Pdf version

ARTYKUŁ ORYGINALNY
Stężenie w surowicy inter­leukiny‑6,
interleukiny‑10 oraz białka C‑reaktywnego
u chorych z zawałem mięśnia sercowego
leczonych pierwotną angioplastyką
w obserwacji 6‑miesięcznej
Łukasz Karpiński, Rafał Płaksej, Roksolana Derzhko, Alina Orda, Maria Witkowska
Katedra i Klinika Kardio­logii, Akademia Medyczna, Wrocław
Słowa kluczowe
Streszczenie
białko C‑reaktywne
(CRP), inter­leukina‑6,
inter­leukina‑10,
zawał serca (MI)
Wprowadzenie Adres do korespondencji:
dr med. Łukasz Karpiński, Katedra
i Klinika Kardio­logii Akademii
Medycznej we Wrocławiu,
ul. L. Pasteura 4, 50‑367 Wrocław,
tel.: 071‑784‑26‑11,
fax: 071‑327‑09‑61, e‑mail:
[email protected]
Praca wpłynęła: 10.08.2008.
Przyjęta do druku: 22.09.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności
interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2009;
119 (3): 1-7
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2009
Badania ostatnich lat wskazują, że w procesie poza­wałowej przebudowy serca
bio­rą udział czynniki zapalno‑immuno­logiczne.
Cele Celem pracy była ocena stężenia w surowicy inter­leukiny‑6 (IL‑6), inter­leukiny‑10 (IL‑10) i białka
C‑reaktywnego (C‑reactive protein – CRP) u chorych z ostrym zespołem wieńcowym z uniesieniem
odcinka ST (ST elevation myocardial infarction – STEMI) w ostrej fazie zawału i po 6 miesiącach oraz
określenie wpływu wybranych para­metrów klinicznych na stężenie czynników zapalnych.
Pacjenci i metody Przebadano 75 chorych w wieku 36–82 lat ze STEMI leczonych pierwotną angio‑
plastyką. Stężenie IL‑6, IL‑10 oraz CRP mierzono w 3. i 7. dobie hospitalizacji oraz po 6 miesiącach.
Wyniki W ostrej fazie zawału serca (myocardial infarction – MI) stężenie IL‑6, IL‑10, CRP oraz wskaź‑
nik IL‑6/IL‑10 i CRP/IL‑10 były istotnie wyższe w porównaniu z kontrolą. Sześć miesięcy po zawale
stężenie CRP istotnie zmniejszyło się, a stężenie IL‑6, IL‑10 oraz badane wskaźniki uległy normalizacji.
W ostrej fazie MI obserwowano wzajemne, dodatnie korelacje między stężeniem ocenianych czynni‑
ków zapalnych. Niezależnymi predyktorami stężenia IL‑6, IL‑10 i CRP były wskaźnik masy ciała (body
mass index – BMI), stężenie troponiny I, stężenie lipoprotein o małej i dużej gęstości cholesterolu
oraz wyjściowe stężenia badanych wskaźników zapalnych.
Wnioski W ostrej fazie MI ma miejsce zwiększona aktywacja zapalna z przewagą procesów proza‑
palnych. W przebiegu gojenia w ciągu 6 miesięcy po zawale reakcja zapalna wygasa z przywróceniem
zaburzonej równo­wagi między aktywacją procesów pro- i przeciw­zapalnych. Na stężenie czynników
reakcji zapalnej mają wpływ wielkość obszaru MI, BMI, stężenie lipidów i wyjściowe stężenie ba‑
danych wskaźników zapalnych.
Wprowadzenie We wczesnej fazie zawału ser‑
ca (myocardial infraction – MI) w obszarze mar‑
twicy zachodzi intensywny proces gojenia, zwa‑
ny odbudową, który stanowi sekwencję zjawisk
zapalno‑immuno­logicznych prowadzących do re‑
sorpcji martwiczych tkanek i zastąpienia ich bli‑
zną.1 Badania ostatnich lat wskazują, że procesy
zapalne odgrywają także rolę w poza­wałowych
zmianach zachodzących w obszarze nieobjętym
martwicą, wyrażających się zwiększeniem obję‑
tości jam serca, zmianą kształtu oraz zwiększe‑
niem masy mięśniowej lewej komory (left ventri‑
cle – LV), co określane jest mianem poza­wałowej
przebudowy serca.2 Uważa się, że zwiększona
i utrzymująca się aktywacja czynników proza‑
palnych, w tym inter­leukiny‑6 (IL‑6) i białka
C‑reaktywnego (C‑reactive protein – CRP), może na‑
silać uszkodzenie mięśnia sercowego i przyczyniać
ARTYKUŁ ORYGINALNY Stężenie w surowicy inter­leukiny‑6, interleukiny‑10 oraz białka C‑reaktywnego…
1
Tabela 1 Charakterystyka demograficzna i kliniczna badanej grupy chorych
Zmienna
Badani (n = 75)
wiek [lata] (x̄ ±SD)
56,94 ±11,38
płeć [kobiety/mężczyźni] n (%)
28 (37)/47 (63)
nadciśnienie tętnicze n (%)
54 (72)
cukrzyca n (%)
21 (28)
palenie tytoniu n (%)
57 (77)
czas od początku bólu wieńcowego do reperfuzji [h]
(x̄ ±SD)
5,8 ±3,94
wskaźnik masy ciała [kg/m²](x̄ ±SD)
26,77 ±4,06
