Wykład 4 i 5

TWORZENIE WIĄZAŃ
WĘGIEL-HETEROATOM
REAKCJA SHARPLESSA
asymetryczne epoksydowanie
alkoholi allilowych
1
Dlaczego ma być „asymetrycznie”?
W przypadku wielu substancji – zarówno izolowanych ze źródeł naturalnych,
jak i otrzymywanych na drodze syntezy chemicznej, konkretna aktywność
biologiczna występuje tylko dla jednego z enancjomerów:
L-methyldopa – lek przeciwko nadciśnieniu
(tylko izomer L)
Propoxyphene – oba enancjomery są
biologicznie aktywne, izomer D ma działanie
przeciwbólowe, a L - przeciwkaszlowe
Dlaczego ma być „asymetrycznie”?
W mieszaninie racemicznej:
tylko połowa substancji wykazuje aktywność biologiczną,
dlatego dawka musi być odpowiednio zwiększona,
aby osiągnąć działanie terapeutyczne.
nieczynny biologicznie enancjomer może blokować / znosić
działanie lecznicze enancjomeru aktywnego.
Otrzymanie czystych enancjomerów z mieszaniny racemicznej
uzyskiwanej na drodze syntezy nieasymetrycznej bywa zarówno
kłopotliwe, jak i kosztowne (część produktu – niewłaściwy
enancjomer – jest wyrzucane).
2
Reakcja Sharplessa
2001
Definicja: asymetryczne epoksydowanie (AE) alkoholi allilowych za
pomocą wodoronadtlenku tert-butylu w obecności tytanianu
tetraizopropylu i (R,R) lub (S,S)-winianu dietylu (DET) (1980r.)
R-glicydol - do produkcji β-blokerów
stosowanych w terapii chorób serca.
Barry Sharpless
The Scripps Research Institute
La Jolla, CA, USA
Reakcja Sharplessa
Katalityczna modyfikacja metody (1986 r.):
- ograniczenie zapotrzebowania na winian dietylu i tytanian
tetraizopropylu do ilości katalitycznych
- uproszczenie izolacji produktów
- zapobieżenie otwieraniu epoksydu podczas reakcji
(sita molekularne do eliminacji wody ze środowiska reakcji)
3
Działanie chiralnego katalizatora
Z chiralnego katalizatora w wyniku
reakcji następuje przeniesienie
chiralności na produkt.
Ze względu na różnice w
dopasowaniu, stan przejściowy
charakteryzuje się różną energią
dla dróg reakcji prowadzących do
różnych enancjomerów – jeden z
nich powstaje w nadmiarze.
Katalizator reakcji Sharplessa
Katalizator:
Najlepsze wyniki uzyskuje się dla tytanianu tetraizopropylu.
H 3C
CH3
CH
O
H 3C
CH
O Ti
H 3C
CH3
O CH
CH3
O
CH
H 3C
CH3
Tytanian tetra-tert-butylu stosowany jest w epoksydowaniu
1° alkoholi allilowych oraz produktów wrażliwych na otwieranie pierścienia
epoksydowego.
4
Katalizator reakcji Sharplessa
Aktywnym chiralnym katalizatorem reakcji Sharplessa jest tworzony in situ
kompleks tytanowy winianu.
Ligandami stosowanymi w reakcji AE są
estry nieracemicznych kwasów winowych
o konfiguracji (S,S) lub (R,R).
Tytanian reagując z cząsteczką winianu tworzy
połączenie kompleksowe, tracąc przy tym
dwie grupy -Oi Pr.
Po dodaniu wodoronadtlenku tert-butylu i alkoholu
allilowego tytanian traci dwie kolejne grupy -Oi Pr
→ powstaje kompleks przejściowy prowadzący do
epoksydu.
Katalizator powstaje z dwóch
cząsteczek tytanianu tetraizopropylu i
dwóch winianu dietylu.
