Początki autyzmu
Transkrypt
Początki autyzmu
Poczàtki autyzmu Czy˝by przyczyna tej tajemniczej choroby tkwi∏a w genach odpowiedzialnych za rozwój mózgu? Patricia M. Rodier A utyzm intryguje badaczy ju˝ ponad pó∏ wieku. To bardzo z∏o˝one zaburzenie zachowania charakteryzuje si´ wieloma ró˝nymi objawami, z których wi´kszoÊç ujawnia si´ przed czwartym rokiem ˝ycia dziecka. Dzieci autystyczne sà niezdolne do interpretowania stanów emocjonalnych innych ludzi, nie rozpoznajà gniewu, smutku ani motywów dzia∏ania. Ich zdolnoÊci komunikowania si´ sà zwykle ograniczone, wi´c trudno jest im rozpoczàç lub podtrzymaç rozmow´. Cz´sto bywajà bardzo zaabsorbowane jakimÊ konkretnym przedmiotem, aktywnoÊcià lub jednym gestem. Zdarza si´, ˝e takie zachowania niezwykle silnie obni˝ajà mo˝liwoÊci rozwojowe dziecka. Czy jest ono w stanie normalnie funkcjonowaç w szkole, jeÊli nie daje si´ go odwieÊç od uderzania g∏owà w ∏awk´? Jak mo˝e zaprzyjaêniç si´ z kimkolwiek, jeÊli interesuje si´ niemal wy∏àcznie kalendarzami? Gdy dzieci autystyczne cierpià równie˝ z powodu opóênienia umys∏owego, a tak jest w wi´kszoÊci przypadków, rokowania sà jeszcze gorsze. Intensywna terapia behawioralna pomaga wielu pacjentom, ale utrzymujàce si´ symptomy choroby mogà uniemo˝liwiç im samodzielne ˝ycie, nawet jeÊli ich iloraz inteligencji mieÊci si´ w normie. 50 ÂWIAT NAUKI Maj 2000 CIERPIÑCY NA AUTYZM siedmiolatek próbuje chwyciç baƒk´ mydlanà podczas zabawy w Eden Institute, szkole dla dzieci autystycznych w Princeton w New Jersey. JUSTINE PARSONS U CHORYCH NA AUTYZM stwierdza si´ zmiany w po∏o˝onym tu˝ nad rdzeniem kr´gowym pniu mózgu (z lewej). Jest on krótszy ni˝ normalnie (poni˝ej), wi´c struktury na styku mostu i rdzenia przed∏u˝onego (takie jak jàdro nerwu twarzowego i cia∏o czworoboczne) le˝à bli˝ej struktur ni˝szego odcinka rdzenia przed∏u˝onego (jàdra nerwu podj´zykowego i jàdra dolnego oliwki). Wywo∏uje to wra˝enie, ˝e brakuje ca∏ego pasma tkanki. W pniu mózgu pacjenta autystycznego nie ma tak˝e jàdra górnego oliwki, a jàdro nerwu twarzowego jest mniejsze ni˝ u osoby zdrowej. Takie zmiany mogà powstawaç jedynie we wczesnym okresie ˝ycia zarodkowego. MÓZGOWIE WZGÓRZE ÂRÓDMÓZGOWIE MOST CIA¸O CZWOROBOCZNE CIA¸O CZWOROBOCZNE JÑDRO GÓRNE OLIWKI JÑDRO NERWU TWARZOWEGO TERESE WINSLOW JÑDRO NERWU TWARZOWEGO RDZE¡ PRZED¸U˚ONY MÓ˚D˚EK JÑDRO NERWU PODJ¢ZYKOWEGO ODLEG¸OÂå 1.1 mm JÑDRO DOLNE OLIWKI PIE¡ MÓZGU NORMALNY PIE¡ MÓZGU W∏àczy∏am si´ w poszukiwania przyczyn autyzmu stosunkowo niedawno i prawie przez przypadek. Jako embriolog zajmowa∏am si´ uprzednio ró˝nymi wadami wrodzonymi mózgu. W 1994 roku uczestniczy∏am w konferencji poÊwi´conej zaburzeniom rozwoju. Dwie okulistki dzieci´ce, Marilyn T. Miller z University of Illinois w Chicago i Kerstin Strömland z Göteborgs Universitet w Szwecji opisa∏y zaskakujàce wyniki badaƒ nad zaburzeniami ruchów ga∏ek ocznych u ofiar talidomidu, leku zapobiegajàcemu porannym nudnoÊciom u kobiet ci´˝arnych, który w latach szeÊçdziesiàtych spowodowa∏ epidemi´ wad rozwojowych. Badano osoby doros∏e, których matki w okresie cià˝y bra∏y ten Êrodek. Miller i Strömland dostrzeg∏y coÊ, co dotychczas umyka∏o uwadze badaczy: oko∏o 5% ofiar talidomidu cierpi na autyzm. Jest to w przybli˝eniu 30 razy wi´cej ni˝ w ca∏ej populacji. Nagle dozna∏am olÊnienia! By∏o to uczucie tak silne, ˝e prawie zemdla∏am. Badacze d∏ugo próbowali dok∏adnie okreÊliç moment rozpocz´cia choroby. Dotychczasowe domniemania skupia∏y si´ na póênym okresie cià˝y lub wcze- snym okresie postnatalnym, ale nie znaleziono jednoznacznych dowodów na poparcie ˝adnej z tych hipotez. Zwiàzek z talidomidem rzuci∏ nagle na to zagadnienie zupe∏nie nowe Êwiat∏o. Wynika∏o stàd, ˝e poczàtki autyzmu si´gajà wczesnych tygodni cià˝y, kiedy mózg zarodka i pozosta∏e cz´Êci jego 52 ÂWIAT NAUKI Maj 2000 Czynniki genetyczne Co najmniej 16 na 10 tys. dzieci rodzi si´ z autyzmem lub jednym z