lokalizacja zawału [ściana przed­nia/inna] n (%)
35 (47)/40 (53)
tętnica dozawałowa [LAD/RCA/Cx] n (%)
36 (48)/33 (45)/6 (7)
choroba jedno- i wielo­naczyniowa n (%)
47 (63)/28 (37)
troponina I [ng/ml] (x̄ ±SD)
82,53 ±102,83
cholesterol całkowity [mg/dl] (x̄ ±SD)
222,13 ±50,37
cholesterol LDL [mg/dl] (x̄ ±SD)
146,54 ±45,68
cholesterol HDL [mg/dl] (x̄ ±SD)
47,14 ±11,67
triglicerydy [mg/dl] (x̄ ±SD)
142,39 ±66,63
kreatynina [mg/dl] (x̄ ±SD)
1,08 ±0,25
glukoza [mg/dl] (x̄ ±SD)
109,44 ±36,97
kwas acetylosalicylowy [przed hospitalizacją/w czasie
trwania badania] n (%)
11 (14,6)/75 (100)
klopidogrel [przed hospitalizacją/w czasie trwania
badania] n (%)
0 (0)/72 (96)
inhibitor konwertazy angiotensyny [przed
hospitalizacją/w czasie trwania badania] n (%)
14 (18)/72 (96)
statyna [przed hospitalizacją/w czasie trwania
badania] n (%)
2 (2,6)/72 (96)
bloker receptora β‑adrenergicznego [przed
hospitalizacją/w czasie trwania badania] n (%)
9 (18)/69 (92)
Skróty: Cx – gałąź okalająca, HDL – lipoproteiny o dużej gęstości, LAD – tętnica
zstępująca przed­nia, LDL – lipoproteiny o małej gęstości, n – liczba pacjentów, RCA
– prawa tętnica wieńcowa, SD – odchylenie standardowe, x̄ – wartość średnia
się do wystąpienia niewydolności serca.3,4 Z ko‑
lei czynniki przeciw­zapalne, zwłaszcza inter­
leukina‑10 (IL‑10), hamując nadmierną aktywa‑
cję, wykazują działanie ochronne.5,6
Celem pracy była ocena stężenia w surowicy
czynników prozapalnych: IL‑6, CRP i przeciw­
zapalnej inter­leukiny‑10 w ostrej fazie MI i 6 mie‑
sięcy po ostrym incydencie wieńcowym oraz okre‑
ślenie wpływu wybranych para­metrów klinicz‑
nych na stężenie badanych czynników reakcji
zapalnej.
Pacjenci i metody Badanie przeprowadzono
u kolejnych 75 chorych w wieku 36–82 lat (śred‑
nia wieku 56,94 ±11,38), w tym 28 kobiet i 47
mężczyzn, hospitalizowanych w Klinice Kardio­
logii Akademii Medycznej we Wrocławiu od listo‑
pada 2005 do marca 2006 roku z powodu pierw‑
szego w życiu MI z uniesieniem odcinka ST (ST
segment elevation myocardial infarction – STEMI),
leczonych pierwotną przezskórną angioplastyką
ze wszczepieniem stentu niepowlekanego.
Kryteria kwalifikacji do badania stanowiły: ty‑
powy ból dławicowy, czas <12 godzin od pojawie‑
nia się objawów zawału do momentu przyjęcia
2
do kliniki, uniesienie odcinka ST w punkcie J
przynajmniej w 2 sąsiednich odprowadzeniach
o ≥0,2 mV w V1–V3 lub o ≥0,1 mV w pozosta‑
łych odprowadzeniach w spoczynkowym 12‑o‑
dprowadzeniowym elektrokardiogramie, zwięk‑
szenie stężenia troponiny I w surowicy, okluzja
tętnicy dozawałowej (TIMI 0) oraz przywrócenie
prawidłowego przepływu w udrożnionej tętnicy
dozawałowej (TIMI 3).
Kryteriami wykluczenia z badania były: ostry
lub przewlekły stan zapalny, choroby auto­
immuno­logiczne, choroby nowo­tworowe, prze‑
byty MI, wcześniejsza rewaskularyzacja wieńcowa
lub konieczność rewaskularyzacji w czasie trwa‑
nia badania, kardiomiopatie pierwotne, istotne
wady zastawkowe serca, udar mózgu w wywia‑
dzie, choroba zarostowa kończyn dolnych, nie‑
wydolność nerek, zabieg chirurgiczny lub poważ‑
ny uraz w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
Grupę kontrolną stanowiły 24 osoby (śred‑
nia wieku 59,35 ±7,97 lat), w tym 10 kobiet
(61,30 ±7,13 lat) i 14 mężczyzn (57,40 ±8,65 lat),
niezgłaszające żadnych objawów chorobowych,
z prawidłowymi wynikami podstawowych badań
laboratoryjnych, dobrane pod względem płci i wie‑
ku. Osoby te nie miały nadciśnienia tętniczego
ani objawów choroby wieńcowej, ich spoczynkowy
elektrokardiogram był prawidłowy, a wynik elek‑
trokardiograficznej próby wysiłkowej ujemny.
Protokół badania zaakceptowała Komisja Bio‑
etyczna Akademii Medycznej we Wrocławiu. Każ‑
dy pacjent wyraził świadomą zgodę na udział
w badaniu.
Krew w celu oznaczenia stężenia IL‑6, IL‑10
oraz CRP pobierano w 3. i 7. dobie hospitalizacji
oraz 6 miesięcy po zawale.
Stężenia IL‑6 i IL‑10 oznaczano metodą im‑
munoenzymatyczną (ELISA) z użyciem zesta‑
wów firmy Bender MedSystems (Wiedeń, Au‑
stria). Zestawy miały następujące numery kata‑
logowe: IL‑6-BMS 213/2CE, IL‑10‑BMS 215/2.
