Dziesięć powodów, dla których warto stosować
Transkrypt
Dziesięć powodów, dla których warto stosować
34 Dziesięć powodów, dla których warto stosować klarytromycynę J. Ratajczak Dziesięć powodów, dla których warto stosować klarytromycynę Ten reasons why you should use clarithromycin Dr n. med. Jan Ratajczak Klinika Otolaryngologii, Wojskowy Instytut Medyczny CSK MON Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Dariusz Jurkiewicz Antybiotyki są wytwarzane przez bakterie i grzyby już od wielu milionów lat. Dla tych niewielkich organizmów omawiane substancje stanowią istotną pomoc w walce o przetrwanie. Nasi przodkowie dawno odkryli lecznicze działanie grzybów pleśniowych i z powodzeniem stosowali je w celu przyśpieszenia gojenia się ran. Te wielowiekowe obserwacje dopiero w 1928 r. naukowo uzasadnił Aleksander Fleming. Zgodnie z jego hipotezą ten efekt terapeutyczny był spowodowany przez substancję hamującą rozwój bakterii – penicylinę, którą wydzielają grzyby pleśniowe. Przez kolejnych dziesięć lat naukowcy próbowali uzyskać czystą chemicznie postać penicyliny, która umożliwiłaby leczenie chorób o etiologii bakteryjnej wewnątrz organizmu człowieka. Odkrycia tego dokonali Ernst B. Chain i Howard W. Florey. Był to początek bardzo szybkiego rozwoju antybiotykoterapii. Początkowo antybiotykami nazywano substancje naturalne powodujące zahamowanie wzrostu lub niszczenie bakterii. Dzisiaj ta grupa leków obejmuje również chemioterapeutyki, które są wytwarzane metodami chemicznymi. Sukces związany z zastosowaniem antybiotyków w leczeniu bardzo groźnych chorób bakteryjnych w połowie XX w. był ogromny. Spowodował on powszechne i niczym nieograniczone, często niezasadne, stosowanie tych substancji, co w konsekwencji doprowadziło do pojawienia się grup bakterii opornych na dotychczas skuteczne leczenie. Te proste organizmy znakomicie STRESZCZENIE Klarytromycyna jest antybiotykiem skutecznie uniemożliwiającym wzrost bakterii, dlatego chętnie wykorzystywana jest do leczenia chorób zakaźnych. Substancja ta ma bardzo dobre właściwości farmakokinetyczne. Wnikając do wnętrza makrofagów i białych krwinek, współdziała z mechanizmami odpowiedzialnymi za odporność ustroju, co pokazuje, że oprócz jej korzystnego działania przeciwbakteryjnego bardzo cenne są jej właściwości przeciwzapalne. SŁOWA KLUCZOWE klarytromycyna, antybiotyk Vol. 7/Nr 2(23)/2014 Dziesięć powodów, dla których warto stosować klarytromycynę J. Ratajczak potrafią zneutralizować naszą broń, stosując wciąż nowe fortele, takie jak: wytwarzanie czynników usuwających lek z komórki, modyfikowanie ściany komórkowej w sposób uniemożliwiający wnikanie antybiotyku do komórki, produkcja enzymów dezaktywujących dany antybiotyk, a także zmiana swojej budowy w sposób uniemożliwiający rozpoznanie przez zastosowaną substancję farmakologiczną [1]. Właściwe dobranie leku, jego zasadne zastosowanie oraz odpowiednio długa terapia są najskuteczniejszymi metodami przeciwstawiającymi się narastającej antybiotykooporności bakterii. Z tego powodu powinniśmy nieustannie pogłębiać swoją wiedzę na temat racjonalnego wykorzystania tych preparatów. W pracy przedstawiono 10 powodów, które uzasadniają słuszność wyboru klarytromycyny w schorzeniach wymagających antybiotykoterapii. POWÓD 1. SKUTECZNY MECHANIZM DZIAŁANIA UNIEMOŻLIWIAJĄCY WZROST BAKTERII Klarytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym, półsyntetyczną pochodną erytromycyny i przede wszystkim działa bakteriostatycznie, ale przy wysokim stężeniu w surowicy wykazuje także działanie bakteriobójcze w stosunku do wyjątkowo wrażliwych szczepów. Antybiotyk