pobierz

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 2, str. 339–341
PRACA KAZUISTYCZNA – Case Report
KAROLINA ŁOPACKA-SZATAN, ANETA DOBRZYŃSKA-RUTKOWSKA, ANNA TWARDOSZ,
ELśBIETA STAROSŁAWSKA
ŚródmiąŜszowa choroba płuc w trakcie terapii R-CHOP – opis przypadku
Interstitial pneumonitis during treatment with R-CHOP – a case report
I Oddział Chemioterapii z pododdziałem Radioterapii Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej
im św. Jana z Dukli
STRESZCZENIE
W pracy opisano przypadek śródmiąŜszowej choroby płuc w trakcie terapii RCHOP u 57-letniej pacjentki leczonej
z powodu rozlanego chłoniaka z komórek B. U chorej, po 6 cyklu chemioterapii wystąpiły gorączka, duszność, objawy zapalenia płuc, które ustąpiły po zastosowaniu sterydoterapii.
SŁOWA KLUCZOWE: Rozlany chłoniak z limfocytów B – Rytuksymab – ŚródmiąŜszowa choroba płuc.
SUMMARY
We report a case of interstitial pneumonitis during treatment with R-CHOP in a 57-year-old woman treated with
R-CHOP for Diffuse Large B-cell Lymphoma. After 6th cycle of immunochemotherapy, patient experienced fever,
dyspnoea, symptoms of pneumonia, which resolved after steroid therapy.
KEY WORDS: Diffuse Large B-cell Lymphoma – Rituximab – Interstitial pneumonitis.
WSTĘP
Rytuksymab jest chimerycznym ludzko-mysim monoklonalnym przeciwciałem z wysokim powinowactwem do antygenu CD20. Antygen CD20 występuje na zarówno na nowotworowych, jak i prawidłowych limfocytach B, nie występuje natomiast na hematopoetycznych komórkach pnia, na wczesnych limfocytach pro-B, na prawidłowych komórkach plazmatycznych, ani na komórkach innych
zdrowych tkanek.
Wiązanie przeciwciał CD20 powoduje rozpad komórek poprzez aktywację kaskady dopełniacza,
w mechanizmie cytotoksyczności komórkowej zaleŜnej od przeciwciał (antibody dependent cellular
cytotoxicity, ADCC) oraz indukcji apoptozy. Rytuksymab wykazuje działanie synergistyczne z chemioterapią [1, 2], a wprowadzenie, pod koniec lat 90 leczenia skojarzonego w postaci chemioimmunoterapii (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon; R-CHOP) do leczenia chłoniaków nieziarniczych (nonHodgkin’s lymphoma, NHL) stanowiło prawdziwy przełom, w istotny sposób przyczyniając się do poprawy rokowania chorych na NHL Aktualnie rytuksymab jest zarejestrowany w leczeniu chłoniaków nieziarniczych, przewlekłej białaczki limfocytowej oraz reumatoidalnego
zapalenia stawów [3, 4]. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepoŜądanymi u pacjentów otrzymujących rytuksymab były reakcje związane z wlewem, które występują u większości pacjentów podczas pierwszego wlewu. W charakterystyce produktu leczniczego objawy ze strony układu oddechowego takie jak niewydolność oddechowa, nacieki płucne, śródmiąŜszowa choroba płuc są opisywane jako
o nieznanej częstości [3].
