni [2]. Badanie to wykazało w szczególności, że pacjenci z większym ryzykiem nawrotu mieli w wywiadach liczne wizyty z powodu astmy na oddziałach ratunkowych i w gabinetach pomocy doraźnej w ciągu ostatniego roku oraz stosowali w domu więcej leków przeciwastmatycznych, także w nebulizacji. Co więcej, ich dolegliwości trwały dłużej. W analogicznym badaniu przeprowadzonym na 40 oddziałach ratunkowych u 10% dzieci wystąpił nawrót zaostrzenia astmy w ciągu 14 dni po wypisie [3]. Analiza wielowymiarowa wykazała, że czynnikami niezależnie związanymi z ryzykiem nawrotu są: wiek, stosowanie Adres do korespondencji: Professor Mario Cazzola, Dipartimento di Medicina Interna, Via Montpellier 1, 00133 Roma, Italy, fax: +39-06-725-966-21, e-mail [email protected] Praca wpłynęła: 29.10.2007. Przyjęta do druku: 21.11.2007. Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (11-12): 487-490 Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007 Jak zapobiegać nawrotom po nagłym zaostrzeniu astmy? leków przeciwastmatycznych innych niż wziewne β2-mimetyki lub GKS wziewne oraz wizyty na oddziale ratunkowym w ciągu ostatniego roku. Jest prawdopodobne, że wystąpienie nawrotu po wypisaniu z oddziału ratunkowego może być skutkiem opóźnienia obiektywnej stabilizacji choroby w stosunku do wstępnej poprawy objawowej; to zjawisko może grozić wywołaniem fałszywego uspokojenia zarówno u pacjenta, jak i u lekarza [4]. W każdym razie dane z tych 2 badań podkreślają potrzebę przyjęcia strategii zmniejszania ryzyka nawrotu zaostrzenia astmy między innymi dlatego, że gdy nawrót już wystąpi, gwałtownie wzrasta częstość interwencji medycznych i umieralność związana z astmą [5]. W chwili wypisu można zidentyfikować co najmniej 3 zmienne niezależnie związane z nawrotem; są to: ≥3 wizyty na oddziale ratunkowym w ciągu ostatnich 6 miesięcy, trudności w wykonywaniu pracy lub innych czynności wskutek fizycznego stanu zdrowia w ciągu ostatnich 4 tygodni oraz zakończenie leczenia szpitalnego z powodu zaostrzenia w ciągu 24 godzin bez osiągnięcia szczytowego przepływu wydechowego (peak expiratory flow rate – PEFR) wynoszącego ≥50% wartości należnej [6]. W patogenezie nawrotu zaostrzenia astmy mogą brać udział: nieustępujące zapalenie w drogach oddechowych, przedłużająca się infekcja i przetrwała nadreaktywność oskrzeli (przejawiająca się nieprzewidywalnymi wahaniami amplitudy PEFR) [4]. Dlatego wydaje się prawdopodobne, że dłuższe leczenie prednizonem mogłoby zmniejszyć częstość nawrotów [7]. Ornato zasugerował [8], że chorzy, którzy otrzymali GKS, powinni przyjmować prednizon doustnie w dawce 20 mg 2 razy dziennie jeszcze przez 3–10 dni po wypisie, a potrzebę dalszej kortykoterapii należy ocenić podczas wizyty kontrolnej. Niestety po wypisaniu do domu pacjenci często nie przestrzegają zaleceń dotyczących kortykoterapii [9], być może z powodu występowania znacznie nasilonych objawów depresji, częstych u dorosłych z chorobami przewlekłymi [10]. Jest to prawdziwy problem, ponieważ nieprzestrzeganie zaleceń terapeutycznych zwiększa ryzyko niekorzystnego przebiegu astmy, w tym wizyt na oddziale ratunkowym i hospitalizacji [11]. Z tego powodu Ornato sugeruje również, aby u chorych, którzy przypuszczalnie nie będą przestrzegać tradycyjnej kortykoterapii doustnej lub nie będą mogli zrealizować recept po wypisie – zastosować jednorazowe domięśniowe wstrzyknięcie GKS w postaci o powolnym uwalnianiu [8]. I rzeczywiście – udokumentowano, że u chorych