pokrewnych zaburzeƒ rozwoju [ramka na stro- JÑDRO DOLNE OLIWKI PIE¡ MÓZGU CHOREGO NA AUTYZM nie 54]. Od 1943 roku, kiedy po raz pierwszy opisano autyzm, naukowcy poczynili ogromne post´py w rozpoznawaniu jego objawów. Jednak˝e biologiczne pod∏o˝e tej choroby pozosta∏o nieznane. Zdobycie odpowiedniej wiedzy pozwoli∏oby zidentyfikowaç podstawowe czynniki ryzyka i znaleêç nowe metody leczenia. Badania nad dziedziczeniem autyzmu wykaza∏y, ˝e przypadki tego schorzenia cz´sto powtarzajà si´ w danej rodzinie. Prawdopodobieƒstwo jego wystàpienia u brata lub siostry osoby cierpiàcej na autyzm wynosi 3–8%. To znacznie wi´cej ni˝ 0.16% zachorowaƒ w populacji ogólnej. Natomiast jest bez porównania mniejsze ni˝ 50-procentowe ryzyko, zwiàzane z chorobami genetycznymi spowodowanymi przez mutacj´ jednego dominujàcego genu (gdy do powstania choroby wystarcza wadliwy gen odziedziczony po jednym z rodziców) czy 25-procentowe zagro˝enie w przypadku jednej mutacji recesywnej (wówczas kopia nieprawid∏owego genu musi byç odziedziczona po ka˝dym z rodziców). A zatem wyniki badaƒ najlepiej pasujà do modelu, w którym chorob´ wywo∏ujà mutacje kilku genów. Spraw´ komplikuje fakt, Co najmniej 16 na 10 tys. dzieci rodzi si´ z autyzmem lub jednym z pokrewnych zaburzeƒ rozwoju. uk∏adu nerwowego dopiero zaczynajà si´ rozwijaç. Referat Miller i Strömland przekona∏ mnie, ˝e tajemnica autyzmu mo˝e rzeczywiÊcie zostanie wkrótce rozwik∏ana. ODLEG¸OÂå 0.2 mm Dzia∏anie talidomidu w kolejnych dniach cià˝y Uszkodzenie spowodowane wskutek ekspozycji na talidomid w okreÊlonym czasie 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 NIEDOROZWÓJ LUB INNE ZNIEKSZTA¸CENIA USZU BRAK USZU NIEDOROZWÓJ LUB BRAK KCIUKÓW KCIUK Z DODATKOWYM STAWEM SKAR¸OWACIA¸E RAMIONA SKAR¸OWACIA¸E NOGI Embriologia autyzmu Poznano ju˝ kilka Êrodowiskowych czynników ryzyka. Gdy kobieta podczas cià˝y choruje na ró˝yczk´ albo gdy p∏ód nara˝ony jest na dzia∏anie substancji uszkadzajàcych mózg, takich jak alkohol etylowy i kwas walproinowy (lek przeciwpadaczkowy – przyp. red.), prawdopodobieƒstwo wystàpienia autyzmu u dziecka wzrasta. Ludzie z pewnymi chorobami dziedzicznymi, takimi jak fenyloketonuria i stwardnienie guzowate sà równie˝ bardziej zagro˝eni autyzmem. Czynniki te pojawiajà si´ jednak zbyt rzadko, aby mog∏y odpowiadaç za tak wiele przypadków tego schorzenia. Nara˝enie zarodków na choroby lub szkodliwe substancje powinno ponadto powodowaç jednakowo negatywne skutki u obojga bliêniàt. Muszà zatem istnieç inne, trudniejsze do uchwycenia wp∏ywy Êrodowiskowe ni˝ te zidentyfikowane do tej pory. Badacze wcià˝ nie wie- dzà, jaka kombinacja ró˝nych czynników powoduje, ˝e jedni ludzie majà symptomy choroby, innym zaÊ udaje si´ jej uniknàç. Poszukiwanie przyczyn autyzmu jest wi´c szczególnie trudne. W pracy z 1994 roku Miller i Strömland uzupe∏ni∏y list´ Êrodowiskowych czynników ryzyka o jeszcze jeden – wykaza∏y, ˝e do powstania autyzmu przyczynia si´ nara˝enie zarodka na dzia∏anie talidomidu. U wszystkich uczestników ich badaƒ – obecnie doros∏ych Szwedów urodzonych na prze∏omie lat pi´çdziesiàtych i szeÊçdziesiàtych – wystàpi∏y deformacje cia∏a, charakterystyczne dla ofiar tego leku: niedorozwini´te koƒczyny, zniekszta∏cone uszy lub kciuki albo ich brak, neurologiczne zaburzenia mi´Êni narzàdu wzroku i twarzy. Wiedzàc, w którym okresie cià˝y rozwijajà si´ konkretne organy zarodka, naukowcy mogà dok∏adnie okreÊliç czas powstania deformacji – w przypadku kciuka ju˝ 22 dnia po zap∏odnieniu, uszu mi´dzy 20 a 33 dniem, koƒczyn mi´dzy 25 a 35. Mnie w artykule Miller i Strömland szczególnie zafascynowa∏o odkrycie, ˝e wi´kszoÊç autystycznych ofiar talidomidu wykazuje anomalie w budowie ucha zewn´trznego, nie ma natomiast zniekszta∏conych koƒczyn. Wynika∏oby z tego, ˝e zarodki zosta∏y uszkodzone w bardzo wczesnym okresie cià˝y, 20–24 dni po zap∏odnieniu, gdy wiele kobiet jeszcze w ogóle nie wie o swym