Wpływ antagonistów receptora dla angiotensyny na

genetyk.pl
Wpływ antagonistów receptora dla
angiotensyny na regresję przerostu lewej
komory serca
U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca zmniejszony rzut serca prowadzi do
aktywacji baroreceptorów aparatu przykłębuszkowego nerek co skutkuje zwiększonym
uwalnianiem reniny prowadząc w efekcie do syntezy angiotensyny II (Ang II).
U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca zmniejszony rzut serca prowadzi do aktywacji
baroreceptorów aparatu przykłębuszkowego nerek co skutkuje zwiększonym uwalnianiem reniny
prowadząc w efekcie do syntezy angiotensyny II (Ang II). Angiotensyna II odpowiada za skurcz
naczyń, retencję sodu i płynów, co powoduje wzrost oporu następczego i przerost lewej komory
serca. Od dawna starano się zatrzymać ten niekorzystny ciąg zdarzeń przy pomocy leków
hamujących działanie układu renina-angiotensyna-aldoseron (RAA) [1].
Mechanizm działania antagonistów receptora typu 1 (AT1) dla angiotensyny II (RA) polega na
wybiórczym antagonizowaniu receptorów typu 1 dla angiotensyny II (Ang II). Umożliwia to łączenie
się Ang II z receptorem AT2 i innymi receptorami angiotensynowymi. Ze względu na blokowanie
układu RAA na niższym etapie oraz brak wpływu na stężenie bradykininy, antagoniści RA są
pozbawieni części działań niepożądanych typowych dla inhibitorów konwertazy angiotensyny
(ACE-I). Początkowo sądzono, że wzrost stężenia Ang II w surowicy podczas terapii tą grupą leków
- na skutek selektywnego antagonizowania RA - może utrudniać regresję przerostu lewej komory
serca, zaś brak zwiększonej produkcji bradykininy będzie przeszkodą w uzyskaniu poprawy u
chorych z niewydolnością serca i innymi współistniejącymi chorobami układu
sercowo-naczyniowego [1].
Mimo to, w badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że Ang II właśnie przez receptory AT1
a nie AT2 bierze udział w procesie włóknienia mięśnia serca po epizodach niedokrwiennych,
przyczyniając się do niekorzystnej przebudowy mięśnia lewej komory. Pod wpływem angiotensyny
II, fibroblasty i miofibroblasty wytwarzają m.in. czynnik wzrostu transformującego typu beta
(transforming growth factor-beta, TGF ?), który jest głównym mediatorem włóknienia mięśnia
sercowego. Przeciwnie stymulacja receptora AT2 odpowiada za efekt antymitogenny, stymulację
wydzielania tlenku azotu oraz niektórych korzystnych eikozanoidów i kinin. Dodatkowo wykazano,
że antagoniści RA zapobiegają działaniu Ang II powstającej przy udziale enzymów innych niż
konwertaza angiotensyny (ACE), co może mieć szczególne znaczenie wobec jej przetrwałego
blokowania. Wśród alternatywnych enzymów mogących niezależnie od ACE produkować Ang II
wymieniane są m.in.: chymaza i katepsyna D. Działanie takie może być atrakcyjną alternatywą
terapeutyczną tym bardziej, że w wielu pracach podkreśla się zmniejszenie ekspresji receptorów
AT1, przy zachowanej ekspresji receptorów AT2 w niewydolnym ludzkim sercu [1].
Powyższe przesłanki teoretyczne oraz dane wynikające z badań na zwierzętach były podstawą do
szeregu badań klinicznych oceniających wpływ antagonistów RA na regresję przerostu lewej
komory w porównaniu do innych leków hipotensyjnych lub innych leków ingerujących w oś RAA.
Antagoniści RA a inne leki hipotensyjne
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 1/3
genetyk.pl
Badania te miały na celu potwierdzenie przesłanek teoretycznych dla korzystnego działania
antagonistów RA wykraczających poza redukcję LVH wynikającą z obniżenia ciśnienia tętniczego.
W echokardiograficznej subanalizie badania LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in
Hypertension) porównywano losartan z atanololem. Do badania włączono 960 pacjentów z
nadciśnieniem tętniczym i udokumentowanym przerostem lewej komory serca (LVH) i poddano 5
letniej obserwacji. W grupie pacjentów leczonych losartanem zaobserwowano istotnie większą
redukcję wskaźnika masy lewej komory (LVMI), która wyniosła średnio -21.7 g/m2 w porównaniu
do -17.7 g/m2 w grupie atenololu. Większą redukcję LVH obserwowano u kobiet, osób powyżej 65
r.ż oraz z łagodnym lub bardziej zaawansowanym wyjściowym przerostem lewej komory [2].
Z atenololem porównywano również irbesartan. Grupę 240 pacjentów z istotnym nadciśnieniem
tętniczym i LVH randomizowano do dwóch schematów terapeutycznych i oceniano wpływ obu
leków na parametry echokardiograficzne i elektrokardiograficzne oceniające przerost lewej komory
serca. Zmniejszenie masy lewej komory oraz spadek amplitudy załamków zespołów QRS w
odprowadzeniach przedsercowych obserwowano już po upływie 6 miesięcy jedynie w grupie
irbesartanu. Mimo to, spadek masy lewej komory w przeciwieństwie do parametrów
elektrokardiograficznych odnotowano jedynie u pacjentów z najwyższego kwartyla jej wyjściowej
wartości [3].
