rola leptyny w patogenezie nowotworów związanych z otyłością

POSTĘPY BIOLOGII KOMÓRKI
TOM 42 2015 NR 2 (309–328)
ROLA LEPTYNY W PATOGENEZIE NOWOTWORÓW
ZWIĄZANYCH Z OTYŁOŚCIĄ
THE ROLE OF LEPTIN IN PATHOGENESIS OF
OBESITY-RELATED CANCERS
Aleksandra NOWAK, Christopher KOBIERZYCKI, Piotr DZIĘGIEL
Katedra i Zakład Histologii i Embriologii,
Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu
Streszczenie: Leptyna jest adipokiną, produkowaną przez tkankę tłuszczową, wykazującą plejotropowe
działanie. Jej nadrzędną funkcją jest regulacja masy ciała oraz balansu energetycznego organizmu, poprzez oddziaływanie ze swoistym receptorem w podwzgórzu. Stężenie leptyny w surowicy silnie koreluje z masą całkowitej tkanki tłuszczowej organizmu i jest niemal 10-krotnie wyższe u osób otyłych niż
u osób o prawidłowej masie ciała.
Niniejszy przegląd literaturowy skupia się na roli leptyny w patogenezie nowotworów, których częstość
występowania i rokowanie ściśle związane są z otyłością: raka gruczołu piersiowego, trzonu macicy
u kobiet, raka prostaty u mężczyzn oraz raka jelita grubego u obu płci. Ponadto nieodłącznymi procesami towarzyszącymi progresji nowotworowej są angiogeneza i przejście epitelialno – mezenchymalne,
których zapoczątkowanie i regulacja w istotny sposób związane są z aktywnością leptyny, co zostało
ujęte również w prezentowanej pracy.
Słowa kluczowe: leptyna, otyłość, kancerogeneza
Summary: Leptin is an adipokine, produced by white adipose tissue, exerting pleiotropic effect. Its main
function is regulation of body weight and energy balance via its receptor located in the hypothalamus.
Serum leptin concentration significantly correlates with total fat mass and is substantially elevated in
obese individuals.
In this review, we highlight the role of leptin in pathogenesis of cancers which incidence and prognosis are strongly associated with obesity: breast and endometrial cancer among women, prostate cancer
among men and colorectal cancer among both men and women. Additionally, in our review we highlight
important impact of leptin on regulation and initiation of angiogenesis and epithelial – mesenchymal
transition, processes that are highly associated with cancer progression.
Key words: leptin, obesity, cancerogenesis
310
A. NOWAK, CH. KOBIERZYCKI, P. DZIĘGIEL
FIZJOLOGICZNA ROLA LEPTYNY
Leptyna (LEP, z gr. leptos – szczupły) jest polipeptydowym hormonem o masie
16kDa zbudowanym ze 167 reszt aminokwasowych wykazującym działanie plejotropowe. Wytwarzana i wydzielana jest ona przede wszystkim przez komórki tkanki
tłuszczowej (adipocyty). Ekspresję mRNA leptyny wykryto również w komórkach
takich narządów jak żołądek, łożysko, jajniki, wątroba, przysadka mózgowa oraz mięśnie szkieletowe [7]. Jest ona zaliczana do adipokin, grupy substancji wpływających
na procesy metaboliczne oraz regulujących odpowiedź immunologiczną.
LEP stanowi kluczowy element informujący ośrodkowy układ nerwowy o ilości zasobów energetycznych zgromadzonych w naszym organizmie w postaci tkanki
tłuszczowej [29]. W skład wspomnianego systemu wchodzą trzy elementy: (1) LEP
– sygnalizująca ilość zasobów energetycznych, (2) ośrodek głodu w podwzgórzu generujący odpowiednią reakcję w odpowiedzi na sygnał pochodzący od leptyny, (3)
autonomiczny układ współczulny wpływający na równowagę energetyczną za pośrednictwem regulacji dwóch mechanizmów – poboru energii oraz sposobów jej wydatkowania [50]. Nadrzędną funkcją LEP (tzw. „hormon sytości”) jest normalizacja
gospodarki energetycznej organizmu poprzez hamowanie podwzgórzowego ośrodka
łaknienia, jak również zwiększanie zużycia energii w wyniku przyspieszenia tempa
metabolizmu oraz umożliwienia zachodzenia procesów energochłonnych. Fizjologiczne działanie wywierane jest poprzez receptory leptynowe (LEPR) znajdujące się
głównie w podwzgórzu. Związanie LEP z LEPR powoduje zahamowanie wydzielania neurotransmitera – neuropeptydu Y (NPY), będącego stymulatorem łaknienia. Ponadto LEP wykazuje również zróżnicowane działanie obwodowe uczestnicząc m.in.
w procesach związanych z rozrodem, hematopoezą, regulacją poziomu glukozy we
krwi, przebudową kostną oraz stanach zapalnych [50].
Głównym czynnikiem wpływającym u ludzi na poziom LEP we krwi jest
masa tkanki tłuszczowej [29, 43]. Poziom krążącej LEP wykazuje silną pozytywną
korelację z masą tkanki tłuszczowej, podczas gdy w odniesieniu do powszechnie
używanego wskaźnika BMI (ang. Body Mass Index) korelacja ta jest trochę słabsza
[29]. Wynika to najprawdopodobniej z faktu, że BMI bierze pod uwagę całkowitą
masę ciała, a nie tylko ilość tkanki tłuszczowej. Wysokie stężenie LEP w surowicy ludzi otyłych, związane jest zarówno ze znaczną ilością komórek tłuszczowych
jak i nasilonym uwalnianiem LEP z dużych adipocytów [50]. Zaobserwowano, że
małe adipocyty wykazują słabszą ekspresję genu LEP, niż duże komórki tłuszczowe [43]. U osób otyłych poziom LEP we krwi jest niemal 10-krotnie wyższy
niż u osób o prawidłowej masie ciała [29]. W tym przypadku, LEP zdaje się nie
wywierać swojego fizjologicznego efektu tj. zahamowania łaknienia i zwiększenia wydatkowania energii [50]. Spostrzeżenie to sugeruje, że rozwój otyłości nie
jest związany z niedoborem tego hormonu, ale być może z rozwijającą się opornością na działanie endogennej LEP. Oporność na LEP, potwierdzają badania,
ROLA LEPTYNY W PATOGENEZIE NOWOTWORÓW ZWIĄZANYCH Z OTYŁOŚCIĄ
311
w których dożylnie podanie pacjentom egzogennej LEP również nie skutkowało
utratą wagi [45]. Sugerowanych jest kilka mechanizmów rozwoju oporności na
działanie LEP, m.in.: upośledzony transport LEP przez barierę krew-mózg, uszkodzenie szlaku sygnałowego LEP w wyspecjalizowanych neuronach podwzgórza,
nadekspresja rozpuszczalnej formy receptora (LEPR-e) [50]. Zaobserwowano,
że u osób otyłych efektywność transportu LEP do płynu mózgowo-rdzeniowego
jest niższa niż u osób szczupłych. Po przekroczeniu pewnego poziomu LEP w surowicy (25ng/ml), nie obserwuje się dalszego nasilania transportu LEP do płynu mózgowo-rdzeniowego [50]. Prawdopodobnie ewolucyjna rola LEP nie jest
związana z zapobieganiem rozwoju otyłości w przypadku nadmiernej dostępności pożywienia, ale z łagodzeniem skutków wygłodzenia w przypadku jego deficytu w wyniku zmniejszania wydatkowania energii [50].
Ponadto, obserwuje się różnice w poziomach LEP zależne od płci. Przy jednakowej masie tkanki tłuszczowej wyższy poziom LEP stwierdzono u kobiet, co
prawdopodobnie związane jest z wpływem hormonów płciowych na jej wydzielanie estrogeny stymulują uwalnianie LEP z adipocytów, podczas gdy testosteron
wykazuje działanie hamujące [19].
Stwierdzono również wpływ LEP na sekrecję wielu neuropeptydów przez
neurony wydzielnicze podwzgórza. Obniżony poziom LEP związany z niedożywieniem powoduje supresję osi podwzgórze-przysadka, spadek wydzielania hormonów gonadotropowych i zahamowanie czynności gonad [24]. Niski poziom
LEP sygnalizuje niedostateczne zasoby energetyczne organizmu do podjęcia
energochłonnych procesów rozrodczych.