stanie. Dla embriologa najlepszym êród∏em informacji o tym, co mog∏o uszkodziç zarodek, jest stwierdzenie, kiedy nastàpi∏o uszkodzenie. W przypadku autyzmu spowodowanego talidomidem okres krytyczny nast´puje znacznie wczeÊniej, ni˝ przypuszcza wielu badaczy. Nieliczne neurony powstajà ju˝ w czwartym tygodniu cià˝y. Wi´kszoÊç to neurony ruchowe nerwów czaszkowych, które odpowiadajà za ruchy mi´Êni oczu, uszu, twarzy, szcz´ki, prze∏yku i j´zyka. Sà one ZA ZGODÑ SUSAN L. HYMAN ˝e krewni chorych na autyzm miewajà cz´sto niepe∏noobjawowà jego postaç. Przypuszczalnie u tych osób wyst´pujà tylko niektóre warianty genowe (allele) zwiàzane z autyzmem, co nie wystarcza do pojawienia si´ wszystkich jego symptomów. Wyniki badaƒ bliêniàt, przeprowadzonych w Wielkiej Brytanii potwierdzajà, ˝e autyzm ma sk∏adowà dziedzicznà, ale wskazujà tak˝e na rol´ czynników Êrodowiskowych. Gdyby przyczynà autyzmu by∏y tylko geny, na t´ chorob´ zapada∏oby ka˝de z bliêniàt jednojajowych, majàcych ten sam komplet genów. Jednak˝e kiedy jedno z nich jest chore, ryzyko wystàpienia tego schorzenia u drugiego wynosi 60%, jednoczeÊnie prawdopodobieƒstwo pojawienia si´ niektórych jego objawów si´ga 86%. Owe dane wskazujà na to, ˝e muszà istnieç równie˝ inne czynniki, które modyfikujà genetycznà predyspozycj´ do autyzmu. PETIT FORMAT/NESTLE/SCIENCE SOURCE Photo Researchers, Inc. WADY WRODZONE spowodowane przez talidomid ró˝nià si´ w zale˝noÊci od okresu cià˝y, w którym matka bra∏a lek (powy˝ej). W artykule opublikowanym w 1994 roku udowodniono, ˝e u autystycznych ofiar talidomidu wyst´pujà okreÊlone anomalie w budowie ucha zewn´trznego, podczas gdy ich koƒczyny sà rozwini´te prawid∏owo. Wskazywa∏oby to, ˝e lek spowodowa∏ powstanie zaburzeƒ mi´dzy 20 a 24 dniem po zap∏odnieniu, gdy zaczyna powstawaç uk∏ad nerwowy zarodka (zdj´cie z prawej). JOHNNY JOHNSON Wiek zarodka (dni) DZIECKO AUTYSTYCZNE wyglàda normalnie, przynajmniej dla laika. Choroba powoduje jednak kilka charakterystycznych fizycznych anomalii. Kàciki ust sà obni˝one w porównaniu ze Êrodkowà cz´Êcià jego górnej wargi, a wierzcho∏ki ma∏˝owin usznych lekko odstajàce (z lewej). Uszy sà umiejscowione nieco ni˝ej ni˝ u zdrowych dzieci i majà kszta∏t prawie okràg∏y, a nie wyd∏u˝ony (z prawej). ÂWIAT NAUKI Maj 2000 53 Spektrum zaburzeƒ autystycznych ozpoznanie autyzmu wymaga stwierdzenia anormalnych zachowaƒ pacjenta mieszczàcych si´ w trzech kategoriach [wykaz z prawej strony]. Szczególnie wa˝ny w diagnozie jest znaczny niedobór zachowaƒ okreÊlonych mianem „interakcji spo∏ecznych”. KlinicyÊci zidentyfikowali ponadto wiele pokrewnych schorzeƒ, w których wyst´pujà pewne cechy w∏aÊciwe autyzmowi, ale ich nasilenie jest inne lub te˝ wyst´pujà dodatkowe symptomy. Na przyk∏ad ca∏oÊciowe zaburzenie rozwoju nie okreÊlone inaczej (PDD-NOS – Pervasive Development Disorder, Not Otherwise Specified) odnosi si´ do pacjentów, którzy nie spe∏niajà kryteriów autyzmu w jednej z trzech kategorii. Tak samo jak w przypadku autyzmu pacjenci z PDD-NOS charakteryzujà si´ ró˝nym poziomem ilorazu inteligencji, w∏àcznie z normalnym, natomiast osoby z zespo∏em Aspergera majà prawid∏owy iloraz inteligencji i nie wykazujà upoÊledzenia rozwoju mowy ani funkcji poznawczych. Znacznie rzadziej ZDJ¢CIA: JUSTINE PARSONS; èRÓD¸O DLA „KATEGORII DIAGNOSTYCZNYCH”: DIAGNOSTIC AND STATISTICAL MANUAL OF MENTAL DISORDERS (DSM-IV) R zlokalizowane w pniu mózgu, mi´dzy rdzeniem kr´gowym a mózgowiem. Powstajà w tym samym czasie co ucho zewn´trzne, mo˝na zatem sàdziç, ˝e autystyczne ofiary talidomidu b´dà równie˝ mia∏y dysfunkcje w obr´bie nerwów czaszkowych. Miller i Strömland potwierdzi∏y to przypuszczenie. Wykaza∏y, ˝e u wszystkich pacjentów autystycznych wystàpi∏y tak˝e anomalie w ruchach ga∏ek ocznych albo ekspresji twarzy, bàdê obie. Kolejne pytanie brzmia∏o: czy przypadki autyzmu po talidomidzie sà podobne do tych, których przyczyn nie znamy? Mimo