W innym badaniu tego typu porównano walsartan z antagonistą kanałów wapniowych amlodypiną. Do analizy włączono w sumie 104 pacjentów z nadciśnieniem i przerostem lewej
komory serca i poddano leczeniu jednym z wymienionych leków przez okres 8 miesięcy. W obu
grupach obserwowano podobny spadek wartości ciśnienia tętniczego, jednak walsartan w
przeciwieństwie do amlodypiny wpływał także na redukcję LVMI (16% vs. 1.2%, p
Jednym z lepiej zaplanowanych badań tego typu jest przeprowadzone w ośrodkach włoskich
badanie z telmisartanem. Z antagonistą RA porównywano tym razem nie atenolol, ale
beta-adrenolityk nowszej generacji karwedilol, który posiada dodatkowe właściwości
wazodylatacyjne. W modelach zwierzęcych wykazano, że karwedilol wykazuje dodatkowe działanie
kardioprotekcyjne. Badanie prowadzono na grupie 82 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i LVH
przy użyciu najdokładniejszych dostępnych metod oceny przerostu lewej komory, a mianowicie
echokardiografii 3D (3D-ECHO) i rezonansu magnetycznego (MRI). Okazało się, że już po upływie
44 tygodni, obie metody obrazowe wykazały istotną redukcję LVMI w grupie telmisartanu w
porównaniu z karwedilolem (dla 3-DECHO odpowiednio 15.7% i 9.1%, dla MRI odpowiednio 15.5%
i 9.7%, pPodsumowując, dzięki swojemu mechanizmowi działania antagoniści RA zapewniają
redukcję przerostu lewej komory wykraczająca poza efekt przypisywany jedynie działaniu
hipotensyjnemu.
Antagoniści RA a ACE-I
Badania porównujące wpływ dwóch leków blokujących oś RAA nie wykazały przewagi
którejkolwiek grupy w stosunku do redukcji masy lewej komory.
W subanalizie badania VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction) 610 pacjentów po
zawale mięśnia sercowego z echokardiograficznymi cechami dysfunkcji lewej komory lub
niewydolności serca randomizowano do grupy leczonej walsartanem (160 mg walsartanu BID),
kaptoprilem (50 mg TID) lub oboma lekami (walsartan 80 mg BID plus kaptopril 50 mg TID). Po 20
miesiącach porównano wymiary lewej komory i frakcję wyrzutową oraz inne parametry
echokardiograficzne. Nie zaobserwowano różnic między poszczególnymi ramionami badania [6].
W badaniu REPLACE zastąpienie enalaprilu (10 mg BID) telmisartanem nie prowadziło w okresie
12 tygodni do pogorszenia parametrów echokardiograficznych i wydolności u pacjentów z
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 2/3
genetyk.pl
przewlekłą niewydolnością serca (NYHA II/III i frakcją wyrzutową <=40%) [7]. Dodatkowo nie
obserwowano żadnych różnic w zależności od dawki telmisartanu w przedziale 10-80 mg/d.
Podsumowując w świetle dostępnych danych antagoniści RA wydają się co najmniej tak samo
skuteczni w stosunku do redukcji przerostu lewej komory serca jak inhibitory konwertazy
angiotensyny.
Piśmiennictwo:
1. Filipiak KJ, Opolski G. Leki hamujące układ renina aldosteron. Wrocław: Urban&Partner; 2001.
2. Devereux RB, Dahlof B, Gerds E, et al. Regression oh hypertensive left ventricular hyperthrophy
by losartan compared with atenolol : the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in
Hypertension (LIFE) trial. Circulation 2004;110:1456-62.
3. Schneider MP, Klingbeil AU, Delles C, et al. Effect of irbesartan versus atenolol on left
ventricular mass and voltage : results of the CardioVascular Irbesartan Project. Hypertension
2004;44:61-6.
4. Yasunari K, Maeda K, Watanabe T, et al. Comparative effects of valsartan versus amlodypine on
left ventricular mass and reactive oxygen species formation by monocytes in hypertensive patients
with left ventricular hyperthrophy. J Am Coll Cardiol 2004;43:2116-23.
5. Galzerano D, Tammaro P, Viscovo L, et al. Three-dimensional echocardiographic and magnetic
resonance assessment of the effect of telmisartan compared with carvedilol on left ventricular
mass. Am J Hypertens 2005;18:1563-1569.
6. Solomon SD, Skali H, Anavekar NS, et al. Changes in ventricular size and function in patients
treated with valsartan, captopril, or both after myocardial infarction. Circulation 2005;111:3411-9.
7. Dunselman PHJM. Effects of the replacement of the angiotensin converting enzyme inhibitor
enalapril by the angiotensin II receptor blocker telmisartan in patients with congestive heart failure.
The replacement of angiotensin converting enzyme inhibition (REPLACE) investigators. Int J
Cardiol 2001;77:131-38.
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 3/3