pobierz

Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 3, str. 335–342
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
TOMASZ WRÓBEL
Postępy w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza
Advances in the treatment of mantle cell lymphomas
Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM we Wrocławiu
Kierownik: Prof. dr hab. Kazimierz Kuliczkowski
STRESZCZENIE
Chłoniak z komórek płaszcza jest rzadkim podtypem chłoniaka nieziarniczego B-komórkowego. Chorobę cechuje
agresywny przebieg kliniczny z wysokim odsetkiem nawrotów i medianą przeżycia 3–5 lat. Dotychczas nie określono standardu leczenia tego chłoniaka. Artykuł stanowi podsumowanie aktualnych możliwości terapeutycznych chłoniaka z komórek płaszcza.
SŁOWA KLUCZOWE: Chłoniak z komórek płaszcza – Leczenie
SUMMARY
Mantle cell lymphoma (MCL) is a rare subtype of B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Clinical course of MCL is
usually aggressive with high relapse rate and median overall survival 3–5 years. To date, there is no standard of care
in MCL. Article summarize current treatment options in MCL.
KEY WORDS: Mantle cell lymphoma – Treatment
Chłoniak z komórek płaszcza (mantle cell lymphoma, MCL) jest rzadkim chłoniakiem (6–8%
wszystkich chłoniaków) charakteryzującym się obecnością translokacji t(11;14) i zwiększoną ekspresją
cykliny D1. Obraz histologiczny MCL jest różnorodny, od postaci klasycznej z obecnością nieregularnych, wrębiastych jąder, poprzez odmianę zbliżoną do przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL), aż do
formy blastycznej z wysokim wskaźnikiem proliferacji. W immunofenotypowaniu komórki MCL odpowiadają dojrzałym limfocytom B (CD10–, CD19+, CD20+, CD22+, CD43+, CD79a+, FMC7+)
z koekspresją CD5. W chłoniaku z komorek płaszcza antygen CD23 jest zazwyczaj ujemny co pomaga
odróżnić go od CLL. Schorzenie to występuje częściej u osób starszych (mediana wieku 64 lata),
z przewagą płci męskiej (75%). Obraz kliniczny MCL może być początkowo powolny, podstępny, bez
towarzyszących objawów systemowych i istotnego upośledzenia stanu chorego, dlatego choroba rozpoznawana jest zazwyczaj w zaawansowanych stadiach (Ann Arbor III/IV). W miarę upływu czasu przebieg schorzenia staje się bardziej agresywnym z tendencją do nawrotów i opornością na chemioterapię.
Przy zastosowaniu obecnych metod terapii mediana przeżycia waha się od 3 do 5 lat. W ok. 15% przypadków choroba ma przebieg relatywnie łagodny z długoletnim przeżyciem. W ok. 30% przypadków
przebiega z zajęciem szpiku kostnego. Bardzo często dochodzi także do nacieku w obrębie przewodu
pokarmowego, jednak u chorych w zaawansowanych stadiach badania endoskopowe zaleca się jedynie
w przypadku wystąpienia objawów żołądkowo-jelitowych. U ok. 20% postaci nawrotowych obserwuje
się zajęcie OUN [1].
Mimo znaczącego postępu w diagnostyce i leczeniu agresywnych chłoniaków nieziarniczych ustalenie optymalnego postępowania terapeutycznego chłoniaka z komórek płaszcza wciąż pozostaje wy-
336
T. WRÓBEL
zwaniem dla współczesnej hematologii. Niniejszy artykuł stanowi zwięzły przegląd najistotniejszych
zmian jakie dokonały się w ostatnich latach w terapii MCL.
Czynniki prognostyczne
Z uwagi na zróżnicowany przebieg kliniczny oraz różną odpowiedź na leczenie poszukiwane są
czynniki ryzyka, które pozwoliłyby prognozować losy pacjenta i umożliwiłyby zaplanowanie jak najbardziej efektywnej, a jednocześnie najmniej toksycznej terapii.
Badania molekularne za pomocą techniki mikromacierzy 20 genów będących wskaźnikiem proliferacyjnym MCL pozwalają na określenie przeżycia chorych [2]. Z uwagi na trudności z wykorzystaniem
tych wyników w rutynowej praktyce klinicznej Hartmann i wsp. zaproponowali uproszczony model 5genowy możliwy do wykonania na skrawkach parafinowych za pomocą PCR [3]. Prognostyczne znaczenie indeksu Ki-67 jako wskaźnika proliferacji zostało dobrze udokumentowane u chorych na MCL
leczonych CHOP z lub bez rituksimabu [4].