zaburzeƒ w zachowaniu chorzy na autyzm sà cz´sto opisywani nie tylko jako w pe∏ni normalni, jeÊli chodzi o wyglàd zewn´trzny, ale nawet szczególnie atrakcyjni fizycznie. Nie ró˝nià si´ od innych ludzi wzro- 54 ÂWIAT NAUKI Maj 2000 opisywane choroby to dzieci´ce zaburzenia dezintegracyjne (Childhood Disintegrative Disorder), w której po okresie normalnego rozwoju we wczesnym niemowl´ctwie nast´puje regresja prowadzàca do powa˝nego upoÊledzenia, czy te˝ zespó∏ Retta, post´pujàca choroba neurologiczna, która wyst´puje tylko u kobiet. Od dawna wiadomo, ˝e autyzm jest chorobà dziedzicznà. Jednak ostatnie badania rodzinne przeprowadzone przez zespó∏ Petera Szatmariego z McMaster University w Ontario wskazujà raczej, ˝e u cz∏onków tych rodzin pojawiajà si´ ró˝ne schorzenia, a nie jedno. Dziecko autystyczne mo˝e mieç na przyk∏ad brata z zespo∏em Aspergera, a kobieta cierpiàca na autyzm – bratanka chorego na PDD-NOS. Wyniki badaƒ obejmujàcych ca∏e rodziny wyraênie Êwiadczà o tym, ˝e przynajmniej trzy choroby – autyzm, PDD-NOS i zespó∏ Aspergera zwiàzane sà z tymi samymi uwarunkowaniami genetycznymi. stem, g∏owy majà proporcjonalne do cia∏a lub nieco wi´ksze. Autorzy nielicznych prac, w których zajmowano si´ pozabehawioralnymi objawami autyzmu, podajà jednak, ˝e w wielu przypadkach u chorych wyst´pujà pewne niewielkie anomalie fizyczne i neurologiczne – takie same jak zaobserwowane u pacjentów autystycznych po talidomidzie. Na przyk∏ad nieznaczne, ale dostrzegalne zniekszta∏cenia ucha zewn´trznego (zw∏aszcza w tylnym zakr´cie), kiedy jego wierzcho∏ek jest odchylony do ty∏u o ponad 15 stopni – sà powszechniejsze u dzieci z autyzmem ni˝ u rozwijajàcych si´ normalnie, opóênionych w rozwoju czy u rodzeƒstwa dzieci autystycznych. Dysfunkcje ruchów ga∏ki ocznej wiàzano z autyzmem, zanim jeszcze przeprowadzono badania na ofiarach talidomidu, a brak ekspresji twarzy to jeden z objawów choroby, na którego podstawie mo˝na jà zdiagnozowaç. Neurobiologia autyzmu Czy to mo˝liwe, ˝e wszystkie symptomy autyzmu sà wynikiem zmian funkcjonalnych w nerwach czaszkowych? Zapewne nie. Bardziej prawdopodobne, ˝e owe zmiany u pacjentów autystycznych to skutek wczesnego uszkodzenia mózgu, które nie tylko dotkn´∏o nerwy czaszkowe, ale wtórnie wp∏yn´∏o na jego dalszy rozwój. Oznacza to, ˝e uszkodzenie pnia mózgu w jakiÊ sposób uniemo˝liwia w∏aÊciwy rozwój innych rejonów tego narzàdu, w∏àcznie z zaanga˝owanymi w funkcje wy˝szego rz´du, takie jak mowa. A mo˝e deformacja ucha i dysfunkcje ner- Kategorie diagnostyczne Os∏abienie wi´zi spo∏ecznych: niemo˝noÊç nawiàzania kontaktu wzrokowego, brak ekspresji twarzy lub gestów regulujàcych interakcje mi´dzyosobnicze; nieumiej´tnoÊç szukania pocieszenia; brak kontaktów z rówieÊnikami. Zaburzenia komunikacji: nieumiej´tnoÊç pos∏ugiwania si´ j´zykiem mówionym bez kompensacji w postaci gestów; os∏abienie zdolnoÊci nawiàzania lub podtrzymania rozmowy pomimo braku zaburzeƒ mowy; mowa zaburzona (np. powtarzanie pytania zamiast udzielenia odpowiedzi). Ograniczone albo uporczywe zachowania i zainteresowania: anormalnie intensywne zajmowanie si´ jakàÊ dzia∏alnoÊcià lub jednym przedmiotem; rozpacz z powodu zmian; trzymanie si´ rutyny lub rytua∏ów bez okreÊlonego celu; uporczywe ruchy, takie jak klaskanie w r´ce. TERAPIA BEHAWIORALNA mo˝e pomóc dzieciom autystycznym w prowadzeniu szcz´Êliwszego ˝ycia, gdy dorosnà. Terapeuci w Eden Institute starannie oceniajà objawy u ka˝dego dziecka, aby opracowaç najlepszy program zaj´ç (dalej z lewej). Cz´sto nak∏aniajà dzieci do stymulujàcej aktywnoÊci w formie zabawy. Instytut prowadzi równie˝ oÊrodek dla autystycznych doros∏ych (z lewej). 