Czułość oznaczeń stężenia IL‑6 i IL‑10 wynosiła
odpowiednio: 0,92 pg/ml i 1,5 pg/ml. Zmienność
wewnątrz- i między­seryjna wynosiły dla IL‑6 3,4
i 5,2%, natomiast dla IL‑10 3,2% i 5,6%.
Stężenie CRP oznaczano metodą nefelome‑
tryczną o dużej czułości z użyciem zestawu Cardio‑
PhasehsCRP firmy Dade Behring Marburg GmbH
(Marburg, Niemcy). Czułość oznaczeń stężenia
CRP wynosiła 0,175 mg/l ze współ­czynnikiem
zmienności wewnątrz- i między­seryjnym odpo‑
wiednio 3,1–4,4% i 2,5–5,7%.
Analiza statystyczna Uzyskane wyniki badań
poddano analizie statystycznej z użyciem pro‑
gramu komputerowego STATISTICA 5.1. Zgod‑
ność rozkładu zmiennych z rozkładem normal‑
nym ustalano za pomocą testów Kołmogorowa
i Smirnowa oraz Lillieforsa. Istotność różnicy
wartości badanych cech w zależności od zmien‑
nej grupującej oceniano za pomocą testu U Man‑
na i Whitneya. Analizę korelacji przeprowadzo‑
no, wyznaczając współ­czynnik korelacji rang Spe‑
armana. W przypadku wybranych para­metrów
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (3)
Tabela 2 Stężenie w surowicy IL‑6, IL‑10, CRP oraz stosunek stężenia IL‑6 i CRP do stężenia IL‑10 w grupie badanej i kontrolnej
Parametr
Badani (n = 75) (x̄ ±SD)
Badanie
3d
7d
6m
Grupa kontrolna
(K) (n = 20)
(x̄ ±SD)
Poziom istotności statystycznej (p)
3d/K
7d/K
6m/K
IL‑6 (pg/ml)
12,62 ±22,58
4,12 ±4,03
3,5 ±4,68
1,67 ±0,24
p <0,001
p = 0,006
NS
IL‑10 (pg/ml)
6,19 ±6,96
4,64 ±2,83
4,13 ±2,41
3,08 ±0,71
p = 0,009
p = 0,008
NS
CRP (mg/l)
29,22 ±36,64
19,76 ±22,88
2,99 ±4,89
0,91 ±0,79
p <0,001
p = 0,002
p = 0,02
IL‑6/IL‑10
2,97 ±4,10
1,70 ±3,75
0,95 ±1,89
0,56 ±0,12
p <0,001
NS
NS
CRP/IL‑10
4,74 ±12,23
4,20 ±9,75
0,75 ±0,88
0,31 ±0,24
p <0,001
p <0,001
NS
Skróty: CRP – białko C reaktywne, IL‑6 – inter­leukina‑6, IL‑10 – inter­leukina‑10, 3d – trzecia doba, 7d – siódma doba, 6m – szósty miesiąc,
pozostałe: patrz Tabela 1
przeprowadzono analizę regresji wielo­krotnej
krokowej postępującej. Wyniki uznawano za istot‑
ne statystycznie, jeśli p <0,05, natomiast warto‑
ści p >0,1 – nieistotne statystycznie – oznaczano
skrótem NS (not significant).
Wyniki Początkowo do badania zakwalifiko‑
wano 83 pacjentów ze STEMI. W celu uzyska‑
nia wszystkich zaplanowanych wyników wy‑
kluczono przypadki zgonu pacjenta w czasie
badania (4 przypadki). U 5 osób w obserwacji
6‑miesięcznej wystąpił nawrót dolegliwości dła‑
wicowych z następczym leczeniem rewaskularyza‑
cyjnym. Osoby te ze względu na możliwość zmia‑
ny aktywacji immuno­logiczno‑zapalnej w następ‑
stwie leczenia rewaskularyzacyjnego zostały wy‑
kluczone z badania.
Ostatecznie w badaniu uczestniczyło 75 osób,
których charakterystykę demograficzną i klinicz‑
ną przed­stawiono w TABELI 1 , w tym stosowane
przez nich najczęściej leki kardio­logiczne w okre‑
sie przed hospitalizacją oraz w czasie badania.
Nie stwierdzono istotnych różnic między gru‑
pą chorych z MI oraz grupą kontrolną w zakre‑
sie wieku, płci, stężenia lipidów, kreatyniny, glu‑
kozy oraz wskaźnika masy ciała (body mass in‑
dex – BMI).
Stężenie badanych czynników reakcji zapalnej W 3. i 7. dobie hospitalizacji w grupie chorych
ze STEMI stężenie IL‑6, IL‑10 i CRP było istot‑
nie większe niż w grupie kontrolnej, najwięk‑
sze w 3. dobie MI. Po 6 miesiącach stężenie IL‑6
i IL‑10 uległo normalizacji, a stężenie CRP pozo‑
stawało zwiększone (TABELA 2 ). Stosunek stęże‑
nia IL‑6 do IL‑10 (wskaźnik IL‑6/IL‑10) oraz CRP
do IL‑10 (CRP/IL‑10) był największy w 3. dobie
MI i istotnie większy niż w grupie kontrolnej.
W kolejnych badaniach wskaźnik IL‑6/IL‑10
nie różnił się już od wskaźnika uzyskanego w gru‑
pie kontrolnej, zaś wskaźnik CRP/IL‑10 był istot‑
nie większy w 7. dobie w porównaniu z grupą
kontrolną i uległ normalizacji po 6 miesiącach
(TABELA 2 ).
