Zastosowanie okskarbazepiny w leczeniu padaczki u dzieci poniżej

Zastosowanie okskarbazepiny w leczeniu padaczki u dzieci poniżej

PRACA POGL ĄDOWA/REVIEW PAPER
Zastosowanie okskarbazepiny w leczeniu padaczki u dzieci poniżej 6 roku
życia – przegląd piśmiennictwa
The use of oxcarbazepine in treatment of epilepsy in children younger than 6 years –
literature review
Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska
Klinika Neurologii Rozwojowej, Katedra Neurologii, Gdański Uniwersytet Medyczny
STRESZCZENIE
ABSTRACT
Okskarbazepina (10,11-dihydro-10-oksy-karbamazepina, OXC) jest 10-keto­analogiem karbamazepiny (CBZ).
Okskarbazepina i CBZ, mimo podobnej budowy strukturalnej, różnią się pod względem metabolizmu i indukcji
szlaków metabolicznych. Okskarbazepina została zsyntetyzowana jako lek „drugiej generacji” i ewentualny
następca CBZ.
Okskarbazepina i jej aktywny metabolit (10,11-dihydro10-hydroksy-karba­mazepina [MHD]) działają przeciwdrgawkowo poprzez blokowanie wrażliwych na napięcie
kanałów sodowych, dodatkowo zaznacza się wpływ MHD
na kanały potasowe, kanały wapniowe oraz nieznaczny
(ok. 30%) blokujący wpływ na receptory NMDA [1].
cji do aktywnego metabolitu MHD. Biodostępność OXC
wynosi ok. 95%, jedynie ok. 40% MHD wiąże się z białkami [2]. Cechą charakterystyczna jest wysoka lipofilność
OXC i MHD, co jest powodem łatwego przenikania przez
barierę krew-mózg. Oba te związki przenikają przez łożysko oraz do mleka matki. Okres półtrwania OXC wynosi
1–3,7 h, jej aktywnego metabolitu MHD – 8-10 h, a średni
klirens w osoczu – 3,6 l/h. Po wielokrotnym podaniu OXC
jej farmakokinetyka nie ulega zmianie, co wskazuje na brak
autoindukcji. Wydalanie OXC z organizmu jest całkowite:
ponad 95% dawki jest wydalane z moczem w postaci metabolitów, zaś tylko ok. 1% – w postaci niezmienionej [3].
Stężenie terapeutyczne MHD, które było związane z najlepszym efektem terapeutycznym, wynosi 5-50 mg/l [4].
Należy wspomnieć o różnicach w farmakokinetyce OXC u
dzieci – klirens MHD zwiększa się o ok. 30- 40% a jego czas
półtrwania jest mniejszy u najmłodszych dzieci zwiększa-
Okskarbazepina (OXC) jest lekiem przeciwpadaczkowym nowej
generacji, zarejestrowanym w Polsce w leczeniu napadów częściowych, również tych wtórnie uogólnionych, w terapii dodanej i monoterapii, u dorosłych i dzieci powyżej 6 roku życia. W
USA lek jest zarejestrowany do leczenia napadów częściowych
w monoterapii u dorosłych i dzieci powyżej 4 roku życia, w
terapii dodanej powyżej 2 roku życia. W przedstawionej pracy
przedstawiono dane z piśmiennictwa dotyczące skuteczności
oraz występowania objawów niepożądanych podczas terapii
OXC w grupach najmłodszych dzieci. Wyniki przeprowadzonych badań zarówno tych randomizowanych jak i nierandomizowanych, otwartych prospektywnych i długoterminowych
wykazano, że OXC u znacznego odsetka pacjentów prowadzi do
uwolnienia od napadów zwłaszcza gdy jest zastosowana jako
lek w monoterapii w nowozdiagnozowanej padaczce, jej efekt
działania jest również zadawalający w przypadkach padaczek
trudno poddających się leczeniu. Istotne jest, że lek ten może
stanowić wartościową opcję terapeutyczną w najmłodszych
grupach wiekowych również dzięki niewielkiej tendencji do
wywoływania objawów niepożądanych.