Przez wiele lat wskaźnik IPI opracowany dla chłoniaków agresywnych był wykorzystywany jako
czynnik prognostyczny w MCL. Ostatnio niemiecka i europejska grupa badawcza (German Low Grade
Lymphoma Study Group (GLSG) i European Mantle Cell Lymphoma Network) w oparciu o dane 455
chorych opracowały odrębny wskaźnik prognostyczny dla zaawansowanego chłoniaka z komórek
płaszcza MCL international prognostic index (MIPI). Do czynników ryzyka MIPI zaliczono: wiek, stan
ogólny, aktywność LDH oraz liczbę leukocytów. Na tej podstawie chorych zakwalifikowano do trzech
grup ryzyka: niskiego (nie osiągnięto mediany czas całkowitego przeżycia, OS), średniego (mediana
OS 51 miesięcy) oraz wysokiego (mediana OS 29 miesięcy) [5, 6].
Postać białaczkowa choroby i splenomegalia były do niedawna uznawane za czynniki niekorzystne
rokowniczo jednak ostatnio uważa się, że wariant białaczkowy z małymi limfocytami, zbliżony do morfologicznie do CLL, bez zajęcia węzłów chłonnych może występować u pacjentów z powolnym przebiegiem naturalnym. Udowodniono natomiast, niekorzystne znaczenie rokownicze postaci blastycznej
MCL. Niewielki odsetek chorych z MCL nie wykazuje ekspresji cykliny D1. Yatabe i wsp. wykazali,
że obraz kliniczny choroby u pacjentów z typowym dla MCL immunofenotypem lecz bez ekspresji
cykliny D1 ma charakter bardziej przewlekły, podobny do przewlekłej białaczki limfocytowej. W badaniu grupy nordyckiej MCL-2 rozlany naciek węzła chłonnego był czynnikiem gorzej rokującym niż
guzkowy typ infiltracji [7, 8, 9]. W analizach prospektywnych obejmujących chorych z dwóch prób
klinicznych prowadzonych przez European MCL Network wykazano, że stan choroby resztkowej (minimal residual disease, MRD) jest niezależnym czynnikiem prognostycznym. 2-letnią remisję obserwowano u 87% chorych z MRD(–) po zakończeniu terapii w porównaniu z 61% chorych z MRD(+).
Ponadto zastosowanie ASCT w konsolidacji zwiększyło odsetek chorych z MRD(–) z 55% przed przeszczepem do 72% po transplantacji [10].
Terapia
W niewielkim odsetku przypadków rozpoznanych we wczesnym stadium zaawansowania (I, II wg
Ann Arbor) zaleca się 3–4 cykle chemioterapii z następowym naświetlaniem zajętych okolic. Eliminacja radioterapii z leczenia chorych we wczesnym stadium pogarsza wyniki. 5 letni czas wolny od progresji (progression free survival, PFS) wynosi 68% w grupie naświetlanej +/– chemioterapia i jedynie
11% u chorych bez naświetlań [11].
W stadiach zaawansowanych, z uwagi na agresywny przebieg choroby, istnieje przekonanie o konieczności stosowania bardzo intensywnego leczenia, szczególnie chorych młodszych, bez schorzeń
współistniejących. Z drugiej strony Martin i wsp. w retrospektywnej analizie jednoośrodkowej wykazali, że u chorych leczonych konwencjonalnie (głównie CHOP +/– rituksimab) 3-letnie całkowite prze-
Postępy w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza
337
życie wyniosło 86%, z medianą przeżycia ponad 7 lat [12]. Wyniki te nie odbiegają w istotny sposób od
rezultatów bardziej intensywnego postępowania.
W leczeniu konwencjonalnym stosuje się CHOP, choć dodanie antracykliny nie poprawia istotnie
wyników leczenia w porównaniu z COP lub MCP [13, 14]. Alternatywą jest fludarabina w skojarzeniu
z lekami alkilującymi lub antracyklinami. Jednak z uwagi na możliwy negatywny wpływ analogu purynowego na prekursorowe komórki hematopoetyczne, tę formę leczenia należy zarezerwować dla chorych niebędących kandydatami do ASCT. Ostatnio coraz większe zastosowanie w leczeniu chłoniaków
znajduje bendamustyna będąca substancją łączącą właściwości analogu purynowego z lekiem alkilującym. Lek ten znajduje się obecnie w fazie badań klinicznych w skojarzeniu z rituximabem i innymi
lekami np. BMR (bendamustyna, mitoksantron, rituximab) lub BOP (bendamustyna, winkrystyna,
prednizon). U 16 chorych z nawrotowym i opornym MCL zestawienie bendamustyny i rituximabu pozwoliło na uzyskanie 75% ogólnych odpowiedzi w tym 50% CR [15]. Ostatnio Rummel i wsp. przedstawili rezultaty dużego badania randomizowanego porównującego bendamustynę i rituksimab (B-R) z
R-CHOP u chorych z chłoniakami indolentnymi. W podgrupie pacjentów z rozpoznaniem MCL mediana PFS dla leczonych B-R wynosiła 33 miesiące w porównaniu z 23-miesiącami dla R-CHOP [16].
