124 Grzybowski.qxp

Fizjoterapia Polska
ARTYKU£ POGL¥DOWY / OPINION ARTICLE
1
tio
np
roh
ibit
Klinika Fizjoterapii, Reumatologii i Rehabilitacji, Akademia Medyczna
im. Karola Marcinkowskiego, Poznañ
2
Oddzia³ Dermatologiczny, Szpital im. J. Strusia, Poznañ
Fototerapia i fotochemioterapia
w chorobach skóry
Author’s Contribution
A – Study Design
B – Data Collection
C – Statistical Analysis
D – Data Interpretation
E – Manuscript Preparation
F – Literature Search
G – Funds Collection
Phototherapy and photochemotherapy
in skin diseases
ibu
-d
istr
STRESZCZENIE
al
us
eo
nly
Autorzy na podstawie przegl¹du piœmiennictwa i w³asnego doœwiadczenia przedstawiaj¹ wartoœæ fototerapii w leczeniu
chorób skóry. W pracy omówiono najnowsze pogl¹dy na temat mechanizmów dzia³ania terapeutycznego promieniowania
ultrafioletowego (UVB, UVA) w ró¿nych chorobach skóry. Fototerapiê UVA1, UVB, w¹skim pasmem UVB (311 nm) oraz fotochemioterapiê (PUVA) polegaj¹c¹ na po³¹czeniu dzia³ania psoralenów (8-methoxypsoralen, 8-MOP, 5-methoxypsoralen, 5-MOP i trimethylpsoralen, TMP) z naœwietlaniem UVA, od lat stosowano do leczenia ponad 30 chorób skóry. Badania
wskazuj¹, ¿e ryzyko objawów niepo¿¹danych w czasie fotochemioterapii wzrasta znamiennie w zale¿noœci od dawki. Dotyczy to przyœpieszonego starzenia siê skóry, zaburzeñ barwnikowych i zwiêkszonego ryzyka rozwoju raków kolczystokomórkowych (SCC) oraz czerniaka z³oœliwego. Ryzyko wystêpowania SCC i czerniaka z³oœliwego jest wy¿sze u pacjentów, którzy otrzymywali wysokie dawki PUVA (>200 zabiegów lub >2000J/cm2). Zastosowanie terapii skojarzonej PUVA, UVB z innymi metodami leczenia miejscowego, szczególnie balneofototerapia (k¹piele solankowe, siarkowe i naœwietlania UVB),
PUVA-k¹piele (z u¿yciem roztworu TMP i naœwietlania UVA) zmniejsza ryzyko wystêpowania objawów niepo¿¹danych.
on
SUMMARY
is c
op
y is
for
pe
rs
The authors describe the usefulness of the phototherapy in the treatment of skin diseases on the basis of the literature
and their own experience. Various mechanisms of action of ultraviolet radiation (UVB, UVA) and their usefulness in skin diseases therapy are discussed. For many years, phototherapy UVA1, UVB, narrow-band UVB (311 nm) and photochemotherapy (PUVA) based on the combined action of psoralens (8-methoxypsoralen, 8-MOP, 5-methoxypsoralen, 5-MOP and trimethylpsoralen, TMP) and long ultraviolet waves (UVA) were used in treatment of over thirty skin diseases. The photochemotherapy follow-up study demonstrated a significant dose-related increase in the risk of adverse effects. They include chronic degenerative and pigmentary skin changes and increased risk of squamos cell carcinoma (SCC) and malignat melanoma. The incidence of SCC and malignat melanoma was higer in patients who received high-dose PUVA (>250 treatments or >2000J/cm2).
To reduce these side effects, a combination of PUVA, UVB with other topical therapies and especially balneophotherapy (salt,
sulfur water baths and artificial UVB), PUVA-bath (with the use of TMP solution and UVA) should be used.