leczonych na oddziale ratunkowym z powodu lekkiego lub umiarkowanego zaostrzenia astmy częstość wy1 ARTYKUŁY REDAKCYJNE stępowania nawrotu po zastosowaniu 1 dawki 40 mg dioctanu triamcynolonu wstrzykniętej domięśniowo była podobna, jak w przypadku przyjmowania prednizonu doustnie w dawce 40 mg/d przez 5 dni [12]. Stwierdzono też, że 1 wstrzyknięcie domięśniowe metyloprednizolonu 1 mg/kg mc. wiązało się z podobną częstością nawrotu zaostrzenia astmy, jak 8-dniowe leczenie doustne metyloprednizolonem [13]. Dożylne stosowanie GKS w celu zapobiegania nawrotom jest bardziej wątpliwe. W cięższych zaostrzeniach astmy na ogół jest bardziej prawdopodobne, że chory otrzyma GKS dożylnie niż doustnie. Prawdopodobnie tym można tłumaczyć fakt, że u chorych otrzymujących GKS dożylnie większe jest prawdopodobieństwo przyjęcia do szpitala lub wystąpienia nawrotu zaostrzenia w ciągu 48 godzin [14]. Badano też możliwość przejścia po wypisaniu chorego do domu na leczenie dużą dawką GKS wziewnego zamiast kontynuowania kortykoterapii doustnie, biorąc pod uwagę fakt, że chociaż krótkotrwała kortykoterapia jest zasadniczo bardzo bezpieczna, to istnieją obawy przed ewentualnymi odległymi skutkami u chorych na astmę wymagających częstych kuracji GKS, a także przed rzadkimi powikłaniami i uciążliwymi skutkami ubocznymi [15]. Co ciekawe, w niedawnym badaniu stwierdzono, że w czasie zaostrzeń astmy 2-tygodniowe leczenie wziewnym flutikazonem w dużej dawce miało co najmniej taki sam wpływ na liczbę eozynofilów w plwocinie, jak tradycyjna kuracja doustna prednizonem [16]. Wpływ GKS wziewnych na liczbę eozynofilów w plwocinie mógłby potencjalnie zmniejszać częstość nawrotów zaostrzenia astmy. I rzeczywiście – pewne bezpośrednie i pośrednie obserwacje sugerują, że eozynofile mogą odgrywać istotną rolę w długotrwałym utrzymywaniu się nieprawidłowości w drogach oddechowych i w procesie ich przebudowy [17]. Ponadto wykazano, że strategia terapeutyczna oparta na kontroli liczby eozynofilów w plwocinie jest skuteczniejsza w zapobieganiu ciężkim zaostrzeniom astmy, niż tradycyjne postępowanie oparte na objawach podmiotowych i czynności płuc [18]. Metaanaliza 7 badań z randomizacją obejmujących 1204 chorych wykazała, że zastosowanie przy wypisie z oddziału ratunkowego leczenia GKS wziewnym w dużych dawkach równie skutecznie zapobiegało nawrotowi zaostrzenia astmy w ciągu 7–10 dni, jak zastosowanie GKS doustnie [19]. W szczególności stwierdzono, że u chorych wypisanych z oddziału ratunkowego, gdzie z powodu ciężkiego zaostrzenia astmy otrzymywali GKS, stosowanie w domu budezonidu wziewnie w dawce 2400 μg/d (3 inhalacje po 200 μg 4 × dz.) wiązało się z podobną częstością nawrotu zaostrzenia, jak w przypadku stosowania prednizonu doustnie w dawce 40 mg/d rano przez 7–10 dni [20]. Niemniej ze względu na znacznie większy koszt leczenia GKS wziewnymi niż doustnymi ważną kwestią, którą należy brać pod uwagę, jest różnica kosztów tych 2 rodzajów farmakoterapii; w szczególności zawsze trzeba ocenić stosunek kosztów do osiąganych korzyści [16,19]. W pełni się zgadzamy, że jeśli dalsze badania potwierdzą wniosek o równoważności tych 2 opcji, to stosowanie GKS wziewnych zamiast doustnych będzie wymagać innego przekonującego uzasadnienia, na przy2 kład w odniesieniu do profilu skutków ubocznych, kontroli objawów lub przestrzegania zaleceń przez chorych. I na odwrót – sądzimy, że zawsze trzeba poważnie rozważyć wypisanie pacjenta do domu z zaleceniem