RECEPTOR LEPTYNOWY
LEP, jako cząsteczka zaliczana do adipokin, swoje działanie biologiczne wywiera poprzez swoisty transbłonowy receptor należący do rodziny receptorów cytokinowych typu I. Wyróżniono 6 izoform (ryc. 1) receptora leptynowego (LEPR)
a-f, kodowanych przez jeden gen, powstających w wyniku alternatywnego składania pre-mRNA i/lub proteolitycznego cięcia długiej formy białka [41]. Zasadniczo
LEPR budują trzy domeny: zewnątrzkomórkowa, transbłonowa i cytoplazmatyczna. W zależności od ich obecności jak również długości, możemy wyodrębnić formy długie i krótkie receptora. Krótka forma receptora LEPR-e, składa się tylko
z domeny zewnątrzkomórkowej i stanowi tzw. postać rozpuszczalną. Pozostałe
izoformy posiadają dodatkowo domenę transbłonową, mocującą cząsteczkę receptora w błonie komórkowej oraz domenę cytoplazmatyczną odpowiedzialną za uruchomienie głównych dróg przekazywania sygnału wewnątrz komórki. Podczas gdy
domena cytoplazmatyczna jest zmienna, domena zewnątrzkomórkowa stanowiąca
miejsce wiązania liganda pozostaje konserwatywna we wszystkich izoformach.
312
A. NOWAK, CH. KOBIERZYCKI, P. DZIĘGIEL
Pojedynczy LEPR może związać jedną cząsteczkę LEP, jednakże do aktywacji
wewnątrzkomórkowego szlaku sygnałowego konieczna jest jego dimeryzacja, będąca wynikiem przyłączenia dwóch cząsteczek LEP do każdego z receptorów [31].
RYCINA 1. Izoformy receptora leptynowego
FIGURE 1. Leptin receptor isoforms
SZLAK SYGNAŁOWY LEPTYNY
Spośród znanych izoform receptora w pełni funkcjonalną formą jest jego izoforma długa LEPR-b, zdolna do aktywowania szlaku sygnałowego JAK2/STAT3.
Posiada ona najdłuższą domenę cytoplazmatyczną w obrębie której znajdują się
reszty tyrozynowe stanowiące miejsca katalityczne, niezbędne do aktywacji szlaku
[8]. Efektem przyłączenia LEP do receptora jest jego dimeryzacja, która aktywuje
kinazę Janusową (JAK2) i finalnie prowadzi do fosforylacji czynnika transkrypcyjnego STAT3. Podobnie jak inne receptory cytokinowe, LEPR nie posiada aktywności receptorowej typu kinazy tyrozynowej, dlatego szlak sygnałowy wymaga
uruchomienia dodatkowych niereceptrowych kinaz JAK2. Wewnątrzkomórkowa
domena LEPR-b zawiera trzy istotne biologicznie motywy aminokwasowe: Box 1
i Box 2 (miejsca wiązania kinazy JAK2) podobnie jak LEPR-a, -c, -d, -f oraz Box 3
ROLA LEPTYNY W PATOGENEZIE NOWOTWORÓW ZWIĄZANYCH Z OTYŁOŚCIĄ
313
(miejsce wiązania czynnika transkrypcyjnego STAT3) [25]. Zmiany konformacyjne
receptora związane z przyłączeniem cząsteczki LEP indukują autofosforylację odpowiednich reszt tyrozynowych kinazy JAK2, która jednocześnie fosforyluje odpowiednie miejsca katalityczne w obrębie cytoplazmatycznej domeny receptora
[27]. Powstałe w wyniku fosforylacji motywy fosfotyrozynowe receptora stanowią
RYCINA 2. Główny szlak sygnałowy leptyny. Przyłączenie leptyny (LEP) do receptora (LEPR) wywołuje jego dimeryzację i aktywację kinazy Janusowej (JAK2). JAK2 fosforyluje miejsca aktywne
w domenie cytoplazmatycznej receptora oraz czynnik transkrypcyjny STAT3 (ang. Signal Transducer
and Activator of Transcription 3). Zaaktywowany STAT3 w postaci dimerów transportowany jest do
jądra, gdzie reguluje ekspresję docelowych genów m.in. socs3. Białko SOCS3 (ang. Suppressor Of
Cytokine Signaling 3) zwrotnie hamuje aktywność kinazy JAK2
FIGURE 2. Main leptin signaling pathway. Leptin (LEP) binding to receptor (LEPR) results in its
dimerization and activation of Janus kinase (JAK2). JAK2 phosphorylates active sites in cytoplasmic
domain of the receptor and transcription factor STAT3 (signal transducer and activator of transcription
3). Activated STAT3 is translocated to nucleus as a dimer, where it regulates expression of target genes
e.g. socs3. SOCS3 (suppressor of cytokine signaling 3) inhibits activity of JAK2
314
A. NOWAK, CH. KOBIERZYCKI, P. DZIĘGIEL
miejsce wiązania dla białek wewnątrzkomórkowych posiadających domeny homologiczne z produktem onkogenu Src (ang. Src Homology 2 domain, SH2). Jednym
z białek posiadających domenę SH2 jest STAT3, będący kluczowym elementem
szlaku aktywacji LEP. Aktywowany receptor rekrutuje cytoplazmatyczne STAT3,
ulegające w obrębie receptora fosforylacji i dimeryzacji tworząc aktywne dimery. Dimery te ulegają translokacji do jądra komórkowego i wiążą się z regionami
promotorowymi odpowiednich genów regulując ich ekspresję. Białko STAT3 jest
znanym induktorem wzrostu komórek, odgrywa ważną rolę w rozwoju embrionalnym, proliferacji, przeżywalności komórek, ale także może przyczynić się do ich
transformacji nowotworowej [98]. Pod kontrolą czynnika transkrypcyjnego STAT3
znajdują się geny, których białkowe produkty ściśle związane są ze wzrostem, proliferacją oraz apoptozą komórek, tj. c-Myc, cyklina D1, p21/WAF1, Bcl-2, Bcl-xL
[98]. Szlak sygnałowy LEP został przedstawiony schematycznie na ryc. 2.
Do aktywacji szlaków komórkowych dochodzi również w wyniku związania
LEP z tzw. krótką formą receptora, LEPR-a [67]. Jej rola nie została jeszcze dobrze poznana jednakże wiadomo, że bierze ona udział w transporcie LEP do płynu
mózgowo-rdzeniowego [10]. LEPR-a, posiada krótszą domenę cytoplazmatyczną,
która pozbawiona jest miejsc katalitycznych niezbędnych do aktywacji szlaku sygnałowego JAK2/STAT3, niemniej jednak jest ona zdolna do aktywacji kinazy
JAK2, substratu dla receptora insulionowego 1 (ang. Insulin Receptor Substrate 1,
IRS-1), a także może aktywować inne szlaki komórkowe m.in. MAPK [10].
Oprócz aktywacji ścieżki sygnałowej JAK2/STAT3, kompleks LEP-LEPR indukuje również inne typowe dla LEP ścieżki sygnałowe, takie jak szlak kinaz regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ang. Extra-cellular signal-Regulated
Kinase, ERK) oraz szlak kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (ang. Phosphoinositide
3-Kinase, PI3K) [4]. Szlak JAK2/STAT3 podlega również zwrotnej ujemnej
regulacji w wyniku aktywności białka regulatorowego SOCS3 (ang. Suppressors Of
Cytokine Signaling 3) hamującego fosforylację receptora przez kinazy JAK2 [9]. Inne
znane ścieżki sygnałowe aktywowane przez LEP to szlaki zależne od PKC, JNK, p38
MAPK i AMPK [4].
Dzięki zdolności aktywacji różnych szlaków komórkowych zależnie od izoformy zaangażowanego receptora, LEP może wywierać zróżnicowane efekty, zarówno fizjologiczne jak i patologiczne.
UDZIAŁ LEPTYNY W NOWOTWORZENIU
Liczne badania epidemiologiczne wskazują otyłość jako istotny czynnik ryzyka
sprzyjający inicjacji procesu nowotworowego, jak również czynnik prognostyczny
związany z rokowaniem u osób dotkniętych chorobą nowotworową. Udowodniono, że otyłość jest ważnym czynnikiem prognostycznym w przypadku nowotworów
ROLA LEPTYNY W PATOGENEZIE NOWOTWORÓW ZWIĄZANYCH Z OTYŁOŚCIĄ
315
gruczołu piersiowego, trzonu macicy, jelita grubego i prostaty [18]. Zważywszy
na korelację poziomu leptyny z masą tkanki tłuszczowej, istotnym wydaje się być
określenie ewentualnego udziału LEP w procesie nowotworzenia.
Pierwsza wzmianka o możliwym powiązaniu LEP z procesem nowotworowym pojawiła się w 1998 roku, kiedy Nakao i wsp. [68] odkryli ekspresję LEPR
w komórkach białaczki limfoblastycznej. Kolejne badania wykazały jego obecność
także w komórkach białaczek szpikowych [55]. W badaniach tych zaobserwowano
m.in., że narażanie komórek białaczkowych na zwiększone stężenia LEP skutkowało nasiloną ich proliferacją oraz zahamowaniem apoptozy [55].