Liczba s³ów/Word count: 2094
Tabele/Tables: 1
Adres do korespondencji / Address for correspondence
Dr n. med. Grzegorz Grzybowski
60-655 Poznañ, ul. Lazurowa 12 m. 14. skr. pocz. 16
tel.(061) 8224032 e-mail: [email protected]
Th
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
S³owa kluczowe: fototerapia, fotochemioterapia, mechanizmy dzia³ania, choroby skóry
Key words: phototherapy, photochemotherapy, mechanisms of action, skin diseases
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
ed
.
Grzegorz Grzybowski1(A,B,E), W³odzimierz Samborski1(D,G),
Ryszard ¯aba2(F)
Zaanga¿owanie Autorów
A – Przygotowanie projektu
badawczego
B – Zbieranie danych
C – Analiza statystyczna
D – Interpretacja danych
E – Przygotowanie manuskryptu
F – Opracowanie piœmiennictwa
G – Pozyskanie funduszy
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
© MEDSPORTPRESS, 2006; 1(4); Vol. 6, 92-96
92
Ryciny/Figures: 2
Piœmiennictwo/References: 17
Otrzymano / Received
Zaakceptowano / Accepted
28.04.2005 r.
10.08.2005 r.
WSTÊP
ed
.
tio
np
roh
ibit
ibu
-d
istr
nly
eo
al
on
pe
rs
for
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
is c
op
y is
-
Th
Ryc. 1. Mechanizmy immunomodulacji skóry pod wp³ywem promieniowania UVB i UVA. Histologia skóry, pow. 60X
Fig. 1. Mechanism of action of the UVB and UVA radiation on the immune modulation of the skin. Histopathological examination
of the skin; original magnnification X60
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
³aj¹ na reakcje zapalne, immunologiczne i APCs. Hamuj¹
produkcjê i funkcjê cytokin pozapalnych (interleukiny, IL-2, 6,
interferonu gamma, IFN-) oraz ekspresjê receptora dla
IL-1, a poprzez indukcjê IL-10, os³abiaj¹ reakcjê immunologiczn¹ typu nadwra¿liwoœci kontaktowej oraz typu opóŸnionego. Indukcja apoptozy po UVB powstaje w wyniku uszkodzeñ DNA w j¹drach keratynocytów, które wywo³uj¹ wzrost
syntezy uwalnianianych cytokin prozapalnych, chemokin
i czynników wzrostu [7-9].
Promienie UVA (320-400 nm) przenikaj¹ znacznie g³êbiej, do skóry w³aœciwej i dzia³aj¹ jak UVB, a ponadto wp³ywaj¹ na fibroblasty, komórki œródb³onka naczyñ, komórki
nacieku zapalnego tj. limfocyty T, komórki tuczne i granulocyty. Po ekspozycji na UVA1 zwiêksza siê produkcja metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej, m.in. kolagenazy 1,
enzymu pe³ni¹cego istotn¹ rolê w patogenezie twardziny.
UVA1 stymuluje wydzielanie IL-1, cytokiny uczestnicz¹cej
w procesie zapalnym. Zjawiska te okaza³y siê korzystne
w terapii twardziny skórnej. Nasilenie apoptozy w wyniku
dzia³ania UVA powstaje z opóŸnieniem na skutek powstawania reaktywnych form tlenu i stresu oksydacyjnego (m.
in. peroksydacji lipidów b³onowych) [4,9,10,11] (Rycina 1).
Na pocz¹tku lat 70. ubieg³ego stulecia nast¹pi³ prze³om
w fototerapii dermatoz w wyniku zastosowania doustnie 8
– methoxypsoralenu (8-MOP) i naœwietlania ca³ej powierzchni skóry, czyli metody fotochemioterapii PUVA (Psoralen
plus long wale ultrafiolet-A light).