Analiza związków między stężeniem badanych czyn­
ników reakcji zapalnej W 3. dniu hospitalizacji
wykazano istotną dodatnią korelację między stę‑
żeniem IL‑6 a stężeniem CRP (r = 0,60; p <0,001)
i stężeniem IL‑10 (r = 0,39; p <0,001). Stwierdzo‑
no również istotną dodatnią korelację między stę‑
żeniem IL‑10 a stężeniem CRP (r = 0,31; p = 0,006).
W 7. dniu zawału oraz 6 miesięcy po zawale wy‑
kazano istotną dodatnią korelację między stęże‑
niem IL‑6 a stężeniem CRP (odpowiednio: r = 0,28,
p = 0,01; r = 0,35; p = 0,001).
Czynniki modyfikujące stężenie badanych czynników
reakcji zapalnej – analiza jedno­czynnikowa Loka‑
lizacja zawału W porównaniu z chorymi z za‑
wałem o innej lokalizacji u chorych z zawałem
ściany przed­niej stwierdzono istotnie więk‑
sze stężenie IL‑6 w 3. dobie (13,63 ±15,95
vs 11,73 ±27,28 pg/ml; p = 0,04) oraz istotnie
większe stężenie CRP zarówno w 3. (39,17 ±40,64
vs 20,51 ±30,68 mg/l; p = 0,001), jak i 7. do‑
bie MI (27,24 ±25,13 vs 13,21 ±18,67 mg/l;
p <0,001).
Obszar martwicy Stężenie CRP w 3. i 7. dobie
MI korelowało dodatnio ze stężeniem troponiny
I (odpowiednio: r = 0,31; r = 0,37 przy p ≤0,007).
Czas od początku bólu dławicowego do reperfuzji Stężenie IL‑10 w 3. dniu MI korelowało dodatnio
z czasem od początku bólu dławicowego do reper‑
fuzji (r = 0,29; p = 0,01).
Stopień zaawansowania zmian miażdżycowych
w tętnicach wieńcowych U pacjentów z choro‑
bą wieńcową wielo­naczyniową w porównaniu z pa‑
cjentami z chorobą jedno­naczyniową stwierdzo‑
no istotnie większe stężenie w 3. dobie MI IL‑6
(20,09 ±33,11 vs 8,17 ±11,08 pg/ml; p = 0,01),
IL‑10 (9,52 ±10,02 vs 4,04 ±2,20 pg/ml; p = 0,01)
oraz CRP (41,81 ±39,05 vs 21,71 ±33,33 mg/l;
p = 0,005).
Cukrzyca U chorych na cukrzycę w porównaniu
z chorymi bez cukrzycy stwierdzono znamiennie
większe stężenie IL‑6 w 3. dobie (18,65 ±36,69
vs 10,27 ±13,57 pg/ml; p = 0,05) oraz CRP w 3.
(43,92 ±41,73 vs 23,50 ±33,14 mg/l; p = 0,01)
i 7. dobie MI (29,89 ±23,29 vs 15,82 ±21,67 mg/l;
p = 0,003).
Stężenie lipidów Stężenie IL‑6 w 3. dobie
MI korelowało istotnie dodatnio ze stężeniem
ARTYKUŁ ORYGINALNY Stężenie w surowicy inter­leukiny‑6, interleukiny‑10 oraz białka C‑reaktywnego…
3
Tabela 3 Wyniki analizy regresji wielo­krotnej czynników wpływających na stężenie IL‑6, IL‑10 i CRP w badanej populacji chorych z zawałem serca
BMI
IL‑6 [3d]
LDL‑C
troponina I
IL‑6 [3d]
β = 0,31 p <0,001
CRP [3d]
CRP [3d]
β = 0,60 p <0,001
β = 0,23 p = 0,007
β = 0,21 p = 0,05
β = 0,35 p <0,001
β = 0,35 p = 0,003
IL‑10 [7d]
β = 0,29 p = 0,01
CRP [7d]
IL‑6 [6m]
IL‑10 [3d]
β = 0,61 p <0,001
IL‑10 [3d]
IL‑6 [7d]
HDL‑C
β = 0,18 p = 0,008
β = 0,77 p <0,001
β = 0,30 p = 0,01
IL‑10 [6m]
CRP [6m]
β = 0,22 p = 0,03
β = 0,42 p <0,001
Skróty: BMI – wskaźnik masy ciała, CRP – białko C‑reaktywne, HDL‑C – cholesterol lipoprotein o dużej gęstości, IL‑6 – inter­leukina‑6, IL‑10 – interleukina‑10, LDL‑C – cholesterol lipoprotein o małej gęstości, β – współ­czynnik regresji β, pozostałe: patrz Tabela 1 i 2
cholesterolu frakcji lipoprotein o małej gęstości
(low density lipoproteins – LDL) (r = 0,26; p = 0,02),
a po 6 miesiącach istotnie dodatnio ze stężeniem
triglicerydów (r = 0,25; p = 0,02). Stężenie IL‑10
w 3. dobie zawału korelowało znamiennie do‑
datnio ze stężeniem cholesterolu frakcji lipopro‑
tein o dużej gęstości (high density lipoproteins –
HDL) (r = 0,41; p <0,001). Z kolei stężenie CRP
po 6 miesiącach obserwacji korelowało istotnie
dodatnio ze stężeniem cholesterolu frakcji LDL
(r = 0,34; p = 0,002).
Wskaźnik masy ciała Stężenie CRP w 3. dobie za‑
wału korelowało dodatnio z BMI (r = 0,29;p = 0,01).