Słowa kluczowe: okskarbazepina, padaczka, dzieci
FARMAKOKINETYKA OXC
Okskarbazepina jest szybko absorbowana z przewodu
pokarmowego, gdzie podlega natychmiastowej transformaVol . 20/2011, nr 40
Oxcarbazepine (OXC) the new generation antiepileptic drug is
register in Poland in treatment of partial and secondarily generalized seizures as add-on or monotherapy in adults and children
above 6 years of age. In United States OXC is registered for use
as a monotherapy in patients older than 4 years and as add-on
therapy in patients above second year of age. Present work
shows the avaible literature concerning the efficacy and safety
of OXC when used in the younger age children. The data based
on randomized as well as nonrandomized, open label, prospective and long term trials shows acceptable efficacy when used
in monotherapy in newly diagnosed epilepsy and also as add
on therapy in drug-resistant epilepsies in children. It is important to notice that OXC is a valuable therapeutic option in the
younger age groups also because of small potential to cause
side-effects.
Key words: oxcarbazepine, epilepsy, children
47
M. Mazurkiewicz-Bełdzińska
PRACA POGL ĄDOWA/REVIEW PAPER
jąc się z wiekiem. Tłumaczy to konieczność zastosowania
dawek OXC nawet do 60 mg/kg/dobę w grupach najmłodszych pacjentów.
INTERAKCJE OXC Z INNYMI LEKAMI
Metabolizm OXC i MHD tylko w niewielkim stopniu,
w przeciwieństwie do CBZ, zależy od układu enzymatycznego cytochromu P450, co oznacza, że hamowanie lub
indukcja tego układu przez inne środki wywiera minimalny
wpływ na farmakokinetykę OXC i MHD. W badaniach,
w których oceniano interakcje OXC z lekami o właściwościach inhibitorów enzymatycznych, takich jak: erytromycyna, cymetydyna, deksopropoksyfen, wiloksazyna, nie
stwierdzono znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych OXC [5,6]. Podawanie w analogiczny sposób CBZ
może powodować znaczący wzrost stężeń i wtórnie toksyczne objawy CBZ. Okskarbazepina wpływa nieznacznie
na metabolizm innych LPP; jej podanie zwiększa stężenie
PHT i PB, a obniża – stężenia CBZ i LTG [7,8,9]. Podanie
OXC pozostaje bez wpływu na stężenie VPA.
ROLA OXC W TERAPII PADACZKI
Wyniki pierwszego badania nad skutecznością OXC w terapii dodanej opublikowano w 1987 roku [10]. Od tego czasu
przeprowadzono rekordową liczbę badań klinicznych (10),
w których udowodniono skuteczność OXC w politerapii
u dzieci i dorosłych oraz w monoterapii. Badania porównawcze obejmujące najliczniejsze grupy pacjentów również
grupy dziecięce przedstawiono w tabeli I. Wyniki badań
nad porównaniem skuteczności przeciwdrgawkowej OXC
z innymi LPP (CBZ, PHT lub VPA) w monoterapii ujęto
w tabeli II. W monoterapii OXC wykazuje największą skuteczność w napadach częściowych oraz pierwotnie i wtórnie
uogólnionych toniczno-klonicznych oraz tonicznych [11].
ZASTOSOWANIE OXC U DZIECI PONIŻEJ 6 ROKU ŻYCIA
Okskarbazepina wydaje się także skuteczna w terapii napadów częściowych u najmłodszych pacjentów zarówno w
mono jak i politerapii. Jednym z pierwszych badań oceniających skuteczność OXC w padaczce u dzieci było badanie Gaily z 1997 roku [19], w którym w terapii dodanej u
dzieci w wieku < 7 roku życia (średnia 3,9 lat) uzyskano
uwolnienie od napadów u 27 % dzieci z padaczką o ogniskowym początku a u 36% uzyskano >50% redukcje liczby
napadów. Inaczej przedstawiała się sytuacja w grupie dzieci
z padaczka z napadami pierwotnie uogólnionymi gdzie
żaden pacjent nie został uwolniony od napadów.