Istotne z punktu widzenia kancerogenezy wydaje się być występowanie w populacji ludzkiej polimorfizmów genu LEP. Najważniejszym pod względem klinicznym, spośród licznych zidentyfikowanych polimorfizmów, jest tranzycja guaniny
na adeninę w pozycji 2548 genu LEP (–2548 G/A). Bezpośrednim jego efektem jest
zwiększenie ekspresji genu LEP, skutkujące wzrostem stężenia białka w surowicy
[53]. Z przeprowadzonych badań wynika, że wśród kobiet będących homozygotami
AA częstość zapadania na nowotwór gruczołu piersiowego była trzykrotnie wyższa
niż wśród homozygot GG. Ponadto, obecność allelu A dodatnio korelowała z większym rozmiarem guza oraz krótszym czasem przeżycia pacjentek [86].
Prezentowany przegląd literaturowy skupia się na roli leptyny w patogenezie
nowotworów, których częstość występowania i rokowanie ściśle związane są z otyłością. Ponadto nieodłącznymi procesami towarzyszącymi progresji nowotworowej
są angiogeneza oraz przejście epitelialno-mezenchymalne, których zapoczątkowanie i regulacja w istotny sposób związane są z aktywnością leptyny.
WPŁYW LEPTYNY NA ANGIOGENEZĘ
Angiogeneza jest fizjologicznym procesem tworzenia nowych naczyń krwionośnych na bazie już istniejących, obserwowanym podczas rozwoju embrionalnego jak również u osób dorosłych podczas procesów regeneracyjnych, na przykład
w trakcie gojenia się ran. Jednakże angiogeneza promuje także rozwój wielu stanów patologicznych, ze szczególnym uwzględnieniem nowotworzenia. Zjawisko
tworzenia nowych naczyń krwionośnych jest procesem złożonym, obejmującym
m.in. proliferację komórek śródbłonka, ich migrację oraz aktywację czynników
proangiogennych i metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej (ang. Matrix
Metaloproteinases, MMP) [79]. W dotychczasowych badaniach wiele uwagi
poświęca się właśnie leptynie jako istotnemu czynnikowi proangiogennemu.
Już w roku 1998 Sierra-Honigmann i wsp. [84] sugerowali zaangażowanie LEP
w angiogenezę zarówno na modelach in vitro jak i in vivo, a sam jej potencjał wydaje się być na tyle znaczący, że porównywana jest w tym względzie do czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. Vascular Endothelial Growth Factor,
316
A. NOWAK, CH. KOBIERZYCKI, P. DZIĘGIEL
VEGF) [13]. Dodatkowym elementem wskazującym na związek LEP z angiogene�zą jest obserwowany wzrost ekspresji mRNA LEP podczas narastania hipoksji [42].
Hipoksja występuje m.in. często w nowotworowych guzach litych i jest niezwykle
silnym czynnikiem indukującym angiogenezę.
Leptyna wypływa na angiogenezę za pośrednictwem dwóch mechanizmów.
Pierwszym z nich jest bezpośrednie wiązanie LEP z LEPR na powierzchni komórek
śródbłonka i komórek mięśni gładkich naczyń. Interakcja ta aktywuje wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy JAK2/STAT3 wzmagając tym samym proliferację
komórek budujących ścianę naczynia krwionośnego. Drugim mechanizmem jest
pośrednie oddziaływanie LEP na śródbłonek naczyń poprzez zwiększenie produkcji
czynników angiogennych VEGF i FGF (ang. Fibroblast Growth Factor) [61] oraz
antyapoptotycznych m.in. Bcl-2 [5]. Do dodatkowych genów, których ekspresja
indukowana jest za pośrednictwem leptyny, należą geny enzymów proteolitycznych (MMP-2, MMP-9) [73]. Enzymy te, trawiąc macierz zewnątrzkomórkową,
przygotowują miejsce w którym mogą powstać nowe naczynia w obrębie guza nowotworowego oraz wstępnie przyczyniają się do migracji komórek raka i sprzyjają
tworzeniu przerzutów [51].
UDZIAŁ W PRZEJŚCIU EPITELIALNO-MEZENCHYMALNYM
Przejście epitelialno-mezenchymalne (ang. Epithelial-Mesenchymal Transition,
EMT), to proces w wyniku którego komórki nabłonkowe zmieniają swój fenotyp na
mezenchymalny, nabywając tym samym większą ruchliwość i zdolność do migracji. EMT jest procesem fizjologicznym, mającym szczególne znaczenie w embriogenezie, ale także m.in. w gojeniu się ran, tworzeniu się łożyska i procesach zapalnych. Oprócz swojej fizjologicznej roli, EMT wykazuje również istotne znaczenie
w procesach patologicznych takich jak włóknienie narządowe czy rozwój chorób
nowotworowych [62].
Yan i wsp. [97] w swoich badaniach zaprezentowali, że LEP odgrywa kluczo�wą rolę w EMT komórek raka gruczołu piersiowego. Zaobserwowali oni, że LEP
bierze udział w stabilizacji β-kateniny oraz jej translokacji do jądra komórkowego.
β-katenina wykazuje dualistyczny mechanizm działania: w kompleksie z E-kadheryną tworzy połączenia międzykomórkowe oraz jest czynnikiem transkrypcyjnym
odpowiedzialnym za ekspresję genów charakterystycznych dla komórek mezenchymalnych [14]. Rozerwanie kompleksu E-kadheryna-β-katenina i translokacja
β-kateniny do jądra komórkowego są istotnymi elementami EMT [65]. Choi
i wsp. [26] również przedstawiają LEP jako istotny czynnik mający wpływ na
EMT. Stwierdzili m.in., że LEP poprzez aktywację szlaku Hedgehog (Hh), indukuje transkrypcję genów typowych dla komórek mezenchymalnych takich jak gen
aktyny mięśni gładkich α, fibronektyny, wimentyny czy desminy. Z kolei Nath
ROLA LEPTYNY W PATOGENEZIE NOWOTWORÓW ZWIĄZANYCH Z OTYŁOŚCIĄ
317
i wsp. [69] zasugerowali, że LEP wpływa na rozwój mezenchymalnego fenotypu
komórek za sprawą aktywacji szlaku PI3K/Akt mającego istotne znaczenie w zjawisku EMT w komórkach nowotworowych [78]. Zaobserwowano także, że LEP
obniża ekspresję cząsteczek adhezyjnych m.in. αvβ3-integryny oraz zwiększa ekspresję metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej (MMP2, MMP9) [69].
Najnowsze badania in vitro na liniach komórkowych raka płuc również potwierdzają udział LEP w EMT. Zachodzi to m.in. poprzez nasilenie ekspresji transformującego czynnika wzrostu β (ang. Transforming Growth Factor β, TGF-β) przez
LEP, jako bezpośredniego induktora EMT [35].
EMT jest istotnym procesem towarzyszącym progresji nowotworowej, a obecny stan wiedzy może sugerować, że LEP jest ważnym czynnikiem wpływającym na
ten proces, przyczyniając się do utraty właściwości adhezyjnych komórek nabłonkowych oraz zmiany ich fenotypu w kierunku mezenchymalnym.
RAK GRUCZOŁU PIERSIOWEGO
Rak gruczołu piersiowego jest najczęstszym na świecie nowotworem złośliwym wśród kobiet. Według WHO każdego roku na świecie umiera 508000 kobiet
z powodu tego nowotworu [95]. Ponad jedna piąta populacji dorosłych w krajach
wysoko rozwiniętych jest otyła, a tendencja ta jest obserwowalna także w krajach
rozwijających się [75]. Udowodnione jest, że otyłość jest istotnym czynnikiem
ryzyka rozwoju raka gruczołu piersiowego, zwłaszcza u kobiet w okresie pomenopauzalnym [28]. W silny sposób koreluje ona z gorszym rokowaniem, wielkością
guza i potencjałem przerzutowania [17].
Aż 60-70% raków gruczołu piersiowego należy do grupy nowotworów hormonozależnych, w których estrogen jest silnym czynnikiem hamującym apoptozę
i stymulującym proliferację komórek nowotworowych [92]. W przypadku osób
z obserwowaną nadwagą, w komórkach tkanki tłuszczowej dochodzi do zwiększonej syntezy estrogenów z androgenów przez enzym konwertujący – aromatazę. Miejscowa produkcja estrogenów w tkance gruczołu piersiowego jest ważnym
czynnikiem sprzyjającym progresji guza u kobiet w wieku pomenopauzalnym [92].
Dodatkowo we krwi osób otyłych, występuje podwyższony poziom insuliny i insulinopodobnego czynnika wzrostu (ang. Insulin-like Growth Factor, IGF), które w sposób znaczący zwiększają proliferację komórek [63]. Ponadto, rola endokrynna tkanki
tłuszczowej w procesie nowotworzenia wydaje się być niemniej istotna. Tkanka ta
stanowi miejsce syntezy adipokin, których stężenia we krwi są zależne od stopnia
otyłości. LEP jest jedną z głównych adipokin wydzielanych przez tkankę tłuszczową, której ilość w surowicy wzrasta proporcjonalnie do ilości tej tkanki i jednocześnie posiada udowodniony wpływ na proliferację komórek raka gruczołu piersiowego in vitro [48]. Zarówno LEP jak i LEPR ulegają ekspresji w prawidłowej
318
A. NOWAK, CH. KOBIERZYCKI, P. DZIĘGIEL
tkance nabłonkowej gruczołu piersiowego [85], a w zmianach nowotworowych
tego narządu obserwuje się nasiloną ich ekspresję [40, 47]. Ishikawa i wsp. [47]
zaobserwowali dodatkowo korelację pomiędzy poziomem ekspresji LEP i LEPR
a występowaniem przerzutów. Niska ekspresja LEP i LEPR stanowiła dobry wskaźnik prognostyczny, podczas gdy nadekspresja związana była ze znacznym spadkiem czasu przeżycia [47].