Rituximab w monoterapii wykazuje umiarkowaną aktywność w tym typie chłoniaka z odsetkiem
częściowych remisji 20–40% [17]. Znacznie wyższą skuteczność uzyskano w skojarzeniu rituximabu
z chemioterapią. W badaniu grupy niemieckiej (GLSG) porównywano skuteczność R-CHOP z CHOP
w leczeniu I rzutu. W grupie leczonej CHOP ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł 75% (w tym tylko 7%
CR), natomiast w grupie R-CHOP uzyskane wyniki były znamiennie statystycznie lepsze: 34% CR
i 60% PR. Jakkolwiek w grupie leczonej immunochemioterapią czas do niepowodzenia leczenia (TTF)
był wydłużony, jednak w tym badaniu dodanie rituximabu nie poprawiło OS [18].
Natomiast w badaniu Forstpointnera i wsp. dodanie rituximabu do protokołu FCM (fludarabina, cyklofosfamid, mitoksantron) w nawrotowym lub opornym MCL skutkowało wzrostem odsetka CR (33%
R-FCM i 0% FCM) oraz poprawą OS. W tej grupie chorych rituximab w leczeniu podtrzymującym
wydłuża PFS (progression free survival) oraz OS [19, 20].
Romaguera i wsp. przeprowadzili prospektywne badanie II fazy z dodaniem rituximabu do protokołu HyperCVAD/MTX-Ara-C w leczeniu I rzutu MCL. U 97 pacjentów w 97% stwierdzono odpowiedź
terapeutyczną, przy czym u 87% stwierdzono CR/CRu. Są to najwyższe odsetki CR/CRu, jakie kiedykolwiek uzyskano po leczeniu niemieloablacyjnym w MCL. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 40 miesięcy odsetek trzyletnich przeżyć wolnych od niepowodzenia leczenia (failure-free survival,
FFS) wyniósł 64%, a ogólne przeżycie (OS) 82%. Ze względu na znaczną toksyczność dotyczącą
głównie układu krwiotwórczego schemat ten nie jest zalecany u chorych powyżej 65 roku życia [21].
Podejmowane są także próby zastosowania R-HyperCVAD bez dużych dawek Ara-C i MTX. U 22
leczonych w ten sposób pacjentów całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 77% w tym CR 64%m [22].
Warto jednak podkreślić, że wyniki dwóch ostatnich badań wymagają potwierdzenia w próbach randomizowanych gdyż kolejne badanie SWOG z użyciem R-HyperCVAD/MTX-Ara-C nie przyniosło porównywalnych wyników; odsetek odpowiedzi wynosił 88%, a 2-letni PFS 60% [23].
Choć rituksimab w terapii MCL wydaje się być mniej skuteczny niż w innych rozrostach B-komórkowych to metaanaliza przeprowadzona przez i wsp. Schulza i wsp. wskazuje na korzystny wpływ tego
przeciwciała na całkowite przeżycie chorych z MCL [24].
Arabinozy cytozyny (Ara-C) jest lekiem odznaczającym się dużą aktywnością w terapii MCL.
W wielu ośrodkach lek ten stał się integralną częścią leczenia pierwszego rzutu: jako składnik protokołu R-HyperCVAD/MTX-Ara-C, w zestawie DHAP +/-R po 3× R-CHOP lub w monoterapii w dużych
dawkach po 3× R-CHOP. Zastosowanie Ara-C zwiększa odsetek i czas trwania odpowiedzi wiąże się
jednak z nasileniem toksyczności zwłaszcza powikłań infekcyjnych i hematologicznych. Tak więc zastosowanie tego leku w dużych dawkach jest możliwe u młodszych pacjentów przygotowywanych do
ASCT. Wstępne dane z badania European MCL Network oceniające wpływ dużych dawek Ara-C do-
338
T. WRÓBEL
danych do indukcji R-CHOP i następowego ASCT nie wykazały dotąd istotnych korzyści z tego leku
[25, 26].