340
K. ŁOPACKA-SZATAN i wsp.
OPIS PRZYPADKU
Chora lat 58 zgłosiła się do Poradni Onkologicznej przy Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej
(COZL) w lutym 2010 roku z powodu uogólnionej limfadenopatii. Na podstawie badania histopatologicznego węzła chłonnego szyjnego ustalono rozpoznanie chłoniaka rozlanego z duŜych komórek B
(Diffuse Large B-cell Lymphoma, DLBCL), w stadium zaawansowania IVA według klasyfikacji z Ann
Arbor. Pacjentka została zakwalifikowana do leczenia immunochemioterapią R-CHOP-14, którą rozpoczęto w marcu 2010 roku. W trakcie immunochemioterapii stosowano leczenie wspomagające w postaci czynników stymulujących granulopoezę. Po 6-tym cyklu chemioterapii chorą przyjęto do I Oddziału
Chemioterapii COZL z powodu gorączki neutropenicznej (WBC-0,5G/l; Neu-0,3 G/l). W leczeniu zastosowano dwie kolejne linie antybiotykoterapii. Pomimo normalizacji liczby leukocytów i granulocytów, ujemnych posiewów wyników badań mikrobiologicznych i wykluczenia zakaŜenia wirusem cytomegalii, stan chorej uległ jedynie niewielkiej poprawie. Utrzymywała się gorączka, kaszel, okresowo
występowała równieŜ duszność. W badaniu fizykalnym, osłuchowo, stwierdzono nad polami płucnymi
prawidłowy szmer pęcherzykowy. W radiogramie klatki piersiowej wykazano obecność zagęszczenia
miąŜszowego, przywnękowo oraz w polu górnym płuca prawego. Ze względu na nieprawidłowy wynik
radiogramu wykonano tomografię komputerową (TK) klatki piersiowej, która wykazała cechy
„zmlecznienia” miąŜszu płucnego z pogrubieniem przegród miedzyzrazikowych oraz ścian pęczków
naczyniowo oskrzelowych mogące sugerować zmiany naciekowe, obustronnie w polach płucnych, odwnękowo. Stwierdzono ponadto niewielką ilość płynu w lewej jamie opłucnowej oraz śladową ilość po
stronie prawej. W leczeniu zastosowano hydrokortyzon w dawce 3×100 mg, doŜylnie, uzyskując stopniowo poprawę stanu ogólnego, ustąpienie gorączki i duszności. Po 10 dniach sterydoterapii, wobec
znacznej poprawy stanu ogólnego i ustąpienia objawów, wykonano kontrolne badanie tomografii klatki
piersiowej i stwierdzono cechy niewielkiej regresji poprzednio opisywanych zmian śródmiąŜszowych
obustronnie szczególnie w segmentach górnych i przednich. W segmentach tylnych zmiany uległy nieco większemu wysyceniu i zagęszczeniu. Stwierdzono ponadto regresję płynu w prawej jamie opłucnowej, i zmniejszenie jego ilości po stronie lewej. Obraz KT oraz dynamika zmian po sterydoterapii
sugerowała zmiany polekowe o typie rozlanego uszkodzenia pęcherzyków płucnych. W róŜnicowaniu
brano pod uwagę nietypowy obraz zmian wirusowych (np. cytomegalia) oraz limfocytowe zapalenie
śródmiąŜszowe płuc. Na podstawie całości obrazu klinicznego, wykluczenia zakaŜenia wirusem cytomegalii oraz uzyskania znacznej poprawy po zastosowaniu sterydoterapii, postawiono rozpoznanie
śródmiąŜszowej choroby płuc, które zgłoszono jako działanie niepoŜądane rytuksymabu. Stopniowo
redukowano dawki kortykosteroidów, po miesiącu leczenia zmiany uległy całkowitej regresji. Aktualnie, po ośmiu miesiącach od zakończenia immunochemioterapii pacjentka jest nadal w pełnej remisji
hematologicznej i pozostaje pod kontrolą Poradni Onkologicznej COZL.