ten zawiera 14 atomów węgla w pierścieniu laktonowym, do którego dołączone są reszty cukrowe. Jego duża aktywność ukierunkowana na bakterie chorobotwórcze wynika z synergizmu antybiotyku podstawowego z jego metabolitem powstającym w organizmie, tj. 14-hydroksyklarytromycyną. Mechanizm działania przeciwbakteryjnego omawianego preparatu polega na hamowaniu syntezy białka na poziomie podjednostki 50S rybosomów przez odwracalne wiązanie się z podjednostkami 23S rybosomalnego RNA w komórkach wrażliwych bakterii. Dochodzi wówczas do zablokowania tworzenia wiązań peptydowych oraz wydłużenia łańcucha polipeptydowego, czego konsekwencją jest uniemożliwienie syntezy białka i zahamowanie wzrostu bakterii. Klarytromycyna posiada zdolność przenikania do wnętrza komórek, głównie leukocytów wielojądrowych i makrofagów, co powoduje chemotaksję i zwiększenie możliwości żernych fagocytów [2]. POWÓD 2. SZEROKIE SPEKTRUM DZIAŁANIA PRZECIWBAKTERYJNEGO Klarytromycyna ma potencjalnie szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego, które obejmuje ziarenkowce Gram(+), a zwłaszcza paciorkowce (Streptococcus pneumoniae i Streptococcus pyogenes), większość szczepów gronkowca złocistego oraz niektóre szczepy enterokoków. Poza tym wrażliwe na klarytromycynę pozostają ABSTRACT Clarithromycin is an antibiotic that prevents growth of the bacteria effectively, therefore we used for the treatment of infectious diseases. This substance has a very good pharmacokinetic properties. This preparation penetrating into the interior of macrophage white blood cells and interacts with the mechanisms responsible for the resistance body, which shows that in addition to its beneficial antibacterial activity are also valuable anti-inflammatory properties. KEY WORDS clarithromycin, the antibiotic Vol. 7/Nr 2(23)/2014, 34-38 35 36 Dziesięć powodów, dla których warto stosować klarytromycynę J. Ratajczak inne bakterie Gram(+), takie jak: Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Erysipelothrix rhusiopathiae i Listeria monocytogenes, laseczki z rodzaju Clostridium, Propionibacterium Agnes. Omawiany antybiotyk jest również aktywny w stosunku do bakterii Gram (-) takich jak ziarenkowce: Neisseria meningitidis i Neisseria gonorrhoeae oraz Moraxella catarrhalis. Wrażliwe są również bakterie z rodzaju Bordetella, Brucella, Flavobacterium i Legionella, Helicobacter pylori oraz większość szczepów Campylobacter jejuni. Interesującym faktem jest, że metabolit klarytromycyny (14-hydroksyklarytromycyna) ma 1–2 razy mniejszą aktywność niż związek macierzysty w stosunku do większości bakterii, jednak w porównaniu z H. influenzae jego aktywność jest 2 razy większa niż klarytromycyny. Wrażliwość na działanie klarytromycyny wykazują również: rodzaj Actinomyces, rodzina Chlamydiaceae, riketsje, krętki: Treponema pallidum i Borrelia burgdorferi, niektóre mykoplasmy (Mycoplasma pneumoniae) oraz niektóre mykobakterie oportunistyczne: Mycoplasma scrofulaceum i Mycoplasma kansasii. Klarytromycyna w porównaniu z erytromycyną i azytromycyną lepiej działa na Mycobacterium avium-intracellulare i Mycobacterium leprae [3, 4]. POWÓD 3. SZEROKIE ZASTOSOWANIE W TERAPII ZAKAŻEŃ Z praktycznego punktu widzenia istotna jest aktywność klarytromycyny wobec Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis i Haemophilus influenzae jako najczęstszych patogenów powodujących zakażenia górnych dróg oddechowych, w tym zapalenie migdałków podniebiennych i gardła, zatok przynosowych oraz ucha środkowego. Właściwości leku oraz jego szeroki zakres działania czynią go skutecznym w terapii bakteryjnego