Stereochemia produktu epoksydowania
OH
COOEt
EtOOC
OH
(S,S)
OH
COOEt
EtOOC
OH
Estry kwasu (-)-(S,S)-winowego umożliwiają epoksydowanie poprzez
dostęp utleniacza ‘od góry’ płaszczyzny wiązania podwójnego.
Estry kwasu (+)-(R,R)-winowego umożliwiają dostęp do allilowego
alkoholu ‘od dołu’ płaszczyzny wiązania podwójnego.
5
Warunki reakcji Sharplessa
Utleniacz:
stężone (5,5 M) roztwory wodoronadtlenku tert-butylu lub
wodoronadtlenku kumenu (izopropylobenzenu)
w rozpuszczalnikach organicznych, najczęściej dichlorometanie.
CH3
H3C
CH3
O
OH
O
OH
!!! Podwyższona temperatura, kwasy i metale ciężkie katalizują
wybuchowy rozkład wodoronadtlenków.
Warunki reakcji Sharplessa
Reakcję prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego.
Dla zapewnienia warunków bezwodnych szkło przeznaczone do
reakcji musi być wyprażone w suszarce, a następnie dodatkowo
opalone w płomieniu.
Estry kwasów winowych, tytanian izopropylu i alkohol allilowy należy
przechowywać w atmosferze gazu obojętnego lub pod próżnią.
Destylowany dichlorometan należy przechowywać nad sitami 3Å
(sita 4Å mogą powodować nadciśnienie w butelce)
6
Warunki reakcji Sharplessa
Warunki reakcji są kompatybilne z wieloma grupami funkcyjnymi:
Grupy funkcyjne kompatybilne
Grupy funkcyjne niekompatybilne
-OR (R = alkil, aryl)
-OH (w pobliżu epoksydowanego
wiązania): - może obniżyć funkcję
asymetryczną, - może doprowadzić
do wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji
-COOR, -CONR2
-CN
-N3
-COOH
acetal
-SH
-OSO2R
-Ar-OH
-NO2
-PPh2
>C=C<, -C≡C-
Zalety reakcji Sharplessa
►
►
kompatybilność z wieloma grupami funkcyjnymi
wysoki stopień indukcji asymetrycznej dla różnych klas
alkoholi allilowych
►
przewidywalna konfiguracja absolutna produktu
►
►
dobre wydajności
dostępność i niska cena katalizatorów i reagentów
►
dostępność alkoholowych substratów
7
Zastosowanie reakcji Sharplessa
Reakcja Sharplessa stosowana jest chętnie zarówno w skali laboratoryjnej
jak i w przemyśle do masowej produkcji związków chiralnych.
Wykorzystywana jest w syntezie:
- cukrów, terpenów, feromonów, farmaceutyków,
różnorodnych produktów pośrednich do syntez.
Zastosowanie reakcji Sharplessa
Trójczłonowy pierścień epoksydowy ze względu na swe naprężenie łatwo ulega
otwarciu.
Epoksydy mogą być z łatwością przekształcane w diole, aminoalkohole,
chlorohydryny, hydroksytiole czy hydroksyetery.
OH
R2
R3
R1
R4
NH2
OH
OH
R2
R2
R3
R1
R2
R4
SH
R1
O
R3
R3
R1
R4
OCH3
R4
OH
OH
R2
R3
R1
R4
OH
R2
R3
R1
R4
Cl
8
Zastosowanie reakcji Sharplessa
Zastosowanie - rozdziały kinetyczne
Gdy podstawnik R1 jest bardzo
rozbudowany przestrzennie to
zróżnicowanie szybkości jest tak
duże, iż umożliwia
rozdział kinetyczny – enancjomer
reagujący wolniej odzyskiwany jest
w formie niezmienionej, z drugiego
z dużą stereospecyficznością
powstaje epoksyd.