37-letni m´˝czyzna przedstawiony na zdj´ciu rozwija taÊmy z kaset video i robi z nich kurtyn´ za swoim ∏ó˝kiem; jego intensywne zainteresowanie tà dzia∏alnoÊcià jest zachowaniem charakterystycznym dla autyzmu. wów czaszkowych stanowià jedynie efekt uboczny uszkodzenia, którego natury jeszcze nie znamy? Jakkolwiek jest rzeczywiÊcie, zaburzenia wyst´pujàce u pacjentów dotkni´tych autyzmem, którego przyczyny nie odkryto, sà w wi´kszoÊci takie same jak u autystycznych ofiar talidomidu. Nasun´∏a si´ oczywista konkluzja: w wielu przypadkach autyzmu, jeÊli nie wszystkich, schorzenie ma poczàtek w bardzo wczesnym okresie cià˝y. Praca Miller i Strömland skierowa∏a uwag´ naukowców na pieƒ mózgu, obszar rzadko brany pod uwag´ w badaniach nad autyzmem i innymi chorobami wynikajàcymi z wrodzonych wad rozwojowych. Podchodzàc do sprawy z pewnym uproszczeniem, neurobiolodzy wià˝à pieƒ mózgu z najbardziej podstawowymi funkcjami organizmu: oddychaniem, pobieraniem pokarmu, utrzymywaniem równowagi, koordynacjà ruchowà itp. Wiele zachowaƒ zaburzonych w autyzmie, na przyk∏ad mowa, planowanie i funkcjonowanie spo∏eczne, jest kontrolowanych, jak si´ uwa˝a, przez wy˝sze pi´tra oÊrodkowego uk∏adu nerwowego, takie jak kora mózgowa i zlokalizowany w przodomózgowiu hipokamp. Wydaje si´ jednak, ˝e pewne objawy typowe dla autyzmu – brak ekspresji twarzy, nadwra˝liwoÊç dotykowa i s∏uchowa, zaburzenia snu – majà korzenie w tych rejonach mózgu, które sà zwiàzane z najbardziej podstawowymi funkcjami organizmu. Ponadto najcz´Êciej obserwowana anomalia w mózgach osób autystycznych to nie zmiana w przodomózgowiu, ale zmniejszenie liczby neuronów w mó˝d˝ku (zlokalizowanym w ty∏omózgowiu du˝ym oÊrodku przetwarzania informacji, którego podstawowa rola w kontroli ruchów mi´Êni jest znana od dawna). Jedna z przyczyn niepewnoÊci naukowców co do tego, które struktury mózgu odpowiadajà za autyzm, to niewystarczajàca wiedza na temat regulacji poszczególnych funkcji w uk∏adzie nerwowym. Zespó∏ kierowany przez Erica Courchesne’a z University of California w San Diego udowodni∏ na przyk∏ad, ˝e pewne obszary mó˝d˝ku ulegajà pobudzeniu podczas wykonywania zadaƒ wymagajàcych procesów poznawczych wy˝szego rz´du. Inny problem wynika z tak bardzo z∏o˝onych symptomów autyzmu. Gdyby kryteria diagnostyczne choroby opiera∏y si´ na prostszych, bardziej jednoznacznych w ocenie zaburzeniach w zachowaniu, szansa na identyfikacj´ êród∏a tych zaburzeƒ w oÊrodkowym uk∏adzie nerwowym by∏aby zapewne wi´ksza [ramka na nast´pnej stronie]. W 1995 roku nasz zespó∏ mia∏ mo˝liwoÊç kontynuowania rozpocz´tych przez Miller i Strömland badaƒ autystycznych ofiar talidomidu. Próbki pochodzi∏y z pnia mózgu cierpiàcej na autyzm z nieznanej przyczyny m∏odej kobiety, która zmar∏a w latach siedemdziesiàtych. Uderzy∏ nas prawie ca∏kowity brak dwóch struktur: jàdra nerwu twarzowego, które kontroluje ekspresj´ twarzy, i jàdra górnego oliwki, b´dàcego stacjà przekaênikowà informacji s∏uchowej. Obie struktury powstajà z tego samego segmentu cewki nerwowej, narzàdu, który rozwija si´ w oÊrodkowy uk∏ad nerwowy. Okaza∏o si´, ˝e w jàdrze nerwu twarzowego tej kobiety by∏o zaledwie 400 neuronów, podczas gdy w mózgu osoby zdrowej naliczono ich 9 tys. Masa mózgu chorej by∏a prawid∏owa, a nawet troch´ wi´ksza ni˝ przeci´tnie. Postawi∏am hipotez´, ˝e w jego pniu brakowa∏o tylko neuronów w jàdrze nerwu twarzowego i jàdrze górnym oliwki. Aby to sprawdziç, postanowi∏am zmierzyç odleg∏oÊç mi´dzy kilkoma neuroanatomicznymi punktami orientacyjnymi. Spotka∏a mnie niespodzianka – moja hipoteza by∏a ca∏kowicie fa∏szywa. Chocia˝ dystans mi´dzy bocznymi koordynatami okaza∏ si´ rzeczywiÊcie prawid∏owy, to odleg∏oÊç przód-ty∏ w pniu mózgu kobiety autystycznej by∏a znacznie mniejsza. Wyglàda∏o to tak, jakby ca∏e pasmo tkanki zosta∏o wyci´te, a dwa pozosta∏e jej fragmenty zszyte z powrotem bez Êladu. Po raz drugi w ˝yciu prze˝y∏am szok poznawczy. MyÊla∏am, ˝e g∏owa mi zaraz p´knie. Nie wynika∏o to z nieoczekiwanego odkrycia. Zda∏am sobie po prostu spraw´, ˝e taki obraz zmian ju˝ kiedyÊ widzia∏am w publikacji z rysunkami nienormalnych mysich mózgów. Kiedy wydoby∏am ten artyku∏ ze stosu