oraz wywołanego przez drobnoustroje atypowe zapalenia płuc, a także zaostrzenia przewlekłego zapalenia oskrzeli. Klarytromycyna doskonale sprawdza się w leczeniu zakażeń skóry (liszajec zakaźny, róża, zapalenie mieszków włosowych, czyraczność), zakażeń ran, w których znajdujemy Staphylococcus ureus lub Streptococcus pyogenes; a także w terapii zakażeń okołozębowych i jamy ustnej (ropień okołowierzchołkowy, zapalenie ozębnej). Klarytromycynę wykorzystuje się w leczeniu trądu oraz w zapobieganiu i leczeniu oportunistycznych zakażeń mykobakteriami (u chorych zakażonych HIV z liczbą leukocytów mniejszą lub równą 100/ mm3). U chorych z owrzodzeniem dwunastnicy i potwierdzonym zakażeniem Helicobacter pylori stosujemy eradykację. Jest kilka schematów leczenia i bardzo często wykorzystuje się terapię preparatem hamującym wydzielanie kwasu solnego w żołądku (inhibitory pompy protonowej) oraz dwoma antybiotykami: klarytromycyną i metronidazolem [5–7]. POWÓD 4. REDUKCJA MACIERZY BIOFILMU BAKTERYJNEGO Makrolidy zazwyczaj słabo działają przeciwbakteryjnie na Pseudomonas aeruginosa. Jednak podczas ich dłuższego stosowania w warunkach in vitro zaobserwowano właściwość bakteriostatyczną, a także działanie synergistyczne z innymi antybiotykami aktywnymi wobec pałeczki ropy błękitnej. Klarytromycyna obok erytromycyny spisują się w takich przypadkach najlepiej. Te korzystne cechy antybiotyku wynikają z jego właściwości polegających na redukcji macierzy biofilmu bakteryjnego wytwarzanego przez niektóre szczepy Pseudomonas aeruginosa. Podobnie zmniejszanie macierzy biofilmu bakteryjnego w zatokach przynosowych, złożonego również z bakterii opornych na antybiotyki makrolidowe, powoduje lepsze działanie przeciwzapalne, co uzasadnia stosowanie klarytromycyny w schemacie długoterminowego zachowawczego leczenia przewlekłego zapalenia zatok przynosowych [7–10]. POWÓD 5. BARDZO DOBRE WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOKINETYCZNE Klarytromycyna po podaniu doustnym wykazuje dużą trwałość w środowisku kwaśnym i niezależnie od posiłku dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego. Jej dostępność biologiczna wynosi ponad 50%. Maksymalne stężenie w surowicy osiąga po 2–3 h od chwili podania. Wiązanie z białkami surowicy wynosi 80%. Klarytromycyna jest metabolizowana w wątrobie przez izoenzymy cytochromu P-450 – CYP1A2 i CYP3A4, przede wszystkim do 14-hydroksyklarytromycyny. Metabolit ten pojawia się w surowicy jako czynnik aktywny biologicznie po 3 h od chwili podania leku. Klarytromycyna charakteryzuje się znaczną lipofilnością, co sprawia, że dobrze penetruje do tkanek i narządów z wyjątkiem OUN. Stężenie substancji czynnej i jej metabolitu w tkankach jest kilkakrotnie większe niż w surowicy. Poza tym klarytromycyna jest aktywnie wychwytywana przez komórki fagocytarne, dlatego wykazuje dużą aktywność wobec pasożytów wewnątrzkomórkowych. Okres biologicznego półtrwania wynosi 3–4 h u chorych otrzymujących 250 mg leku i ok. 5–7 h u otrzymujących 500 mg, co pozwala na zażywanie klarytromycyny dwa razy na dobę [2, 11]. POWÓD 6. KORZYSTNE DZIAŁANIE IMMUNOMODULUJĄCE Śluz i jego możliwości oczyszczające drogi oddechowe jest pierwszą barierą ochronną przed zachorowaniem. Przewlekły Vol. 7/Nr 2(23)/2014, 34-38 Dziesięć powodów, dla których warto stosować klarytromycynę J. Ratajczak stan zapalny powoduje przerost komórek kubkowych i gruczołów śluzowych, co skutkuje zwiększeniem ilości wydzielanego śluzu, a także jest przyczyną utraty rzęsek przez komórki walcowate. Prowadzone badania kliniczne pokazują, że makrolidy, a więc i klarytromycyna, osłabiają