W dwóch badanich Korn-Merckera i wsp. [20], oraz
Mandelbauma i wsp. [21] opublikowanych w formie
streszczeń wykazano, że w grupach pacjentów ( wiek od
Tab. I. Badania nad skutecznością OXC w terapii dodanej. Studies on OXC efficacy as add on therapy
Badanie/Study
Liczba pacjentów
Number of patients
Średnia redukcja liczby napadów
Mean reduction in seizures frequency
Barcs i wsp. [12]
694 dorosłych z padaczką lekooporną
Placebo: 8%
OXC: 600 mg: 26%
OXC: 1200 mg: 40%
OXC: 2400 mg: 50%
Glauser i wsp. [13]
267 dzieci (3-17 lat) z padaczką lekooporną
Placebo: 9%
OXC: 30-46 mg/kg: 35%
Pina – Garza i wsp. [14]
128 dzieci z padaczką lekooporną
OXC: 10 mg/kg: 46%
OXC: 60 mg/kg: 83%
Tab. II. Badania porównawcze OXC z innymi LPP w monoterapii pacjentów ze świeżo zdiagnozowaną padaczką.
Comparative trials between OXC and other antiepileptic drug in patients with newly diagnosed epilepsy
Lek porównywany
Compared drug
Liczba
chorych
Number of
patients
Wiek (lata)
Age (year)
Czas terapii (dni)
Time of therapy
(days)
Skuteczność
Efficacy
Tolerancja
Tolerability
Referencje
References
Karbamazepina
Carbamazepine
235
15–65
56
porównywalna
lepsza
[15]
Fenytoina
Phenytoine
287
15–65
56
porównywalna
lepsza
[16]
Fenytoina
Phenytoine
193
5–18
56
porównywalna
lepsza
[17]
Kwas
walproinowy
Valproic acid
249
15–95
56
porównywalna
lepsza
[18]
48
N eu rol ogi a D zie cię ca
Zastosowanie okskarbazepiny w leczeniu padaczki u dzieci poniżej 6 roku życia – przegląd piśmiennictwa
1,4 – 13 lat) z padaczką lekooporną z napadami częściowymi OXC spowodowała uwolnienie napadów u 8 % chorych a redukcję ich liczby > 50 % u 34 i odpowiednio 50 %
chorych. (Tabela III)
Badanie przeprowadzone przez Kothare i wsp. [22]
polegające na retrospektywnej ocenie skuteczności OXC
w monoterapii i terapii dodanej u 20 dzieci w wieku od 6.
do 45. mies. życia wykazało jej skuteczność, polegającą na
ustąpieniu napadów u 50% badanych i znacznej redukcji u
70% pacjentów. W badaniu Pina-Garcia [14] do leczenia
OXC włączono 128 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do
4 roku życia ze źle kontrolowanymi napadami częściowymi
leczonych dotychczas 1 – 2. Pacjentów randomizowano do
dwóch grup gdzie stosowano OXC w dawkach 10 mg/kg
lub 60 mg/kg. Wykazano znamiennie większą skuteczność
wyższych dawek OXC. Średni odsetek redukcji liczby napadów w tej grupie wynosił 83% /24h, a > 50% redukcji liczby
napadów udało się uzyskać u 64%. W kolejnym badaniu
opublikowanym przez Kothare i wsp. [23] poddano analizie
efekt terapii OXC zastosowanej w monoterapii u dzieci w
wieku od 6 miesiąca do 17 roku życia. OXC zastosowano w
dawkach 6-71 mg/kg/dobę. U 42% uzyskano uwolnienie od
napadów a u 85% > 50% redukcję liczby napadów.
W badaniu Coppoli i wsp. [24] porównywano działanie
lewetyracetamu (LEV) i okskarbazepiny u dzieci (3-14 lat)
z rozpoznaną padaczka z iglicami w okolicach centralno-skroniowych. Leki te były stosowane w monoterapii –
wykazano ich porównywalne działanie przeciwnapadowe
uzyskując u 72,2 % leczonych OXC pacjentów uwolnienie
od napadów. Średni czas obserwacji wynosił 18,5 miesiąca
a zastosowana dawka OXC wahała się od 25-35 mg/kg/
dobę.
Należy też wymienić badania przeprowadzone w specjalnych grupach dziecięcych. W badaniu Gaily [25] zastosowano OXC u 40 dzieci z padaczką i towarzyszącym
upośledzeniem umysłowym w wieku 1 – 18 lat, u 50%
uzyskano >50% redukcję liczby napadów, zwrócono w tym
badaniu dodatkowo uwagę na fakt dobrej tolerancji leczenia i braku pogarszającego wpływu na funkcje poznawcze.
W opublikowanej początkowo jako doniesienie
wstępne [26], a później jako ukończone długoterminowe
prospektywne badanie obserwacyjne pracy Fanzoni i wsp.