DYSKUSJA
Chemioimmunotepia w postaci schematu R-CHOP stanowi obecnie standard leczenia chłoniaka
rozlanego z duŜych limfocytów B. Leczenie jest na ogół dobrze tolerowane, a najczęstsze działania
niepoŜądane to powikłania hematologiczne, zwłaszcza granulocytopenia. Zastosowanie czynników
stymulujących granulopoezę pozwala jednak u większości chorych przeprowadzić zaplanowany cykl
leczenia. PowaŜne działania niepoŜądane związane z samym rytuksymabem są stosunkowo rzadkie, lek
moŜe jednak powodować róŜnorodne reakcje ze strony układu oddechowego. Najczęstszą i najbardziej
niebezpieczną jest zespół uwalniania cytokin. Powikłanie to występuje podczas pierwszego wlewu rytuksymabu u chorych z duŜą masą guza. CięŜki zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się nasiloną
dusznością, często z występującym jednoczesnym skurczem oskrzeli i niedotlenieniem, z towarzyszącą
gorączką, dreszczami, sztywnością mięśni, pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym. Zespół uwalniania cytokin moŜe mieć podobne objawy jak zespół rozpadu guza, takie jak: hiperurykemia, hiperka-
ŚródmiąŜszowa choroba płuc
341
liemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyŜszona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i moŜe być powikłany ostrą niewydolnością oddechową i zgonem. Ostrej
niewydolności oddechowej moŜe towarzyszyć obecność śródmiąŜszowych nacieków płucnych lub
obrzęku, widocznych na zdjęciu RTG klatki piersiowej. Zespół ten najczęściej występuje podczas
pierwszej lub dwóch pierwszych godzin od rozpoczęcia pierwszej infuzji [3, 5]. W razie jego wystąpienia, naleŜy przerwać podawanie rytuksymabu, zastosować sterydoterapię oraz leczenie zgodne z dominującymi objawami w postaci: tlenoterapii, wymuszonej diurezy, wyrównania zaburzeń metabolicznych. Zespół ostrej niewydolności oddechowej (acute respiratory distress syndrome, ARDS) wywołany
zespołem uwalniania cytokin jest rzadkim powikłaniem obserwowanym u chorych leczonych monoterapią rytuksymabem z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów.
W piśmiennictwie dotyczącym toksyczności płucnej rytuksymabu opisano trzy szczyty jej występowania. Pierwszy, to reakcje występujące w czasie do kilku godzin po infuzji, łącznie z ARDS (opisane wyŜej), drugi szczyt występuje po 8–15 dniach po podaniu pierwszej dawki przeciwciała, trzeci,
który wydaje się dotyczyć przedstawianej chorej, po około 1–3 miesiącach. Główną manifestacją opóźnionej choroby śródmiąŜszowej płuc jest kaszel, duszność, gorączka. W obrazie radiologicznym typowe
są cechy śródmiąŜszowego zapalenia, obraz „mlecznej szyby”, pogrubienie przegród międzyzrazikowych. Występowanie tych objawów po pierwszych wlewach jest zmienne. Ustąpienie dolegliwości
uzyskuje się zazwyczaj po zastosowaniu sterydoterapii [6]. Reakcje związane z infuzją występują u 915% pacjentów, w tym u 30% manifestują się objawami ze strony układu oddechowego, głownie są to
objawy grypopodobne, rzadko wstrząs anafilaktyczny lub ARDS – śmiertelne w 0,04–0.07% [6].
W diagnostyce róŜnicowej naleŜy uwzględnić tło zakaźne oraz progresję procesu nowotworowego
w postaci nacieków płucnych.
Toksyczność płucna rytuksymabu nie została udokumentowana w badaniach klinicznych dotyczących leku, ale z powodującego szerokiego stosowania leku jest często opisywana w praktyce klinicznej
[6]. Dlatego teŜ, trakcie terapii rytuksymaem, zwłaszcza w połączeniu z cytostatykami np. fludarabiną
[7] naleŜy pamiętać o wczesnej diagnostyce śródmiąŜszowej choroby płucnej i wdroŜeniu odpowiedniego leczenia w przypadku wystąpienia niecharakterystycznych objawów ze strony dolnych dróg oddechowych, oczywiście po wykluczeniu zakaŜenia i nacieków nowotworowych.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Friedberg JW. Unique toxicities and resistance mechanismsassociated with monoclonal antibody therapy. Am Soc Hematol Educ Program 2005; 329–334.
MabThera charakterystyka produktu leczniczego. EMEA.
Kimby E. Tolerability and safety of rituximab (MabThera1). Cancer Treat Rev 2005; 31: 456–473.
Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA i wsp. Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential
treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from cancer and leukemia group B 9712 (CALGB 9712). Blood 2003; 101: 6–14.
Smolen JS, Keystone EC, Emery P i wsp. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66: 143–150.
Liote H, Liote F, Se´roussi B, Mayaud C, Cadranel J. Rituximab-induced lung disease: a systematic literature review.
ERS Journals Ltd 2010.
Disel U, Paydas S, Yavuz S, Karakoc E. Severe Pulmonary Toxicity Associated with Fludarabine and Possible Contribution of Rituximab. Chemotherapy 2010; 56: 89–93.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r.