Pod wp³ywem terapii PUVA nastêpuje indukcja apoptozy w nadmiernie proliferuj¹cych komórkach oraz zmiany
w APCs, CD i w syntezie cytokin. Zachodz¹ reakcje fotoutleniania z powstaniem reaktywnych form tlenu. Psoraleny
³¹cz¹ siê pod wp³ywem UVA z zasadami pirymidynowymi
(DNA), lipidami i bia³kami, co doprowadza do zahamowania
syntezy DNA keratynocytów, zmian w b³onie komórkowej
i w konsekwencji zmniejszenia proliferacji oraz wywo³ania
apoptozy. Po PUVA spada liczba limfocytów Th1 CD4+
i nastêpuje zmiana profilu wydzielanych cytokin [1,2,4-6].
us
MECHANIZM DZIA£ANIA
Wspó³czeœnie przyjmuje siê, ¿e g³ówny mechanizm
dzia³ania fototerapii polega na wywo³ywaniu miejscowej
i ogólnej immunosupresji w nastêpstwie modulacji aktywnoœci komórek prezentuj¹cych antygen (APCs) i komórek
endotelianych mikr¹¿enia skóry (cz¹steczek adhezji miêdzykomórkowej ICAM-1). Pod wp³ywem UV dochodzi do
zmiany profilu syntetyzowanych cytokin w keratynocytach,
komórkach Langerhansa (LC), limfocytach oraz do indukcji
apoptozy limfocytów T. Promieniowanie UVB jest w 90%
zatrzymywane przez warstwê rogow¹ naskórka, natomiast
ponad 50% UVA przenika do skóry w³aœciwej (warstwa brodawkowata i siateczkowata). Wiêksza d³ugoœæ fali UV koreluje dodatnio z g³êbokoœci¹ dzia³ania na struktury skóry [5-7].
Promieniowanie UVB (szerokie pasmo 290-320 nm),
w¹skie pasmo UVB (311 nm) i selektywna fototerapia UVB
SUP (Selective UVB phototherapy; szerokie pasmo 280350 nm, ze szczytami 305 i 325 nm) dzia³a powierzchownie, wp³ywa na elementy naskórka, takie jak keratynocyty,
melanocyty, LC i komórki dendrytyczne (CD). Neuropetydy,
szczególnie alfa melanotropina (-MSH) produkowana przez
keratynocyty poddane ekspozycji na UV (UVB i UVA) dzia-
-
-
Od wieków œwiat³o s³oneczne jest stosowane jako metoda leczenia licznych chorób skóry. W krajach o du¿ym nas³onecznieniu po³¹czenie helioterapii z balneoterapi¹ jest
cenn¹, alternatywn¹ metod¹ leczenia, która pozwala
na uzyskanie d³ugich okresów remisji objawów oraz ograniczenie farmakoterapii ogólnej czy stosowania leków miejscowych. Wprowadzenie sztucznych Ÿróde³ promieniowania UV na pocz¹tku XX wieku, pozwoli³o na szerokie wprowadzenie fototerapii w leczeniu wielu dermatoz. Kliniczne
zastosowanie ma kilka rodzajów promieniowania UVB
i UVA, które mog¹ byæ aplikowane na ca³e cia³o lub do terapii miejscowej [1-5].
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
Grzybowski G. i wsp., Fototerapia w dermatologii
93
tio
np
roh
ibit
-d
istr
nly
eo
us
al
on
pe
rs
for
y is
op
is c
Th
Ryc. 2. Oznaczanie minimalnej dawki rumieniowej MED (MED dla SUP= 0,039 J/cm2)
Fig. 2. Determination of minimal erythema dose (MED) (MED of SUP=0,039J/cm2)
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
ibu
ZASADY POSTÊPOWANIA
TERAPEUTYCZNEGO
I ZASTOSOWANIE
Przed rozpoczêciem naœwietlania pacjenta, nale¿y okreœliæ wra¿liwoœæ jego skóry na promieniowanie UV przez wyznaczenie minimalnej dawki rumieniowej (MED-minimal
erythema dosiss) lub okreœlenie fototypu skóry. W celu wyznaczenia MED naœwietlamy 6 pól skóry ró¿nymi dawkami
UV (np. skórê przedramienia lub pleców). MED jest najni¿sz¹ dawk¹ UV wywo³uj¹c¹ nasilony rumieñ po up³ywie 24
godzin od zastosowania Ÿród³a promieniowania (Ryc. 2).