Rola ASCT w leczeniu konsolidującym
Liczne badania II fazy z ASCT przeprowadzanym w pierwszej lub kolejnej remisji, wskazywały na
wydłużenie czasu wolnego od progresji (PFS) i całkowitego przeżycia OS w porównaniu do historycznych grup kontrolnych. Badanie III fazy European MCL Network, w którym chorzy po leczeniu CHOP
byli randomizowani do kolejnych dwóch cykli CHOP i leczenia podtrzymującego interferonem alfa lub
do autotransplantacji wykazało znamienne wydłużenie PFS ale nie OS w grupie poddanej procedurze
transplantacyjnej [27]. Jednak aktualizacja tego badania z 2008 roku wykazała, że przeżycie chorych po
ASCT wynosi 7 lat, a w grupie leczonej interferonem 5,3 lat. W tym badaniu część chorych leczonych
konwencjonalnie została później poddana transplantacji z powodu wznowy [26].
Grupa nordycka oprócz zastosowania konsolidacji ASCT poddała optymalizacji także fazę leczenia
indukcyjnego. W badaniu MCL1 prowadzonym w latach 1996–2000, zastosowano w indukcji cztery
cykle maxi-CHOP z następową mobilizacją komórek macierzystych i przeszczepem po kondycjonowaniu BEAM lub BEAC. W kolejnym badaniu MCL2 z lat 2000–2006, maxi-CHOP skojarzono z dużymi
dawkami Ara-C i rituksimabem. W kondycjonowaniu ponownie stosowano BEAM (90 chorych) lub
BEAC (55 chorych). Ponadto u chorych ze wznową molekularną po autoprzeszczepie stosowano rituksimab. 5-letni OS wynosił w tym badaniu 74% a EFS 63%. U 26 chorych ze wznową w badaniu
PCR zastosowano wyprzedzająco rituksimab uzyskując w 92% ponowną remisję molekularną. Warto
podkreślić, że w tym badaniu krzywa przeżycia wydaje się osiągać fazę plateau co sugerowałoby, iż
protokół MCL2 stwarza nadzieję na uzyskanie u części chorych długotrwałych odpowiedzi klinicznych
[9, 28].
Wyniki dotychczasowych badań klinicznych z wykorzystaniem dużych dawek Ara-C i/ lub zastosowaniem ASCT w konsolidacji przemawiają za ich korzystnym wpływem na przeżycie chorych. Podobne wnioski wynikają z analizy danych NCCN, z których wynika, że chorzy leczeni R-HyperCVAD
i R-CHOP + HDT uzyskują porównywalne PFS i OS, które są jednak istotnie lepsze niż u chorych leczonych wyłącznie R-CHOP [29]. Pozostaje jednak kwestią otwartą czy interpretacja tych badań nie
jest obciążona błędem związanym z faktem, iż do intensywnych procedur kwalifikowani są pacjenci
młodsi, w dobrym stanie ogólnym, często w całkowitej remisji choroby.
Allotransplantacja jest jedyną opcją terapeutyczną, która pozwala na wyleczenie zaawansowanego
MCL. Z uwagi na to, że populacja chorych z MCL składa się głównie z osób starszych, ta forma leczenia może być zastosowana u niewielkiego odsetka pacjentów. Rozwiązaniem może być zastosowanie
kondycjonowania o zredukowanej intensywności (RIC). W badaniu z MD Anderson Cancer Center RIC
alloSCT wykonano u 35 chorych z nawrotowym/opornym MCL uzyskując 97% CR, mediana PFS wynosiła 60 miesięcy. Odnotowano jedynie 3 zgony w ciągu pierwszego roku od przeszczepu [30].