9
Reakcja Jacobsena
asymetryczne epoksydowanie Z-alkenów
Reakcja Jacobsena
lata 90. XX wieku
pierwsza enancjoselektywna synteza
epoksydów z alkenów nie zawierających
grupy OH w pozycji allilowej
jest komplementarna do reakcji Sharplessa
jest szeroko stosowana zarówno
w laboratoriach akademickich,
jak i w przemyśle
Eric N. Jacobsen
doktorant Sharplessa
10
Reakcja Jacobsena
‘O’ (S,S)
O
R1
R1
R2
R2
O
‘O’ (R,R)
R1
R2
Warunki reakcji Jacobsena
Ligand salenowy
(prekursorami są aldehyd salicylowy i etylenodiamina):
N,N'-etyleno-bis(salicyloimina)
11
Warunki reakcji Jacobsena
Wysoką indukcję asymetryczną zapewnia:
obecność chiralnej diaminy o symetrii C2
(diaminocykloheksan
(3’)
(3)
lub 1,2-difenylo-1,2-diaminoetan)
(5)
(5’)
objętościowe podstawniki
w pozycji 3 i 3’ grupy
salicydenowej liganda
elektronodonorowe podstawniki
N,N'-etyleno-bis(salicyloimina)
w pozycji 5 i 5’ liganda
Warunki reakcji Jacobsena
Optymalnym metalem w katalizatorach reakcji epoksydowania jest
mangan.
Struktury najczęściej stosowanych katalizatorów z ligandami salenowymi:
t-Bu
R
O
t-Bu
t-Bu
t-Bu
Cl
O
R
R
O
Mn
N
N
O
R
Mn
N
Ph
R = t-Bu, Me, OTIPS
Cl
N
Ph
R = Me, OMe, OTIPS
TIPS – triizopropylosilyl
12
Synteza katalizatora salenowego
krystalizacja z
kwasem winowym
umożliwia uzyskanie
czystej optycznie
diaminy
Warunki reakcji Jacobsena
Na indukcję asymetryczną, wydajność i szybkość reakcji
epoksydowania alkenów wpływ ma obecności substancji
pomocniczych, działających jako ligandy koordynujące
z atomem metalu w kompleksie salenowym.
Najczęściej wykorzystywane substancje pomocnicze to:
H3C
CH3
N
N
N
CH3
N
H
N
2-metyloimidazol
O
O
N-tlenek 4-N,N-dimetyloaminopirydyny
N-tlenek 4-fenylopirydyny
13
Warunki reakcji Jacobsena
Najczęściej stosowane utleniacze: chloran (I) sodu (NaOCl),
jodozobenzen (PhIO), nadtlenek wodoru (H2O2),
kwas meta-chloronadbenzoesowy (m-CPBA).
Najczęściej stosowane rozpuszczalniki: dichlorometan, acetonitryl,
octan etylu, eter dietylowy.
Epoksydowanie prowadzi się w temperaturze od –78 do 25°C.
Obniżenie temperatury na ogół zwiększa indukcję
asymetryczną, lecz znacznie obniża szybkość reakcji
Mechanizm reakcji Jacobsena
O
MnV
R
NaCl
R
NaOCl
MnIII
O
L
14
Mechanizm reakcji Jacobsena
Szczegółowy mechanizm jest wciąż przedmiotem dyskusji.
Najczęściej przyjmuje się, że reakcja zachodzi w wyniku jednoetapowego procesu
wbudowania tlenu do wiązania alkenowego, prowadzącego do cis-epoksydu.
Mechanizm reakcji Jacobsena
Dwa dodatkowe mechanizmy reakcji Jacobsena – rodnikowy oraz
cykloaddycja 2+2.
Głównym produktem jest cis-epoksyd, ale w reakcji wolnorodnikowej,
ze względu na możliwość rotacji wokół wiązania pojedynczego,
powstawać może także produkt trans.