Fototyp skóry ustalamy na drodze szczegó³owego wywiadu (fototyp I-VI). W naszej populacji MED dla UVB,
UVB-SUP wynosi œrednio 0,038-0,053 J/cm2, UVB 311 nm
0,5-0,6 J/cm2, UVA 20-50 J/cm2. Naœwietlania pacjentów
rozpoczyna siê od dawek równych 50-70% MED i zwiêksza, co 1-2 zabiegi o 0,01 J/cm2 dla UVB, SUP do jednorazowej 0,2-0,3 J/cm2 i 0,05-0,1 J/cm2 dla UVB 311 nm
do jednorazowej dawki 4 J/cm2. W zale¿noœci od tolerancji
naœwietlania wykonuje siê 4-5 razy w tygodniu.
W metodzie PUVA podaje siê na 1 lub 2 godziny przed
naœwietlaniem UVA, 8-MOP w dawce 0,5-0,6 mg/kg/mc
lub 5-metoxypsoralen (5-MOP) w dawce 1,0-1,5 mg/kg/mc.
Zabiegi wykonuje siê 3-4 razy w tygodniu, rozpoczynaj¹c
od dawki UV w zale¿noœci od fototypu skóry lub od minimalnej dawki fototoksycznej (MPD-minimal phototoxic dose). Dla fototypu I dawka pocz¹tkowa wynosi 0,5 J/cm2,
a dla IV – najczêœciej 2,0 J/cm2. Dawki UVA zwiêkszamy,
co 1-2 zabiegi o 0,5-1,0 J/cm2, w zale¿noœci od tolerancji leczenia. W metodzie PUVA-k¹piele chory jest naœwietlany
UVA bezpoœrednio po 10-20-minutowej k¹pieli w roztworze 0,08-0,3 mg/l trimethylpsoralenu (TMP) lub 0,4-0,6
mg/l 8-MOP. Pocz¹tkowe dawki UVA mieszcz¹ siê w granicach 0,06-0,28 J/cm2. Odmiana PUVA-k¹piele polega na
moczeniu tylko r¹k i stóp w roztworze psoralenu i naœwietlaniu UVA. Miejscowe stosowanie psoralenów w tych metodach pozwala na eliminacjê objawów ubocznych i nietolerancji zwi¹zanych z ich ogólnoustrojowym stosowaniem
[1,2,4-8]. Fototerapia UVB, UVA1, PUVA oraz ECP ma zastosowanie w ponad 30 chorobach skóry. W niektórych s¹
to metody z wyboru, m.in. w ³uszczycy, atopowym zapaleniu skóry, bielactwie. Skuteczne s¹ PUVA i ECP w skórnych
postaciach ch³oniaków (cutaneus T cell lymphoma -CTCL)
wywodz¹cych siê z limfocytów pomocniczych T (CD4). Dotyczy to szczególnie wczesnych postaci ziarniniaka grzybiastego (status premycoticus) i zespo³u Sezary'ego [1,35,7-8,10-15] (Tabela 1).
W³asne doœwiadczenia kliniczne wskazuj¹, ¿e metody
kojarzonego leczenia chorób skóry polegaj¹ce na stosowaniu preparatów miejscowych, k¹pieli leczniczych z fototerapi¹ lub fotochemioterapi¹, pozwalaj¹ na zmniejszenie kumulacyjnej dawki promieniowania UV niezbêdnej do uzyskania remisji i na ograniczenie objawów ubocznych. Zastosowanie tych technik w warunkach uzdrowiskowych lub
ambulatoryjnych, m.in. balneofototerapii solankowej lub
siarkowej mo¿e byæ efektywne klinicznie i alternatywne dla
metod farmakologicznych oraz daje du¿y komfort leczenia.