stosowania GKS wziewnego w małej lub średniej dawce łącznie z GKS doustnym, zwłaszcza jeśli przed epizodem zaostrzenia pacjent nie stosował leku kontrolującego astmę, a zaostrzenie było umiarkowane lub ciężkie. Nasza opinia jest w dużej mierze zgodna z jasnymi zaleceniami wszystkich międzynarodowych wytycznych dotyczących leczenia astmy po interwencji na oddziale ratunkowym [21-24]. W badaniach wykazano, że u chorych wypisanych z oddziału ratunkowego z zaleceniem stosowania GKS wziewnego przez 1–2 miesięcy częstość nawrotu zaostrzenia i liczba wizyt na oddziałach ratunkowych były mniejsze [25,26]. Jednak w 2 dużych retrospektywnych badaniach kohortowych stwierdzono, że duży odsetek chorych nie stosował GKS wziewnego po wypisie, co miało szczególne znaczenie u młodzieży [27,28]. Zaniepokojenie budzi obserwacja, że wielu chorych z ewidentnymi cechami astmy niekontrolowanej lub ciężkiej, takimi jak uprzednie wizyty na oddziałach ratunkowych i hospitalizacje z powodu astmy, nie otrzymało po wypisie odpowiedniego leczenia. Nie ma wątpliwości, że u chorych z objawami utrzymującymi się pomimo stosowania GKS wziewnego w małej dawce skuteczną alternatywą dla zwiększenia dawki GKS wziewnego jest dodanie do GKS wziewnego długo działającego β2-mimetyku wziewnego (long-acting β2-agonist – LABA), takiego jak formoterol i salbutamol [29,30]. Ciekawe, że dodanie LABA może zmniejszyć ryzyko zaostrzeń o 3–14%, w porównaniu z zastosowaniem większej dawki GKS wziewnego [31,32]. Chociaż – o ile nam wiadomo – w żadnym badaniu nie oceniano możliwości zapobiegania nawrotom zaostrzenia astmy za pomocą leczenia skojarzonego GKS wziewnym i LABA, to pewne dane pozwalają wyrobić sobie pogląd, jak stosować takie leczenie, aby optymalnie zapobiegać zaostrzeniom, a prawdopodobnie też i nawrotom zaostrzenia. Stwierdzono mianowicie, że u chorych z astmą źle kontrolowaną podczas przyjmowania GKS wziewnego w małej dawce doszło do spektakularnej poprawy kontroli objawów dziennych i do zmniejszenia częstości zaostrzeń o 76% dzięki stosowaniu zarówno w leczeniu przewlekłym, jak i doraźnie połączenia budezonidu z formoterolem, w porównaniu z samym zwiększeniem dawki GKS wziewnego [33]. Ponadto przewlekłe i doraźne stosowanie połączenia budezonidu z formoterolem zmniejszyło ryzyko ciężkich zaostrzeń i incydentów wymagających leczenia na oddziale ratunkowym lub hospitalizacji, w porównaniu ze stosowaniem tego połączenia tylko w leczeniu przewlekłym, a doraźnie – samego formoterolu albo terbutaliny [34]. Koniecznie trzeba podkreślić, że w zapobieganiu zaostrzeniom astmy wykazano całkowitą nieskuteczność strategii polegających na reagowaniu na znaczne pogorszenie przebiegu astmy i planach działania dla pacjentów zawierających zalecenie podwojenia dawki GKS wziewnego bez zwiększenia częstotliwości dawkowania [35,36]; prawdopodobnie to samo dotyczy nawrotów po zaostrzeniu astmy. Tymczasem, gdy stężenie GKS w tkan- POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (10) ARTYKUŁY REDAKCYJNE ce płucnej zmniejsza się pomiędzy dawkami podtrzymującymi [37,38], doraźne stosowanie GKS wziewnego może przywracać odpowiednie stężenie, gdy jest ono nieoptymalne. Wagę takiego podejścia potwierdzili Kuna i wsp. [39], którzy wykazali, że chorzy otrzymujący połączenie budezonidu i formoterolu jako leczenie przewlekłe i doraźne, zużywali mniej GKS wziewnego, niż chorzy w grupach stosujących w leczeniu przewlekłym salmeterol z flutikazonem albo budezonid