[27] poddano analizie 36 pacjentów w wieku 2,5-17,5 lat
z napadami częściowymi. Czas obserwacji wynosił 5 lat.
63,6% pacjentów z padaczką skrytopochodną i objawową
było wolnych od napadów. Zaobserwowano także normalizację zapisu EEG u 41,6% badanych dzieci.
OBJAWY NIEPOŻĄDANE OXC
Począwszy od prac Dama z 1989 roku [15], dostrzeżono
lepszy profil bezpieczeństwa OXC w porównaniu z takimi
lekami, jak PHT czy CBZ. Zwraca uwagę mniejsza liczba
reakcji alergicznych, nudności i bólów głowy niż w przypadku terapii wyżej wymienionymi lekami ����������
[29]������
. Bezpośrednie porównanie działania CBZ i OXC wykazało
porównywalną skuteczność przy znacznie lepszej tolerancji
OXC. Z jednej strony, znamiennie mniejsza jest zwłaszcza
liczba skórnych reakcji alergicznych niż w przypadku stosowania CBZ. Z drugiej strony, OXC wywołuje zmniejszenie stężenia sodu w surowicy w większym stopniu niż
CBZ [30]. Inne działania niepożądane OXC mają głównie
łagodny i przejściowy charakter [31]�����������������������
���������������������������
. Ich nasilenie zmniejsza się w dalszym przebiegu leczenia. Najczęściej spotyka-
Tab. III. Skuteczność okskarbazepiny (OXC) w monoterapii u dzieci i młodzieży z padaczką.
Efficacy of OXC used as a monotherapy in children and adolescents
Wyniki
Dawka (mg/kg/
dobę )
Średnia
Dose (mg/kg/Day)
(mean)
% pacjentów z
redukcją liczby
napadów
≥50%
% with >50%
seizures
reduction
Wiek (średnia)
Age (mean)
Liczba
pacjentów
Number of
patients
Średni czas
trwania leczenia
Mean time of
treatment
Guerreiro i wsp.
[17]
5-18 (10)
81
77
48 tyg.
OXC [18,8]
PHT [5,8]
61
60
Coppola i wsp.
[24]
5-13 (10,5)
18
21
18,5 m-ca
OXC
LEV
72,2
90.5
Ferraro i wsp.[28]
3mc -4 lata
100
1-5 lat
(2,9)
OXC 20-55 [27,7]
71
11
Gaily i wsp.[19]
<7 lat
23
13 m-cy
OXC 21-86 [50]
43
30
Badania/Study
% pacjentów
wolnych od
napadów
% seizure
free
Badania
porównawcze
Badania
nieporównawcze
CBZ- karbamazepina, PHT – fenytoina , LEV – lewetyracetam
Vol . 20/2011, nr 40
49
M. Mazurkiewicz-Bełdzińska
PRACA POGL ĄDOWA/REVIEW PAPER
nymi reakcjami niepożądanymi są reakcje ze strony OUN,
takie jak uczucie zmęczenia, zawroty głowy, senność i bóle
głowy. Ważną cechą OXC jest brak jej upośledzającego
wpływu na funkcje poznawcze potwierdzony w badaniach
u dorosłych i dzieci [32,33]. W cytowanym już wcześniej
badaniu obserwacyjnym Franzoni i wsp. [26, 27] objawy
niepożądane występowały u 25% pacjentów po 3 miesiącach leczenia, u 18% po 12 miesiącach i były to: zmęczenie,
bóle głowy oraz senność. Co istotne nie stwierdzono występowania objawów niepożądanych wynikających z kumulacji leku u żadnego pacjenta. W badaniach oceniających
farmakokinetykę i występowanie objawów niepożądanych
w grupach najmłodszych w badaniu Northama ���������
[34]�����
najczęstszym objawami niepożądanymi była drażliwość, infekcje oraz obserwowana u ok. 20% niemowląt przemijająca
senność, związana ze zwiększaniem dawki .