Wykazano, że LEP może mieć udział w patogenezie i progresji guzów estrogenozależnych gruczołu piersiowego. Jej udział związany jest m.in. ze zdolnością
do zwiększenia aktywności aromatazy i tym samym zwiększenia produkcji estrogenów [21]. Zwiększona konwersja androgenów do estrogenów powoduje wzrost
proliferacji estrogenozależnych komórek nowotworowych. Dalsze badania dowiodły, że LEP zwiększa aktywność receptora estrogenowego (ang. Estrogen Receptor
α, ERα) za pośrednictwem szlaku sygnałowego MAPK (ang. Mitogen-Activated
Protein Kinases), a także wzmacnia efekt działania samego estrogenu na receptor
[22]. Garofalo i wsp. [40] zasugerowali, że u osób otyłych LEP może mieć wpływ
na rozwój oporności komórek nowotworowych na terapię anty-estrogenową.
Prowadzili oni badania na linii komórkowej raka gruczołu piersiowego MCF-7
(ERα+) z zastosowaniem fulvestrantu (anty-estrogenu ICI 128,780) w celu określenia wpływu LEP na skuteczność zastosowanego leczenia. LEP skutecznie hamowała cytostatyczny efekt ICI 128,780 oraz jego zdolność do blokowania ekspresji ERα w obrębie jądra komórkowego, prowadząc tym samym do zniesienia
jego efektu terapeutycznego.
Oprócz aktywacji swoistych ścieżek sygnałowych związanych z ER, LEP posiada także zdolność interakcji z innymi szlakami w komórce. Do szlaków tych należą
m.in. szlaki receptorowych kinaz tyrozynowych naskórkowego czynnika wzrostu
(ang. Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR). Do rodziny białek EGFR zaliczamy 4 typy receptorów: receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu (ErbB-1),
ErbB-2 (HER2/Neu), ErbB-3 (HER-3) i ErbB-4 (HER-4). Aktywacja tych receptorów powoduje uruchomienie wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych takich
jak PI3K/AKT czy MAPK/ERK prowadzących do zwiększenia proliferacji i przeżywalności komórek [70]. Eisenberg i wsp. [34] zaobserwowali, że zarówno długa
(LEPR-b) jak i krótka (LEPR-a) izoforma receptora może brać udział w transaktywacji (ang. cross-talk, proces wzajemnej aktywacji białek pozostających w różnych
układach receptorowych) receptora HER2/Neu, prowadząc tym samym do aktywacji szlaku sygnałowego MAPK. Inne badania wykazały synergistyczną interakcję
LEP i IGF-1 w transaktywacji EGFR, skutkującą nabywaniem przez komórki cech
inwazyjności i zdolności do przerzutowania [82]. W badaniach tych zastosowanie
inhibitorów EGFR (erlotinib, lapatinib) hamowało zależną od LEP i IGF-1 inwazję i migrację komórek nowotworowych [82]. Odkrycie to rzuca nowe światło na
potencjalne cele terapeutyczne w przypadku potrójnie negatywnych raków piersi
(ang. Triple Negative Breast Cancer, TNBC) u osób otyłych, gdzie LEP może
ROLA LEPTYNY W PATOGENEZIE NOWOTWORÓW ZWIĄZANYCH Z OTYŁOŚCIĄ
319
przyczyniać się do nasilenia proliferacji komórek nowotworowych za pośrednictwem receptorów EGFR (innych typów niż HER-2).
Przedstawione powyżej dane literaturowe sugerują, że LEP i jej receptor związane są z powstawaniem i progresją nowotworów piersi. W oparciu o podział
molekularny raków gruczołu piersiowego, uwzględniający ekspresję wyżej wymienionych receptorów, stymulujące działanie LEP obserwuje się w przypadku nowotworów gruczołu piersiowego ERα+, HER2+ oraz TNBC, dlatego też może ona
stanowić potencjalny cel terapii antynowotworowej.
RAK TRZONU MACICY
Znaczna ilość publikacji opisująca dobrze poznany związek pomiędzy otyłością
a rakiem trzonu macicy wskazuje na możliwą rolę LEP w patogenezie tego nowotworu [17]. Calle i wsp. [15] sugerują, że wskaźnik BMI przekraczający 25 pod�nosi ryzyko zachorowania na ten nowotwór dwukrotnie, natomiast BMI powyżej
30 nawet trzykrotnie. Rezultaty uzyskane w wyniku przeprowadzenia tych badań
pokazują silną korelację wzrostu ryzyka zachorowania wraz ze wzrostem BMI [16].
Inne liczne doniesienia literaturowe pokazują także, że poziom LEP w surowicy dodatnio koreluje z występowaniem raka trzonu macicy [30, 74, 99].
W przypadkach, gdy pod uwagę wzięto dodatkowy czynnik w postaci BMI, korelacja
ta często zanikała [74, 99]. Obecność zarówno LEP jak i jej receptora w komórkach
błonyśluzowej trzonu macicy została wielokrotnie potwierdzona [52, 56]. Wu i wsp.
[96] stwierdzili również nasiloną ekspresję LEP w ektopowych ogniskach błony
śluzowej macicy (endometrioza), a także jej pozytywny wpływ na wzrost komórek w obrębie tych zmian. Natomiast Koshiba i wsp. [56] zaobserwowali ekspresję
LEPR zarówno w prawidłowej jak i zmienionej nowotworowo błonie śluzowej trzonu macicy, a także wykazali, że ekspresja ta ulega obniżeniu pod wpływem progesteronu. Również w przypadku raka trzonu macicy obserwuje nasilenie ekspresji
LEP i jej receptora w wyniku bezpośredniej aktywności czynnika indukowanego
hipoksją 1 α (ang. Hipoxia Inducible Factor-1α, HIF-1α), którego nasiloną ekspresję obserwuje się w guzach litych [54].
W tkankach objętych transformacją nowotworową, obniżeniu ulega ekspresja
krótkiej izoformy receptora LEPR-a, co m.in. sugeruje, że ta właśnie izoforma
receptora może mieć związek z procesem patologicznym toczącym się w obrębie błony śluzowej macicy [99]. Eksperymentalne indukowanie ekspresji LEPR
-a obniżyło potencjał proliferacyjny badanych komórek, w wyniku opóźnienia ich
wejścia w fazę S cyklu komórkowego. Bogusiewicz i wsp. [11] również zaobser�wowali obniżoną ekspresja LEPR w przypadku nowotworów o wyższym stopniu
złośliwości histologicznej G, jednakże w badaniu tym brak odniesienia do konkretnej izoformy receptora.
320
A. NOWAK, CH. KOBIERZYCKI, P. DZIĘGIEL
Badania in vitro prowadzone na liniach komórkowych raka błony śluzowej macicy sugerują, że LEP wpływa na progresję nowotworu i stopień jego złośliwości za pośrednictwem szlaków sygnałowych MAPK i Akt. [83] Zaobserwowano także, że LEP
indukuje ekspresję cyklooksygenazy 2 (ang. cyclooxygenase-2, COX-2), która w sposób bezpośredni wpływa na progresję nowotworu, zwiększa potencjał przerzutowania komórek oraz sprzyja angiogenezie [83]. Za pośrednictwem klasycznych ścieżek
sygnałowych (JAK/STAT, MAPK, PKA), LEP indukuje w komórkach nowotworowych ekspresję cykliny D1. Sprzyja to przejściu punktu kontrolnego faz G1/S, czego
bezpośrednim efektem jest podwyższony potencjał proliferacyjny komórek [20].
W kontekście przeprowadzonych dotychczas badań, związek LEP z patogenezą
raka trzonu macicy pozostaje w dalszym ciągu nieokreślony, a dodatkowe badania,
które pomogłyby jednoznacznie określić rolę LEP w patomechanizmie powstawania omawianego nowotworu wydają się niezbędne.