z formoterolem, przy mniejszej częstości zaostrzeń i podobnej kontroli dziennych objawów astmy. W każdym razie nie sądzimy, aby rodzaj GKS wziewnego użytego w połączeniu GKS wziewny i LABA miał podstawowe znaczenie, natomiast nie możemy wykluczyć szczególnej wartości formoterolu w tej kombinacji. Formoterol, będący pełnym agonistą receptora β2, w okresach nasilonego zapalenia lub narażenia na czynnik wyzwalający objawy jest skuteczniejszy niż salmeterol – częściowy agonista receptora β2 [40,41]. Dodatkowym czynnikiem może być korzystny wpływ formoterolu na zapalenie neutrofilowe, większy niż w przypadku salmeterolu [42]. Jako leczenie wspomagające w zaostrzeniu astmy trzeba też brać pod uwagę zastosowanie antagonisty receptora leukotrienowego (leukotriene receptor antagonists – LTRA), ponieważ leki te mogą dodatkowo zmniejszyć częstość nawrotu po wypisie. Jest dobrze udokumentowane, że aktywacja szlaków leukotrienowych w zaostrzeniu astmy koreluje ze stopniem obturacji dróg oddechowych, a ustępowanie zaostrzenia astmy wiąże się ze zmniejszeniem stężenia leukotrienów [43]. W niektórych badaniach wykazano, że stężenie LTE4 w moczu było niezmienione podczas ciągłego leczenia GKS wziewnym u dzieci z astmą umiarkowaną lub ciężką [44] oraz podczas leczenia GKS podawanym ogólnoustrojowo na oddziale raunkowym u chorych z zaostrzeniem astmy [45]. Nic więc dziwnego, że dodanie LTRA do leczenia standardowo stosowanego na oddziale ratunkowym i zalecanego przy wypisie zmniejsza potrzebę przedłużonego pobytu na tym oddziale, częstość nawrotów oraz ryzyko niepowodzenia leczenia i ponownego przyjęcia chorych z zaostrzeniem astmy [46]. Ograniczone dane sugerują, że zastosowanie LTRA daje dodatkowy efekt rozszerzający oskrzela w stosunku do β2-mimetyków wziewnych i w nebulizacji. Wykazano, że montelukast podawany dożylnie w dawce 7 lub 14 mg jako uzupełnienie leczenia standardowego spowodował szybszy przyrost FEV1 w ciągu 2-godzinnej obserwacji, w porównaniu z placebo [47]. Chorzy otrzymujący montelukast wymagali ponadto mniej β2-mimetyku i mniej było wśród nich przypadków niepowodzenia leczenia niż w grupie chorych otrzymujących placebo. W innym badaniu Silverman i wsp. wykazali, że dodanie zafirlukastu do standardowego leczenia u chorych z zaostrzeniem astmy zmniejszyło ryzyko nawrotu w ciągu 1 miesiąca w porównaniu z placebo [48]. Konieczne są jednak dalsze badania z użyciem LTRA, zanim będzie można zalecać przy wypisie stosowanie tych leków w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu zaostrzenia astmy. Nie ulega wątpliwości, że skuteczne leczenie zaostrzenia astmy na oddziale ratunkowym obejmuje szybkie zniesienie obturacji dróg oddechowych i zapobieżenie wczesnemu nawrotowi zaostrzenia po wypisie [8]. Chorzy wypisani do domu, z wyjątkiem tych z najlżejszą astmą, powinni przez 7–10 dni przyjmować GKS doustnie. U większości chorych należy rozważyć dołączenie GKS wziewnego, ponieważ dane sugerują, że GKS wziewne mogą zmniejszyć częstość nawrotów zaostrzenia. Poprawa i stabilizacja parametrów fizjologicznych, trwała poprawa kliniczna i łagodne przejście do przewlekłego leczenia wziewnego oraz plan postępowania w astmie uzgodniony z pacjentem – to niektóre z czynników warunkujących bezpieczne wypisanie chorego ze szpitala [4]. Bez odpowiedzi pozostaje fundamentalne pytanie, jak najlepiej zapobiegać nawrotowi po zaostrzeniu astmy, aczkolwiek jest jasne, że lekarz nie może po współczesnej farmakoterapii