Wśród obecnych leków przeciwpadaczkowych OXC
jest niezwykle obiecująca jako lek I rzutu w napadach czę-
ściowych z wtórnym uogólnieniem lub bez �������������
[35]���������
. W politerapii OXC może być uważana za skuteczny środek
uzupełniający, głównie w przypadkach ryzyka wystąpienia
licznych interakcji międzylekowych [36].���������������
��������������������
Należy podkreślić, że w dobrze zaprojektowanych i randomizowanych
badaniach klinicznych u dzieci w monoterapii uzyskano
61% uwolnienia od napadów w trakcie 48 tygodni monoterapii [17] a u 41% pacjentów z zastosowaniem OXC
w terapii dodanej uzyskano >50% redukcję liczby napadów [13]. Również w wymienionych w tym przeglądzie
pracach nierandomizowanych, otwartych odzwierciedlających często codzienną praktykę kliniczną uzyskano
zadawalające wyniki w mono lub politerapii OXC w
grupie najmłodszych dzieci < 7 roku życia.
Należy podkreślić że OXC zastosowana w tej grupie
wiekowej wykazywała się również niewielką tendencją do
wywoływania objawów niepożądanych.
PIŚMIENNICTWO
[1] McLean M.J., Schmutz M., Wamil A.W., et al.: Oxcarbazepine:
mechanisms of action. Epilepsia, 1994;35:5-9.
[2] Patsalos P.N., Elyas A.A., Zakrzewska J.M.: Protein binding of
oxcarbazepine and its primary active metabolite, 10-hydroxycarbazepine,
in patients with trigeminal neuralgia. Eur J Clin Pharmacol, 1990;39:
413-415.
[3] Flesch G.: Overview of the clinical pharmacokinetics of oxcarbazepine.
Clin Drug Investig, 2004;24:185-203.
[4] Gonzalez-Esquivel D.F., Ortega-Gavilan M., Alcantara-Lopez G., et al.:
Plasma level monitoring of oxcarbazepine in epileptic patients. Arch Med
Res, 2000;31:202-205.
[16] Bill P.A., Vigonius U., Pohlmann H., Guerreiro C.A., et al.: A double-blind
controlled clinical trial of oxcarbazepine versus phenytoin in adults with
previously untreated epilepsy. Epilepsy Res, 1997;27:195-204.
[17] Guerreiro M.M., Vigonius U., Pohlmann H., et al: A double-blind
controlled clinical trial of oxcarbazepine versus phenytoin in children and
adolescents with epilepsy. Epilepsy Res, 1997;27:205-213.
[18] Christe W., Kramer G., Vigonius U., et al.: A double-blind controlled
clinical trial: oxcarbazepine versus sodium valproate in adults with newly
diagnosed epilepsy. Epilepsy Res, 1997;26:451-460.
[19] Gaily E., Granstrom M.L. i Liukkonen E.: Oxcarbazepine in the treatment
of early childhood epilepsy. J Child Neurol, 1997;12:496-498.
[5] Keranen T., Jolkkonen J., Jensen P.K., et al.: Absence of interaction
between oxcarbazepine and erythromycin. Acta Neurol Scand, 1992;
86:120-123.
[20] Korn-Merker E., Holtmann M. Krause M.: Oxcarbazepine: experiences in
142children and adolescents with difficult-to-treat epilepsies [abstract].
Epilepsia, 2001;42 (Suppl 7): 181.
[6] Keranen T., Jolkkonen J., Klosterskov-Jensen P., et al.: Oxcarbazepine
does not interact with cimetidine in healthy volunteers. Acta Neurol
Scand, 199;85:239-242.
[21] Mandelbaum D., Kugler S.: Efficacy of oxcarbazepine in the treatment
of children with partial seizures [abstract]. Epilepsia, 2000;41(Suppl 7):
185-186.
[7] Adin J., Arteaga R., Herranz J.L., et al.: The use of intravenous valproate.
Rev Neurol, 1999;29:744-753.
[22] Kothare S.V., Mohsem B., Melvin J.J., et al.: Oxcarbazepine monothapy
in children and adolescents: a single-center clinical experience. Pediatr
Neurol, 2006;35:235-239.
[8] Baruzzi A., Albani F., Riva R.: Oxcarbazepine: pharmacokinetic
interactions and their clinical relevance. Epilepsia, 1994;35:14-19.
[9] Sallas W.M., Milosavljev S., D’Souza J., et al.: Pharmacokinetic drug
interactions in children taking oxcarbazepine. Clin Pharmacol Ther, 2003;
74:138-149.
[10] Reinikainen K.J., Keranen T., Halonen T., et al.: Comparison of
oxcarbazepine and carbamazepine: a double-blind study. Epilepsy Res,
1987;1:284-289.