15
Zastosowanie reakcji Jacobsena
Zakres stosowalności epoksydowania metodą Jacobsena:
acykliczne i cykliczne Z-dwu- i trójpodstawione alkeny (ee od 90 do 99%)
czteropodstawione alkeny rzadko dają ee > 90%
terminalne alkeny dają selektywność ≈80% tylko w obecności niektórych
ligandów
efektywnie epoksydowane mogą być alkeny zawierające grupy
-OR, -COOR, -CONH2, -NO2, -C(OR)2, -CN, -C≡CR
w warunkach reakcji AE grupa sulfidowa -SH utleniana jest do sulfotlenku
Zastosowanie reakcji Jacobsena
Z wykorzystaniem reakcji AE metodą Jacobsena syntezowane są
na skalę przemysłową
cis-1-aminoindan-2-ole.
Są to cenne związki stosowane w syntezie asymetrycznej jako
ligandy i pomocniki.
Izomer (1S,2R)-aminoindan-2-olu stanowi element budulcowy
jednego z najbardziej skutecznych inhibitorów proteazy HIV
(crixivan®)
16
Zastosowanie reakcji Jacobsena
Patent firmy Merck na syntezę cis-1-aminoindan-2-olu:
O
H2SO4, SO3
MeCN
(S,S)-salen
Me
N
O
NH2
H2O
kwas winowy
OH
Całkowita wydajność syntezy wynosi 50%.
Nadmiar enancjomeryczny (po krystalizacji z kwasem winowym) > 99%.
Zalety reakcji Jacobsena
►
duża ogólność (możliwe epoksydowanie wielu typów Z-alkenów,
kompatybilność z wieloma grupami funkcyjnymi)
►
łagodne warunki prowadzenia reakcji (roztwory wodne, temp. pokojowa)
►
duża wydajność reakcji
►
duże nadmiary enancjomeryczne
►
proces katalityczny (0,5-10% katalizatora)
►
niski koszt reagentów i katalizatorów
►
możliwość przygotowania katalizatora z odpowiedniego dla danej reakcji
liganda
17
REAKCJA MITSUNOBU
Reakcja Mitsunobu
►
Opisana w 1967 r. jako nowa metoda estryfikacji
alkoholi 1º i 2º za pomocą kwasów karboksylowych
►
Siłą napędową jest układ redoks tworzony przez
trifenylofosfinę (utleniającą się do tlenku
trifenylofosfiny) i azodikarboksylan etylu (DEAD,
redukujący się do hydrazynodikarboksylanu)
18
Reakcja Mitsunobu
Rozszerzenie zakresu stosowania - cały szereg reakcji wymiany
grupy OH alkoholu na sprzężoną zasadę X- z kwasu HX,
pozwalających na syntezę:
- tosylanów,
- azydków,
- eterów alkilowo-arylowych,
- eterów diarylowych,
- imidów,
- sulfonamidów.
publikacje dotyczące reakcji Mitsunobu
Reakcja Mitsunobu
Główny etap reakcji ma charakter substytucji
nukleofilowej SN2 i przebiega
z całkowitą inwersją konfiguracji.