innych, le˝àcych na pod∏odze w moim gabinecie, podobieƒstwo mi´dzy mózgiem chorej na autyzm kobiety a mysimi mózgami opisanymi w artykule okaza∏o si´ wi´ksze, ni˝ sàdzi∏am. W obu przypadkach pieƒ mózgu by∏ skurczony, jàdro nerwu twarzowego mniejsze ni˝ normalnie, a jàdra górnego oliwki brakowa∏o. Niektóre inne cechy opisanych w artykule myszy te˝ budzi∏y skojarzenia z autyzmem – mia∏y zniekszta∏cone uszy i nie by∏o jednej ze struktur mózgowych odpowiadajàcych za ruchy ga∏ek ocznych. Co spowodowa∏o zmiany w ich mózgach? Nie wywo∏a∏a ich przecie˝ ekspozycja na talidomid ani inne czynniki Êrodowiskowe wiàzane z autyzmem, Wiele przypadków autyzmu, jeÊli nie wszystkie, ma poczàtek w bardzo wczesnym okresie ˝ycia zarodkowego. lecz eliminacja pewnego genu. To by∏y myszy transgeniczne, tzw. nokauty, pozbawione genu Hoxa1 w celu zbadania jego roli we wczesnych etapach rozwoju organizmu. Zada∏am sobie pytanie: ÂWIAT NAUKI Maj 2000 55 Prostszy sposób wykrywania objawów autyzmu aukowcy z York University i Hospital for Sick Children w Toronto opisali ostatnio zachowanie zwiàzane z autyzmem, na podstawie którego znacznie ∏atwiej diagnozowaç t´ chorob´ ni˝ za pomocà zespo∏u objawów tradycyjnie s∏u˝àcych do tego celu. Susan Bryson i jej doktorant Reginald Landry odkryli, ˝e dzieci autystyczne inaczej ni˝ zdrowe wykonujà zadania wymagajàce reakcji na bodêce wzrokowe. Tego rodzaju aktywnoÊç umys∏owa kontrolowana jest zapewne przez starszà filogenetycznie cz´Êç mózgu – najprawdopodobniej pieƒ lub mó˝d˝ek, ewentualnie obie te struktury, wi´c odkrycie to ma istotne znaczenie dla neurobiologii autyzmu. Wyniki uzyskane przez tych naukowców mogà równie˝ pomóc klinicystom w opracowaniu prostszego sposobu badania dzieci z podejrzeniem autyzmu. N a Bryson i Landry obserwowali reakcje dwu grup dzieci w wieku od czterech do siedmiu lat, autystycznych i zdrowych, na b∏yskajàce Êwiat∏o na ekranie (poni˝ej). W pierwszym teÊcie ka˝de zosta∏o posadzone przed zestawem trzech ekranów i b∏ysk pojawia∏ si´ na Êrodkowym z nich (a). Dzieci patrzy∏y na rozjaÊniony ekran. Potem Êrodkowy ekran gaszono, a rozÊwietlano jeden z ekranów skrajnych. Dzieci z obu grup spoglàda∏y na niego (b). W nast´pnym teÊcie pozostawiano Êwiecàcy Êrodkowy ekran i w∏àczano Êwiat∏o na innym ekranie. Dzieci zdrowe przenosi∏y naƒ wzrok (c), natomiast autystyczne trzyma∏y si´ kurczowo poprzedniego bodêca i nie zwraca∏y uwagi na nowy (d). Ka˝de dziecko testowano w ten sposób wiele razy. Bryson i Landry odkryli tak˝e, ˝e dzieci z innymi rodzajami uszkodzeƒ mózgu zachowujà si´ zupe∏nie prawid∏owo, jeÊli cho- b DZIECI ZDROWE I AUTYSTYCZNE DZIECI ZDROWE DANIELS & DANIELS DZIECI ZDROWE I AUTYSTYCZNE c „Czy˝by to by∏ jeden z genów odpowiedzialnych za autyzm?” Literatura na ten temat przekona∏a mnie, ˝e jest on doskona∏ym punktem wyjÊcia do badaƒ nad tà chorobà. Stwierdzono, ˝e odgrywa podstawowà rol´ w rozwoju pnia mózgu. Zespo∏y naukowe w Salt Lake City i Londynie bada∏y ró˝ne szczepy myszy pozbawionych genu Hoxa1, zawsze z podobnymi rezultatami. Wykazano, ˝e jest on aktywny w pniu mózgu, kiedy powstajà pierwsze neurony – czyli w czasie, który Miller i Strömland okreÊli∏y jako krytyczny dla powstawania autyzmu u zarodka eksponowanego na dzia∏anie talidomidu. HOXA1 na celowniku Hoxa1 koduje syntez´ bia∏ka zwanego czynnikiem transkrypcyjnym, które moduluje aktywnoÊç innych genów. Co wi´cej, przestaje byç aktywny po okresie wczesnej embriogenezy. JeÊli zaÊ jest czynny przez ca∏e ˝ycie, jak w przypadku wi´kszoÊci genów, jego zmienione funkcje prowadzà zwykle do nasilajà- 56 ÂWIAT NAUKI Maj 2000 cych si´ z wiekiem zaburzeƒ. Gen aktywny tylko podczas rozwoju to lepszy kandydat do wyjaÊnienia chorób dziedzicznych takich jak autyzm, które po okresie dzieciƒstwa wydajà si´ stabilne. Hoxa1 jest genem, który genetycy nazywajà „ewolucyjnie konserwatywnym”, co oznacza, ˝e sekwencja nukleotydów w jego DNA