nadreaktywność oskrzeli, zmniejszają liczbę leukocytów w plwocinie oraz poprawiają klirens śluzowo-rzęskowy [12, 13]. POWÓD 7. ZMNIEJSZENIE SUBIEKTYWNYCH I OBIEKTYWNYCH OBJAWÓW PRZEWLEKŁEGO ZAPALENIA DRÓG ODDECHOWYCH Po zastosowaniu klarytromycyny w przypadkach przewlekłego zapalenia dróg oddechowych badający wykazali u pacjentów zmniejszenie dolegliwości związanych z chorobą oraz subiektywną i obiektywną poprawę funkcji układu oddechowego. W przewlekłym zapaleniu zatok przynosowych obserwowano częściową redukcję dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów, zmniejszenie wielkości polipów oraz mniejszą liczbę cytokin prozapalnych. W grupie chorych z POChP oraz u pacjentów z astmą oskrzelową również stwierdzano częściową redukcję subiektywnych objawów choroby, zmniejszenie liczby zaostrzeń oraz poprawę wyników badań spirometrycznych [14]. POWÓD 8. WPŁYW KLARYTROMYCYNY NA GLIKOKORTYKOSTEROIDY Istnieje spór o to, czy makrolidy, a więc i klarytromycyna, zmieniają metabolizm glikokortykosteroidów, czy też osiągane korzystne efekty są powodowane ich właściwościami odkażającymi. Pogląd dowodzący zmniejszenia metabolizmu glikokortykosteroidów próbuje uzasadnić obserwacje, które wykazały zmniejszenie dolegliwości astmy steroidozależnej oraz częściową redukcję dawki leku podstawowego u pacjentów, którym jednocześnie podano klarytromycynę. Omawiany antybiotyk zastosowany przez chorych na astmę oskrzelową z dodatkowym zakażeniem Mycoplasma pneumoniae lub Chlamydia pneumoniae poprawiał znamiennie statystycznie wartość natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV-1) w porównaniu z grupą, której podano placebo, oraz z grupą bez współistniejącej infekcji [15–17]. Vol. 7/Nr 2(23)/2014, 34-38 POWÓD 9. ZMNIEJSZENIE PODATNOŚCI OSKRZELI NA SKURCZ Klarytromycyna, podobnie do erytromycyny i roksytromycyny, zmniejsza kurczliwość mięśni gładkich izolowanych z ludzkich oskrzeli. Poza tym klarytromycyna i erytromycyna hamują wydzielanie endoteliny 1 z komórek nabłonka oskrzeli, co prawdopodobnie obniża podatność oskrzeli na skurcz. Powyższe właściwości będą miały znaczenie w przypadku zapaleń dolnych dróg oddechowych przebiegających z dusznością [18–19]. POWÓD 10. HAMOWANIE WYTWARZANIA IZOFORM SYNTAZY TLENKU AZOTU Podstawową rolą tlenku azotu w układzie immunologicznym jest zwiększenie aktywności makrofagów, które są potrzebne do obrony organizmu przed patogenami. Jednak komórki stanu zapalnego, używając indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), mogą wytwarzać izoformy tlenku azotu, które wzmagają zapalenie i powodują zniszczenie nabłonka. W warunkach empirycznych stwierdzono zahamowanie wytwarzania izoform tlenku azotu pod wpływem działania makrolidów, a więc i klarytromycyny [20–22]. PODSUMOWANIE Klarytromycyna jest chętnie wybieranym preparatem od chwili jej wprowadzenia do lecznictwa w 1990 r. Wykazuje ona głównie działanie bakteriostatyczne, ale przy wysokim stężeniu leku w surowicy ma również właściwości bakteriobójcze w stosunku do szczególnie wrażliwych szczepów. Klarytromycyna, wnikając do wnętrza makrofagów i białych krwinek, współdziała z mechanizmami odpowiedzialnymi za odporność ustroju, co pokazuje, że obok korzystnego działania przeciwbakteryjnego bardzo cenne są również jej właściwości przeciwzapalne. Adres do korespondencji dr n. med. Jan Ratajczak Klinika Otolaryngologii, Wojskowy Instytut Medyczny CSK MON 04-141 Warszawa, ul. Szaserów 128 e-mail: [email protected] 37 38 Dziesięć powodów, dla których warto stosować klarytromycynę J. Ratajczak Piśmiennictwo 1. Ratajczak J.: Antybiotykoterapia w chorobach laryngologicznych. Alergoprofil 2008; 4(4): 9-19. 