RAK JELITA GRUBEGO
Rak jelita grubego jest jednym z trzech najczęściej występujących nowotworów złośliwych na świecie. Szacuje się, że aż 10% zachorowań na chorobę nowotworową oraz 10% wszystkich zgonów nią spowodowanych, dotyczy raka jelita
grubego [49]. Badania epidemiologiczne wskazują otyłość jako istotny czynnik
sprzyjający powstawaniu tego nowotworu [32]. Ponadto wysokokaloryczna dieta,
niewystarczająca podaż błonnika oraz siedzący tryb życia, bezpośrednio przyczyniają się do zwiększenia ilości tkanki tłuszczowej i tym samym mogą powodować
nasilenie jej roli endokrynnej. LEP, będąc jedną z głównych adipokin produkowanych przez tkankę tłuszczową, wydaje się być potencjalnym czynnikiem mogącym
uczestniczyć w rozwoju raka jelita grubego. Przyczynia się do tego również fakt,
że LEPR ulega ekspresji zarówno w prawidłowej błonie śluzowej jelita jak również w obrębie zmian patologicznych m.in. polipach i guzach nowotworowych
[6]. W badaniach in vitro na liniach komórkowych raka jelita grubego zaobserwowano, że LEP jest czynnikiem mitogennym, antyapototycznym i stymulującym
rozwój nowotworu [44, 77]. Hardwick i wsp. [44] wykazali, mitogenne działanie
LEP w stosunku do linii komórkowych zarówno prawidłowej tkanki nabłonkowej
jelita, jak również zmian patologicznych, m.in. gruczolakoraków poprzez aktywację szlaków komórkowych MAPK i NF-κB. Z kolei w swoich badaniach także in
vitro, Attoub i wsp. [6] udowodnili, że LEP może przyczyniać się do nabywania
przez komórki nowotworowe zdolności inwazji. Inne badania zwróciły uwagę na
wpływ LEP na proliferację i apoptozę komórek nowotworowych w aspekcie genotypu APC (ang. Adenomatous Polyposis Coli) [36],[37]. Gen APC jest genem
supresorowym, a jego mutacje związane są z występowaniem gruczolakowej polipowatości rodzinnej jelita grubego (ang. Familial Adenomatous Polyposis, FAP)
ROLA LEPTYNY W PATOGENEZIE NOWOTWORÓW ZWIĄZANYCH Z OTYŁOŚCIĄ
321
i przyczyniają się do rozwoju raka jelita grubego. Dowiedziono, że LEP zwiększa
przeżywalność i proliferację komórek nowotworowych posiadających mutację
w genie APC, podczas gdy w przypadku prawidłowych linii komórkowych jelita
grubego nie zaobserwowano takiego wpływu.
Badania przeprowadzone przez Liu i wsp. [61] wykazały, że wiązanie przez
receptory cząsteczek LEP skutkowało zwiększoną proliferacją komórek raka jelita
grubego. Autorzy wykazali także związek pomiędzy ekspresją LEP, LEPR i VEGF
u chorych na wyżej wymieniony nowotwór, sugerując tym samym rolę LEP w angiogenezie. Wykazali m.in., że koekspresja LEP i VEGF znacznie przyspiesza nabywanie przez komórki zdolności przerzutowania.
Badania przeprowadzone na biopatach guzów jelita grubego, obrazują zróżnicowany poziom ekspresji LEPR w obrębie zmian nowotworowych jelita grubego [2, 89, 93]. Zjawisko to może tłumaczyć fakt występowania odmiennych
odpowiedzi komórek nowotworowych na działanie LEP i w przyszłości może pozwolić na wyodrębnienie różnych podtypów nowotworów jelita grubego w zależności od poziomu ekspresji LEPR. Badania nad ekspresją LEPR w raku jelita grubego
dowodzą, że jego zwiększony poziom stanowi korzystny czynnik prognostyczny dla
pacjentów [2, 94]. Nasilona ekspresja długiej formy receptora (LEPR-b) korelowała
z wiekiem chorych, proksymalnym umiejscowieniem nowotworu, niestabilnością
mikrosatelitarną (ang. Microsatellite Instability, MSI) i zwiększoną infiltracją przez
limfocyty [2]. Dowodem na to, że LEP może inicjować odpowiedź immunologiczną
zależną od limfocytów są rezultaty badań przeprowadzone na modelach zwierzęcych [1, 72]. Stwierdzono, że w wyniku aktywacji LEPR na powierzchni komórek
nowotworowych, dochodziło do zwiększenia wydzielania cytokin prozapalnych.
Zaproponowana została hipoteza, że LEPR działa jak marker immunologiczny,
który przyczynia się do aktywacji i rekrutacji limfocytów T cytotoksycznych i tym
samym zapoczątkowuje procesy zapalne w obrębie guza [1].
Wyniki badań dotyczących określenia zależności pomiędzy stężeniem LEP
w surowicy a występowaniem raka jelita grubego są niejednoznaczne, a w wielu miejscach sprzeczne. Niektóre z nich dowodzą, że u pacjentów chorych na
raka jelita grubego obserwuje się obniżenie poziomu LEP w surowicy [12, 57],
w innych natomiast podwyższony jej poziom związany był ze wzrostem ryzyka zapadalności na raka jelita grubego [90, 91]. Salageanu i wsp. [81] wykazali,
że u pacjentów z rakiem jelita grubego poziom LEP w surowicy jest niższy niż
u osób o prawidłowej masie ciała. Zaobserwowali oni tendencję do spadku poziomu LEP wraz ze wzrostem objętości guza oraz stopniem jego złośliwości histologicznej. Sprzeczne wyniki badań można częściowo tłumaczyć powszechnym
współwystępowaniem objawów kacheksji i anoreksji u chorych na raka jelita grubego [33]. Ponadto, lokalny poziom LEP w sąsiedztwie guza może być znacznie
wyższy niż ten obserwowany w surowicy, co związane jest z wydzielaniem LEP
przez tkankę tłuszczową sieci większej [66].
322
A. NOWAK, CH. KOBIERZYCKI, P. DZIĘGIEL
W przypadku rozwoju raka jelita grubego rola LEP nie została jednoznacznie
określona oraz istnieje potrzeba dalszych badań wyjaśniających ewentualne mechanizmy oddziaływania LEP na komórki nowotworowe. Obecny stan wiedzy sugeruje, że profilowanie molekularne nowotworów jelita grubego pod kątem ekspresji
LEPR, może stanowić użyteczne narzędzie diagnostyczne i terapeutyczne w terapii
antynowotworowej indywidualnie dobranej do pacjenta.
RAK PROSTATY
Kwestią nierozstrzygniętą i w dalszym ciągu analizowaną w literaturze, jest związek otyłości ze zwiększoną częstością występowania raka gruczołu krokowego. Wiele
dotychczasowych badań ukazuje natomiast bezsprzeczny związek otyłości ze zwiększoną częstością zgonu na ten nowotwór [16]. W przeprowadzonych dotychczas
eksperymentach wykazano, że w komórkach gruczołu krokowego zachodzi ekspresja LEP jak i LEPR [46, 64]. W raku prostaty, wraz z progresją nowotworu i wzro�stem stopnia jego złośliwości, można zaobserwować nasilenie ekspresji LEP [46, 80].
Ponadto, wyniki badań molekularnych wykazały, że polimorfizm genu LEP (-2548
G/A), który związany jest z jej podwyższonym poziomem w surowicy, zwiększa
prawdopodobieństwo wystąpienia bardziej agresywnej formy raka gruczołu krokowego [76].
W warunkach fizjologicznych, w dojrzałym gruczole krokowym występuje zależna od hormonów androgenowych równowaga pomiędzy proliferacją, a apoptozą
jego komórek. Równowaga ta zapewnia kontrolowany przyrost zrębu i komórek nabłonka prostaty, a jej zaburzenia prowadzą do niekontrolowanego wzrostu wymienionych elementów, co w znaczny sposób przyczynia się do rozwoju zmian o charakterze nowotworowym [60]. Dotychczas udowodniono, że w przypadku gruczołu
krokowego, LEP jest czynnikiem zaangażowanym zarówno w promocję apoptozy jak
i proliferację komórek tego gruczołu [58, 87]. Dodatkowo, licznie badania in vitro na
liniach komórkowych raka prostaty sugerują, że LEP zaangażowana jest także w angiogenezę i przerzutowanie [38, 71, 88].
W kontekście przeprowadzonych badań, obserwuje się, że LEP stymuluje wzrost
wyłącznie hormononiezależnych linii komórkowych raka prostaty. Onuma i wsp.
[71] stwierdzili, że LEP nasiliła proliferację linii DU145 i PC-3, będących liniami
komórkowymi raka gruczołu krokowego niezależnymi od działania androgenów.
Natomiast nasilonej proliferacji nie zaobserwowano w przypadku linii androgenozależnych (LNCaP–FCG). Wykazano ponadto, że LEP wpływa na proliferację komórek DU145 i PC3 za pośrednictwem szlaków sygnałowych MAPK, PI3K, JNK
[71]. Aktywacja tych szlaków zachodzi w wyniku oddziaływania LEP z obydwoma
izoformami receptora – długą (LEPR-b) i krótką (LEPR-a). Docelowymi genami
aktywowanymi przez te szlaki są geny aktywujące proliferację komórek, przede
wszystkim c-jun, c-fos [71].