19
Mechanizm reakcji Mitsunobu
PPh3 O
N
N
OEt
EtO
PPh3
EtO
N
N
O
A
O
OEt
PPh3 O
N
N
OEt
O
EtO
O
PPh3 O
EtO
N
B
OEt
N
R
O
+ EtO
O
O
H
O
Nu
O
O
N N
H
C
R
Nu H
EtO
PPh3 O
N
N
OEt
H
D
+
OEt
R
O
PPh3
Nu
R
+ Ph3P O
Mechanizm reakcji Mitsunobu
PPh3 O
EtO
N
N
PPh3
EtO
A
O
N
N
OEt
O
OEt
PPh3 O
O
EtO
N
N
OEt
O
A – powstanie adduktu
20
Mechanizm reakcji Mitsunobu
PPh3 O
N
N
OEt
EtO
B
R
O
O
+ EtO
O
H
O
PPh3 O
N
N
OEt
H
R
B – protonowanie adduktu
Mechanizm reakcji Mitsunobu
R
+ EtO
O
O
PPh3 O
N
N
OEt
H
C
O
EtO
N
O
N
H
OEt
+
R
O
PPh3
C – aktywacja alkoholu
21
Mechanizm reakcji Mitsunobu
Nu H
O
EtO
N
O
H
N
EtO
N
H
OEt
O
Nu
R
O
O
N
H
D
PPh3
Nu
OEt
+ Nu
+ Ph3P O
R
D – SN2
Mechanizm reakcji Mitsunobu
PPh3 O
EtO
PPh3
EtO
N
N
N
OEt
O
A
O
N
A – powstanie
OEt
adduktu
PPh3 O
O
EtO
N
N
B – protonowanie
adduktu
OEt
O
PPh3 O
EtO
N
N
B
R
O
+ EtO
O
Nu
N
O
C – aktywacja
alkoholu
OEt
D – SN2
H
Nu
D
+
N
H
N
H
R
O
EtO
N
O
H
O
C
PPh3 O
OEt
OEt
R
O
PPh3
Nu
R
+ Ph3P
O
22
Mechanizm r. Mitsunobu – reakcja uboczna
Dla efektywnego przebiegu reakcji kluczowe znaczenie ma
kwasowość protonu w nukleofilu (pKa < 13, a najlepiej poniżej 11)
Warunki reakcji Mitsunobu
Klasyczna procedura reakcji Mitsunobu:
reakcję prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego
alkohol, odczynnik nukleofilowy oraz PPh3 rozpuszcza się w bezwodnym THF
ochładza mieszaninę do 0ºC
dodaje DEAD rozpuszczony w bezwodnym THF
mieszanie kontynuuje się przez kilkanaście godzin w temp. pokojowej.
Modyfikacja procedury klasycznej:
do PPh3 rozpuszczonej w bezwodnym THF i ochłodzonej do 0ºC dodaje
się DEAD w THF,
do utworzonego w ten sposób kompleksu wprowadza się alkohol, a
następnie odczynnik nukleofilowy
23
Warunki reakcji Mitsunobu
Reagenty alternatywne dla trifenylofosfiny (mogą być
usuwane przez odmywanie w warunkach kwaśnych):
P
P
N
N
Warunki reakcji Mitsunobu
Zamienniki DEAD (w kombinacji z bardziej nukleofilową
tributylofosfiną umożliwiają reakcje ze słabymi
nukleofilami, np. C-H kwasami o pKa > 11;
DHTD reaguje nawet ze związkami o pKa ≈ 23):
O
N
N
N
N
N
O
O
O
N
N
O
N
O
N
N
N
N
O
N
N
N
N
O
ADDP
TMAD
TIPA
DHTD
24
Zalety reakcji Mitsunobu
►
całkowita inwersja konfiguracji
►
kompatybilność warunków reakcji z wieloma grupami
funkcyjnymi (możliwość stosowania reakcji w syntezie
i przekształceniach złożonych produktów naturalnych)
►
łatwość prowadzenia reakcji
►
użycie dostępnych alkoholi jako substratów
►
duża uniwersalność w doborze odczynnika
nukleofilowego → szeroka gama produktów
Zastosowanie reakcji Mitsunobu –
O-nukleofile
Synteza estrów:
jednym z głównych zastosowań reakcji Mitsunobu
jest zmiana konfiguracji alkoholi 2º realizowana
przez sekwencję reakcji estryfikacja + hydroliza
O
OH
O
R
25
Zastosowanie reakcji Mitsunobu –
O-nukleofile
Synteza estrów:
w reakcji najczęściej stosowane są kwasy mrówkowy,
octowy, chlorooctowy, benzoesowy i p-nitrobenzoesowy
kwas p-nitrobenzoesowy daje dobre wyniki estryfikacji
alkoholi z zawadą przestrzenną
Wewnątrzcząsteczkowa reakcja estryfikacji Mitsunobu
umożliwia syntezę laktonów zarówno o małych
jak i bardzo dużych pierścieniach.