W ostatnich latach podejmowane są próby zwiększenia efektywności przeciwciał monoklonalnych
poprzez połączenie ich z izotopami radioaktywnymi Większość opublikowanych badań klinicznych
dotyczy zastosowania radioimmunokoniugatów zawierających przeciwciała anty-CD20 90Y-ibritumomabu tiuksetanu (Zevalin) oraz 131I-tositumomabu (Bexxar). Radioimmunoterapia (RIT) znalazła
także zastosowanie w terapii MCL. Badanie II fazy prowadzone w M. D. Anderson Cancer Center oceniające skuteczność 90Y-ibritumomabu w monoterapii u 34chorych z nawrotowym lub opornym na
leczenie MCL wykazało: ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 31%, jednak mediana EFS dla
całej grupy wynosiła jedynie 6 miesięcy. Uzyskanie przynajmniej częściowej remisji wiązało się z wydłużeniem mediany EFS do 28 miesięcy w porównaniu z 3 miesiącami u chorych, u których nie uzyskano odpowiedzi [31]. W badaniu II fazy European MCL Network i Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków (Polish Lymphoma Research Group, PLRG) 32 pacjentom z nawrotowym lub opornym na leczenie MCL podawano 90Y-ibrytumomab tiuksetan w pierwszej linii leczenia (grupa A, n = 16) lub w
Postępy w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza
339
ramach konsolidacji po wstępnej cytoredukcji (grupa B, n = 16). W grupie A odsetek PR wynosił
33,3% z medianą czasu utrzymywania się remisji wynoszącą 3,9 miesięcy. W grupie B, w wyniku chemioterapii indukcyjnej osiągnięto dwie całkowite remisje i 14 częściowych. Po konsolidacji remisji za
pomocą RIT u 7 spośród 14 pacjentów z PR (50%) stwierdzono konwersję odpowiedzi do CR. Wydaje
się zatem, że w nawrotowym lub opornym MCL stosowanie 90Y-ibritumomabu tiuksetanu w konsolidacji po uzyskaniu cytoredukcji jest bardziej korzystne niż stosowaniem RIT w terapii pierwszoliniowej.
W kolejnym badaniu PLRG oceniano skuteczność konsolidacji za pomocą 90Y-ibrytumomabu tiuksetanu po chemioterapii indukcyjnej za pomocą protokołu FCM (fludarabina, cyklofosfamid, mitoksantron). Po konsolidacji u 22 spośród 29 pacjentów uzyskano CR, a u 17 spośród 22 konwersję PR do CR
po FCM ± R. W badaniu II fazy, przeprowadzonym przez grupę ECOG u 57 pacjentów z uprzednio
nieleczonym MCL po zastosowaniu 4 cykli R-CHOP uzyskano 14% CR/Cru, 58% PR, 26% SD i 2%
PD. Pacjenci ze stabilizacją choroby lub odpowiedzią na leczenie jako konsolidację otrzymali następnie
90
Y-ibrytumomab w dawce 0,4 mCi/kg, po którym obserwowano poprawę odpowiedzi z konwersją PR
do CR/Cru (n = 12), SD do CR (n = 1) lub PR (n = 2), co ostatecznie pozwoliło na uzyskanie 84% ORR
i 45% CR [32, 33]. Zelenetz i wsp. oceniali sekwencyjne stosowanie RIT z użyciem 131I-tositumomabu
oraz chemioterapii wg protokołu CHOP u 25 pacjentów z MCL. ORR po indukcji 131I-tositumomabem
wynosił 83% (CR/CRu – 46%). Po etapie konsolidacji za pomocą CHOP ORR uległ poprawie do 86%,
a CR/CRu do 67% [34].
Podejmowane także próby włączenia RIT w kondycjonowanie przed ASCT. Włączenie 90Y-ibritumomabu tiuksetanu w leczenie chemioterapią wysokodawkowaną i ASCT oceniano u pacjentów
z MCL należących do grupy wysokiego ryzyka. Wykazano, że schematy kondycjonowania przed transplantacją oparte na wysokich dawkach tiuksetanu 90Y-ibrytumomabu są bezpieczne, nawet w dawkach
czterokrotnie przekraczających standardowe. Gopal i wsp. zastosowali wysokie dawki 131I-tositumomabu, etopozyd i cyklofosfamid w kondycjonowaniu przed ASCT u 16 pacjentów z nawrotowym
MCL. Odsetek odpowiedzi wyniósł 100%, przy czym CR stwierdzono u 91% pacjentów. Ogólny odsetek trzyletnich odpowiedzi wynosi 93%, a PFS 61% (31). Powyższe obiecujące wyniki, mają jednak
charakter wstępny i wymagają potwierdzenia w dalszych badaniach klinicznych [35].
Nowe kierunki leczenia
Bortezomib – dwupeptyd kwasu boronowego, inhibitor proteasomu, znalazł zastosowanie przede
wszystkim w leczeniu szpiczaka plazmocytowego. W ostatnim czasie pojawia się jednak coraz więcej
argumentów wskazujących na skuteczność tego leku, jak i nowszych inhibitorów proteasomów takich
jak salinosporamid A czy karfilzomib, w terapii chłoniaków nieziarniczych, zwłaszcza MCL. Działanie
przeciwnowotworowe bortezomibu jest wielokierunkowe: hamuje apoptozę i angiogenezę, zmniejsza
także ekspresję NFκB i cykliny D1, których aktywność jest wzmożona w MCL. Badanie PINNACLE,
w którym stosowano bortezomib w typowych dawkach u 155 chorych z nawrotowym lub opornym
MCL wykazało 33% ogólnej odpowiedzi (overall response) w tym 8% CR. Mediana czasu odpowiedzi
wynosiła 9,2 miesiące (13,5 miesięcy u pacjentów z CR). Obecnie prowadzone są badania skojarzonego
użycia bortezomibu m.in. z R-EPOCH, R-CHOP i R-HyperCVAD czy dużymi dawkami Ara-C [36,
37].