Podobnie stężenie IL‑6 w 3. i 7. dobie zawału oraz
po 6 miesiącach znamiennie dodatnio korelowało
z BMI (odpowiednio: r = 0,41; p <0,001; r = 0,31;
p = 0,006; r = 0,27; p = 0,01).
Inne Nie stwierdzono istotnych korelacji mię‑
dzy stężeniem badanych wskaźników reakcji za‑
palnej a wiekiem chorych. Nie stwierdzono tak‑
że istotnej różnicy stężenia badanych czynników
reakcji zapalnej w zależności od płci, nadciśnie‑
nia tętniczego i palenia tytoniu.
Ponieważ stężenie lipidów ani BMI nie zmie‑
niły się istotnie po 6 miesiącach obserwacji w po‑
równaniu z badaniem wyjściowym, zmiana war‑
tości tych czynników w czasie obserwacji nie mia‑
ła wpływu na ocenę stężenia badanych czynni‑
ków reakcji zapalnej mierzonych po 6 miesią‑
cach od MI.
Zważywszy, że zdecydowana większość ba‑
danych w trakcie hospitalizacji, jak i w później‑
szej obserwacji przyjmowała leki kardio­logiczne
o działaniu przeciw­zapalnym (zwłaszcza staty‑
ny), a przed wystąpieniem MI tylko w niewiel‑
kim odsetku, nie badano wpływu przyjmowania
tych leków na stężenie badanych wskaźników re‑
akcji zapalnej.
4
Czynniki wpływające na stężenie badanych
wskaźników reakcji zapalnej – analiza wielo­
czynnikowa Spośród czynników mogących
wpływać na stężenie wskaźników reakcji zapal‑
nej w analizie regresji wielo­krotnej krokowej po‑
stępującej uwzględniono: wiek, płeć, BMI, czas
od początku bólu dławicowego do reperfuzji, cu‑
krzycę, nadciśnienie tętnicze, lokalizację zawału,
stopień zaawansowania zmian miażdżycowych
w tętnicach wieńcowych, stężenie troponiny I,
stężenie lipidów oraz wyjściowe stężenie bada‑
nych wskaźników reakcji zapalnej.
Wykazano, że w badanej populacji chorych
czynnikami niezależnie wpływającymi na stęże‑
nie w 3. dobie MI IL‑6 były BMI, IL‑10 – stężenie
cholesterolu frakcji HDL i IL‑6, zaś CRP – stęże‑
nie troponiny I i IL‑6 (TABELA 3 ).
W 7. dobie MI niezależnymi predyktorami dla
stężenia IL‑6 były BMI i wyjściowe stężenie IL‑6,
dla IL‑10 – wyjściowe stężenie tej inter­leukiny, na‑
tomiast dla CRP – stężenie troponiny I i wyjścio‑
we stężenie tego białka (TABELA 3 ). Z kolei w przy‑
padku stężeń ocenianych 6 miesięcy po MI czyn‑
nikami o niezależnej mocy rokowniczej były dla
IL‑6 – BMI, dla CRP – stężenie cholesterolu frakcji
LDL oraz wyjściowe stężenie IL‑10 (TABELA 3 ). Nie
uzyskano statystycznie istotnego wspólnego od‑
działywania czynników na stężenie IL‑6 mierzo‑
ne po półrocznej obserwacji. Stężenia badanych
wskaźników systemowej aktywacji zapalnej były
większe przy większym BMI, większym stężeniu
troponiny I, większym stężeniu cholesterolu frak‑
cji LDL i HDL oraz większym wyjściowym stęże‑
niu badanych markerów zapalnych.
Omówienie Uzyskane wyniki stężenia bada‑
nych cytokin w tej samej grupie przebadanych
chorych z zawałem mięśnia sercowego auto­
rzy pracy zaprezentowali wstępnie w publika‑
cji, w której oceniano związek między stężeniem
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (3)
IL‑6, IL‑10 i CRP a funkcją lewej komory.7 Zdecy‑
dowano się na pogłębienie analizy stężeń czynni‑
ków zapalnych z uwagi na to, że brakuje prac, któ‑
rych przed­miotem badań byłaby ocena u nowo­
cześnie leczonych chorych z MI wzajemnych re‑
lacji między stężeniem wskaźników prozapalnych
i przeciw­zapalnych, a także identyfikacja czynni‑
ków o niezależnej mocy rokowniczej wpływają‑
cych na stężenie tych wskaźników.
Z przeprowadzonych badań wynika, że w ostrej
fazie MI stężenie w surowicy zarówno czynników
prozapalnych – IL‑6 i CRP, jak i cytokiny przeciw­
zapalnej IL‑10 jest zwiększone, przy czym zwięk‑
szony iloraz stężenia IL‑6 i IL‑10 świadczy o prze‑
wadze aktywacji czynników prozapalnych. Obser‑
wowane istotne zmniejszenie stężenia czynników
prozapalnych oraz wskaźnika IL‑6/IL‑10 w cią‑
gu 6‑miesięcznej obserwacji wskazuje na ustę‑
powanie reakcji zapalnej i przywrócenie zabu‑
rzonej równo­wagi między aktywacją procesów
pro- i przeciw­zapalnych.
W badaniach innych auto­rów u chorych
z MI stężenie IL‑6 było także istotnie większe
w ostrej fazie MI w porównaniu z grupą kontrol‑
ną.8,9 W części prac oceniających zmiany stężenia
IL‑6 w obserwacji odległej, jednak nie dłuższej niż
miesiąc, stwierdzono utrzymujące się zwiększo‑
ne stężenie tej inter­leukiny surowicy.10,11 Z kolei
Ziakas i wsp.12 , podobnie jak w prezentowanej
pracy, po 6 miesiącach obserwacji wykazali nor‑
malizację stężenia IL‑6.