Zastosowanie reakcji Mitsunobu –
N-nukleofile
Synteza azydków i amin:
OH
NH2
N3
[H]
DEAD, PPh3
R1
R2
ZnN3*2Py
R1
R1
R2
R2
NHPht
H2NNH2
DEAD, PPh3
ftalimid
R1
R2
26
Zastosowanie reakcji Mitsunobu –
N-nukleofile
Synteza azydków i amin:
umożliwia otrzymywanie amin z inwersją konfiguracji
ze stosunkowo łatwo dostępnych chiralnych alkoholi.
najczęściej wykorzystywanymi nukleofilami są kwas
azotowodorowy lub azydek cynku w kompleksie z
pirydyną oraz imidy.
Zastosowanie reakcji Mitsunobu –
N-nukleofile
Synteza nukleozydów:
Cl
OMe
Cl
O
N
OMe
OH
N
N
+
MeO
N
N
OMe
N
N
O
N
THF
MeO
H
OMe
DEAD, MePPh 2
OMe
OMe
66%
H
N
N
N
HO
N
N
NH2
używany przeciwko HIV
Abacavir (Ziagen)
nucleoside reverse transcriptase inhibitor
27
ARYLOWANIE AMIN
Arylowanie amin
► Metody
klasyczne:
Nitrowanie (AE) + redukcja:
silnie kwasowe środowisko,
konieczna ochrona innych grup funkcyjnych,
może prowadzić do regioizomerów,
niemożliwa synteza amin wyższych rzędów
28
Arylowanie amin
►
Metody klasyczne:
Aromatyczna substytucja nukleofilowa:
wymagana obecność podstawników elektronoakceptorowych w
położeniach orto i para w stosunku do grupy opuszczającej,
drastyczne warunki,
konieczność zabezpieczania grup funkcyjnych,
mała wydajność.
Arylowanie amin
Zadanie trudne, ale...
...atrakcyjne:
Asperlicin
N-podstawione aryloaminy występują
wśród biologicznie aktywnych
Mykotoksyna, której struktura wykorzystywana
jest jako wiodąca w projektowaniu antagonistów
produktów naturalnych,
receptora cholecystokininowego
farmaceutyków oraz materiałów
o zadanych właściwościach
mechanicznych
i elektrycznych.
N-aryloamina jako element
kserokopiarki
29
Reakcja Buchwalda-Hartwiga
Niezależne opracowanie metody arylowania amin przez Johna F. Hartwiga
i Stephena L. Buchwalda (1994 r.)
Bu3Sn N
H 3C
Br
H3C
PdCl2(P(o-tolilo)3)2
N
o
toluen, 105 C
75%
J. Hartwig, Yale University
H3C
H3C
O
O
Bu3Sn N
Br
N
PdCl2(P(o-tolilo)3)2
toluen, 105oC
83%
S. Buchwald, MIT
Reakcja Buchwalda-Hartwiga
Bu3Sn N
Br
N
PdCl2(P(o-tolilo)3)2
sprzęganie halogenku (triflanu) arylu
z aminą w postaci związku
J. Hartwig
Yale University
aminocynoorganicznego, w obecności
zasady i palladowego katalizatora,
prowadzące do utworzenia
nowego wiązania C-N
S. Buchwald
MIT
30
Reakcja Buchwalda-Hartwiga
Reakcja Buchwalda-Hartwiga drugiej generacji:
–
wersja katalityczna
– zastąpienie związku aminocynoorganicznego (wrażliwego
na temperaturę i hydrolizę) wolną aminą (1° lub 2°)
– zastosowanie silnej zasady
1.5 eq. H N
Bu
0.05eq. PdCl2(P(o-tolil)3)2
Br
PhCH3, 100oC, 2h
Bu
N
1.2eq. LiN(SiMe3)2
75%
Mechanizm reakcji Buchwalda-Hartwiga
NHR
D
PdL2
X
0
A
L
L
II
II
Pd NHR
X Pd
L
L
C
B
L
II
Pd OtBu
HOtBu
NaOtBu
L
NaX
RNH2
31
Mechanizm reakcji Buchwalda-Hartwiga
PdL2
X
0
A
L
II
X Pd
L
A - utleniająca addycja
Mechanizm reakcji Buchwalda-Hartwiga
L
II
X Pd
L
B
NaOtBu
L
II
Pd OtBu
L
NaX
B - wyparcie jonu halogenkowego
32
Mechanizm reakcji Buchwalda-Hartwiga
L
II
Pd NHR
L
C
L
II
Pd OtBu
L
HOtBu
RNH2
C - transmetalowanie
Mechanizm reakcji Buchwalda-Hartwiga
NHR
PdL2
0
L
II
Pd NHR
L
D - redukcyjna eliminacja
33
Mechanizm reakcji B.-H. – reakcja uboczna
R'
Ar N
R
L
Pd N
L
R'
R'
N
R
R
Reakcja uboczna – β-eliminacja wodoru
Aminy chiralne w wyniku β-eliminacji ulegają racemizacji.