Flawopirydol jest inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (CDKs), w tym również kompleksu
CDK4-cyklina D1, co sprawia, że jest to substancja potencjalnie aktywna w leczeniu MCL. Wyniki
wstępnych doświadczeń wykazały jednak słabą skuteczność flawopirydolu (11% PR). Nowe schematy
(bolus plus wlew 3-godzinny) oparte na analizach farmakokinetycznych oraz leczenie skojarzone np. z
rituximabem, fludarabiną pozwoliły na poprawę skuteczności (7 CR i 1 PR u 10 chorych z MCL), jednak kosztem znacznej toksyczności [38, 39].
Wiadomo, że angiogeneza odgrywa rolę w patomechanizmie chłoniaków złośliwych, a poziom
cytokin stanowi niezależny czynnik prognostyczny np. w chłoniaku rozlanym z dużych limfocytów B.
340
T. WRÓBEL
Leki hamujące angiogenezę i immunomodulujące stają się przedmiotem coraz liczniejszych badań.
Kaufman i wsp. podając talidomid z rituksimabem u pacjentów z MCL zaobserwowali 81% odpowiedzi
w tym 31% CR. Natomiast lenalidomid (25 mg/d) podawany u pacjentów z nawrotowym/opornym
MCL pozwala na uzyskanie od 43 do 53% odpowiedzi klinicznych. Obecnie prowadzone są badania
kliniczne nad skutecznością lenalidomidu w skojarzeniu z rituximabem lub bortezomibem [40, 41, 42].
Inhibitor mTOR temsirolimus ma hamować translację mRNA dla cykliny D1 zmniejszając tym samym ekspresję tego białka. W badaniu III fazy, które porównywały różne dawki temsirolimusa z leczeniem zgodnie z wyborem badacza u chorych z nawrotowym/opornym MCL wykazano, że lek ten w
dawce 175/75mg istotnie zwiększa odsetek odpowiedzi (22%) i wydłuża PFS (4,8 miesiąca) w porównaniu do grupy kontrolnej [43]
Enzastauryna – inhibitor kinazy białkowej C beta (protein kinase C beta, PKCbeta) hamuje przekazywanie sygnałów na szlaku PKCbeta/PI3K/AKT, indukuje apoptozę, ma działanie antyproliferacyjne
i antyangiogenne. Opublikowane dotychczas badania II fazy prowadzone u pacjentów z nawrotowymi/opornymi chłoniakami DLBCL i MCL wskazują na aktywność tego leku w rozrostach układu
chłonnego [44].
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Sverdlow SH, Campo E, Harris NL i wsp. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissue. 4th
Edition Lyon 2008.
Rosenwald A, Wright G, Wiestner A i wsp. The proliferation gene expression signature is a quantitative integrator of
oncogenic events that predicts survival in mantle cell lymphoma. Cancer Cell. 2003; 3: 185-197.
Hartmann E, Fernàndez V, Moreno V i wsp. Five-Gene Model to Predict Survival in Mantle-Cell Lymphoma Using
Frozen or Formalin-Fixed, Paraffin-Embedded Tissue. J Clin Oncol, 2008; 26: 4966-4972
Determann O, Hoster E, Ott G i wsp. European Mantle Cell Lymphoma Network and the German Low Grade Lymphoma
Study Group. Ki-67 predicts outcome in advanced-stage mantle cell lymphoma patients treated with anti-CD20
immunochemotherapy: results from randomized trials of the European MCL Network and the German Low Grade
Lymphoma Study Group. Blood. 2008; 111: 2385-2387
The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Project: A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. New
Engl J Med 1993; 329: 987-994.
Hoster E, Dreyling M, Klapper W i wsp. German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG); European Mantle Cell
Lymphoma Network. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood.
2008; 111: 558-565.
Bernard M, Gressin R, Lefrere F i wsp Blastic variant of mantle cell lymphoma: a rare but highly aggressive subtype.
Leukemia 2001; 15: 1785-1791.