W dostępnym piśmiennictwie stężenie IL‑10
w surowicy chorych ze świeżym MI oceniane było
tylko w ostrej fazie MI i w większości badań, po‑
dobnie jak w prezentowanej pracy, stwierdzono
zwiększone stężenie tej inter­leukiny w pierwszych
dniach MI.13 W niektórych jednak pracach nie ob‑
serwowano zwiększenia stężenia IL‑10 w surowicy
krwi,14 co mogło wynikać z wczesnego (pierwsze
godziny MI) dokonywania oznaczania, kiedy naj‑
prawdopodobniej nie dochodzi jeszcze do istot‑
nego wydzielania tego czynnika do krwi.
W wielu badaniach, podobnie jak w niniejszej
pracy, wykazano, że stężenie CRP było zwiększo‑
ne w ostrej fazie MI, przy czym istotnie większe
było w pierwszych (1.–3.) niż w kolejnych dniach
hospitalizacji.9,15 W nielicznych pracach, w któ‑
rych oceniano stężenie tego białka w dłuższej ob‑
serwacji po zawale, stwierdzono jego zmniejsze‑
nie po 12 tygodniach (wg Gabriela i wsp.)9 oraz
po 6 miesiącach (wg Jahna i wsp.)16 w porówna‑
niu z badaniem w pierwszych dniach hospitaliza‑
cji, przy czym stężenie po kilku miesiącach było
stale większe niż w grupie kontrolnej. Podobne
obserwacje poczyniono w prezentowanej pracy.
Brak normalizacji stężenia CRP po upływie kil‑
ku miesięcy od MI może wynikać z dokonującej
się u części pacjentów poza­wałowej przebudowy
serca z rozwijającą się rozstrzenią LV. Z badań wy‑
nika, że u chorych z poza­wałową rozstrzenią LV
stwierdza się zwiększone stężenia CRP.17
Związek między stężeniem wszystkich bada‑
nych czynników reakcji zapalnej w pierwszych
dniach MI stanowi argument za tym, że ostre
niedokrwienie powoduje aktywację procesu za‑
palnego z następczą zwiększoną syntezą zarówno
czynników pro-, jak i przeciw­zapalnych. W bada‑
niach innych auto­rów u chorych z MI również ob‑
serwowano dodatnią korelację między stężeniem
IL‑6 a stężeniem CRP.9,13 Związek ten jest zrozu‑
miały, jeśli wziąć pod uwagę, że IL‑6 jest głównym
czynnikiem stymulującym produkcję białek ostrej
fazy, do których należy CRP. Mniej udokumento‑
wany w piśmiennictwie jest natomiast związek
między stężeniem IL‑10 a stężeniem IL‑6 i CRP
u chorych z MI. Bossowska i wsp. oraz Kotajima
nie stwierdzili związku między stężeniem tych
czyn­ników13,14 , jednak w pracach tych auto­rów
w korelacji uwzględniano stężenie IL‑10 mierzo‑
ne w dniu przyjęcia do szpitala, natomiast w na‑
szych badaniach w 3. dobie hospitalizacji. Nie‑
wykluczone, że ustalenie dynamicznej równo­
wagi między aktywacją procesów pro- i przeciw­
zapalnych wymaga pewnego czasu, i że to mogło
mieć wpływ na uzyskane przez nas wyniki.
W naszym badaniu czynnikami o niezależnej
mocy statystycznej wpływającymi na stężenie ba‑
danych wskaźników reakcji zapalnej okazały się:
obszar MI, stężenie lipidów, BMI oraz wyjściowe
stężenie badanych para­metrów zapalnych. W pre‑
zentowanej pracy stwierdzono, że nasilenie pro‑
cesów immuno­logiczno‑zapalnych było większe
u osób z rozległym zawałem ściany przed­niej oraz
większym stężeniem troponiny I, i manifestowa‑
ło się większym stężeniem IL‑6 oraz CRP. Wyniki
badań innych auto­rów są niejednoznaczne. W nie‑
których pracach stwierdzono związek między stę‑
żeniem IL‑6 i CRP a stężeniem markerów martwi‑
cy serca oraz lokalizacją zawału,17 w innych nato‑
miast takiego związku nie odnotowywano.9,11,14
Większość badaczy wyraża pogląd, że zwiększo‑
ne stężenie CRP i IL‑6 u chorych z zawałem ser‑
ca nie stanowi prostego odzwierciedlenia rozle‑
głości MI, może być natomiast miarą immuno­
logiczno‑zapalnego uszkodzenia mięśnia serco‑
wego. Podobnie jak w prezentowanej pracy, inni
auto­rzy nie obserwowali związku między rozle‑
głością zawału a stężeniem IL‑10.18
Przeprowadzone badania wykazały wprost
proporcjonalny związek między stężeniem IL‑10
w 3. dobie MI a czasem, jaki upłynął od wystąpie‑
nia objawów do leczenia reperfuzyjnego. Takiego
związku nie stwierdzono w przypadku IL‑6 i CRP.
Jak wykazano w badaniach eksperymentalnych,
reperfuzja jest warunkiem zwiększenia stężenia
IL‑10 w surowicy19 i być może dlatego dłuższy czas
niedokrwienia mięśnia sercowego wraz z wydłu‑
żaniem się czasu do reperfuzji może przyczyniać
się do większego uwalniania tej inter­leukiny.