ROLA LEPTYNY W PATOGENEZIE NOWOTWORÓW ZWIĄZANYCH Z OTYŁOŚCIĄ
323
Mimo, że badania in vitro sugerują związek LEP z patogenezą raka prostaty,
to w oparciu o dostępne dane kliniczne związek ten nie jest już tak ewidentny. Lagiou i wsp. [59] oraz Freedland i wsp. [39] nie zaobserwowali korelacji pomiędzy
poziomem LEP w surowicy, a zwiększenym ryzykiem występowania raka prostaty.
Odmienne rezultaty uzyskali Chang i wsp. [23]. Wykazali oni zwiększone stężenie
LEP w surowicy pacjentów, u których występowały guzy nowotworowe znacznych
rozmiarów, a poziom ten nie był zależny od androgenów i testosteronu[23].
Liczne doniesienia prezentują związek pomiędzy wysokim BMI, a rozwojem
bardziej agresywnej formy raka prostaty [3]. Biorąc pod uwagę cytowane wyżej
eksperymenty in vitro [38, 71], można wysnuć hipotezę, że u otyłych mężczyzn
podwyższony poziom leptyny może wpływać na rozwój bardziej agresywnej, hormononiezależnej postaci nowotworu, jednakże w celu jednoznacznego potwierdzenia tego zjawiska, potrzebne są dalsze badania.
PODSUMOWANIE
Istnieje wiele danych literaturowych prezentujących związek otyłości ze
zwiększonym ryzykiem występowania niektórych typów nowotworów złośliwych człowieka. Zważywszy na fakt, że zarówno BMI, jak i całkowita masa
tkanki tłuszczowej silnie korelują z poziomem LEP w surowicy, uzasadnione wydaje się być poszukiwanie mechanizmów łączących aktywność LEP z patogenezą
zmian złośliwych. Rezultaty cytowanych powyżej badań opisują LEP jako ważny
czynnik mający wpływ na proliferację, angiogenezę i przerzutowanie komórek
nowotworowych. Rola leptyny w procesie transformacji nowotworowej, została
potwierdzona w badaniach in vitro i in vivo zarówno na materiale zwierzęcym jak
i ludzkim. W kontekście przedstawionych danych, zasadne wydaje się być dalsze
kontynuowanie badań nad rolą leptyny w patomechanizmie powstania chorób nowotworowych, celem lepszego poznania mechanizmów jej działania, co w przyszłości mogłoby zaowocować wprowadzeniem efektywnej terapii.
LITERATURA
[1]
[2]
[3]
[4]
Abolhassani M, Aloulou N, Chaumette Mt, Aparicio T, Martin-Garcia N, Mansour H, Le Gouvello S, Delchier JC, Sobhani I. Leptin receptor-related immune response in colorectal tumors: the role of
colonocytes and interleukin-8. Cancer Res 2008; 68:9423-9432.
Aloulou N, Bastuji-Garin S, Le Gouvello S, Abolhassani M, Chaumette MT, Charachon A, Leroy
K, Sobhani I. Involvement of the leptin receptor in the immune response in intestinal cancer. Cancer
Res 2008; 68:9413-9422.
Amling CL. Relationship between obesity and prostate cancer. Curr Opin Urol 2005; 15:167-171.
Ando S, Catalano S. The multifactorial role of leptin in driving the breast cancer microenvironment.
Nat Rev Endocrinol 2012; 8:263-275.
324
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
A. NOWAK, CH. KOBIERZYCKI, P. DZIĘGIEL
Artwohl M, Roden M, Holzenbein T, Freudenthaler A, Waldhausl W, Baumgartner-Parzer SM.
Modulation by leptin of proliferation and apoptosis in vascular endothelial cells. Int J Obes Relat
Metab Disord 2002; 26:577-580.
Attoub S, Noe V, Pirola L, Bruyneel E, Chastre E, Mareel M, Wymann MP, Gespach C. Leptin
promotes invasiveness of kidney and colonic epithelial cells via phosphoinositide 3-kinase-, rho-, and
rac-dependent signaling pathways. Faseb j 2000; 14:2329-2338.
Baratta M. Leptin-from a signal of adiposity to a hormonal mediator in peripheral tissues. Med Sci
Monit 2002; 8:282-292.
Belgardt BF, Bruning JC. CNS leptin and insulin action in the control of energy homeostasis. Ann N
Y Acad Sci 2010; 1212:97-113.
Bjorbaek C, Elmquist JK, Frantz JD, Shoelson SE, Flier JS. Identification of SOCS-3 as a potential
mediator of central leptin resistance. Mol Cell 1998; 1:619-625.
Bjorbaek C, Uotani S, Da Silva B, Flier JS. Divergent signaling capacities of the long and short iso�forms of the leptin receptor. J Biol Chem 1997; 272:32686-32695.
Bogusiewicz M, Semczuk A, Gogacz M, Skomra D, Jakowicki JA, Rechberger T. Lack of correlation
between leptin receptor expression and PI3-K/Akt signaling pathway proteins immunostaining in
endometrioid-type endometrial carcinomas. Cancer Lett 2006; 238:61-68.
Bolukbas F, Kilic H, Bolukbas C, Gumus M, Horoz M, Turhal N, Kavakli B. Serum leptin concentration and advanced gastrointestinal cancers: a case controlled study. BMC Cancer 2014; 4:1-4.
Bouloumie A, Drexler HC, Lafontan M, Busse R. Leptin, the product of Ob gene, promotes angiogenesis. Circ Res 1998; 83:1059-1066.
Cadigan KM, Liu YI. Wnt signaling: complexity at the surface. J Cell Sci 2006; 119:395-402.
Calle EE, Kaaks R. Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat Rev Cancer 2004; 4:579-591.
Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from
cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003; 348:1625-1638.
Calle EE, Thun MJ. Obesity and cancer. Oncogene 2004; 23:6365-6378.
Carroll KK. Obesity as a risk factor for certain types of cancer. Lipids 1998; 33:1055-1059.
Castracane VD, Kraemer RR, Franken MA, Kraemer GR, Gimpel T. Serum leptin concentration in
women: effect of age, obesity, and estrogen administration. Fertil Steril 1998; 70:472-477.
Catalano S, Giordano C, Rizza P, Gu G, Barone I, Bonofiglio D, Giordano F, Malivindi R, Gaccione D, Lanzino M, de Amicis F, Ando S. Evidence that leptin through STAT and CREB signaling
enhances cyclin D1 expression and promotes human endometrial cancer proliferation. J Cell Physiol
2009; 218:490-500.
Catalano S, Marsico S, Giordano C, Mauro L, Rizza P, Panno ML, Ando S. Leptin enhances, via
AP-1, expression of aromatase in the MCF-7 cell line. J Biol Chem 2003; 278: 28668-28676.
Catalano S, Mauro L, Marsico S, Giordano C, Rizza P, Rago V, Montanaro D, Maggiolini M,
Panno ML, Ando S. Leptin induces, via ERK1/ERK2 signal, functional activation of estrogen receptor
alpha in MCF-7 cells. J Biol Chem 2004; 279: 19908-19915.
Chang S, Hursting SD, Contois JH, Strom SS, Yamamura Y, Babaian RJ, Troncoso P, Scardino PS,
Wheeler TM, Amos CI, Spitz MR. Leptin and prostate cancer. Prostate 2001; 46: 62-67.
Chehab FF, Qiu J, Mounzih K, Ewart-Toland A, Ogus S. Leptin and reproduction. Nutr Rev 2002;
60:39-46.
Chen H, Charlat O, Tartaglia LA, Woolf EA, Weng X, Ellis SJ, Lakey ND, Culpepper J, Moore
KJ, Breitbart RE, Duyk GM, Tepper RI, Morgenstern JP. Evidence that the diabetes gene encodes
the leptin receptor: identification of a mutation in the leptin receptor gene in db/db mice. Cell 1996;
84: 491-495.
Choi SS, Syn WK, Karaca GF, Omenetti A, Moylan CA, Witek RP, Agboola KM, Jung Y, Michelotti GA, Diehl AM. Leptin promotes the myofibroblastic phenotype in hepatic stellate cells by activating
the hedgehog pathway. J Biol Chem 2010; 285: 36551-36560.
Cirillo D, Rachiglio AM, la Montagna R, Giordano A, Normanno N. Leptin signaling in breast
cancer: an overview. J Cell Biochem 2008; 105: 956-964.
ROLA LEPTYNY W PATOGENEZIE NOWOTWORÓW ZWIĄZANYCH Z OTYŁOŚCIĄ
325
[28] Cleary MP, Maihle NJ. The role of body mass index in the relative risk of developing premenopausal
versus postmenopausal breast cancer. Proc Soc Exp Biol Med 1997; 216: 28-43.
[29] Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR, Ohannesian JP,
Marco CC, Mckee LJ, Bauer TL et all. Serum immunoreactive – leptin concentrations in normal –
weight and obese humans. N Engl J Med 1996; 334:292-295.