oczekiwać całkowitego wyeliminowania ryzyka nawrotu. Chorzy trafiają do lekarza z zaostrzeniem astmy z najróżniejszych powodów, takich jak niedostatecznie leczona lub nierozpoznana choroba, zaostrzenie stabilnej choroby (zwykle spowodowane niedawną ekspozycją na czynniki wywołujące zaostrzenia) oraz ciężka choroba, niereagująca na konwencjonalne leczenie [49]. Prawdopodobnie rozróżnienie tych fenotypów zaostrzenia astmy mogłoby udoskonalić leczenie chorych i zmniejszyć ryzyko nawrotu. Piśmiennictwo 1. Rowe BH, Spooner CH, Ducharme FM, Bretzlaff JA, et al. Corticosteroids for preventing relapse following acute exacerbations of asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2007; 3: CD000195. 2. Emerman CL, Woodruff PG, Cydulka RK, et al. Prospective multicenter study of relapse following treatment for acute asthma among adults presenting to the emergency department. Chest. 1999; 115: 919-927. Od Redakcji Podsumowanie badania: Rowe BH, Spooner CH, Ducharme FM, Bretzlaff JA, et al. Corticosteroids for preventing relapse following acute exacerbations of asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2007; 3: CD000195. W tym przeglądzie systematycznym z metaanalizą 6 badań z randomizacją, w których uczestniczyło łącznie 374 chorych, oceniono skuteczność zastosowania glikokortykosteroidów (GKS) ogólnoustrojowo (p.o., i.v. lub i.m.), w porównaniu z placebo, u chorych wypisywanych z oddziału pomocy doraźnej po leczeniu nagłego zaostrzenia astmy. W grupie leczonej GKS stwierdzono w okresie 7–10 dni mniejsze ryzyko nawrotu zaostrzenia (RRR: 62%, NNT: 10; ryzyko to było mniejsze także w ciągu 21 dni) i hospitalizacji (RRR: 65%, NNT: 11) oraz mniejsze zużycie β2-mimetyków, przy niezwiększonym ryzyku działań niepożądanych. Opracowała: dr med. Małgorzata Bała Jak zapobiegać nawrotom po nagłym zaostrzeniu astmy? 3 ARTYKUŁY REDAKCYJNE 3. Emerman CL, Cydulka RK, Crain EF, et al. Prospective multicenter study of relapse after treatment for acute asthma among children presenting to the emergency department. J Pediatr. 2001; 138: 318-324. 4. Chua F, Lai D. Acute severe asthma: triage, treatment and thereafter. Curr Anesthesia Crit Care. 2007, 18: 61-68. 5. Crane J, Pearce N, Burgess C, et al. Markers of risk of asthma death or readmission in the 12 months following a hospital admission for asthma. Int J Epidemiol. 1992; 21: 737-744. 6. McCarren M, McDermott MF, Zalenski RJ, et al. Prediction of relapse within eight weeks after an acute asthma exacerbation in adults. J Clin Epidemiol. 1998; 51: 107-118. 7. Lederle FA, Pluhar RE, Joseph AM, Niewoehner DE. Tapering of corticosteroid therapy following exacerbation of asthma. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Arch Intern Med. 1987; 147: 2201-2203. 8. Ornato JP. Treatment strategies for reducing asthma-related emergency department visits. J Emerg Med. 2007; 32: 27-39. 9. Krishnan JA, Riekert KA, McCoy JV, et al. Corticosteroid use after hospital discharge among high-risk adults with asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170: 1281-1285. 10. Smith A, Krishnan JA, Bilderback A, et al. Depressive symptoms and adherence to asthma therapy after hospital discharge. Chest. 2006; 130: 1034-1038. 11. Williams LK, Pladevall M, Xi H, et al. Relationship between adherence to inhaled corticosteroids and poor outcomes among adults with asthma. J Allergy Clin Immunol. 2004; 114: 1288-1293. 