CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Transkrypt
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Klabax, 250 mg, tabletki powlekane Klabax, 500 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNEJ Jedna tabletka powlekana zawiera 250 mg lub 500 mg klarytromycyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Tabletki powlekane 250 mg są jasnożółte o owalnym kształcie, dwuwypukłe, z wytłoczonym napisem “C1” na jednej stronie. Tabletki powlekane 500 mg są jasnożółte o owalnym kształcie, dwuwypukłe, z wytłoczonym napisem “C” na jednej stronie i „2” na drugiej stronie linii dzielącej i nacięte po obu stronach. Tabletkę można podzielić na dwie równe części. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1. Wskazania do stosowania Preparat Klabax wskazany jest w leczeniu następujących zakażeń wywołanych przez wrażliwe drobnoustroje: Zakażenia dolnych dróg oddechowych: ostre i przewlekłe zapalenie oskrzeli oraz zapalenie płuc. Zakażenia górnych dróg oddechowych: zapalenie zatok oraz zapalenie gardła. Zakażenia skóry i tkanki podskórnej o nasileniu lekkim do umiarkowanego. Klarytromycyna jest odpowiednia w przypadku leczenia początkowego pozaszpitalnych zakażeń układu oddechowego oraz wykazano jej działanie in vitro przeciw pospolitym i atypowym drobnoustrojom chorobotwórczym występującym w obrębie układu oddechowego, jak wymieniono w punkcie dotyczącym mikrobiologii. W celu eradykacji zakażenia H. pylori u pacjentów z owrzodzeniem dwunastnicy stosuje się w skojarzeniu z odpowiednimi schematami stosowania leków przeciwbakteryjnych oraz z lekami obniżającymi wydzielanie kwasu żołądkowego – omeprazolem lub lanzoprazolem (patrz punkt 4.2. Dawkowanie i sposób podawania). Należy przestrzegać oficjalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych. 1 4.2. Dawkowanie i sposób podawania Preparat Klabax może być podawany niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie ma wpływu na dostępność biologiczną. Pacjenci z zakażeniami dróg oddechowych lub zakażeniami skóry i tkanki podskórnej: Dorośli i młodzież: zwykle stosuje się dawkę 250 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, chociaż w ciężkich zakażeniach dawka ta może być zwiększona do 500 mg dwa razy na dobę i podawana do 14 dni. Klarytromycyny w postaci tabletek nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat o masie ciała poniżej 30 kg. W tej grupie wiekowej należy stosować klarytromycynę w zawiesinie. Eradykacja zakażenia H. pylori u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy: Dorośli: Leczenie trójskładnikowe (7 - 14 dni): 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę i 30 mg lanzoprazolu dwa razy na dobę, podawane razem z 1000 mg amoksycyliny dwa razy na dobę przez 7 - 14 dni. Leczenie trójskładnikowe (7 dni): 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę i 30 mg lanzoprazolu dwa razy na dobę, podawane razem z 400 mg metronidazolu dwa razy na dobę przez 7 dni. Leczenie trójskładnikowe (7 dni): 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę i 40 mg omeprazolu na dobę, podawane razem z 1000 mg amoksycyliny dwa razy na dobę lub 400 mg metronidazolu dwa razy na dobę przez 7 dni. Leczenie trójskładnikowe (10 dni): 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę, podawane z 1000 mg amoksycyliny dwa razy na dobę oraz 20 mg omeprazolu na dobę przez 10 dni. Pacjenci w podeszłym wieku: Dawkowanie jak u dorosłych. Pacjenci z niewydolnością nerek: Dostosowanie dawkowania zwykle nie jest konieczne z wyjątkiem pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Jeżeli dostosowanie dawkowania jest konieczne, dobową dawkę należy zmniejszyć o połowę, np. 250 mg raz na dobę lub 250 mg dwa razy na dobę w cięższych zakażeniach. Czas leczenia tych pacjentów nie powinien przekraczać 14 dni. Pacjenci z niewydolnością wątroby: Należy zachować ostrożność podając ten antybiotyk pacjentom z niewydolnością wątroby. 4.3. Przeciwwskazania Preparat jest przeciwwskazany u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na klarytromycynę, inne antybiotyki makrolidowe lub którykolwiek składnik tabletek. 2 Klarytromycyny nie należy podawać jednocześnie z alkaloidami sporyszu. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i któregokolwiek z następujących leków jest przeciwwskazane: cyzapryd, pimozyd, astemizol i terfenadyna. Odnotowano zwiększenie stężenia cyzaprydu, pimozydu oraz terfenadyny u pacjentów jednocześnie przyjmujących klarytromycynę. Może to spowodować wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia rytmu serca, w tym częstoskurcz komorowy, migotanie komór oraz zaburzenia typu torsade de pointes. Podobne skutki zaobserwowano podczas jednoczesnego podawania astemizolu i innych makrolidów. 4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Klarytromycyna jest wydalana głownie przez wątrobę i nerki. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania tego antybiotyku u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. Długotrwałe lub powtarzające się stosowanie klarytromycyny może doprowadzić do namnożenia się niewrażliwych bakterii lub grzybów. W przypadku stwierdzenia nadkażenia należy zaprzestać podawania klarytromycyny i wdrożyć odpowiednie leczenie. Drobnoustroje H. pylori mogą rozwinąć oporność na klarytromycynę. Pacjenci nadwrażliwi na linkomycynę lub klindamycynę mogą być także nadwrażliwi na klarytromycynę. Dlatego też należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę tym pacjentom. Odnotowano przypadki rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy podczas stosowania antybiotyków o szerokim spektrum działania. Dlatego też ważne jest, aby rozważyć taką diagnozę u pacjentów, u których w trakcie leczenia klarytromycyną lub po nim wystąpiła ciężka biegunka. Tak jak w przypadku innych makrolidów, klarytromycyna może spowodować zaostrzenie lub nasilenie objawów miastenii, w związku z tym należy zachować ostrożność stosując ten lek u pacjentów z miastenią. Z powodu ryzyka wydłużenia odstępu QT należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, arytmią komorową w wywiadzie, ciężką niewydolnością serca, niewyrównaną hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią, bradykardią (< 50 uderzeń na minutę) lub w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QT. Klarytromycyny nie należy stosować u pacjentów z wrodzonym lub udokumentowanym nabytym wydłużonym odstępem QT (patrz punkty 4.3. i 4.5.). Należy zachować ostrożność podczas podawania klarytromycyny pacjentom leczonym induktorem CYP3A4 (patrz punkt 4.5.). Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4 i jedynie w razie bezwzględnej konieczności może być stosowana z produktami leczniczymi w dużym stopniu metabolizowanymi przez ten enzym (patrz punkt 4.5.). 3 Klarytromycyna hamuje metabolizm niektórych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu (patrz punkt 4.5.). 4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę w postaci tabletek: Klarytromycyna jest metabolizowana przez enzym CYP3A4. Dlatego silne inhibitory tego enzymu mogą hamować metabolizm klarytromycyny, prowadząc do podwyższonych stężeń klarytromycyny w osoczu. I odwrotnie, induktory CYP3A4 mogą zmniejszać stężenie klarytromycyny w osoczu. Inhibitory CYP3A4: Rytonawir (200 mg trzy razy na dobę) wykazuje hamujący wpływ na metabolizm klarytromycyny (w dawce 500 mg dwa razy na dobę) ze zwiększeniem Cmax, Cmin oraz AUC odpowiednio o 32%, 182% oraz 77%. Powstawanie aktywnego metabolitu 14-hydroksy jest prawie całkowicie zahamowane. Na ogół nie jest konieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, jednak dobowa dawka klarytromycyny nie powinna przekraczać 1 g (500 mg dwa razy na dobę). Należy jednak zmniejszyć dawkę u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 60 ml/min, dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%, a z klirensem kreatyniny < 30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75%. Chociaż stężenia klarytromycyny i omeprazolu w osoczu mogą być podwyższone w przypadku jednoczesnego stosowania, nie jest konieczne modyfikowanie dawki. Podwyższone stężenie klarytromycyny w osoczu może również wystąpić, gdy jest ona podawana jednocześnie z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub z ranitydyną. Nie ma konieczności modyfikowania dawki. Induktory CYP3A4: Produkty lecznicze będące induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty dziurawca) mogą pobudzać metabolizm klarytromycyny. Może to spowodować, że stężenie klarytromycyny będzie poniżej stężenia terapeutycznego i doprowadzić do zmniejszenia jej skuteczności. Obserwowano zmniejszenie AUC klarytromycyny o 39% i zwiększenie AUC aktywnego metabolitu 14-hydroksy o 34%, gdy klarytromycyna była podawana jednocześnie z efawirenzem, induktorem CYP3A4. Konieczne może być wówczas zwiększenie dawki klarytromycyny i monitorowanie bezpieczeństwa i skuteczności. Konieczne może być monitorowanie stężeń induktora CYP3A4 w osoczu, ponieważ mogą być one podwyższone na skutek dzięki zahamowania CYP3A4 przez klarytromycynę (patrz również odpowiednie informacje na temat produktu leczniczego dotyczące stosowanego induktora CYP3A4). Leczenie zakażeń H. pylori: Chociaż stężenia klarytromycyny i omeprazolu w osoczu mogą się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania, nie jest konieczne dostosowywanie dawek. Podczas stosowania zalecanych dawek nie zachodzą klinicznie istotne interakcje pomiędzy klarytromycyną i lanzoprazolem. 4 Wpływ klarytromycyny w postaci tabletek na inne produkty lecznicze: Klarytromycyna jest inhibitorem enzymu CYP3A4 i białka transportującego – P-glikoproteiny. Klarytromycyny nie należy stosować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, będącymi substratami dla CYP3A4, chyba że możliwe jest dokładne monitorowanie stężeń w osoczu, działania terapeutycznego lub działań niepożądanych substratu CYP3A4 (patrz również punkt 4.3.). W przypadku produktów leczniczych, które są substratami dla CYP3A4, konieczne może być zmniejszenie ich dawki lub przerwanie ich stosowania w okresie leczenia klarytromycyną. Produkty lecznicze mogące wydłużyć odstęp QT: Odnotowano przypadki zaburzeń typu torsade de pointes u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę z chinidyną lub dizopiramidem. Dlatego też należy unikać takich połączeń lub dokładnie monitorować stężenie chinidyny i dizopiramidu w osoczu, aby umożliwić dostosowanie dawki. Należy zachować ostrożność, podając klarytromycynę pacjentom otrzymującym inne preparaty mające wpływ na wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4.). Zanotowano, że klarytromycyna hamuje metabolizm cyzaprydu i terfenadyny, z 2- 3-krotnym zwiększeniem stężenia terfenadyny w osoczu. Było to związane z wydłużonym odstępem QT i zaburzeniami rytmu serca, w tym częstoskurczem komorowym, migotaniem komór oraz zaburzeniami typu torsade de pointes. Podobne objawy opisano u pacjentów leczonych pimozydem jednocześnie z klarytromycyną. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z terfenadyną, cyzaprydem lub pimozydem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3.). Inhibitory reduktazy HMG-CoA: Klarytromycyna hamuje metabolizm niektórych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zwiększonych stężeń tych produktów leczniczych w osoczu. W rzadkich przypadkach jednoczesne stosowanie klarytromycyny i symwastatyny było związane z rozpadem mięśni prążkowanych (rabdomiolizą). Klarytromycyna może wywoływać podobną reakcję z atorwastatyną i w mniejszym stopniu z cerywastatyną. W trakcie podawania klarytromycyny z symwastatyną i cerywastatyną należy obserwować, czy u pacjentów nie występują podmiotowe i przedmiotowe objawy miopatii. Alkaloidy sporyszu zwężające naczynia (np. dihydroergotamina, ergotamina): Nie należy stosować klarytromycyny jednocześnie z alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.3.). Opisywano przypadki zatrucia sporyszem spowodowane zwiększonym stężeniem alkaloidów sporyszu w osoczu. Benzodiazepiny: Gdy midazolam był podawany jednocześnie z klarytromycyną w postaci tabletek (250 mg dwa razy na dobę), AUC midazolamu wzrosło 2,7-krotnie po podaniu dożylnym midazolamu i 7krotnie po podaniu doustnym. Należy unikać jednoczesnego stosowania doustnych postaci midazolamu i klarytromycyny. W przypadku stosowania dożylnego midazolamu z klarytromycyną, należy dokładnie kontrolować pacjenta i w razie konieczności dostosować dawkę. Należy zastosować te same środki ostrożności w stosunku do innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4, w tym do triazolamu i alprazolamu. 