Wspomagaj¹ce dzia³anie maj¹ metody kinezyterapeutyczne i zabiegi fizjoterapeutyczne oraz psychoterapeutyczne
prowadz¹ce do relaksacji miêœniowo-psychicznej. Ma to
szczególne znaczenie w przypadkach wspó³istnienia ³uszczycy z ³uszczycowym zapaleniem stawów lub z fibromialgi¹. Wp³ywa to na poprawê wyników leczenia chorych na
³uszczycê, atopowe zapalenie skóry, twardzinê, bielactwo
ed
.
W koñcu lat 80. ubieg³ego stulecia wprowadzono now¹
metodê leczenia, fotochemioterapiê pozaustrojow¹, PUVA-fotoferezê (ECP). Metoda ta polega na poddaniu naœwietlaniem UVA, pozaustrojowo, leukocytów pacjenta, który
wczeœniej przyj¹³ doustnie 8-MOP. Po naœwietleniu leukocyty wracaj¹ do krwiobiegu pacjenta. ECP jest bardzo
kosztowna i wymaga zastosowania specjalistycznej aparatury [12,13].
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
Grzybowski G. i wsp., Fototerapia w dermatologii
94
tio
np
roh
ibit
ed
.
Tab. 1. Wskazania do fototerapii i fotochemioterapii w chorobach skóry
Tab. 1. Indications for phototherapy and photochemotherapy for patietns with skin diseases
ibu
-d
istr
eo
nly
ró¿nych autorów). Ryzyko wyst¹pienia czerniaka z³oœliwego skóry równie¿ wzrasta 3-krotnie w tej grupie chorych [2,
4,7,16].
PODSUMOWANIE
Fototerapia UVB, UVA1, fotochemioterapia PUVA i PUVA-fotofereza s¹ cennymi i skutecznymi metodami leczenia
wielu chorób skóry, lecz wymagaj¹ du¿ego doœwiadczenia
lekarza oraz nowoczesnej aparatury. W obecnym stanie
wiedzy, nale¿y uznaæ te rodzaje terapii za immunoterapiê
bodŸcow¹. Najistotniejsze znaczenie w terapii ma wp³yw
promieniowania UV na zwiêkszenie apoptozy komórek T
i na produkcjê neuropetydów, cytokin, ich receptorów oraz
na ekspresjê b³onowych cz¹stek adhezyjnych. Pojawiaj¹
siê wci¹¿ nowe mo¿liwoœci terapeutycznego zastosowania
œwiat³olecznictwa w warunkach ambulatoryjnych. Sta³y
wzrost kosztów leczenia szpitalnego chorych na ³uszczycê,
atopowe zapalenie skóry i inne dermatozy, staje siê bodŸcem do poszukiwania i wprowadzania tych alternatywnych
metod leczenia, które ograniczaj¹ lub zastêpuj¹ przewlek³¹
farmakoterapiê ogólnoustrojow¹ i stosowanie leków miejscowych.
op
PIŒMIENNICTWO
y is
for
pe
rs
on
al
us
i inne. Kompleksowe leczenie w tych warunkach w sposób
naturalny pobudza mechanizmy adaptacyjne chorych, u³atwia powrót do równowagi i zwiêksza fizjologiczn¹ odpornoœæ na czynniki stresogenne, co pozwala na uzyskanie
d³u¿szych okresów remisji objawów po leczeniu [1,3,16].
Prowadzenie terapii UV wymaga indywidualnego dawkowania i powinno byæ nadzorowane przez doœwiadczonego lekarza. Objawy niepo¿¹dane mog¹ mieæ charakter jatrogenny. Po fototerapii i fotochemioterapii wystêpuj¹ czasami ostre zmiany rumieniowe (oko³o 2,3% pacjentów), pêcherzowe oraz œwi¹d skóry. W przypadku zastosowania kabin do naœwietlania obserwowano klaustrofobiê u 0,2% leczonych chorych. Po spo¿yciu doustnym psoralenów mog¹
wyst¹piæ objawy nietolerancji, m.in. nudnoœci, wymioty, zawroty g³owy. Wielokrotne ekspozycje na promieniowanie
UV prowadz¹ do przyœpieszonego starzenia siê skóry, rozwoju zmian barwnikowych hipo- i hiperpigmentacji oraz powstawaniu ognisk nadmiernego rogowacenia [2,4,9,16,17].