Yatabe Y, Suzuki R, Tobinai K, i wsp. Significance of cyclin D1 overexpression for the diagnosis of mantle cell
lymphoma: a clinicopathologic comparison of cyclin D1-positive MCL and cyclin D1-negative MCL-like B-cell
lymphoma. Blood. 2000; 95: 2253-2261.
Geisler CH, Kolstad A, Laurell A i wsp. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive
front-line immunochemotherapy with in vivo–purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the
Nordic Lymphoma Group Blood, 2008; 112: 2687-2693.
Pott C, Hoster E, Böttcher S i wsp. Molecular remission after combined immunochemotherapy is of prognostic relevance
in patients with MCL: results of the randomized intergroup trials of the European MCL Network Blood. 2008; 112: 582.
Leitch H A, Gascoyne R D, Chhanabhai M, Voss NJ, Klasa R, Connors J M Limited-stage mantle-cell lymphoma Ann
Oncol 2003; 14: 1555-1561
Martin P, Chadburn A, Christos P i wsp. Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol.
2009; 27: 1209–1213.
Meusers P, Engelhard M, Bartels H iwsp. Multicentre randomized therapeutic trial for advanced centrocytic lymphoma:
anthracycline does not improve the prognosis. Hematol Oncol. 1989; 7: 365–380.
Nickenig C, Dreyling M, Hoster E i wsp. for the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG)* CHOP improves
response rates but not survival and has a lower hematologic toxicity as compared to MCP in Follicular and Mantle Cell
Lymphomas – results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG).
Cancer. 2006; 107: 1014–1022.
Postępy w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza
341
15. Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim SZ i wsp. Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity profile
in the treatment of mantle cell and low-grade non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2005; 23: 3383-3389.
16. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G i wsp. Bendamustine Plus Rituximab Is Superior in Respect of Progression Free
Survival and CR Rate When Compared to CHOP Plus Rituximab as First-Line Treatment of Patients with Advanced
Follicular, Indolent, and Mantle Cell Lymphomas: Final Results of a Randomized Phase III Study of the StiL (Study
Group Indolent Lymphomas, Germany).Blood 2009; 114: 405.
17. Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti S, et al. Effect of single-agent Rituximab given at the standard schedule or as
prolonged treatment in patients with mantle cell lymphoma: a study of the Swiss Group for Clinical Cancer Research
(SAKK). J Clin Oncol. 2005; 23: 705–711.
18. Lenz G, Dreyling M, Hoster E i wsp. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin,
vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in
patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low
Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol. 2005; 23: 1984-1992.
19. Forstpointner R, Dreyling M, Repp R, i wsp. German Low-Grade Lymphoma Study Group. The addition of rituximab to a
combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and
prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell
lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2004;
104: 3064-3071.
20. Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M i wsp. German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Maintenance
therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of
rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (R-FCM) in patients with recurring and refractory follicular
and mantle cell lymphomas: Results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study
Group (GLSG). Blood. 2006; 108: 4003-4008.
21. Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA i wsp. High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed
aggressive mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD alternating with rituximab plus high-dose
methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol. 2005; 23: 7013-7023.
22. Kahl BS, McGovern C, Blank J i wsp. Phase II study of modified hyper-CVAD with rituximab maintenance for untreated
mantle cell lymphoma. A Wisconsin Oncology Network Study. Blood 2004; 1004: 1388.
23. Epner EM, Unger J, Miller T, et al. A multi center trial of hyperCVAD+Rituxan in patients with newly diagnosed cell
lymphoma [abstract]. Blood. 2007; 110: 387.
24. Schulz H, Bohlius JF, Trelle S, et al. Immuno-chemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent
or mantle cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2007; 99: 706–714.
25. Delarue R, Haioun C, Ribrag V i wsp. RCHOP and RDHAP Followed by Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT)
in Mantle Cell Lymphoma (MCL) : Final Results of a Phase II Study from the GELA Blood, 2008; 112: 581.
26. Dreyling M, Hoster E, van Hoof A,et al. Early consolidation with myeloablative radiochemotherapy followed by
autologous stem cell transplantation in first remission in mantle cell lymphoma: long term follow up of a randomized trial
of the European MCL Network. Blood. 2008; 112: 769a.
27. Dreyling M, Lenz G, Hoster E i wsp. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous
stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma:
results of a prospective randomized trial of the European MCL NetworkBlood, 2005; 105: 2677-2684.
28. Andersen NS, Pedersen LB, Laurell A i wsp. Pre-Emptive Treatment With Rituximab of Molecular Relapse After
Autologous Stem Cell Transplantation in Mantle Cell Lymphoma J Clin Oncol, 2009; 27: 4365 – 4370.