5 Cyklosporyna, takrolimus, syrolimus: Jednoczesne stosowanie doustnej klarytromycyny doprowadziło do ponad 2-krotnego zwiększenia stężenia Cmin zarówno cyklosporyny jak i takrolimusu. Należy się spodziewać podobnych skutków w przypadku syrolimusu. Rozpoczynając leczenie klarytromycyną u pacjentów, którzy już otrzymują którykolwiek z tych leków immunosupresyjnych, stężenia cyklosporyny, takrolimusu lub syrolimusu w osoczu należy dokładnie kontrolować i w razie konieczności zmniejszyć dawkę. Również podczas odstawiania klarytromycyny należy u tych pacjentów dokładnie kontrolować stężenie cyklosporyny, takrolimusu lub syrolimusu w osoczu w celu ponownego dostosowania dawki. Digoksyna: Stężenie digoksyny w osoczu może się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania z klarytromycyną. Zaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny w osoczu podczas rozpoczynania lub kończenia stosowania klarytromycyny, gdyż konieczne może być dostosowanie dawki digoksyny. Warfaryna: Klarytromycyna może prowadzić do nasilenia działania warfaryny. Należy często monitorować czas protrombinowy i w razie konieczności odpowiednio dostosować dawkę warfaryny. Karbamazepina: Klarytromycyna może nasilić działanie karbamazepiny w związku ze zmniejszeniem szybkości wydalania. Teofilina: Stosowanie klarytromycyny u pacjentów otrzymujących teofilinę było związane ze wzrostem stężenia teofiliny w surowicy krwi i możliwą toksycznością spowodowaną teofiliną. Zydowudyna: Jednoczesne doustne stosowanie klarytromycyny w postaci tabletek i zydowudyny u dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV może doprowadzić do zmniejszenia stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym. Można tego w dużym stopniu uniknąć podając klarytromycynę i zydowudynę w odstępie 1 - 2 godzin. Nie odnotowano takiej reakcji u dzieci. Ryfabutyna: Jednoczesne stosowanie ryfabutyny i klarytromycyny prowadziło odpowiednio do zwiększenia i zmniejszenia ich stężenia w osoczu. W przypadku stosowania ryfabutyny istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia błony naczyniowej oka. Doustne środki antykoncepcyjne: Nie wykazano interakcji klarytromycyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. 4.6. Ciąża i laktacja Dane dotyczące stosowania klarytromycyny w czasie pierwszego trymestru u ponad 200 kobiet nie wykazują wyraźnych skutków teratogennych ani działań niepożądanych u noworodka. Dane pochodzące z badań u ograniczonej liczby ciężarnych kobiet, narażonych na działanie leku w pierwszym trymestrze ciąży, wskazują na możliwe zwiększone ryzyko poronienia. Do chwili obecnej nie ma dostępnych istotnych danych epidemiologicznych. 6 Dane pochodzące z badań na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3.). Ryzyko u ludzi nie jest znane. Nie należy podawać klarytromycyny kobietom ciężarnym, chyba że jest to konieczne. Okres karmienia Klarytromycyna i jej czynny metabolit są wydzielane do mleka matki. Dlatego też u niemowlęcia karmionego piersią może wystąpić biegunka i zakażenie grzybicze błon śluzowych, w związku z tym może być konieczne zaprzestanie karmienia piersią. Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia uczulenia. Należy rozważyć oczekiwane korzyści dla matki i potencjalne zagrożenie dla niemowlęcia. 4.7. Wpływ na prowadzenie pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących wpływu na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie urządzeń mechanicznych w ruchu. Podczas wykonywania tych czynności należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy (w tym pochodzenia błędnikowego), splątania oraz dezorientacji. 4.8. Działania niepożądane Do najczęściej występujących działań niepożądanych u dorosłych przyjmujących klarytromycynę w postaci tabletek należą biegunka (3%), nudności (3%), zaburzenia smaku (3%), niestrawność (2%), ból lub uczucie dyskomfortu w obrębie brzucha (2%) oraz ból głowy (2%). W tym punkcie działania niepożądane są zdefiniowane w następujący sposób: Bardzo często (>1/10); często (>1/100, <1/10); niezbyt często (>1/1 000, <1/100); rzadko (>1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), włączając pojedyncze przypadki. Zakażenia i infestacje Często: kandydoza jamy ustnej. Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków, przedłużone stosowanie może powodować nadmierny rozwój niewrażliwych drobnoustrojów. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: zmniejszenie liczby krwinek białych. Bardzo rzadko: trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje alergiczne od pokrzywki i zmian skórnych o niewielkim nasileniu do reakcji anafilaktycznych. Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko: niepokój, bezsenność, omamy, psychoza, dezorientacja, depersonalizacja, koszmary senne i splątanie. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy, zaburzenia węchu. Bardzo rzadko: zawroty głowy, parestezje, drgawki. Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko: szumy uszne. 7 Bardzo rzadko: przemijająca utrata słuchu. Zaburzenia serca Bardzo rzadko: wydłużenie odstępu QT, częstoskurcz komorowy oraz zaburzenia typu torsade de pointes. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Często: nudności, biegunka, wymioty, ból brzucha, niestrawność, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie głośni, przemijające przebarwienia zębów i języka oraz zaburzenia smaku, np. metaliczny lub gorzki smak. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki. Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy w związku ze stosowaniem klarytromycyny występuje bardzo rzadko i może mieć nasilenie od łagodnego do zagrażającego życiu. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zaburzenia czynności wątroby, zwykle krótkotrwałe i przemijające, zapalenie wątroby i cholestaza z żółtaczką lub bez. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby zakończona zgonem była opisywana szczególnie u pacjentów z wcześniej występującą chorobą wątroby lub stosujących inne produkty lecznicze, wywierające toksyczny wpływ na wątrobę. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona oraz martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej oraz kośćca Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni. Zaburzenia nerek i układu moczowego Bardzo rzadko: śródmiąższowe zapalenie nerek, niewydolność nerek. Badania laboratoryjne Często: zwiększenie stężenia azotu mocznikowego. Niezbyt często: wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, nieprawidłowe testy czynności wątroby (zwiększenie aktywności aminotransferaz). Bardzo rzadko: hipoglikemię obserwowano szczególnie po jednoczesnym stosowaniu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi oraz insuliną. 4.9. Przedawkowanie Jak donoszą raporty, zażycie dużej dawki klarytromycyny może doprowadzić do zaburzeń żołądkowojelitowych. Opisano pacjenta z zaburzeniami dwubiegunowymi w wywiadzie, który przyjął 8 g klarytromycyny, co doprowadziło do zmian w jego stanie psychicznym, zachowań paranoidalnych, hipokaliemii i hipoksemii. Działania niepożądane występujące po przedawkowaniu należy leczyć za pomocą płukania żołądka i zastosować ogólne postępowanie objawowe. Tak jak w przypadku innych makrolidów, stężenia klarytromycyny w surowicy pozostają niezmienione w przypadku zastosowania hemodializy oraz dializy otrzewnowej. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1. Właściwości farmakodynamiczne 8 Ogólne właściwości Grupa farmakoterapeutyczna: antybiotyki makrolidowe Kod ATC: J01FA09 Mechanizm działania Klarytromycyna jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny A. Działa przeciwbakteryjnie poprzez wiązanie się z podjednostką 50S rybosomów drobnoustrojów wrażliwych i hamowanie syntezy białek. Metabolit 14-hydroksy-klarytromycyny również ma działanie przeciwbakteryjne. Minimalne stężenia hamujące (MIC) tego metabolitu są równe lub dwukrotnie wyższe niż MIC związku macierzystego, oprócz bakterii H. influenzae, na które 14-hydroksy-klarytromycyna działa dwa razy silniej niż związek macierzysty. Stężenia graniczne Sugerowane są następujące wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla odróżnienia drobnoustrojów wrażliwych (W) od opornych (O): Zalecenia wg BSAC (ang. British Society for Antimicrobial Chemotherapy): Gronkowce, paciorkowce oraz M. catarrhalis: Wrażliwe (W): ≤ 0,5 mg/l Oporne (O): > 0,5 mg/l H. influenzae: Wrażliwe (W): ≤ 0,5 mg/l Oporne (O): > 16,0 mg/l