Źródłem zwiększonego stężenia czynników re‑
akcji zapalnej w surowicy krwi pacjentów z choro‑
bą niedokrwienną serca może być zarówno niedo‑
krwiony mięsień sercowy, jak i zmienione miaż‑
dżycowo segmenty tętnic wieńcowych. Z tego
względu poszukiwano związku między stęże‑
niem poszczególnych czynników reakcji zapal‑
nej a stopniem nasilenia zmian miażdżycowych
w tętnicach wieńcowych ocenianym jako liczba
ARTYKUŁ ORYGINALNY Stężenie w surowicy inter­leukiny‑6, interleukiny‑10 oraz białka C‑reaktywnego…
5
istotnie zwężonych tętnic wieńcowych w bada‑
niu koronarograficznym. Stwierdzono, że u pa‑
cjentów z chorobą wielo­naczyniową stężenie w su‑
rowicy IL‑6, IL‑10 i CRP w czasie hospitalizacji
było istotnie większe niż u pacjentów z chorobą
jedno­naczyniową. Podobne wyniki uzyskali inni
auto­rzy.20,21
W przeprowadzonych przez nas badaniach wy‑
kazano, że stężenie IL‑6 i CRP w czasie hospitali‑
zacji było istotnie większe u chorych na cukrzycę
niż w grupie osób bez cukrzycy, co potwierdza‑
ją również badania innych auto­rów.22 Powszech‑
nie wiadomo, że cukrzyca cechuje się zwiększo‑
ną aktywacją procesów zapalnych. Z kolei zwięk‑
szona aktywacja czynników prozapalnych nasila
stres oksydacyjny i procesy zapalne, co prowadzi
do upośledzenia endocytozy insuliny w komór‑
kach śród­błonka naczyń i w konsekwencji do jego
dysfunkcji oraz insulinooporności.
W prezentowanej pracy stwierdzono także
istotny wprost proporcjonalny związek między
stężeniem IL‑6 i CRP a BMI. Podobne wyniki uzy‑
skali inni auto­rzy.14,22 Związek ten wydaje się zro‑
zumiały, gdyż tkanka tłuszczowa stanowi waż‑
ne źródło syntezy cytokin. Według danych z pi‑
śmiennictwa 30–40% krążącej IL‑6 u osób zdro‑
wych jest syntetyzowana przez tkankę tłuszczo‑
wą, z kolei IL‑6 nasila syntezę CRP.23
W dostępnym piśmiennictwie nie znaleźliśmy
prac, których przed­miotem byłyby związki mię‑
dzy stężeniem badanych czynników reakcji zapal‑
nej a stężeniem lipidów we krwi u chorych z MI.
Stwierdzone przez nas dodatnie korelacje mię‑
dzy stężeniem IL‑6 i CRP a stężeniem choleste‑
rolu frakcji LDL można tłumaczyć prozapalnym
działaniem tej frakcji cholesterolu, polegającym
na pobudzeniu akumulacji makro­fagów w obrę‑
bie zmian miażdżycowych i stymulacji produkcji
cytokin. Związek między stężeniem IL‑6 i trigli‑
cerydów może wynikać z faktu, że inter­leukina
ta zmniejsza aktywność lipazy lipoproteinowej,
co prowadzi do zmniejszenia wychwytu, a następ‑
nie do przewlekłego zwiększenia stężenia trigli‑
cerydów we krwi.
Z kolei związek między stężeniem IL‑10 i stę‑
żeniem cholesterolu frakcji HDL może wynikać
z tego, że cząsteczki cholesterolu frakcji HDL, po‑
dobnie jak IL‑10, wykazują właściwości przeciw­
zapalne, do których należy m.in. hamowanie oksy‑
dacji cholesterolu frakcji HDL i zmniejszenie eks‑
presji molekuł adhezyjnych.
Ograniczeniem badania jest stosunkowo nie‑
duża liczebność analizowanej grupy pacjentów.
Stężenie badanych wskaźników reakcji zapalnej
w surowicy oceniano bio­chemiczną metodą im‑
munoenzymatyczną. Z pewnością jej ogranicze‑
nie stanowi to, że oznaczając globalne stężenie
tych czynników we krwi, nie można określić ich
pochodzenia. Poza niedokrwionym mięśniem ser‑
cowym wydzielane są one przez zmienioną miaż‑
dżycowo ścianę naczynia oraz tkankę tłuszczową,
co uwzględniono w dodatkowych analizach. W na‑
szym badaniu pewien problem stanowił dobór ide‑
alnej grupy kontrolnej z prawidłowym średnim
6
BMI, było ono bowiem nieznacznie zwiększo‑
ne. Duże badania populacyjne wskazują jednak
na dużą częstość występowania nadwagi i otyło‑
ści w polskiej populacji, porównywalną z całą Eu‑
ropą24 , co znalazło swoje odzwierciedlenie w uzy‑
skanych przez nas wynikach.
Podsumowując, w przed­stawionym badaniu wy‑
kazano, że w ostrej fazie MI dochodzi do zwiększe‑
nia aktywacji czynników pro- i przeciw­zapalnych,
z przewagą procesów prozapalnych. W przebie‑
gu gojenia w ciągu 6 miesięcy po zawale reak‑
cja zapalna wygasa z przywróceniem zaburzo‑
nej równo­wagi między aktywacją procesów proi przeciw­zapalnych. Na stężenie czynników re‑
akcji zapalnej wpływa obszar zawału, stężenie
lipidów, BMI oraz wyjściowe stężenie badanych
wskaźników zapalnych.
Piśmiennictwo
1 Frangogiannis NG, Smith CW, Entman ML, et al. The inflammatory re‑
sponse in myocardial infarction. Cardiovasc Res. 2002; 53: 31‑47.
2 Ohtsuka T, Hamada M, Inoue K, et al. Relation of circulating inter­
leukin‑6 to left ventricular remodeling in patients with reperfused anterior
myocardial infarction. Clin Cardiol. 2004; 27: 417‑420.