12. Schuckman H, DeJulius DP, Blanda M, et al. Comparison of intramuscular triamcinolone and oral prednisone in the outpatient treatment of acute asthma: a randomized controlled trial. Ann Emerg Med. 1998; 31: 333-338. 13. Lahn M, Bijur P, Gallagher EJ. Randomized clinical trial of intramuscular vs oral methylprednisolone in the treatment of asthma exacerbations following discharge from an emergency department. Chest. 2004; 126: 362-368. 14. Clark S, Costantino T, Rudnitsky G, Camargo CA Jr. Observational study of intravenous versus oral corticosteroids for acute asthma: an example of confounding by severity. Acad Emerg Med. 2005; 12: 439-445. 15. McKee MD, Waddell JP, Kudo PA, et al. Osteonecrosis of the femoral head in men following short course corticosteroid therapy: a report of 15 cases. Can Med Assoc J. 2001; 164: 205-206. 16. Di Franco A, Bacci E, Bartoli ML, et al. Inhaled fluticasone propionate is effective as well as oral prednisone in reducing sputum eosinophilia during exacerbations of asthma which do not require hospitalization. Pulm Pharmacol Ther. 2006; 19: 353-360. 17. Kay AB, Phipps S, Robinson DS. A role for eosinophils in airway remodelling in asthma. Trends Immunol. 2004; 25: 477-482. 18. Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 360: 1715-1721. 19. Edmonds ML, Camargo CA Jr, Brenner BE, Rowe BH. Replacement of oral corticosteroids with inhaled corticosteroids in the treatment of acute asthma following emergency department discharge: a meta-analysis. Chest. 2002; 121: 1798-1805. 20. FitzGerald JM, Shragge D, Haddon J, et al. A randomized, controlled trial of high dose, inhaled budesonide versus oral prednisone in patients discharged from the emergency department following an acute asthma exacerbation. Can Respir J. 2000; 7: 61-67. 21. National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report: guidelines for the diagnosis and management of asthma update on selected topics-2002. J Allergy Clin Immunol. 2002; 110: S141-S219. 22. Becker A, Lemiere C, Berube D, et al. Summary of recommendations from the Canadian Asthma Consensus guidelines, 2003. Can Med Assoc J. 2005; 173 (6 Suppl): S3-S11. 23. BTS/SIGN. British guideline on the management of asthma. Thorax. 2003; 58 (Suppl I): i1-i94. 24. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. National Institutes of Health and National Hearty, Lung and Blood Institute, revised 2006. Available at: http://www.ginasthma.com. Accessed October 28, 2007. 25. Rowe BH, Bota GW, Fabris L, et al. Inhaled budesonide in addition to oral corticosteroids to prevent asthma relapse following discharge from the emergency department: a randomized controlled trial. JAMA. 1999; 281: 2119-2126. 26. Sin DD, Man SF. Low-dose inhaled corticosteroid therapy and risk of emergency department visits for asthma. Arch Intern Med. 2002; 162: 1591-1595. 27. Blais L, Beauchesne MF. Use of inhaled corticosteroids following discharge from an emergency department for an acute exacerbation of asthma. Thorax. 2004; 59: 943-947. 28. Cydulka RK, Tamayo-Sarver JH, Wolf C, et al. Inadequate follow-up controller medications among patients with asthma who visit the emergency department. Ann Emerg Med. 2005; 46: 316-322. 29. Pauwels RA, Löfdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med. 1997; 337: 1405-1411. 30. Condemi JJ, Goldstein S, Kalberg C, et al. The addition of salmeterol to fluticasone propionate versus increasing the dose of fluticasone propionate in patients with persistent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 1999; 82: 383-389. 