2. Dzierżanowska D., Jurkiewicz D., Zielnik-Jurkiewicz B.: Zakażenia w otolaryngologii. α-medica Press, Bielsko-Biała 2002; 240-250. 3. Anzueto A., Norris S.: Clarithromycin in 2003: sustained efficiency and safety in an era of rising antibiotic resistance. Int. J. Antimicrob. Agents 2004; 24(1): 1-17. 4. 5. 6. 7. Alvarez-Elcoro S., Enzler M.J.: The Macrolides: Erythromycin, Clarithromycin, and Azithromycin. Mayo Clin. Proc. 1999; 74(6): 613-634. Dzierżanowska D., Dzierżanowska-Fangrat K.: Przewodnik antybiotykoterapii 2011. α-medica Press, Bielsko-Biała 2011; 70-71. Alahdab Y.O., Kalayci C.: Helicobacter pylori: Management in 2013. World J. Gastroenterol. 2014; 20(18): 5302-5307. Górski N., Gromek I.: Zastosowanie makrolidów w leczeniu przewlekłego zapalenia zatok przynosowych. Mag. Otorynolaryng., wydanie specjalne – sierpień 2005: 3-15. 8. Bui K.Q., Banevicius M.A., Nightingale C.H. et al.: In vitro and in vivo influence of adjunct clarithromycin on the treatment of mucoid Pseudomonas aeruginosa. J. Antimicrob. Chemother. 2000; 45(1): 57-62. 9. Tateda K., Hirakata Y., Furuya N. et al.: Effects of sub-MICs of erythromycin and other macrolide antibiotics on serum sensitivity of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob. Agents Chemother. 1993; 37(4): 675-680. 10.Post J.C. , Stoodley P., Hall-Stoodley L., Ehrlich G.D.: The role of biofilms in otolaryngologic infections. Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2004; 12(3): 185-190. 11.Hoover W.W., Barrett M.S., Jones R.N.: Clarithromycin in vitro activity enhanced by its major metabolite, 14-hydroxy-clarithromycin. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1992; 15(3): 259-266. 12.Rubin B.K.: The pharmacologic approach to airway clearance: mucoactive agents. Respir. Care 2002; 47(7): 818-822. 13.Jaffe A., Bush A.: Anti-inflammatory effects of macrolides in lung disease. Pediatr. Pulmonol. 2001; 31(6): 464-473. 14.Postuła M.: Właściwości przeciwzapalne makrolidów. Mag. Otorynolaryng. 2007; 6(3): 67-74. 15.Shinkai M., Henke M.O., Rubin B.K.: Macrolide antibiotics as immunomodulatory medications: proposed mechanisms of action. Pharmacol. Ther. 2008; 117(3): 393-405. 16.Garey K.W., Rubinstein I., Gotfried M.H. et al.: Long-term clarithromycin decreases prednisone requirements in elderly patients with prednisone-dependent asthma. Chest 2000; 118(6): 1826-1827. 17.Kraft M., Cassell G.H., Pak J., Martin R. J.: Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in asthma: effect of clarithromycin. Chest. 2002; 121(6): 1782-1788. 18.Tamaoki J., Tagaya E., Sakai A., Konno K.: Effects of macrolide antibiotics on neurally mediated contraction of human isolated bronchus. J. Allergy Clin. Immunol. 1995; 95(4): 853-859. 19.Takizawa H., Desaki M., Ohtoshi T. et al.: Erythromycin and clarithromycin attenuate cytokine-induced endothelin-1 expression in human bronchialepithelial cells. Eur. Respir. J. 1998; 12(1): 57-63. 20.Terao H., Asano K., Kanai K. et al.: Suppressive activity of macrolide antibiotics on nitric oxide production by lipopolysaccharide stimulation in mice. Mediators Inflamm. 2003; 12(4): 195-202. 21.Kohri K., Tamaoki J., Kondo M. et al.: Macrolide antibiotics inhibit nitric oxide generation by rat pulmonary alveolar macrophages. Eur. Respir. J. 2000; 15(1): 62-67. 22.Tamaoki J., Kondo M., Kohri K. et al.: Macrolide antibiotics protect against immune complex-induced lung injury in rats: role of nitric oxide from alveolar macrophages. J. Immunol. 1999; 163(5): 2909-2915. Vol. 7/Nr 2(23)/2014, 34-38