[30] Dallal CM, Brinton LA, Bauer DC, Buist DS, Cauley JA, Hue TF, Lacroix A, Tice JA, Chia VM,
Falk R, Pfeiffer R, Pollak M, Veenstra TD, Xu X, Lacey JV. Obesity-related hormones and endometrial cancer among postmenopausal women: a nested case-control study within the B~FIT cohort.
Endocr Relat Cancer 2013; 20: 151-160.
[31] Devos R, Guisez Y, van der Heyden J, White DW, Kalai M, Fountoulakis M, Plaetinck G. Ligand-independent dimerization of the extracellular domain of the leptin receptor and determination
of the stoichiometry of leptin binding. J Biol Chem 1997; 272: 18304-18310.
[32] Dietz AT, Newcomb PA, Marcus PM, Storer BE. The association of body size and large bowel cancer
risk in Wisconsin (United States) women. Cancer Causes Control 1995; 6:30-36.
[33] Donnelly S, Walsh D. The symptoms of advanced cancer. Semin Oncol 1995; 22:67-72.
[34] Eisenberg A, Biener E, Charlier M, Krishnan RV, Djiane J, Herman B, Gertler A. Transactivation of
erbB2 by short and long isoforms of leptin receptors. FEBS Lett 2004; 565: 139-142.
[35] Feng H, Liu Q, Zhang N, Zheng L, Sang M, Feng J, Zhang J, Wu X, Shan B. Leptin promotes metastasis by inducing an epithelial-mesenchymal transition in A549 lung cancer cells. Oncol Res 2014;
21: 165-171.
[36] Fenton JI, Hursting SD, Perkins SN, Hord NG. Interleukin-6 production induced by leptin treatment
promotes cell proliferation in an Apc (Min/+) colon epithelial cell line. Carcinogenesis 2006; 27:
1507-1515.
[37] Fenton JI, Hursting SD, Perkins SN, Hord NG. Leptin induces an Apc genotype-associated colon
epithelial cell chemokine production pattern associated with macrophage chemotaxis and activation.
Carcinogenesis 2007; 28: 455-464.
[38] Frankenberry KA, Somasundar P, Mcfadden DW, Vona-Davis LC. Leptin induces cell migration
and the expression of growth factors in human prostate cancer cells. Am J Surg 2004; 188: 560-565.
[39] Freedland SJ, Sokoll LJ, Mangold LA, Bruzek DJ, Mohr P, Yiu SK, Epstein JI, Partin AW. Serum
leptin and pathological findings at the time of radical prostatectomy. J Urol 2005; 173: 773-776.
[40] Garofalo C, Sisci D, Surmacz E. Leptin interferes with the effects of the antiestrogen ICI 182,780 in
MCF-7 breast cancer cells. Clin Cancer Res 2004; 10: 6466-6475.
[41] Ge H, Huang L, Pourbahrami T, Li C. Generation of soluble leptin receptor by ectodomain shedding of
membrane-spanning receptors in vitro and in vivo. J Biol Chem 2002; 277: 45898-45903.
[42] Grosfeld A, Andre J, Hauguel-De Mouzon S, Berra E, Pouyssegur J, Guerre-Millo M. Hypoxia-inducible factor 1 transactivates the human leptin gene promoter. J Biol Chem 2002; 277: 42953-42957.
[43] Hamilton BS, Paglia D, Kwan AY, Deitel M. Increased obese mRNA expression in omental fat cells
from massively obese humans. Nat Med 1995; 1: 953-956.
[44] Hardwick JC, van den Brink GR, Offerhaus GJ, van Deventer SJ, Peppelenbosch MP. Leptin is
a growth factor for colonic epithelial cells. Gastroenterology 2001; 121: 79-90.
[45] Heymsfield SB, Greenberg AS, Fujioka K, Dixon RM, Kushner R, Hunt T, Lubina JA, Patane J, Self
B, Hunt P, Mccamish M. Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults: a randomized,
controlled, dose-escalation trial. Jama 1999; 282: 1568-1575.
[46] Hoon Kim J, Lee SY, Myung SC, Kim YS, Kim TH, Kim MK. Clinical significance of the leptin and
leptin receptor expressions in prostate tissues. Asian J Androl 2008; 10: 923-928.
[47] Ishikawa M, Kitayama J, Nagawa H. Enhanced expression of leptin and leptin receptor (OB-R) in human breast cancer. Clin Cancer Res 2004; 10: 4325-4331.
[48] Jarde T, Caldefie-Chezet F, Goncalves-Mendes N, Mishellany F, Buechler C, Penault-Llorca F,
Vasson MP. Involvement of adiponectin and leptin in breast cancer: clinical and in vitro studies. Endocr
Relat Cancer 2009; 16: 1197-1210.
[49] Jemal A, Murray T, Ward E, Samuels A, Tiwari RC, Ghafoor A, Feuer EJ, Thun MJ. Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clin 2005; 55: 10-30.
326
A. NOWAK, CH. KOBIERZYCKI, P. DZIĘGIEL
[50] Jequier E. Leptin signaling, adiposity, and energy balance. Ann N Y Acad Sci 2002; 967: 379-388.
[51] Kessenbrock K, Plaks V, Werb Z. Matrix metalloproteinases: regulators of the tumor microenvironment. Cell 2010; 141: 52-67.
[52] Kitawaki J, Koshiba H, Ishihara H, Kusuki I, Tsukamoto K, Honjo H. Expression of leptin receptor
in human endometrium and fluctuation during the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 2000;
85: 1946-1950.
[53] Knuła H, Rubiś B, Rybczyńska M. The roles of leptin and LEP and LEPR gene polymorphisms in
pathogenesis of breast cancer. Współczesna Onkologia 2009; 13: 287-291.
[54] Koda M, Sulkowska M, Wincewicz A, Kanczuga-Koda L, Musiatowicz B, Szymanska M, Sulkowski
S. Expression of leptin, leptin receptor, and hypoxia-inducible factor 1 alpha in human endometrial
cancer. Ann N Y Acad Sci 2007; 1095: 90-98
[55] Konopleva M, Mikhail A, Estrov Z, Zhao S, Harris D, Sanchez-Williams G, Kornblau SM, Dong
J, Kliche KO, Jiang S, Snodgrass HR, Estey EH, Andreeff M. Expression and function of leptin receptor isoforms in myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes: proliferative and anti-apoptotic
activities. Blood 1999; 93: 1668-1676.
[56] Koshiba H, Kitawaki J, Ishihara H, Kado N, Kusuki I, Tsukamoto K, Honjo H. Progesterone inhibition of functional leptin receptor mRNA expression in human endometrium. Mol Hum Reprod 2001;
7: 567-572.
[57] Kumor A, Daniel P, Pietruczuk M, Malecka-Panas E. Serum leptin, adiponectin, and resistin concentration in colorectal adenoma and carcinoma (CC) patients. Int J Colorectal Dis 2009; 24: 275-281.
[58] Kyprianou N, Tu H, Jacobs SC. Apoptotic versus proliferative activities in human benign prostatic
hyperplasia. Hum Pathol 1996; 27: 668-675.
[59] Lagiou P, Signorello LB, Trichopoulos D, Tzonou A, Trichopoulou A, Mantzoros CS. Leptin in
relation to prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. Int J Cancer 1998; 76: 25-28.
[60] Lee KL, Peehl DM. Molecular and cellular pathogenesis of benign prostatic hyperplasia. J Urol 2004;
172: 1784-1791.
[61] Liu H, Wan D, Pan Z, Cao L, Wu X, Lu Z, Kang T. Expression and biological significance of leptin,
leptin receptor, VEGF, and CD34 in colorectal carcinoma. Cell Biochem Biophys 2011; 60: 241-244.
[62] Lopez-Novoa JM, Nieto MA. Inflammation and EMT: an alliance towards organ fibrosis and cancer
progression. EMBO Mol Med 2009; 1: 303-314.
[63] Maccio A, Madeddu C, Mantovani G. Adipose tissue as target organ in the treatment of hormone-dependent breast cancer: new therapeutic perspectives. Obes Rev 2009; 10: 660-670.
[64] Malendowicz W, Rucinski M, Macchi C, Spinazzi R, Ziolkowska A, Nussdorfer Gg, Kwias Z. Leptin and leptin receptors in the prostate and seminal vesicles of the adult rat. Int J Mol Med 2006; 18:
615-618.
[65] Micalizzi DS, Farabaugh SM, Ford HL. Epithelial-mesenchymal transition in cancer: parallels between normal development and tumor progression. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2010; 15:
117-134.
[66] Moses AG, Dowidar N, Holloway B, Waddell I, Fearon KC, Ross JA. Leptin and its relation to
weight loss, ob gene expression and the acute-phase response in surgical patients. Br J Surg 2001; 88:
588-593.
[67] Murakami T, Yamashita T, Iida M, Kuwajima M, Shima K. A short form of leptin receptor performs
signal transduction. Biochem Biophys Res Commun 1997; 231:26-29.