Naœwietlania UVB-311 nm nie powoduj¹ istotnego zwiêkszenia ryzyka rozwoju niebarwnikowych nowotworów skóry, szczególnie raków kolczystokomórkowych (SCC). Natomiast u pacjentów, którzy otrzymywali wysokie dawki PUVA
(>200 zabiegów lub > 2000 J/cm2) ryzyko wystêpowania
SCC skóry zwiêksza siê wielokrotnie (8 do 30-krotnie wg
Th
is c
1. Zasady postêpowania w ³uszczycy. Consensus PTD [tekst redakcyjny]. Przegl Dermatol 2000; 87: 465-71.
2. Lebwohl M, Drake L, Menter A i wsp. Consensus conference: Acitretin in combination with UVB or PUVA in the treatment of
psoriasis. J Am Acad Dermatol 2001; 45: 544-53.
3. Schumacher Jr HR, Klippel HJ, Koopman J. Psoriatic arthritis. W: Schumacher HR Jr, editor. Primer on the rheumatic diseases.
Tenth edition. Arthritis Foundation, Atlanta, Georgia 303309 1993: 161-3.
4. Wolska H. Zastosowanie fotochemioterapii (PUVA) w innych, poza ³uszczyc¹, chorobach dermatologicznych. Przegl Dermatol 2001; 88: 415-24.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
Grzybowski G. i wsp., Fototerapia w dermatologii
95
eo
nly
-d
istr
ibu
tio
np
roh
ibit
ed
.
5. Physical methods of therapy. W: Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdorf WHC, editors. Dermatology. II wyd., Berlin Heidelberg New York: Sprinder-Verlag; 2000. str. 1767-80.
6. Krueger GJ. The immunologic basis for the treatment of psoriasis with new biologic agents. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 1-23.
7. Maleszka R, Fiedorowicz J. Zastosowanie w¹skopasmowej fototerapii i fotochemoterapii w leczeniu ³uszczycy pospolitej.
Przegl Dermatol 2004; 91: 343-350.
8. Hamzavi I, Jain H, McLean D i wsp. Parametric modeling of narrowband UV-B phototherapy for vitiligo using a novel quantitative tool. Arch Dermatol 2004; 140: 677-83.
9. Wo³owiec J, Dadej I. Rola UVA w patologii skóry. Post Dermatol i Allergol 2003; 20: 170-5.
10. Meewes CH, Henrich A, Krieg T i wsp. Treatment of reticular erythematous mucinosis with UV-A1 radiation. Arch Dermatol 2004; 140: 660-2.
11. Dawe RS. Fototerapia UVA1. Dermatologica 2003; 5: 20-32.
12. Wolnicka-G³ubisz A, Zarêbska Z. PUVA-fotofereza, fotochemioterapia pozaustrojowa. Przegl Dermatol 2003; 90: 383-91.
13. Coyle TS, Nam TK, Camouse MM i wsp. Steroid-sparing effect of extracorporeal photopheresis in the treatment of graft-vs-host
disease. Arch Dermatol 2004; 140: 763-4.
14. Singh F, Lebwohl M. Cutaneus T-cell lymphoma tretment using bexarotene and PUVA: a case series. J Am Acad Dermatol 2004; 51: 570-3.
15. Ohe S, Danno K, Sasaki H i wsp. Treatment of acquired perforating dermatosis with narrowband ultraviolet B. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 892-4.
16. Grzybowski G, Samborski W, ¯aba R. Metody balneologiczne leczenia ³uszczycy pospolitej. Balneol Pol 2003; 45: 9-14.
17. Hedelund L. Favre-Racouchot disease provoked by UV-A1 and UV-B exposure. Arch Dermatol 2004; 140: 129-30.
-
Th
is c
op
y is
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
for
pe
rs
on
al
us
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
-
Grzybowski G. i wsp., Fototerapia w dermatologii
96