31. Shrewsbury S, Pyke S, Britton M. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA). BMJ. 2000; 320: 1368-1373. 4 32. Sin DD, Man J, Sharpe H, Gan WQ, Man SF. Pharmacological management to reduce exacerbations in adults with asthma: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2004; 292: 367-376. 33. Rabe KF, Pizzichini E, Stallberg B, et al. Budesonide/formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma: a randomized, double-blind trial. Chest. 2006; 129: 246-256. 34. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, et al. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, doubleblind study. Lancet. 2006; 368: 744-753. 35. Harrison TW, Oborne J, Newton S, Tattersfield AE. Doubling the dose of inhaled corticosteroid to prevent asthma exacerbations: randomised controlled trial. Lancet. 2004; 363: 271-275. 36. FitzGerald JM, Becker A, Sears MR, et al. Doubling the dose of budesonide versus maintenance treatment in asthma exacerbations. Thorax. 2004; 59: 550-556. 37. Miller-Larsson A, Mattsson H, Hjertberg E, Dahlback M, Tunek A, Brattsand R. Reversible fatty acid conjugation of budesonide. Novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug Metab Dispos. 1998; 26: 623-630. 38. Jendbro M, Johansson CJ, Strandberg P, et al. Pharmacokinetics of budesonide and its major ester metabolite after inhalation and intravenous administration of budesonide in the rat. Drug Metab Dispos. 2001; 29: 769-776. 39. Kuna P, Peters MJ, Manjra AI, et al. Effect of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy on asthma exacerbations. Int J Clin Pract. 2007; 61: 725-736. 40. Palmqvist M, Ibsen T, Mellen A, Lötvall J. Comparison of the relative efficacy of formoterol and salmeterol in asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160: 244-249. 41. van Veen A, Weller FR, Wierenga EA, et al. A comparison of salmeterol and formoterol in attenuating airway responses to short-acting β2-agonists. Pulm Pharmacol Ther. 2003; 16: 153-161. 42. Tintinger GR, Anderson R, Theron AJ, et al. Comparison of the effects of selective and non-selective β-adrenoceptor agonists on the pro-inflammatory activities of human neutrophils in vivo. Inflammation. 2000; 24: 239-249. 43. Green SA, Malice MP, Tanaka W, et al. Increase in urinary leukotriene LTE4 levels in acute asthma: correlation with airflow limitation. Thorax. 2004; 59: 100-104. 44. Severien C, Artlich A, Jonas S, Becher G. Urinary excretion of leukotriene E4 and eosinophil protein X in children with atopic asthma. Eur Respir J. 2000; 16: 588-592. 45. Oosaki R, Mizushima Y, Kawasaki A, et al. Urinary excretion of leukotriene E4 and 11-dehydrothromboxane B2 in patients with spontaneous asthma attacks. Int Arch Allergy Immunol. 1997; 114: 373-378. 46. Kuitert LM, Watson D. Antileukotrienes as adjunctive therapy in acute asthma. Drugs. 2007; 67: 1665-1670. 47. Camargo CA, Jr., Smithline HA, Malice MP, et al. A randomized controlled trial of intravenous montelukast in acute asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167: 528-533. 48. Silverman RA, Nowak RM, Korenblat PE, et al. Zafirlukast treatment for acute asthma: evaluation in a randomized, double-blind, multicenter trial. Chest. 2004; 126: 1480-1489. 49. Cairns CB. Acute asthma exacerbations: phenotypes and management. Clin Chest Med. 2006; 27: 99-108. POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (10)