Mechanizm reakcji B.-H. – reakcja uboczna
Reakcja uboczna – β-eliminacja jest szczególnie istotna w przypadku
aryli z podstawnikami elektronodonorowymi (elektronoakceptorowe
szybciej ulegają redukcyjnej eliminacji).
Arylowanie amin chiralnych z centrum stereogeniczności na atomie Cα
należy prowadzić z zastosowaniem ligandów dwukleszczowych (BINAP),
co zapobiega zachodzeniu β-eliminacji.
Ph
PPh2
BINAP
Me
H
NH2
PPh2
34
Warunki reakcji Buchwalda-Hartwiga
Katalizatory i ligandy:
Odpowiedni dobór liganda, katalizatora i rozpuszczalnika jest
niezwykle istotny dla powodzenia reakcji.
Wybór liganda zależy przede wszystkim od rodzaju i
reaktywności halogenku arylowego:
Br > OTf > I >> Cl
Najłatwiej dostępne i najtańsze chlorki arylowe wymagają
stosowania bardziej reaktywnych, droższych ligandów.
Warunki reakcji Buchwalda-Hartwiga
Katalizator:
tris(dibenzylidenoacetono)dipallad (1) lub
bis(difenylofosfino)ferrocenodichloropallad (2) stosuje się
najczęściej w reakcjach międzycząsteczkowych.
Ph
Ph2
P
Ph
Cl
(1)
Pd
Fe
Pd
O
O
Cl
P
Ph2
Ph
2
Ph
(2)
35
Warunki reakcji Buchwalda-Hartwiga
Katalizator:
tetrakis(trifenylofosfino)pallad (3) jest używany w
reakcjach
wewnątrzcząsteczkowych, nie jest natomiast skuteczny w
przypadku reakcji międzycząsteczkowej.
Ph
P
Ph
Ph
Ph
P Pd
Ph
Ph
P
Ph
Ph
Ph
P
Ph
Ph
pH
(3)
Warunki reakcji Buchwalda-Hartwiga
Rozpuszczalnik:
w rozpuszczalnikach niepolarnych aromatycznych
(toluen) szybciej zachodzi utleniająca addycja – etap
decydujący o szybkości całego procesu
aprotonowe polarne rozpuszczalniki (DMF, THF)
hamują reakcje uboczne (β-eliminację wodoru)
36
Zastosowanie reakcji Buchwalda-Hartwiga
Reakcja Buchwalda-Hartwiga służy syntezie aryloamin,
które znajdują bardzo szerokie zastosowanie:
w produkcji farmaceutyków
w fotografii
kserografii
syntezie barwników
w chemii materiałowej
w produkcji związków wykorzystywanych w rolnictwie
Zastosowanie reakcji Buchwalda-Hartwiga
37