zmienia si´ nieznacznie w czasie ewolucji. Zak∏adamy, ˝e to cecha charakterystyczna genów podstawowych dla prze˝ycia: wprawdzie tak jak inne przechodzà mutacje, ale wi´kszoÊç z tych mutacji jest prawdopodobnie Êmiertelna, a wi´c rzadko sà przekazywane nast´pnym pokoleniom. Choç wiele innych genów wyst´puje w kilku formach (nazywa si´ je allelami), na przyk∏ad kodujà kolor oczu lub grup´ krwi, to zwykle nie odnosi si´ to do genów ewolucyjnie konserwatywnych. Fakt, ˝e nikt nigdy nie wykry∏ wariantu genu Hoxa1 u ˝adnego gatunku ssaków wskazywa∏by, ˝e ja i moi wspó∏pracownicy napotkamy spore trudnoÊci w znalezieniu go u chorych na autyzm. JeÊli jednak wariant takiego genu zostanie wykryty, to mo˝e okazaç si´ jednym z mechanizmów wyzwalajàcych rozwój choroby. U cz∏owieka gen HOXA1* znajduje si´ na chromosomie 7 i jest stosunkowo ma∏y. Zawiera zaledwie dwa odcinki kodujàce bia∏ka (eksony) oraz odcinki, które regulujà poziom ich produkcji albo nie pe∏nià ˝adnej funkcji. Zmiany sekwencji w jakimkolwiek odcinku genu mogà wp∏ynàç na jego dzia∏anie, ale ogromna wi´kszoÊç szkodliwych, powodujàcych choroby mutacji dotyczy eksonów. Rozpocz´lismy zatem poszukiwania alleli, skupiajàc si´ na eksonach HOXA1. Wyodr´bniliÊmy DNA z próbek krwi chorych na autyzm i zdrowych (grupa kontrolna), po czym szukaliÊmy odchyleƒ od normy w sekwencji nukleotydów. Uda∏o si´ nam zidentyfikowaç dwa odmienne allele HOXA1. Pierwszy z nich charakteryzowa∏ si´ niewielkim odchyleniem w sekwencji jednego z eksonów, co oznacza, ˝e bia∏ko kodowane przez ten wariant genu jest nieco inne ni˝ kodowane przez gen normalny. Zaj´liÊmy si´ tym nowo odkrytym allelem bardzo szczegó∏owo, badajàc je- dzi o umiej´tnoÊç przenoszenia uwagi z jednego bodêca na drugi. Dzieci autystyczne natomiast, nawet te o wysokim poziomie inteligencji, nie mogà oderwaç si´ od pierwszego bodêca. Badacze przypuszczajà, ˝e ta umiej´tnoÊç zwiàzana jest z ni˝szymi funkcjami uk∏adu nerwowego, poniewa˝ pojawia si´ u niemowlàt ju˝ w wieku 3–4 miesi´cy i wyst´puje u dzieci z niskim ilorazem inteligencji. Równie˝ zwierz´ta kierujà uwag´ na nowe bodêce, a zatem mo˝na u˝ywaç podobnego testu do zbadania, czy manipulacje genetyczne lub ekspozycja na dzia∏anie toksycznych Êrodków wywo∏uje u nich ten w∏aÊnie objaw autyzmu. d DZIECI AUTYSTYCZNE go rozpowszechnienie u ró˝nych grup ludzi, aby ustaliç, czy odgrywa on jakàÊ rol´ w powstawaniu autyzmu. (Drugi allel znacznie trudniej zbadaç z powodu zmienionej fizycznie struktury DNA). OdkryliÊmy, ˝e cz´stoÊç wyst´powania interesujàcego nas allelu wÊród chorych na autyzm jest znacznie wi´ksza ni˝ u osób zdrowych, zarówno spokrewnionych z chorymi, jak i obcych. Ró˝nice by∏y du˝o wi´ksze, ni˝ gdyby powsta∏y przypadkowo. Niestety, zgodnie z przewidywaniami, HOXA1 jest tylko jednym z wielu genów odpowiedzialnych za powstawanie zaburzeƒ autystycznych. Allel, który badaliÊmy, ma ponadto zmiennà ekspresj´ – jego obecnoÊç nie oznacza, ˝e choroba na pewno si´ rozwinie. Zgodnie ze wst´pnymi danymi wyst´puje on u oko∏o 20% ludzi zdrowych i 40% chorych na autyzm. Mo˝na wi´c przyjàç, ˝e jego obecnoÊç podwaja ryzyko rozwoju choroby. Nie stwierdzono jednak tego allelu u oko∏o 60% ludzi dotkni´tych autyzmem, co oznacza, ˝e w jego powstawanie muszà byç zanga˝owane równie˝ inne czynniki genetyczne. Aby je okreÊliç, musimy kontynuowaç poszukiwania innych wariantów HOXA1, gdy˝ wi´kszoÊç chorób genetycznych powstaje w wyniku istnienia ró˝nych alleli tego samego genu. Warianty innych genów aktywnych w procesie wczesnego rozwoju mogà równie˝ predysponowaç ich nosicieli do autyzmu. OdkryliÊmy ju˝ allel genu HOXB1 zlokalizowanego na chromosomie 17, który pochodzi z tego samego dziedzicznego êród∏a co HOXA1 i pe∏ni podobne funkcje w rozwoju pnia mózgu, ale jego wp∏yw na powstawanie autyzmu wydaje si´ niewielki. Niektórzy badacze poddajà skrupulatnej analizie pewne obszary na chromosomie 15 i