[11] Glauser T.A.: Oxcarbazepine in
Pharmacotherapy, 2001;21:904-919
the
treatment
of
epilepsy.
[12] Barcs G., Walker E.B., Elger C.E., et al.: Oxcarbazepine placebocontrolled, dose-ranging trial in refractory partial epilepsy. Epilepsia,
2000;41:1597-1607.
[13] Glauser T.A., Nigro M., Sachdeo R., et al.: Adjunctive therapy with
oxcarbazepine in children with partial seizures. The Oxcarbazepine
Pediatric Study Group. Neurology, 2000;54:2237-2244.
[14] Pina-Garza J.E., Espinoza R., Nordli D.: Oxcarbazepine adjunctive therapy
in infants and young children with partial seizures. Neurology, 2005;65;
1370-1375.
[15] Dam M., Ekberg R., Loyning Y., et al.: A double-blind study comparing
oxcarbazepine and carbamazepine in patients with newly diagnosed,
previously untreated epilepsy. Epilepsy Res, 1989;3:70-76.
50
[23] Kothare S.V., Mostofi N., Khurana D.S., et al.: Oxcarbazepine therapy in
very young children: a single-center clinical experience. Pediatr Neurol,
2006;35:173-176.
[24] Coppola G., Franzoni E., Verrotti A., et al.: Levetiracetam or oxcarbazepine
as monotherapy in newly diagnosed benign epilepsy of childhood with
centrotemporal spikes (BECTS): an open-label, parallel group trial. Brain
Dev, 2007;29:281-284.
[25] Gaily E., Granstrom M.L. i Liukkonen E.: Oxcarbazepine in the treatment
of epilepsy in children and adolescents with intellectual disability. J
Intell. Disability Research 199;42:41-45.
[26] Franzoni E., Garone C., Sarajlija J., et al.: Open prospective study on
oxcarbazepine in epilepsy in children: A preliminary report, Seizure;
2006;15:292-298.
[27] Franzoni E.: Prospective study on treatment of oxcarbazepine in pediatric
epilepsy. J. Neurol, 2009;256:1527-1532.
[28] Ferraro D., Daraio S., Solis P.: Oxcarbazepine in early childhood [abstract].
Epilepsia, 1997;38(Suppl 8):96.
[29] Jędrzejczak J., Zwoliński, P.: [Red.]. Nowe leki przeciwpadaczkowe.
2000, Fundacja Epileptologii: Warszawa.
[30] Dong X., Leppik I.E., White J., et al.: Hyponatremia from oxcarbazepine
and carbamazepine. Neurology, 2005;65:1976-1978.
N eu rol ogi a D zie cię ca
Zastosowanie okskarbazepiny w leczeniu padaczki u dzieci poniżej 6 roku życia – przegląd piśmiennictwa
[31] Van Amelsvoort T., Bakshi R., Devaux C.B., et al.: Hyponatremia
associated with carbamazepine and oxcarbazepine therapy: a review.
Epilepsia, 1994;35:181-188.
[34] Northam R.S., Hernandez A.W., Litzinger M.J., et al.: Oxcarbazepine in
infants and young children with partial seizures. Pediatr Neurol, 2005;
33:337-344.
[32] Aikia M., Kalviainen R., Sivenius J., et al.: Cognitive effects of
oxcarbazepine and phenytoin monotherapy in newly diagnosed epilepsy:
one year follow-up. Epilepsy Res, 1992;11:199-203.
[35] Schmidt D., Arroyo S., Baulac M., et al.: Recommendations on the
clinical use of oxcarbazepine in the treatment of epilepsy: a consensus
view. Acta Neurol Scand, 2001;104:167-170.
[33] Mazurkiewicz-Bełdzińska M., Olszewska A.: Wpływ karbamazepiny,
fenytiony i okskarbazepiny na funkcje poznawcze u dzieci z padaczką.
Epileptologia, 2000;8:35-46.
[36] Seneviratne U., D’Souza W., Cook M.: Long-term assessment of
oxcarbazepine in a naturalistic setting: a retrospective study. Acta
Neurol Scand, 2008;117:367-369.
Adres do korespondencji:
Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, Klinika Neurologii Rozwojowej UM Gdańsk, ul. Dębinki 7, 80-952 Gdańsk, e mail: [email protected]
Vol . 20/2011, nr 40
51