Zalecenia wg NCCLS (ang. National Committee for Clinical Laboratory Standards): Gronkowce: W: ≤ 2,0 mg/l O: ≥ 8,0 mg/l Paciorkowce: W: ≤ 0,25 mg/l O: ≥ 1,0 mg/l H. influenzae: Wrażliwe (W): ≤ 8,0 mg/l Oporne (O): ≥ 32,0 mg/l H. pylori: W: < 0,25 mg/l O: > 2,0 mg/l 9 Wrażliwość Występowanie nabytej oporności na poszczególne szczepy może wykazywać różnice w zależności od położenia geograficznego i czasu i w związku z tym pożądana jest znajomość lokalnych informacji dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. Poniższe dane te stanowią jedynie ogólne wytyczne dotyczące prawdopodobieństwa, czy drobnoustroje są wrażliwe na klarytromycynę, czy też nie. Gatunki oporne na erytromycynę lub makrolidy należy uważać za oporne na klarytromycynę. Gatunki zazwyczaj wrażliwe Bakterie tlenowe Gram-dodatnie Streptococcus grupa A Streptococcus grupa B Streptococcus grupa C,F,G Bakterie tlenowe Gram-ujemne Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Legionella spp. Bakterie beztlenowe Bacteroides spp. Peptococcus/Peptostreptococcus spp. Clostridium spp., inne niż C. difficile Fusobacterium spp. Inne bakterie Mycoplasma pneumoniae Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniae Gatunki, u których nabyta oporność może stanowić problem Bakterie tlenowe Gram-dodatnie Staphylococcus aureus, wrażliwy na metycylinę Streptococcus pneumoniae* Bakterie tlenowe Gram-ujemne Haemophilus influenzae Helicobacter pylori Naturalnie oporne bakterie Bakterie tlenowe Gram-dodatnie Enterococcus spp. Staphylococcus aureus, oporny na metycylinę lub oporny na erytromycynę Inne bakterie Mycobacterium tuberculosis * Komentarz dotyczący oporności: patrz “Mechanizm oporności” 10 Oporność: Oporność krzyżowa: Klarytromycyna wykazuje oporność krzyżową z erytromycyną. Mechanizm oporności: Oporność organizmów Gram-dodatnich na makrolidy zazwyczaj polega na zmianie miejsca wiązania przeciwbakteryjnego. Oporność typu MLS (makrolidy, linkozamidy i streptograminy typu B) może być chromosomalna lub plazmidowa i jest spowodowana metylacją pozostałości adeniny w 23S rybosomowego RNA podjednostki 50s. Do rzadszych mechanizmów oporności należą degradacja przeciwbakteryjna poprzez dezaktywację enzymów, takich jak esteraza, oraz aktywne usuwanie antybiotyku z wnętrza bakterii (efflux). Wiele bakterii Gram-ujemnych może mieć oporność wewnętrzną na makrolidy z powodu braku zdolności makrolidu do przenikania przez zewnętrzną część błony komórkowej. Bakterie Gram-ujemne mogą wytwarzać metylazę rybosomową lub enzymy dezaktywujące makrolidy. 5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Klarytromycyna jest szybko i dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego – głównie w jelicie czczym – ale po podaniu doustnym podlega efektowi pierwszego przejścia. Biodostępność bezwzględna po podaniu tabletki klarytromycyny 250 mg wynosi około 50%. Pokarm nieznacznie opóźnia wchłanianie, ale nie ma wpływu na biodostępność. Dlatego też klarytromycyna w postaci tabletek może być podawana niezależnie od posiłków. Ze względu na swoją budowę chemiczną (6-Ometyloerytromycyna), klarytromycyna jest całkiem odporna na działanie soku żołądkowego. Po doustnym podaniu dorosłym pacjentom 250 mg klarytromycyny dwa razy na dobę obserwowano maksymalne stężenie antybiotyku w osoczu wynoszące 1–2 µg/ml. Po podaniu 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę maksymalne stężenie antybiotyku w osoczu wynosiło 2,8 µg/ml. Po podaniu 250 mg klarytromycyny dwa razy na dobę mikrobiologicznie czynny metabolit, 14-hydroksy-klarytromycyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 0,6 µg/ml. Stan równowagi jest osiągany w drugiej dobie dawkowania. Dystrybucja: Klarytromycyna łatwo przenika do różnych przedziałów, objętość dystrybucji ocenia się na 200400 l. Klarytromycyna w niektórych tkankach osiąga stężenia, które są wielokrotnie wyższe niż jej stężenie w krwiobiegu. Zwiększone stężenia odnotowano zarówno w migdałkach, jak i w miąższu płuc. Klarytromycyna również przenika do śluzu żołądkowego. W zakresie stężeń terapeutycznych klarytromycyna wiąże się z białkami osocza w około 80%. Metabolizm i wydalanie: Klarytromycyna jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Metabolizm następuje głównie przez N-dealkilację, utlenianie oraz stereospecyficzną hydroksylację w pozycji C14. Farmakokinetyka klarytromycyny nie jest liniowa ze względu na wysycenie wątrobowego metabolizmu podczas stosowania dużych dawek. Okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększył 11 się z 2-4 godzin po zastosowaniu 250 mg klarytromycyny dwa razy na dobę do 5 godzin po zastosowaniu 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę. Podczas stosowania 250 mg dwa razy na dobę, okres półtrwania aktywnego metabolitu 14-hydroksy wynosi od 5 do 6 godzin. Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie klarytromycyny 70-80% radioaktywności stwierdzono w kale. Około 20-30% klarytromycyny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Te proporcje rosną wraz ze zwiększeniem dawki. U pacjentów z niewydolnością nerek zwiększa się stężenie klarytromycyny w osoczu, jeżeli jej dawka nie jest zmniejszona. Całkowity klirens osoczowy jest szacowany na około 700 ml/min, a klirens nerkowy około 170 ml/min. Specjalne grupy pacjentów: Niewydolność nerek: osłabienie czynności nerek prowadzi do zwiększenia w osoczu stężenia klarytromycyny i jej czynnego metabolitu. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu toksyczności ostrej na myszach i szczurach średnia dawka letalna była większa niż najwyższa możliwa do podania (5g/kg mc.). W badaniach dawek wielokrotnych toksyczność była związana z wielkością dawki, długością leczenia i gatunkiem badanych zwierząt. Psy były bardziej wrażliwe niż naczelne lub szczury. Najważniejsze objawy kliniczne w dawkach toksycznych obejmowały: wymioty, osłabienie, zmniejszenie apetytu i przyrostu na wadze, nasilone ślinienie się, odwodnienie i nadpobudliwość. U wszystkich gatunków najbardziej uszkodzonym narządem była wątroba. Hepatotoksyczność była wykrywalna przez występującą wczesną zmianę wyników testów wątrobowych. Zaprzestanie podawania leku na ogół powodowało poprawę wyników lub powrót do normy. Do innych, mniej uszkadzanych tkanek, należał żołądek, grasica i inne tkanki limfatyczne, oraz nerki. W dawkach bliskich terapeutycznym, przekrwienie spojówek i łzawienie wystąpiły tylko w przypadku psów. Przy podawaniu dużych dawek 400 mg/kg mc./dobę u niektórych psów i małp powstawały zmiany na rogówce i (lub) obrzęk. Badania płodności i reprodukcji u szczurów nie wykazały działań niepożądanych. Badania teratogenności przeprowadzone na szczurach (Wistar – postać doustna i Sprague-Dawley – postać doustna i dożylna), królikach białych New Zeland oraz małpach cynomolgus nie wykazały teratogenności klarytromycyny. Jednak kolejne badanie na szczurach Sprague-Dawley wykazało rzadkie (6%) występowanie zaburzeń sercowo-naczyniowych, spowodowanych prawdopodobnie spontaniczną ekspresję zmian genetycznych. Dwa badania na myszach wykazały zmienną częstotliwość występowania (3-30%) rozszczepu podniebienia, a badania na małpach wykazały występowanie poronień, jednak jedynie po podaniu dawek, które były wyraźnie toksyczne dla matek. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Powidon Stearynian magnezu Talk 12 Krzemionka koloidalna bezwodna Kwas stearynowy Substancja powlekająca: Opadry 20H 52875 zawierająca: Hypromeloza Hydroksypropyloceluloza Glikol propylenowy Wanilina Dwutlenek tytanu (E 171) Talk Żółcień chinolinowa (E 104), lak 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3. Okres trwałości 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Klabax, 250 mg, tabletki powlekane: pudełka kartonowe zawierające blistry z PVC/PVDC i aluminium zawierające po 14 tabletek. Klabax, 500 mg, tabletki powlekane: pudełka kartonowe zawierające blistry z PVC/PVDC i aluminium zawierające po 10, 14 lub 20 tabletek. 6.6. Instrukcja przygotowania leku do stosowania Nie ma szczególnych zaleceń. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o., Ul. Kubickiego 11, 02 – 954 Warszawa 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Klabax, 250 mg, tabletki powlekane, pozwolenie nr Klabax, 500 mg, tabletki powlekane, pozwolenie nr 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 13 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 17.07.2007 14