3 Pepys MB, Hirschfield GM, Tennent GA, et al. C‑reactive protein for
the treatment of cardiovascular disease. Nature. 2006; 440: 1217‑1221.
4 Kohno T, Anzai T, Naito K, et al. Impact of serum C‑reactive protein ele‑
vation on the left ventricular spherical change and the development of mi‑
tral regurgitation after anterior acute myocardial infarction. Cardiology.
2007; 107: 386‑394.
5 Li JJ, Guo YL, Yang YJ. Enhancing anti‑inflammatory cytokine IL‑10
may be beneficial for acute coronary syndrome. Med Hypotheses. 2005;
65: 103‑106.
6 Halvorsen B, Waehre T, Scholz H, et al. Interleukin‑10 enhances the ox‑
idized LDL‑induced foam cell formation of macrophages by antiapoptotic
mechanisms. J Lipid Res. 2005; 46: 211‑219.
7 Karpiński Ł, Płaksej R, Kosmala W, et al. Stężenie inter­leukiny 6, inter­
leukiny 10 i białka C‑reaktywnego a funkcja lewej komory u chorych z za‑
wałem mięśnia sercowego leczonych pierwotną angioplastyką. Kardiol Pol.
2008; 66: 1279‑1285.
8 Debrunner M, Schuiki E, Minder E, et al. Proinflammatory cytokines
in acute myocardial infarction with and without cardiogenic shock. Clin
Res Cardiol. 2008; 97: 298‑305.
9 Gabriel AS, Martinsson A, Wretlind B, et al. IL‑6 levels in acute and
post myocardial infarction: their relation to CRP levels, infarction size, left
ventricular systolic function, and heart failure. Eur J Int Med. 2004; 15:
523‑528.
10 Kucharz EJ, Wilk T. Dynamics of serum inter­leukin‑6 level in patients
with acute myocardial infarction. Eur J Int Med. 2000; 11: 253‑256.
11 Miyao Y, Yasue H, Ogawa H, et al. Elevated plasma inter­leukin‑6 lev‑
els in patients with acute myocardial infarction. Am Heart J. 1993; 126:
1299‑1304.
12 Ziakas A, Gavrilidis S, Giannoglou G, et al. In‑hospital and long‑term
prognostic value of fibrinogen, CRP, and IL‑6 levels in patients with acute
myocardial infarction treated with thrombolysis. Angiology. 2006; 57:
283‑293.
13 Kotajima N, Kimura T, Kanda T, et al. Reciprocal increase of circulating
inter­leukin‑10 and inter­leukin‑6 in patients with acute myocardial infarction.
Heart. 2001; 86: 704‑705.
14 Bossowska A, Kiersnowska‑Rogowska B, Bossowski A, et al. Cytoki‑
ny w chorobie niedokrwiennej serca i zawale mięśnia sercowego. Kardiol
Pol. 2003; 59: 110‑114.
15 Dedobbeleer C, Melot C, Renard M, et al. C‑reactive protein increase
in acute myocardial infarction. Acta Cardiol. 2004; 59: 291‑296.
16 Jahn J, Hellman I, Maass M, et al. Time‑dependent changes of hs‑CRP
serum concentration in patients with non‑ST elevation acute coronary syn‑
drome. Herz. 2004; 29: 795‑801.
17 Xiaozhou H, Jie Z, Li Z, et al. Predictive value of the serum levels
of N‑terminal pro‑brain natriuretic peptide and high‑sensivity C‑reactive
protein in left ventricular remodeling after acute myocardial infarction.
J Clin Lab Anal. 2006; 20: 19‑22.
18 Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, et al. for the CAPTURE Study In‑
vestigators. Serum level of the anti‑inflammatory cytokine inter­leukin‑10 is
an important prognostic determinant in patients with acute coronary syn‑
dromes. Circulation. 2003; 107: 2109‑2114.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (3)
19 Frangogiannis NG, Mendoga LH, Lindley ML. IL‑10 is induced
in the reperfused myocardium and may modulate the reaction to injury.
J Immunol. 2000; 5: 2798‑2808.
20 Miłosz D, Czupryniak L, Saryusz‑Wolska M, et al. Adiponektynemia
oraz aktywność procesu zapalnego i dysfunkcja śród­błonka u chorych
na cukrzycę typu 2 i na ostry zespół wieńcowy z uniesieniem ST w zależ‑
ności od stopnia zaawansowania zmian w tętnicach wieńcowych. Pol Arch
Med Wewn. 2007; 117: 343‑349.
21 Wojakowski W, Maślankiewicz K, Ochala A, et al. The pro- and anti‑in‑
flammatory markers in patients with acute myocardial infarction and chron‑
ic stable angina. Int J Mol Med. 2004; 14: 317‑322.
22 Mendall MA, Patel P, Ballam L, et al. C‑reactive protein and its rela‑
tion to cardiovascular risk factor: a population based cross sectional study.
BMJ. 1996; 312: 1061‑1065.
23 Mendall MA, Patel P, Asante M, et al. Relation of serum cytokine con‑
centrations to cardiovascular risk factors and coronary heart disease. Heart.
1997; 78: 273‑277.
24 Rywik S, Wągrowska H, Piotrowski W. Epidemia otyłości jako czynnik
ryzyka chorób układu krążenia. Pol Tyg Lek. 1995; 50 (Suppl. I): 63‑67.
ARTYKUŁ ORYGINALNY Stężenie w surowicy inter­leukiny‑6, interleukiny‑10 oraz białka C‑reaktywnego…
7