innej cz´Êci chromosomu 7. Prace dotyczà przede wszystkim tych alleli, które zwi´kszajà ryzyko wystàpienia autyzmu, ale zapewne istniejà te˝ inne, które mogà je zmniejszaç. Odkrycie pomog∏oby w wyjaÊnieniu wielu tajemnic zaburzeƒ zwiàzanych z tym schorzeniem. Zrozumienie genetycznego pod∏o˝a autyzmu nawet na podstawowym poziomie b´dzie mia∏o ogromne znaczenie. Naukowcy wprowadzà na przyk∏ad ludzkie allele odpowiedzialne za wyst´powanie tej choroby do komórek mysich, tworzàc podatne na nià osobniki transgeniczne. Nast´pnie poddajàc takie myszy dzia∏aniu zwiàzków chemicznych podejrzanych o zwi´kszanie ryzyka zachorowania, przeÊledzà interakcje czynników Êrodowiskowych z genetycznymi i stworzà wyczerpujàcà list´ substancji, których kobiety we wczesnym stadium cià˝y powinny unikaç. Bada- jàc rozwój takich genetycznie zmienionych myszy, mo˝emy ponadto uzyskaç dodatkowe informacje na temat uszkodzeƒ mózgu le˝àcych u podstaw autyzmu. Z chwilà gdy naukowcy dok∏adnie okreÊlà, w jakim stopniu zmieni∏ si´ mózg ludzi chorych, b´dzie mo˝na stosowaç odpowiednià farmakoterapi´ lub inne sposoby leczenia. Opracowanie genetycznego testu na autyzm, podobnego do stosowanych przy zw∏óknieniu torbielowatym, anemii sierpowatej i innych chorobach dziedzicznych, wydaje si´ znacznie trudniejsze. Nie da si´ dok∏adnie przewidzieç, ˝e urodzi si´ dziecko autystyczne, testujàc jeden lub dwa allele rodziców, poniewa˝ za powstawanie autyzmu odpowiedzialnych jest przypuszczalnie kilka genów. Mo˝na jednak opracowaç odpowiednie testy dla braci i sióstr osób autystycznych, którzy cz´sto si´ bojà, ˝e ich potomstwo odziedziczy t´ chorob´. KlinicyÊci sporzàdzaliby zestawienie dobrze udokumentowanych genetycznych czynników ryzyka zarówno dla chorego, jak i jego zdrowego rodzeƒstwa. JeÊli osoba chora ma kilka alleli wysokiego ryzyka, a jej bracia i/lub siostry nie, wówczas zyskujà oni pewnoÊç, ˝e ich dzieci nie b´dà nara˝one. Nic nie u∏atwi poszukiwaƒ przyczyny powstawania autyzmu. Ale ka˝dy zidentyfikowany czynnik ryzyka rozprasza nieco mrok tajemnicy. Co wa˝niejsze, na podstawie nowych danych stawia si´ kolejne hipotezy. Badania ofiar talidomidu skupi∏y uwag´ badaczy na pniu mózgu i genie HOXA1. Nowe wyniki z zakresu genetyki rozwojowej, prac behawioralnych, technik obrazowego badania mózgu i wielu innych êróde∏ przyniosà – jak nale˝y si´ spodziewaç – tak oczekiwane przez badaczy autyzmu nowe odkrycia. Z biegiem czasu ich praca mo˝e pomóc w zmniejszeniu ogromnych cierpieƒ, spowodowanych tà chorobà. T∏umaczy∏a Jolanta Zagrodzka * Przyj´to nazwy genów wyst´pujàcych u ludzi zapisywaç wielkimi literami (przyp. red.). Informacje o autorce Literatura uzupe∏niajàca PATRICIA M. RODIER jest profesorem po∏o˝nictwa i ginekologii w University of Rochester. Choç zainteresowa∏a si´ uszkodzeniami powstajàcymi w czasie rozwoju uk∏adu nerwowego, b´dàc na sta˝u podoktorskim z embriologii w University of Virginia, autyzmem zaj´∏a si´ dopiero po zapoznaniu si´ z wynikami badaƒ ofiar talidomidu. Zgromadzi∏a naukowców reprezentujàcych wiele dyscyplin i a˝ szeÊç instytucji, aby badaç genetyczne oraz Êrodowiskowe uwarunkowania tej choroby. Twierdzi, ˝e wspó∏praca z ekspertami z innych dziedzin nauki bardzo jej pomaga. AUTISM IN THALIDOMIDE EMBRYOPATHY: A POPULATION STUDY. K. Strömland, V. Nor- din, M. Miller, B. •kerström i C. Gillberg, Developmental Medicine and Child Neurology, vol. 36, nr 4, s. 351-356; IV/1994. EMBRYOLOGICAL ORIGIN FOR AUTISM: DEVELOPMENTAL ANOMALIES OF THE CRANIAL NERVE MOTOR NUCLEI. P. M. Rodier, J. L. Ingram, B. Tisdale, S. Nelson i J. Roma- no, Journal of Comparative Neurology, vol. 370, nr 2, s. 247-261; 24 VI 1996. Temple Grandin; Vintage Books, 1996. Wi´cej informacji na temat autyzmu znajduje si´ na stronie National Alliance for Autism Research pod adresem: www.naar.org THINKING IN PICTURES: AND OTHER REPORTS FROM MY LIFE WITH AUTISM. ÂWIAT NAUKI Maj 2000 57