[68] Nakao T, Hino M, Yamane T, Nishizawa Y, Morii H, Tatsumi N. Expression of the leptin receptor in
human leukaemic blast cells. Br J Haematol 1998; 102:740-745.
[69] Nath AK, Brown RM, Michaud M, Sierra-Honigmann MR, Snyder M, Madri JA. Leptin affects
endocardial cushion formation by modulating EMT and migration via Akt signaling cascades. J Cell
Biol 2008; 181: 367-380.
[70] Normanno N, Bianco C, Strizzi L, Mancino M, Maiello MR, De Luca A, Caponigro F, Salomon DS.
The ErbB receptors and their ligands in cancer: an overview. Curr Drug Targets 2005; 6: 243-257.
ROLA LEPTYNY W PATOGENEZIE NOWOTWORÓW ZWIĄZANYCH Z OTYŁOŚCIĄ
327
[71] Onuma M, Bub JD, Rummel TL, Iwamoto Y. Prostate cancer cell-adipocyte interaction: leptin mediates
androgen-independent prostate cancer cell proliferation through c-Jun NH2-terminal kinase. J Biol
Chem 2003; 278: 42660-42667.
[72] Padidar S, Farquharson AJ, Williams LM, Kelaiditi E, Hoggard N, Arthur JR, Drew JE. Leptin
up-regulates pro-inflammatory cytokines in discrete cells within mouse colon. J Cell Physiol 2011;
226: 2123-2130.
[73] Park HY, Kwon HM, Lim HJ, Hong BK, Lee JY, Park BE, Jang Y, Cho SY, Kim HS. Potential role of
leptin in angiogenesis: leptin induces endothelial cell proliferation and expression of matrix metalloproteinases in vivo and in vitro. Exp Mol Med 2001; 33: 95-102.
[74] Petridou E, Belechri M, Dessypris N, Koukoulomatis P, Diakomanolis E, Spanos E, Trichopoulos D.
Leptin and body mass index in relation to endometrial cancer risk. Ann Nutr Metab 2002; 46: 147-151.
[75] Renehan AG, Soerjomataram I, Leitzmann MF. Interpreting the epidemiological evidence linking obesity and cancer: A framework for population-attributable risk estimations in Europe. Eur J Cancer
2010; 46: 2581-2592.
[76] Ribeiro R, Vasconcelos A, Costa S, Pinto D, Morais A, Oliveira J, Lobo F, Lopes C, Medeiros R.
Overexpressing leptin genetic polymorphism (-2548 G/A) is associated with susceptibility to prostate
cancer and risk of advanced disease. Prostate 2004; 59: 268-274.
[77] Rouet-Benzineb P, Aparicio T, Guilmeau S, Pouzet C, Descatoire V, Buyse M, Bado A. Leptin counteracts sodium butyrate-induced apoptosis in human colon cancer HT-29 cells via NF-kappaB signaling. J Biol Chem 2004; 279: 16495-16502.
[78] Sabbah M, Emami S, Redeuilh G, Julien S, Prevost G, Zimber A, Ouelaa R, Bracke M, de Wever
O, Gespach C. Molecular signature and therapeutic perspective of the epithelial-to-mesenchymal transitions in epithelial cancers. Drug Resist Updat 2008; 11: 123-151.
[79] Sadłecki P, Walentowicz-Sadłecka M, Grabiec M. Rola angiogenezy w rozwoju nowotworów. Przegląd Menopauzalny 2010; 1: 28-31.
[80] Saglam K, Aydur E, Yilmaz M, Goktas S. Leptin influences cellular differentiation and progression in
prostate cancer. J Urol 2003; 169: 1308-1311.
[81] Salageanu A, Tucureanu C, Lerescu L, Caras I, Pitica R, Gangura G, Costea R, Neagu S. Serum
levels of adipokines resistin and leptin in patients with colon cancer. J Med Life 2010; 3: 416-420.
[82] Saxena NK, Taliaferro-Smith L, Knight BB, Merlin D, Anania FA, O’regan RM, Sharma D. Bidirectional crosstalk between leptin and insulin-like growth factor-I signaling promotes invasion
and migration of breast cancer cells via transactivation of epidermal growth factor receptor. Cancer
Res 2008; 68: 9712-9722.
[83] Sharma D, Saxena NK, Vertino PM, Anania FA. Leptin promotes the proliferative response and
invasiveness in human endometrial cancer cells by activating multiple signal – transduction pathways.
Endocr Relat Cancer 2006; 13: 629-640.
[84] Sierra-Honigmann MR, Nath AK, Murakami C, Garcia-Cardena G, Papapetropoulos A, Sessa WC,
Madge LA, Schechner JS, Schwabb MB, Polverini PJ, Flores-Riveros JR. Biological action of leptin
as an angiogenic factor. Science 1998; 281: 1683-1686.
[85] Smith-Kirwin SM, O’connor DM, De Johnston J, Lancey ED, Hassink SG, Funanage VL. Leptin
expression in human mammary epithelial cells and breast milk. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:
1810-1813.
[86] Snoussi K, Strosberg AD, Bouaouina N, Ben Ahmed S, Helal AN, Chouchane L. Leptin and leptin
receptor polymorphisms are associated with increased risk and poor prognosis of breast carcinoma.
BMC Cancer 2006; 6: 38.
[87] Somasundar P, Frankenberry KA, Skinner H, Vedula G, Mcfadden DW, Riggs D, Jackson B, Vangilder R, Hileman SM, Vona-Davis LC. Prostate cancer cell proliferation is influenced by leptin. J Surg
Res 2004; 118: 71-82.
[88] Somasundar P, Yu AK, Vona-Davis L, Mcfadden DW. Differential effects of leptin on cancer in vitro.
J Surg Res 2003; 113: 50-55.
328
A. NOWAK, CH. KOBIERZYCKI, P. DZIĘGIEL
[89] Stachowicz M, Mazurek U, Nowakowska-Zajdel E, Niedworok E, Fatyga E, Muc-Wierzgon M.
Leptin and its receptors in obese patients with colorectal cancer. J Biol Regul Homeost Agents
2010; 24: 287-295.
[90] Stattin P, Lukanova A, Biessy C, Soderberg S, Palmqvist R, Kaaks R, Olsson T, Jellum E. Obesity
and colon cancer: does leptin provide a link? Int J Cancer 2004; 109: 149-152.
[91] Stattin P, Palmqvist R, Soderberg S, Biessy C, Ardnor B, Hallmans G, Kaaks R, Olsson T. Plasma leptin and colorectal cancer risk: a prospective study in Northern Sweden. Oncol Rep 2003; 10:
2015-2021.
[92] To SQ, Knower KC, Cheung V, Simpson ER, Clyne CD. Transcriptional control of local estrogen formation by aromatase in the breast. J Steroid Biochem Mol Biol 2015; 145:179-186.
[93] Uchiyama T, Takahashi H, Endo H, Sugiyama M, Sakai E, Hosono K, Nagashima Y, Inayama Y, Wada
K, Hippo Y, Nakajima A. Role of the long form leptin receptor and of the STAT3 signaling pathway in
colorectal cancer progression. Int J Oncol 2011; 39: 935-940.
[94] Uddin S, Bavi PP, Hussain AR, Alsbeih G, Al-Sanea N, Abduljabbar A, Ashari LH, Alhomoud S,
Al-Dayel F, Ahmed M, Al-Kuraya KS. Leptin receptor expression in Middle Eastern colorectal cancer
and its potential clinical implication. Carcinogenesis 2009; 30: 1832-1840.
[95] WHO Position Paper on Mammography Screening. World Health Organization 2014; Geneva.
[96] Wu MH, Chuang PC, Chen HM, Lin CC, Tsai SJ. Increased leptin expression in endometriosis cells is
associated with endometrial stromal cell proliferation and leptin gene up-regulation. Mol Hum Reprod
2002; 8:456-464.
[97] Yan D, Avtanski D, Saxena NK, Sharma D. Leptin-induced epithelial – mesenchymal transition in
breast cancer cells requires beta – catenin activation via Akt/GSK3- and MTA1/Wnt1 protein-dependent pathways. J Biol Chem 2012; 287: 8598-8612.
[98] Yin N, Wang D, Zhang H, Yi X, Sun X, Shi B, Wu H, Wu G, Wang X, Shang Y. Molecular mechanisms involved in the growth stimulation of breast cancer cells by leptin. Cancer Res 2004; 64:
5870-5875.
[99] Yuan SS, Tsai KB, Chung YF, Chan TF, Yeh YT, Tsai LY, Su JH. Aberrant expression and possible
involvement of the leptin receptor in endometrial cancer. Gynecol Oncol 2004; 92: 769-775.
Redaktor prowadzący – Michał Nowicki
Otrzymano: 15.03.2015
Przyjęto: 10.04.2015
Aleksandra Nowak
Katedra i Zakład Histologii i Embriologii
ul. Chałubińskiego 6a
50-368 Wrocław
tel.: (71) 784-13-65
fax: (71) 784-00-82
email: [email protected]