29. LaCasce A, Vandergrift JL, Rodriguez MA i wsp. R-CHOP, Followed by High Dose Therapy and Autologous Stem Cell
Rescue (HDT/ASCR), and R-Hypercvad Have Equivalent Progression-Free Survival and Are Superior to R-CHOP Alone
in Younger Patients with Mantle Cell Lymphoma: a Comparative Effectiveness Analysis From the National
Comprehensive Cancer Network (NCCN) Non-Hodgkin's Lymphoma Outcomes Database Project. Blood, 2009; 114:
403a.
30. Tam CS, Bassett R, Ledesma C i wsp. Mature results of the M. D. Anderson Cancer Center risk-adapted transplantation
strategy in mantle cell lymphoma Blood, 2009; 113: 4144–4152
31. Wang M, Oki Y, Pro B, Romaguera JE i wsp. Phase II study of yttrium-90-ibritumomab tiuxetan in patients with relapsed
or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009; 27: 5213-5218.
32. Weinert O, Jurczak W, von Schelling C i wsp. Efficacy of radioimmunotherapy with (90Y) ibritumomab tiuxetan is
superior as consolidation in relapsed or refractory mantle cell lymphoma: Results of two phase II trials of European MCL
Network and the PLRG. J Clin Oncol 2006; 24: 7533a.
33. Jurczak W, Giza A, Szostek M i wsp. Zevalin (90Y-ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy (RIT) consolidation for
FCM induction chemotherapy in mantle cell lymphoma (MCL) patients: Results from the PLRG upon completed
enrollment. Blood 2006; 108: 2747a.
342
T. WRÓBEL
34. Zelenetz AD, Noy A, Pandit-Taskar N i wsp. Sequential radioimmunotherapy with tositumomab/Iodine I131 tositumomab
followed by CHOP for mantle cell lymphoma demonstrates RIT can induce molecular remissions. Program and abstracts
of the 42nd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 2-6, 2006; Atlanta, Georgia. Abstract
7560.
35. Gopal AK, Rajendran JG, Petersdorf SH i wsp. High-dose chemo-radioimmunotherapy with autologous stem cell support
for relapsed mantle cell lymphoma.Blood. 2002; 99: 3158-3162.
36. Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS i wsp. Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory
mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2006; 24: 4867–4874.
37. Weigert O, Weidmann E, Mück R, i wsp. A novel regimen combining high dose cytarabine and bortezomib has activity in
multiple relapsed and refractory mantle cell lymphoma – long term results of a multicenter observation study. Leuk
Lymphoma. 2009; 50: 716–722.
38. Kouroukis CT, Belch A, Crump M i wsp. Flavopiridol in untreated or relapsed mantle-cell lymphoma: results of a phase II
study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol. 2003; 21: 1740-1745.
39. Lin TS, Blum KA, Fischer DB i wsp. Flavopiridol, fludarabine, and rituximab in mantle cell lymphoma and indolent Bcell lymphoproliferative disorders. J Clin Oncol. 2010; 28: 418-423.
40. Salven P, Orpana A, Teerenhovi L i wsp. Simultaneous elevation in the serum concentrations of the angiogenic growth
factors VEGF and bFGF is an independent predictor of poor prognosis in non-Hodgkin lymphoma: a single-institution
study of 200 patients. Blood. 2000; 96: 3712-3718.
41. Kaufmann H, Raderer M, Wohrer S i wsp. Antitumor activity of rituximab plus thalidomide in patients with
relapsed/refractory mantle cell lymphoma. Blood 2004; 104: 2269-2271.
42. Wiernik PH, Lossos I, Tuscano J i wsp. Preliminary results from phase II study of lenalidomide monotherapy in
relapsed/refractory aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Blood 2006; 108: 531a.
43. Hess G, Herbrecht R, Romaguera J i wsp. Phase III study to evaluate temsirolimus compared with investigator's choice
therapy for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009; 27: 3822-3829.
44. Morschhauser F, Seymour JF, Kluin-Nelemans HC i wsp. A phase II study of enzastaurin, a protein kinase C beta
inhibitor, in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Ann Oncol. 2008; 19: 247-253.
Praca wpłynęła do Redakcji 31.08.2010 r. i została zakwalifikowana do druku 10.09.2010 r.
Adres Autora:
Tomasz Wróbel
Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM we Wrocławiu
ul. Pasteura 4
50-367 Wrocław
Tel. 71 784 25 76
Email: [email protected]